硝基雜環化合物的制備方法

專利名稱：硝基雜環化合物的制備方法
放射性標記生化活性基團在診斷圖象領域顯得越來越重要。基本上說來，生化活性基團是一種代謝底物或抑制劑，要么是一種對特殊受體有親合力的分子。有關各種生化活性基團某些性質(例如與受體結合或新陳代謝)的知識顯示(至少在理論上)，這些基團的放射性標記模式可用于顯像特定器官的功能和/或狀況，而不僅僅表現出血液流向該器官而已。一種有效的配合物其放射性核素與生化活性基團相互穩定結合，并且，其配合物表現行為(或者說所起作用)本質上如游離生物活性基團一樣。
制備具此類性質的有效配合物的許多嘗試已有報導，例如Fowler等人(Int.J.Appl.Radiat.Isot.1986，27，P.663-8“2-脫氧-2〔18F〕氟-D-葡萄糖的新陳代謝研究目前狀況”)研究過用18F標記新陳代謝底物脫氧葡萄糖、用于腦診斷顯像。Winchell等人也嘗試過腦和肺顯像(J.Nucl.Med.，1980，21，P.940-6，“I-123-標記胺用于腦研究的進展I-123碘代苯基烷基胺在鼠腦中的定位”和J.Nucl.Med.，1980，21，P.947-52，“N-異丙基-〔123I〕P-碘代苯異丙胺單一通道腦攝取和排出;與腦觸突體結合;以及在狗和猴腦中的定位”)，他們報道過苯異丙胺類化合物(已知與特定受體相互作用)的123I放射性標記。稱之為“Spectamine”的放射性碘化苯異丙胺目前已投放市場用于腦顯像。
游離脂肪酸是通常充滿心肌層的重要底物，因此將它作為研究游離脂肪酸的β-氧化代謝途徑可能是有用的。因此，Van der Wall等人(Eur.J.Nucl.Med.，1986，12，P.S11-S15，“放射性標記游離脂肪酸的心肌顯像應用及局限性”)研究過用發射正電子的同位素，如11C、13N和15O標記的，以及用γ-放射同位素123I標記的游離脂肪酸。另外，Jones等人(J.Nucl.Med.，1988，29(5)，P.935，“新型〔Tc99m〕-二氨基二硫醇-脂肪酸〔TcN2S2FA〕配合物的合成及其作為心肌顯像劑的評價”)已報道過使用帶锝-99m(99mTc)的脂肪酸顯像正常心肌層的嘗試。
乳癌中特異雌激素受體的發現導自對各種類固醇，例如雌激素類及其衍生物如雌二醇等放射性標記的研究。人們相信，放射性標記雌激素能顯示受體水平，并有助于確定乳癌類型及治療水平。為此，Jagoda等人(J.Nucl.Med。，1984，25，P.472-7，“〔125I〕-17-碘代乙烯基11-甲氧基雌二醇高親合性雌激素受體放射藥物學的體外體內性質”)研究了用于此類診斷的125I標記甲氧雌二醇。
Gibson等人(Biochem Pharm.，Vol。32，No.12，P.1851-56，1983，“蠅 堿乙酰膽堿受體拮抗劑對腦和心臟受體親和力之區別”和J.Nucl.Med.，Vol.25，No.2，P.214-222，1984年2月，“I-125 4-IQNB和H-3QNB在體內及體外的特征”)研究了在心臟和腦組織中用125I和3H放射性標記的蠅 堿受體底物，例如二苯乙醇酸3-喹寧環酯(QNB)及其衍生物。
正如Martin等人(“缺氧細胞標記物〔3H〕氟g 米索硝唑的增強結合”J.Nucl.Med.，Vol 30，No.2，194-201(1989))及Hoffman等人(“大腦局部缺血癥中缺氧示蹤物〔H-3〕米索硝唑的結合”，Stroke，1987，18，168)，所報道的，缺氧癥介導的硝基-雜環基團(如硝基咪唑類及其衍生物)已知保留于缺氧(即氧氣不足)機體組織中。腦和心臟中的缺氧組織，一般因動脈阻塞或者因需血增加而供血不足引起的局部缺血而產生。另外，Koh等人(J.Nucl.Med.，1989，30，P.789，“使用〔F-18〕氟米索硝唑對腫瘤缺氧癥的顯像”)嘗試了用18F放射性標記的硝基咪唑作腫瘤的診斷顯象。
上面提到的以各種放射性標記生化活性基團作診斷顯象的嘗試遠未提供理想的結果。例如，正電子放射同位素由迴旋加速器產生，需要不能廣泛采用的精良設備使之顯象。同樣123I的半衰期為13小時，生產成本很高。再者，99mTc與脂肪酸配合物并未表現出心肌攝入的游離脂肪酸特征。最后，氚標記硝基咪唑系β-放射核素，僅能用于自動射線照相研究，而不適宜診斷顯像。
保持了其生化活性和這些基團的親和性并且用適當的，易于使用的放射性核素標記的生化活性基團放射標記配合物，于此技術領域中極為有用。
根據本發明，錸二肟和锝-99m二肟配合物的硼酸加合物均與生化活性基團結合，并且在例如用锝-99m作為診斷顯像劑時，用錸放射性核素作為放射治療劑時是有用的。這些新的配合物由下式代表Ⅰ MX(Y3)Z其中M是锝-99m或錸。除非特別指明，“錸”包括186Re和188Re放射性核素及其混合物，也可包括185Re和187Re之總合。在式Ⅰ及整個說明書中該符號定義如下X是陰離子;
Y是具有下式結構的邊二肟或其可藥用的鹽， 而R1和R2各自分別是氫、鹵素、烷基、芳基、氨基或含氮或氧的5-，6-元雜環，要么R1和R2結合起來形成-(CR8R9)n-，其中n是3、4、5或6，而R8、R9各自獨立地為氫或烷基;
Z是有下式結構的硼衍生物，Ⅲ B-(A1)P-R3其中R3是(或者含有)一個生化活性基團，并且當P＝0時(A1)p不存在，p≥1則(A1)P表示間隔基團。
如上所示，當由于生化活性基緊貼配合物的其余部份，而使其作用可能抑制時，則它(該生化活性基團)可通過間隔或者連結基團(A1)P與配合物結合。該間隔基團可以是任何化學組成部份，它的作用只是從物理意義上拉開(或者說隔離)R3上的生化活性基團與式Ⅰ配合物的其余部份之間的距離。例如，在間隔基團中，若P為1時的A1，或者P＞1時形成直鏈或支鏈的各種A1單元各自獨立地選自如下基團-CH2-、-CHR4-、-CR4R5-、-CH＝CH-、-CH＝CR4-、-CR4＝CR5-、-C≡C-、環烷基、環烯基、芳基、雜環基、氧、硫、 、-NH-、-HC＝N-、-CR4＝N-、-NR4-、-CS-;其中R4和R5各自獨立地選自烷基、鏈烯基、烷氧基、芳基、5-或6-元氮或氧雜環、鹵素、羥基或羥烷基。
在本技術領域中使用的對各種間隔基團的考慮是已知的，視所需配合物的設計要求，采用適當的P值。優選P≤100，最好P≤20。
下面定義用于描述本發明的配合物的各種術語。這些定義適用于整個說明書采用的術語(除非特殊情況下另有限制)，這些術語既可單獨使用，也可作為一個較大基團的一部份。
“烷基”、“鏈烯基”和“烷氧基”既指直鏈也指支鏈基團，其碳原子數優選1-10。
“芳基”代表苯基或取代苯基，優選的是苯基和以1、2、3烷基、鹵代烷基、氨基烷基、烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基、烷氧烷基、鹵素、氨基、羥基或甲酰基取代的苯基。
“鹵化物”“鹵代”和“鹵素”意指氟、氯、溴、碘。
短語“含氮5-或6-元雜環”指至少含一個氮的所有5-和6-元雜環。典型的脂族基團為結構如下式的化合物的脫氫衍生物 其中m是0或1，而A是-O-、-N-R6、-S-或-CH-R6其中R6是氫、烷基、芳基或芳烷基。這些基團包括吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-烷基-哌嗪基、4-烷基-哌啶基和3-烷基-吡咯烷基。也包括在“5-和6-元含氮雜環”這一短語中的是芳香基團。典型的芳香基團是吡咯基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基。上面的基團可通過雜原子或碳原子相連。
短語“5-或6-元含氮或氧雜環”表示含至少一個氮原子或氧原子的所有5-元和6-元雜環。典型的基團是如上述的在定義“5-或6-元含氮雜環”這一短語時舉出的那些，其它典型基團是1，4-二噁烷基和呋喃基。
M為錸的本發明配合物，其生化活性基團聯結到美國專利4，871，836(1989年10月3日批準)中定義的配合物上，而式Ⅰ中M是Tc-99m的配合物，其生化活性基團連續到于美國專利4705849(1987年11月10日)中定義的配合物上。
本發明提供含放射性標記的生化活性基團的配合物。適合本發明采用的生化活性基團系任何新陳代謝底物或抑制劑、或者是與特定受體有親合力的一種分子。需明白，用于本發明目的的生化活性基團(對特定受體位點具有親合性的分子)的范疇，限定于能按此后敘述的方法結合到式Ⅰ配合物上的這類基團。
這類合適的生化活性基團的例子包括但并不局限于缺氧癥一介導的硝基-雜環基團、苯異丙胺類、類固醇類(例如雌激素或雌二醇)、糖類(如葡萄糖衍生物)、脂肪酸、巴比土鹽、磺胺、單胺氧化酶底物，和抑制劑、抗高血壓藥物、蠅 堿受體底物(如二(對溴苯基)乙醇酸3-喹寧環酯)以及多巴胺受體底物如螺環哌啶酮。
本發明的配合物在此以前從未被公開過，并能有效利用它們特殊生化活性基團的種種性能(比如受體結合、新陳代謝)提供某特定位點的顯像或治療。M為99mTc的本發明配合物，提供高效，十分容易使用的診斷顯像產物，其特征是放射性核素配合物與生化活性基團之間的共價鍵合，而基本上保留該游離生物基團的攝入特性。本發明用于診斷的M為99mTc的配合物有一系列典型實例很有價值，這些實例包括但不僅限于，例如當生化活性基團是由缺氧癥介導的硝基部份的還原作用捕獲的硝基雜環基(此后稱為“缺氧癥介導的硝基雜環基團”)時，用于例如心臟、腦、肺和腫瘤的缺氧組織顯像。當生化活性基團是親油含胺化合物(如苯異丙胺)時，用于腦和肺顯像;當生化活性基團是糖(如葡萄糖衍生物)時用于腦、心臟或腫瘤顯像;當生化活性基團是脂肪酸時用于心臟顯像;當生化活性基團是類固醇(如顯像乳癌的雌激素)時顯像類固醇受體位點。
此外，當M是Re時，本發明提供用于放射性治療適應癥的穩定鍵合配合物。例如，上面提到的U.S4，871，836(1989.10.3批準)敘述了用于放射治療的Re配合物。本發明的含有雌二醇的Re配合物可用于治療乳癌。并且，基于已知腫瘤中存在缺氧組織，其中生化活性基團是缺氧癥介導硝基雜環基的本發明的Re配合物也宜于作放射性治療用。當M是Re的本發明化合物在用于放射性治療時，可注射入人體并在所希望的部位濃縮。它能使放射性核素定靶于具有極大特異性的所希望的位點，且然而必需注意，只有當這些區域存在足夠相互作用位點(如雌激素受體或缺氧組織)使之提供該需治療區域的錸的治療水平時，放射性治療才是可能的。
除了Koh等人和Hoffman等人(上面提到的參考文獻)外，缺氧癥介導的硝基雜環基(即由缺氧癥介導的硝基部份的還原作用捕的硝基雜環基團)的實例包括下述文章中所描述的這些“硝基-雜環治療劑的新陳代謝活化作用”(G.L.Kedderis等人，Drug Metabolism Reviews，19(1)，P.33-62，1988);“癌癥放射和化學治療中的缺氧癥介導的硝基-雜環藥物”(G.E.Adams等人，Biochem Pharmacology，Vol.35，No.1，P.71-76，1986);“1-取代2-硝基咪唑類化合物結構與活性的關系于體外試驗中分配系數和側鏈羥基基團對放射性敏化的影響”“D.M.Brown等人，Rad.Research，90，98-108，1982);“缺氧細胞放射性敏化劑研制中結構與活性之間關系”(G.E.Adams等人Int.J.Radiat.Biol.，Vol.35，No.2，133-150，1979);以及“缺氧細胞放射性敏化劑研制中結構與活性之間關系”(G.E.Adams等人，Int.J.Radiat.Biol.，Vol.38，No.6，613-626，1980)。所有公開的這些適合本發明配合物R3采用的硝基雜環基化合物，均通過參考結合在本文中。這些化合物包括可以含有側鏈A1的硝基雜環基，A1可作為間隔基團，將硝基雜環部份連續到硼原子和本發明式Ⅰ配合物的其余部份上。
當生化活性基團是缺氧癥介導硝基雜環基時，配合物的間隔基團-R3部份可由下式表示
其環部份是5-或6-元環或者芳香環其中n是5-或6-元環上可供取代位的總數;
一個或多個R取代基各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、芳基、烷氧基、氧雜烷基、羥基烷氧基、鏈烯基、芳烷基、芳烷基酰胺、烷基酰胺、烷基胺和(烷基胺)烷基;
X1可以是氮、氧、硫、-CR＝或-CRR-;而(A1)p可以不存在，這種情況是當式Ⅳ、Ⅳ′或Ⅳ″的R3基團通過氮原子或碳原子連接到本發明配合物的其余部份時，或者(A1)p是連接基團，正如上面所定義過的。
上述有關缺氧癥介導硝基雜環基團的參考文獻，反映了在此技術領域中目前的觀點即硝基雜環基的還原勢直接影響它在缺氧組織中的滯留。因此，間隔基團(A1)p的挑選(在R3是缺氧癥介導硝基雜環基的情況下)不但取決于它隔斷R3與配合物其余部份的能力，也要考慮它對缺氧癥介導硝基雜環基團還原勢的影響。同樣，本領域的現有知識使該領域的技術人員會理解根據文獻中指出的已知還原勢效應在式Ⅳ、Ⅳ′、Ⅳ″的基團中選擇A1、R、X1和-No2的值或/和位置。
優選的缺氧癥介導硝基雜環基團是2-、4-和5-硝基咪唑類，由下式表示 還可是硝基呋喃和硝基噻唑衍生物，例如 典型基團(包括(A1)p間隔基)包括但并不只限于)
當R3是缺氧癥介導硝基雜環基時最優選的是2-硝基咪唑及其衍生物。
當R3上的生化活性基團是類固醇時，采用類固醇，取代類固醇衍生物或者非類固醇衍生物均可使選擇的R3基團對類固醇受體有親和力。例如，當R3是雌二醇 (A1)p連接基團或硼原子(P＝0的情況)可連在分子的任何可能位置上，但優選A1既可連于B環的一個原子上或者也可連于D環的一個原子上。此外，雌二醇分子可以在各適宜上由一個或多個R取代，此外R正如上面定義過的一樣。另外，類固醇分子可由已知對雌激素受體具有已知親和力的非甾族二醇置換，例如 其中(A1)p和R與上面定義相同。
當生化活性基團是蠅 堿受體底物時，配合物的間隔基-R3部份由下式表示
其中(A1)p和R和上面定義相同，R′是叔胺或者季胺，例如3-喹寧環醇或取代的3-喹寧環醇。
所有實施例和下述方法的敘述除特別指明外均以M是錸，包括采用“載體錸”(carrier rhenium)的情況。此短語“載體錸”意味著所使用的錸化合物含有10-7M-10-5M濃度非放射性錸。
制備本發明M是錸的配合物，可采用+3、+4、+5或+7氧化態的錸完成。能得到的+3氧化態錸化合物的例子是ReCl3(CH3CN)(PPh3)2和〔Re2Cl3〕(NBu4)2，其中Ph＝苯基、Bu＝丁基。Re(Ⅳ)可使用K2ReCl6、而Re(Ⅶ)可采用NH4ReO4或KReO4制備。Re(Ⅴ)則采用〔ReOCl4〕(NBu4)和〔ReOCl4〕(AsPh4)以及ReOCl3(PPh3)2和ReO2(吡啶)4 。其它本領域專業人員所知的Re(Ⅲ)、Re(Ⅳ)、Re(Ⅴ)、Re(Ⅶ)試劑也可使用。
本發明的Re配合物較宜采用下式的Re中間配合物制備Ⅴ ReX(Y)3(其中X和Y和上面定義同)，在1989年8月28日申請的，題為“錸三(二肟)配合物”，尚未審批的U.S序號398879申請案中有所描述。將式Ⅴ的中間體與硼酸衍生物(如下式)反應
便可得到本發明的錸配合物。式Ⅴ的中間體可使用上面介紹過的Re(Ⅲ)、Re(Ⅳ)、Re(Ⅴ)、或Re(Ⅶ)試劑與提供陰離子部份(X)的原料，以及式Ⅱ的連二肟相結合制備，混合物于25℃-100℃左右加熱反應約5分鐘至8小時。若是使用Re(Ⅳ)、Re(Ⅴ)、或Re(Ⅶ)，應當采用已知方法，即加入還原劑，將初始原料充分還原為Re(Ⅲ)。
制備本發明M為锝-99m的配合物，最好采用高锝酸鹽離子形式的锝-99m。高锝酸鹽離子則可從市售購得的锝-99m母-子體發生器獲得，這種锝是+7氧化態。在本技術領域中，使用這種類型的生成元素來產生高锝酸鹽是已知的并在美國專利3，369，121和3，920，995中均有詳細敘述。這些生成元素通常用鹽水洗脫，并以鈉鹽形式便獲得高锝酸離子。
99mTc配合物制備方法可選用本發明制備Re配合物的方法，包括將Re(Ⅲ)、Re(Ⅳ)、Re(Ⅴ)、Re(Ⅶ)或高锝酸離子(鹽的形式)與一種陰離子源、一種式Ⅵ的硼酸衍生物或其可藥用的鹽(其中R2和R7′各自是氫、烷基或芳基、或者R7和R7′連在一起為一(CR3R9)-n、這里n是2-6)以及下式的一種二肟或其可藥用的鹽相結合。
式Ⅵ化合物，若其中R3是如式Ⅳ、Ⅳ′、Ⅳ″所定義的缺氧癥介導硝基雜環基，則系新的中間體，屬本發明的一部份。這類中間體結構如下 這些化合物可以用已知的方法制備，例如下式的硼酸衍生物 其中L是離去基團，例如鹵素等等，可于溶劑中(如二甲基甲酰胺)和有堿(如碳酸鉀)存在時與下式化合物偶合
這是制備式Ⅶ新中間體較好的方法，而制備Ⅶ′和Ⅶ″新型中間體較宜使用下式的化合物 在溶劑中有堿存在下與下式化合物偶合
陰離子基(Ⅹ)源可以是水或者能解離釋放出適當陰離子的酸、鹽。典型的陰離子基是羥基、鹵離子、異硫氰酸酯基(N＝C＝S )和硫氰酸酯基(S-C＝N )。優選的陰離子基是鹵離子，以氯最好。假如陰離子源不是水，那么它應當具有適當濃度，以便在反應期間能有效地與可能存在的水競爭。業已發現，在反應混合物中應具有的陰離子源濃度大約為0.1-2.0摩爾。
式Ⅵ、Ⅶ、Ⅶ′和Ⅶ″的硼酸衍生物最好具有5-400左右毫摩爾的濃度，而式Ⅱ的二肟的濃度優選9-250毫摩爾。
假如將高锝酸離子、陰離子源、硼酸衍生物和二肟混合物于約25℃-100℃加熱5分鐘-3小時左右，則99mTc配合物形成最為順利。反應最好在含水介質或含水、醇混合物中，于PH小于或等于5左右進行。以Re(Ⅲ)、Re(Ⅳ)、Re(Ⅴ)或(Ⅶ)為初始原料的Re配合物也可使用此法形成。但是，正如前面提到的R3或(A1)p基團可能對上述溫度和PH參數敏感的Re配合物以及Tc-99m配合物則最好采用中間體配合物MX(Y)3與式Ⅵ、Ⅶ、Ⅶ′或Ⅶ″硼酸衍生物反應。反應可以在水介質或含水乙醇混合物中，于25-100℃左右，pH≤5進行約5分鐘至8小時。
假如采用的是含高锝酸或Re(Ⅳ)、Re(Ⅴ)、Re(Ⅶ)化合物、反應混合物中也應當含有還原劑。亞錫離子是較好的還原劑，可以以亞錫鹽的形式，例如鹵代亞錫(氯化亞錫或氟化亞錫)引入。還原劑的濃度為約10毫摩爾至150毫摩爾。
制備藥盒時，可加入各種配位劑(在本領域也稱作螯合劑)，作為配位反應的一部分，當然這些配位劑應當是可供藥用的。典型的配位劑是二亞乙基三胺-五乙酸(DTPA)、亞乙基二醇-二(β-氨基乙基醚)-N、N′-四乙酸(EGTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)檸檬酸、酒石酸和丙二酸等。
配位反應混合物中也可有促進劑(催化劑)用于增進產品放射性化學純度(即所需要的化學形式的放射活性百分數)。典型的促進劑是α-羥基羧酸、例如檸檬酸、酒石酸、丙二酸。
以锝-99或錸，研究了本發明配合物的結構，證明是
其中M＝99mTc或Re。
在欲使用的地方(或附近)配制本發明的配合物是很方便的。含有各成份的藥盒屬本發明的組成部份，即除了錸和锝離子外，尚需準備式Ⅰ錸或锝二肟配合物的硼加合物。這樣的藥盒含一種陰離子源，一種式Ⅵ、Ⅶ、Ⅶ′、Ⅶ″的硼酸衍生物或其可藥用鹽、一種式Ⅱ的二肟或其可藥用鹽以及一種還原劑，還可按需選擇性地加入配位劑。
本發明M是锝的藥盒可在水溶液中配制，化合物于約100℃加熱10-30分鐘左右。為使藥盒達極大穩定性并使標記產物的放射化學純度達最大值，藥盒的pH值可用藥學上可接受的酸或堿(如鹽酸或氫氧化鈉)調至約2.0-5.5范圍內藥盒的PH最好是大約3.0。藥盒最好采用凍干形式，也可使用在溶液中含一些或所有成份的藥盒，但它們不如相應的凍干藥盒有效。可采用本領域常用的已知分離方法、分離所需配合物。
采用高濃快速靜脈法注射的方式，可將本發明的配合物施用于宿主。注射劑量視需要而定，比如正如本領域所熟知需要產生有效的診斷影象或所需放射性治療效果。
本發明優選的配合物是R3為缺氧癥介導硝基雜環基、苯異丙胺、類固醇或蠅 堿受體底物。最為優選的是R3為2-硝基咪唑或其衍生物，〔4-〔2-〔(1-甲基乙基)-氨基〕丙基苯基〕，雌二醇或其衍生物，或者二(對溴苯基)乙酸酯3-喹寧環酯。
本發明的配合物中的(A1)p優選烷基，氧雜烷基、羥烷基、羥烷氧基、鏈烯基、芳烷基、芳烷基酰胺、烷基酰胺、烷基氨和(烷基胺)烷基。
(A1)p最為優選的是如下基團
其中A3和A3'系相同或不同的烷基。
下面各例是本發明的具體實施方案。
實施例1〔99Tc(氯)(二甲基乙二肟)3〔4-〔2-〔(1-甲基乙基)氨基〕丙基〕苯基〕硼〕PF6將0.20429g(1.76mmol)二甲基乙二肟和0.13508g(0.6mmol)〔4-〔2-〔(1-甲基乙基)氨基〕丙基〕苯基〕硼酸溶于20ml乙醇和5ml水中。加入溶解于6ml 3MHCl中的0.09035g(0.5mmol)高锝酸銨。伴隨攪拌，用5分鐘的時間，滴加入溶解于5ml 4MHCl中的0.21492g(1.1mmol)氯化亞錫。溶液的顏色變成濃橙棕色，加入20ml水，并把該反應混合物回流攪拌2小時。用二氯甲烷抽提盡反應混合物，用六水硫酸鈉干燥合并的CH2Cl2組分，并用旋轉蒸發濃縮。將甲醇4M HCl和NH4PF6的甲醇溶液加到CH2Cl2濃縮物中。如PF6-鹽的所需產物，通過蒸發沉淀。通過過濾收集橙色沉淀物，用水洗滌并真空干燥。產率0.122g(31%)。
TcClC24H39N7O6BPF61/2 CH2Cl2原素分析計算值C，34.43;H，4.68;N，11.48;
實測值C，34.25;H，4.45;N，11.66。
實施例299mTc(氯化)(二甲基乙二肟)3〔4-〔2-〔(1-甲基乙基)氨基〕丙基〕苯基〕硼在5ml硅血清管瓶中，定量加入1.7mg二甲基乙二肟，7.0mg〔4-〔2-〔(1-甲基乙基)氨基〕丙基〕苯基〕硼酸，20mg檸檬酸，2mgDTPA，100mgNaCl和50ugSnCl2(于4MHCl中)(以0.5ml總體積的鹽水的形式)。加入0.5ml99mTcO4-發生器洗脫劑，在100℃加熱該混合物15分鐘，通過HPLC測定，所需產物的產率為76%，用色譜提純產物，得到純度為91%的產品。
實施例3胺-取代的硼配合物，99mTc(氯化)(二甲基乙二肟)3B-R(其中R是或含有胺)的生物分布結果由于親脂性胺通過特異結合表現出高的肺攝取是已知的，測定了在硼酸“冠”含有胺取代的一系列(BATO)配合物，包括實施例2中所描述的配合物在鼠肺中的攝取。其他列舉的配合物是使用如實例2中所描述的方法制備的。記錄這些化合物靜脈給藥后5和60分鐘時的肺攝取量。下列表1列出了含胺配合物的肺攝取。


實施例499Tc(氯)(二甲基乙二肟)3(雌二醇硼)把0.02796g(0.058mmol)99Tc(氯化)(二甲基乙二肟)3溶解于10ml乙腈中。伴隨攪拌。加入固體的0.02449g(0.072mmol)雌二醇硼酸，〔17α(E)-3，17-二羥-1，3，5(10)-雌三烯-17-基〕乙烯基硼酸。加入2ml 1M HCl，并伴隨緩慢加熱攪拌反應混合物1到2小時。加1M HCl(3到5ml)使之產生沉淀用乙腈/1M HCl重結晶該產物。產率0.022g(48%)。
TcClC32H45H6O8B 1/2 H2O元素分析計算值C，48.27;H，5.78;N，10.56;
實測值C，48.26;H，5.70;N，10.50。
實施例599Tc(氯化)(二甲基乙二肟)3(雌二醇硼)在5ml硅血清管瓶中，稱量放入2.0mg二甲基乙二肟，2.2mg雌二醇硼酸，20mg檸檬酸，100mg NaCl和使總體積為0.6ml 33%乙醇/鹽水的100μg SnCl2(在4MHCl中)。加入0.5ml99mTcO4-發生洗脫劑，并在100℃加熱混合物15分鐘，通過HPLC測定，所需產物的產率為70%。
實施例6用于研究離體雌激素結合受體的已知特異活性的99m/99Tc(氯化)(二甲基乙二肟)3(雌二醇硼)為了準確測定特異活性(Ci/mmol)，制備了即含有99Tc，又含有99mTc的樣品。通過下述方法制備樣品2mg雌二醇硼酸，0.2ml二甲基乙二肟(10mg/ml乙醇)，0.2ml檸檬酸(100mg/ml水)，0.2ml飽和NaCl(于H2O中)，0.100ml NH499TcO4(在水中3.66×10-4M)和0.1ml到0.5ml的99mTcO-4(從Mo99/Tc99m發生劑中洗脫)，為了得到所需的特異活性，把它們合并在5ml硅管瓶中。把溶解于1ml濃HCl中并稀釋到4ml(用水)的10μl SnCl2(0.100g)，加入到反應管瓶中。在100℃加熱樣品15分鐘，冷卻5分鐘并用色譜純化(PRP-樹脂)，得到純度＞95%的產品。
實施例7用99m/99Tc(氯化)(二甲基乙二肟)3(雌二醇硼)研究離體雌激素受體結合E.M.Jagoda et at.，J.Nucl.Med.1984.25 472-7已在先描述了研究受體結合采用的方法。“〔125I〕-17-碘乙烯基-11-甲氧雌二醇”高親和性雌激素受體放射藥學的體內和體外性質。用20-25天令雌鼠離體子宮的細胞溶質制劑，測定锝標記的雌二醇對雌激素受體的親合性來研究受體結合。化合物制劑的特異活性在400到2000Ci/mmol范圍內且特異結合范圍是全部結合活性的10-30%。
實施例8用于離體蠅 堿受體結合的已知特異活性研究的99m/99TcCl(二甲基乙二肟)3(QNB-硼)為了準確地測定特異活性(Ci/mmol)制備了含有99Tc和99mTc的樣品，用下述的方法制備樣品2mg3-喹寧核基-(4-二羥硼基二苯乙醇酸酯)(用G.W.kabalka et al Nucl.Med.Biol 1989，16(4)，359-360描述的方法制備QNB-硼酸)，0.2ml二甲基乙二肟(10mg/ml乙醇)，0.2ml檸檬酸(100mg/ml水)，0.2ml飽和NaCl(水中)，0.1ml DTPA(20mg/ml0.5M NaOH)，0.2ml γ-環糊精(25%w/v水)，0.100ml NH994TcO4(在水中3.66×10-4M)和0.1到0.5ml99mTcO4-(用Mo99/Tc99m發生劑洗脫)，為了得到所需特異活性，將它們合并在5ml硅管瓶中，把10μl SnCl2(0.100g溶解在1ml濃HCl中。且用水稀釋到4ml)加到反應管瓶中。在100℃加熱樣品約15分鐘，冷卻5分鐘并用色譜法提純((PRP-1樹脂)，得到純度90-95%的產品。
實施例9用99m/99Tc(氯化)(二甲基乙二肟)3(QNB硼)研究離體蠅 堿受體結合，R.E.Gibson，W.J.Rzeszotarski，W.C.Eckelman，E.M.Jagoda，D.J.Weckstein，R.C.Reba，Biochcmical pharmacology，1983，32(12)，1851-1856，已在前公開了研究受體結合所采用的方法。用從鼠腦分離的鼠尾狀核，對锝標記的QNB對蠅 堿受體的親合性進行測定，以研究受體結合。化合物制劑的特異活性在600-1000Ci/mmol之間，且特異結合是總結合活性的5-20%。
實施例101-(2-硝基咪唑)-苯甲基硼酸的制備A.對-甲苯基硼酸的制備對在200ml反應容器中的，溶解在30ml乙醚中的鎂(2.5g、0.105mole)混合物，滴加入溶于150ml乙醚中的對-溴甲苯(17.1g、0.1mole)。在室溫下，攪拌反應混合物過夜。憑借氮氣的壓力，將暗棕色的溶液通過轉移針，轉移到加液漏斗中。
在氮氣條件下，在-78℃，用1.5小時的時間，把該格利雅試劑滴加到在200ml乙醚中的三甲基硼酸酯(10.4g，0.1mol)的溶液中。在環境溫度下攪拌過夜后，所得的灰白色的反應混合物，用200ml水水解，并用35ml3N硫酸酸化。用乙醚(4×80ml)提取水層。洗滌合并的有機層并用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到白色固體，用水重結晶該固體。得到6.1g(45%)的產物。
m.p.251-256℃(文獻259℃)1HNMR(DMSO)δ2.25(S，3H，-CH3);7.12和7.64(d，4H，ArH);7.86(S，2H，-BOH)。
B.對-溴甲基苯硼酸把在20ml四氯化碳中的5ml溴溶液(2.4g，1.5×10-2mole)，加入到在40ml四氯化碳中的對-甲苯基硼酸(2.0g，1.47×10-2mole)溶液中。用150瓦日光燈泡照明，啟動反應。5分鐘后，溴褪色，用15分鐘的時間加入剩下的溴溶液。在加入溴時，沉淀出固體產物，過濾該固體并用氯仿重結晶，產率1.5g(49%)，m.p.154-156℃，1HNMR(DMSO)δ4.18(S，2H，-CH2Br);7.37和7.74(d，4H，-ArH)。
C.1-(2-硝基咪唑基)苯甲基硼酸的制備2-硝基咪唑(100mg，8.85×10-4mole，事先通過升華提純)和對-溴甲基苯硼酸(190mg，8.85×10-4mole)，在裝有回流冷凝管的50ml單頸園底燒瓶中，與在30ml干燥丙酮中的20mg碳酸鉀混合。在氮氣條件下，攪拌并加熱回流反應混合物16小時。過濾淡綠黃色溶液。在減壓條件下，把濾液蒸發至干燥，得到淡黃色固體。用水重結晶產物。產率150mg(69%)。m.p.212-214℃，1HNMR(DMSO)δ5.6(S，2H，CH2Ar)，7.1和7.75(d，4H，ArH);7.25和7.75(S，2H，CH＝CH)。
實施例114-(2-硝基咪唑基乙基)苯基硼酸的制備A.2-(4-溴苯基)-1-鄰-特-丁基二甲基甲硅烷基乙烷4-溴苯基乙基醇(4.0g，20mmol)和咪唑(3.4g，50mmol)溶于干燥的二氯甲烷(100ml)中，用特-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(3.1g，20mmol)處理，并在室溫和氮氣條件下攪拌6小時。用水洗滌所得產物，干燥，在真空下蒸餾濃縮。產率6.0g(95%)，b.p.115-117℃/0.7mm，M.S.314和316(m/e)1H NMR(CDCl3)，0.05(s，6H)，0.9(s，9H)，2.8(t，2H)，3.85(t，2H)和7.5(AB q，4H)。
B.4-(2-羥乙基)苯基硼酸的制備在氮氣條件下，對在干燥四氫呋喃(10ml)的鎂(0.264g11mmol)懸浮液，用 1/2 小時，滴加入特-丁基二甲基甲硅烷基醚的4-溴苯基乙基醇(a，3.45g，10.9mmol)的四氫呋喃溶液(10ml)。然后加入二溴乙烷(0.1g)活化鎂。用8小時的時間將金屬緩慢進入溶液，把該格利雅試劑冷卻到-78℃。并用新鮮蒸餾的三甲基硼酸鹽(1.15g，11mmol)處理，滴加時伴隨攪拌。使反應混合物加溫至室溫并攪拌過夜。然后用2N鹽酸處理至酸性，從水層上分離四氫呋喃層。水層用乙酸乙酯(5×50ml)徹底提取，合并有機層，用水并且最后用飽和氯化鈉洗滌有機層。然后干燥有機相，濃縮并用色譜分離(硅膠閃層析)。用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脫，得到的硼酸用乙酸乙酯/己烷重結晶。產率0.69g(38%)，m.p.218-220℃，M.S.184(M+NH4)，156，140，1H NMR(DMSO-d6)2.7(t，2H)，4.6(t，2H)，7.1和7.7(2d，4H)和7.9(s，2H)。
C.4-(2-溴乙基)苯基硼酸的制備對4-(2-羥乙基)苯基硼酸(1.66g，10mmol)的干燥的二甲基甲酰胺(25ml)溶液，加入亞乙基二醇(0.62g，10mmol)。在氮氣和室溫下，攪拌混合物16小時。在減壓條件下除去二甲基甲酰胺，所得到的油狀物，再保持在真空下6個多小時，該油狀物再次溶解到干燥二甲基甲酰胺中(10ml)，用冰浴冷卻，用三苯基膦(5.25g，20mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(3.56g，20mmol)處理，在氮氣和室溫條件下攪拌6小時。在減壓條件下除去溶劑。殘留物用乙醚(100ml)吸收。乙醚溶液用水洗滌、干燥并濃縮，得到的油用色譜分離，得到無色固體的溴硼酸(硅膠閃層析，1∶1乙酸乙酯/己烷)。產物用二氯甲烷/己烷重結晶，產率1.4g，m.p.146-148℃。
D.4-(2-硝基咪唑基乙基)-苯基硼酸的制備在氮氣條件下，伴隨攪拌，4-(2-溴乙基)苯基硼酸(0.525g，2.72mmol)和2-硝基咪唑(0.3g，2.72mmol)，在干燥二甲基甲酰胺(15ml)中，在無水碳酸鉀(1.38g，10mmol)存在下，在60-70℃加熱48小時。減壓除去二甲基甲酰胺，所得的膠溶解在少量水中，用2N鹽酸酸化。過濾掉沉淀的固體，用水洗滌溶液。合并的水層再次用乙酸乙酯(5×50ml)提取。干燥并濃縮有機層，得到的固體與以前的沉淀固體合并，然后用色譜分離(硅膠閃層析)。用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到一些未反應的起始溴化物(0.1g);繼續用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需的如淺黃色結晶固體的硼酸。用四氫呋喃/己烷重結晶產物。產率0.25g(36%)，m.p.
229-231℃，M.S.(M+H)+262.
1H NMR (DMOS-d6)3.1(t，2H)，4.65(t，2H)，7.11(d，2H)，7.14(s，1H)，7.5(s，1H)，7.69(d，2H)和7.94(s，2H).
實施例1299mTc(氯化)(1.2-環己二酮二肟)31-(2-硝基咪唑基)苯甲基硼對10mg檸檬酸，100mg的氯化鈉，2mg1，2-環己二酮二肟，2mg二亞乙基三胺-五-乙酸，50mgγ環糊精，50μg氯化亞錫，和3mg1-(2-硝基咪唑基)苯甲基硼酸的混合物，加入1ml高锝酸鈉(99mTcO4-)的生理鹽水。在100℃加熱反應混合物15分鐘。標題化合物的產率，用高壓液相色譜(HPLC)測定，為91.4%。配合物的樣品用Nucleosil HPLC柱洗脫，保留時間與如下制備的99Tc可倍標樣相同。
實施例1399Tc(氯化)(1.2-環己二酮二肟)31-(2-硝基咪唑基)苯甲基硼的制備對溶解在10ml熱乙腈中的90.3mg(0.11mmol)99Tc(1.2-環己二酮二肟)3(μ-OH)SnCl3，加入1-(2-硝基咪唑基)苯甲基硼酸(31mg，0.125mmol)和1.5ml 3N鹽酸。伴隨攪拌，緩慢加熱溶液。30分鐘后，加入10ml 1M鹽酸，并把溶液冷卻至室溫。所得的橙色沉淀(61mg，78%產率)用熱乙腈/1M鹽酸重結晶。
對C28H34N9BClO8Tc分析計算值C，43.59;H，4.43;N，16.20;
實測值C，43.68;H，4.45;N，16.37。
在m/z＝770觀測到了強質子化了的分子的離子(M+H)+配合物的樣品用Nucleosil HPLC柱洗脫，保留時間為2.34分鐘(80/20ACN/0.1M檸檬酸，1.5mL/分鐘)。
實施例1499mTc(氯化)(二甲基乙二肟)3-1-(2-硝基咪唑基)苯甲基硼的制備對2mg二甲基乙二肟，18mg檸檬酸，100mg氯化鈉，1mg二亞乙基三胺-五-乙酸，50mg γ環糊精，50μg氯化亞錫，和3mg1-(2-硝基咪唑基)苯甲基硼酸的凍干混合物，加入1ml高锝酸(99mTcO4-)鈉的生理鹽水溶液。在100℃加熱該藥盒15分鐘，標題化合物的產率，用高壓液相色譜(HPLC)測定，為73.4%。該配合物的樣品用Nucleosil HPLC柱洗脫，保留時間與如下制備的99Tc可溶標樣相同。
實施例1599Tc(氯化)(二甲基乙二肟)3-1-(2-硝基咪唑基)苯甲基硼對55mg99Tc(二甲基乙二肟)3(u-OH)SnCl3(0。074mmol)、加入溶于10ml乙腈中的25mg(0.10mmol)1-(2-硝基咪唑基)苯甲基硼酸。加入1ml3N鹽酸，緩慢加熱溶液30分鐘，加入10ml1M鹽酸，使溶液冷卻至室溫。得到的橙色結晶(32mg，62.3%產率)用熱乙腈/1M鹽酸溶液重結晶，得到分析純的絡合物，以0.5 H2O水合物分離。
對C22H29N9BClO5.5Tc分析計算值C，37.62;H，4.33;N，17.63;
實測值C，37.71;H，4.17;N，17.99。
配合物的樣品用Nucleosil HPLC柱洗脫。保留時間3.45分鐘(60/40ACN/0.1M檸檬酸，1.5ml/分鐘)。
實施例1699mTc(氯化)(二甲基乙二肟)3-4-(2-硝基咪唑基乙基)苯基硼的制備對18mg檸檬酸、100mg氯化鈉、2mg二甲基乙二肟、1mg二亞乙基三胺-五-乙酸，50mgγ環糊精、50μg氯化亞錫和3mg4-(2-硝基咪唑基乙基)苯基硼酸的混合物，加入20mCi99mTcO4-的1ml生理鹽水。在100℃加熱反應該藥盒15分鐘，用HPLC測定產率，得到產率93%的標題配合物。
實施例17含有硝基雜環基團的化合物，通過這些基團中的硝基部分被還原保留在缺氧組織中。因此，硝基-雜環基團的氧化還原電位可成為這些基團保留在低氧組織中的程度的指示。
用標準的3-電極構型(Heinze，J.Ang.Chem.Int.，Ed.Eng.23，831.1984)對在DMF溶劑中的環電壓進行研究。用PAR174A極譜分析儀和PAR303靜電滴汞電極儀相接獲得數據，顯示和記錄在PAR RE0074X-Y記錄儀上。參比電極是乙腈中的Ag/AgNO3;測量電極是汞。
樣品溶液一般為0.3-1.2mM，含有0.1M四丁基銨四氟硼酸鹽支持電解質，在測量前用溶劑飽和N2排除氣體。
表2DMF峰電位(EP)值-(掃描率＝100mv/sec)的電化學結果

1BATO是硼酸锝肟并涉及到锝的硼酸三肟的絡合物2锝(氯化)(二甲基乙二肟)3(甲基硼)實施例18在離體和活體、對含有硝基咪唑的化合物的研究，證實了細胞內硝基咪唑的結合的可能機制，是由于該硝基基團的酶還原所導致的一種化學反應物。(例如，Clarke，Wardman，和Goulding，Biochem.Pharmacol.(1980)29，2684-2687)。用黃嘌呤氧化酶測定方法，測定本發明中的硝基咪唑硼酸。測定溶液含有如下成份次黃嘌呤1ml0.01M溶液＝10μmole底物黃嘌呤氧化酶，0.5單位500μlPH7.4磷酸鈉磷酸鈉緩沖液，1.0ml，0.1M，pH7.4，10mg/L Na2EDTA硝基化合物0.25μMole20μl二甲基甲酰胺在隔膜封閉的比色杯中，在加好其它所有試劑的溶液中，加入酶使反應發生，所有的試劑在混合之前用氬氣通過其表面20分以排氣，用UV/可見分光光度計在326nm，每5分鐘，測定減少的硝基(還原反應的指征)。對所有研究的化合物，用對數(濃度)mmol/ml對時間作圖來測定硝基化合物的半衰期。結果示于表2，有兩個化合物醚醇硝唑和甲硝噠唑的兩組數據作為對比。
表2半衰期化合物 (酶測定) Epc(DMF)*Epc(水)*甲硝噠唑>24hr-1.62V-0.46V(OH)2BB4NO295min-1.80V-0.50V醚醇硝唑45min-1.49V-0.33V(OH)2BPhEtNO242.5min-1.53V-0.30V(OH)2BPropeneNO224min-1.56V-0.30V(OH)2BBNO211min-1.52V-0.32V實施例192-硝基咪唑-N1-〔2-丙烯基〕-3-硼酸(BpropenNO2)的制備用無水碳酸鉀(6.9g，50mmol)處理在干燥二甲基甲酰胺(15ml)中的2-硝基咪唑(1.0g，8.84mmol)，在室溫和氮氣條件下攪拌0.5小時。使溶液冷卻到0℃，伴隨攪拌和氮氣，在0℃，用在干燥四氫呋喃(10ml)中的2-溴乙基-2-乙烯基-1，3，2-苯并二氧硼硫酸鉀鈉(4.23g，17.7mmol)處理一個小時。伴隨攪拌在氮氣下，在60-70℃加熱反應混合物48小時。減壓條件下除去二甲基甲酰胺，殘留物溶解在甲醇中(100ml)。用Dowex 50×8樹脂(H+)酸代并過濾。用甲醇洗滌樹脂，合并濾液，洗滌，濃縮，色譜分離得到半固體物質(硅膠，230-400目，乙酸乙酯的2%甲醇溶液)用二氯甲烷重結晶，該半固體物質得到淺黃色結晶固體產率0.3g，m.p.138-140℃。
1HNMR(DMSO-d6)δ5.2(d，2H)，6.6(m，1H)，7.15(s，1H);7.4(s，1H)和7.7(s，2H)分析計算值 C6H83N3O4，C36.59，H4.09，N21.34，實測C36.79，H 3.66，N 21.41.
實施例202-硝基咪唑基-N1-丙基-3-硼酸(BpropNO2)的制備把羥胺氫氯化物(0.417g，6mmol)，乙酸鈉(0.492g，6mmol)，乙酸乙酯(0.176g，2mmol)和在乙醇(25ml)中的BpropenNO2(實施例19，0.2g，1mmol)的混合物，伴隨攪拌，在氬氣下回流30小時。冷卻后，除去溶劑，粗產物直接加到閃硅膠色譜柱上，進行色譜分離。分離的產物，再至少二次用色譜分離得到淺黃色固體的產物。產率0.02至0.025g(20-25%)m.p.122-124℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.8(t，2H，B-CH2)，1.9(m，2H)，4.4(t，2H，N-CH2)，7.2(s，1H)，7.8(s，2H，B-OH)和7.85(s，1H)M.S.(M+H)+-200，172，154和109.分析計算為 C6H10N3BO4C 36.22，H 5.02，N 21.11 實測C 36.87，H 4.84，N21.56.
實施例211-(4-硝基咪唑)-苯甲基硼酸(BB4NO2)的制備本化合物通過實施例10描述的方法，使4-硝基咪唑(1.13g，10mmol)和4-溴甲基苯基硼酸(3.25g，15mmol)反應來制備。產率1.7g，m.p.163-165℃。
1H NMR[DMSO-d6]δ5.4(s，2H)，7.4(d，2H)，7.9(d，2H)，8.2(bs，2H)a和i 8.6(s，1H).13C NMR[DMSO-d6]δ50.76，121.59，126.86，134.54，134.66，137.45，137.89 and 147.18. 分析計算為 C10H10BN3O4C 48.62，H 4.08 N 17.01.實測C49.39，H 4.21，N 16.83.M.S.[M+Gly-2 H2O+H]+304.
實施例2299TcCl(DMG)3BphEtNO2的制備對Tc(DMG)3(μ-OHSnCl3·3H2O)(77.1mg，0.104mmol)的5ml乙腈溶液，接著加入(OH)2B phEtNO2(實施例11，28.8mg，0.11mmol)加入2滴濃HCl，把溶液加熱沸騰30分鐘，其間生成橙色固體沉淀(68mg，產率93%)。過濾分離沉淀，用乙腈充分洗滌，在真空下干燥。該固體溶解于1ml二甲基甲酰胺，2ml乙腈和1ml 1M鹽酸中，使溶液沸騰約30分鐘，產物的結晶體(31mg，全部產率40%)冷卻過夜后生成。分析計算TcCl(DMG)3BPhEtNO2·0.5DMF，C24.5H33N9.5BClO8.5Tc·實測值C，39.80;H，4.60;N，17.55。
計算值C，39.64;H，4.81;N，17.92。
實施例2399mTc(氯)(二甲基乙二肟)3-1-(n-丙基-2-硝基咪唑基)硼的制備除了1-(2-硝基咪唑基)-苯甲基硼酸被4mg BpropNO2(實施例20)代替之外如實施例14所述，制備標題化合物。用高壓液相色譜測定標題絡合物的產率，為52%，配合物樣品從Nucleosil HPLC洗脫產率為52%。洗脫絡合物樣品的Nucleosil HPLC柱的保留時間，與如實施例24所述方法制備的99Tc可溶標樣相同。
實施例2499Tc(氯)(二甲基乙二肟)3-1-(n-丙基-2-硝基咪唑基)硼的制備對Tc(DMG)3(μ-OH)SnCl3-3H2O的10ml乙腈溶液，加入(OH)2BpropNO2(實施例20，41.8mg，0.21mmol)后加入3ml2NHCl，緩慢加熱反應混合物30分鐘，加入50ml1N鹽酸，將溶液冷卻至室溫。通過抽濾分離所得絮狀橙色固體，用1M鹽酸和H2O洗滌固體產物，并真空干燥，得到97mg(78%)粗產物。使粗產物溶解在1mlCHCl3中，并用1×10cm硅膠色譜柱分離，色譜柱預先充滿CHCl3，并用CHCl3洗脫。把主要的橙色帶收集，蒸發干燥。再溶解在3ml CH2Cl2中，用30ml己烷處理。分析分離的純固體，全部產率57%。分析計算為C18H28N9BClO8Tc。
實測值C，33.66;H，4.20;N，19.28;
計算值C，33.58;H，4。38;N，19.58。
實施例2599mTc(氯)(二甲基乙二肟)3-1-(丙烯-2-硝基咪唑基)硼(KL L498-178)的制備除了用3mg BpropenNO2(實施例19)代替1-(2-硝基咪唑基)-苯甲基硼酸，用實施例14所述的方法制備標題化合物。用高壓液相色譜(HPLC)測定標題絡合物的產率。為58%。
實施例2699mTc(氯)(二甲基乙二肟)3-1-(4-硝基咪唑基)苯甲基硼的制備除了用3mg BB4NO2(實施例21)代替1-(2-硝基咪唑基)-苯甲基硼酸。用實施例14所述的方法制備標題化合物。用高壓液相色譜(HPLC)測定標題絡合物的產率，為82%。絡合物樣品用PRP-1HPLC柱洗脫。保留時間與實施例27所述的。99Tc可倍標樣相同。
實施例2799Tc(氯)(二甲基乙二肟)3-1-(4-硝基咪唑基)苯甲基硼的制備TcCl(DMG)3(32.7mg，0.068mmol)和BB4NO2(實施例21，17.7mg，0.073mmol)的5ml乙腈溶液，以及0.5ml 2N HCl的混合物伴隨攪拌加熱15分鐘。然后蒸發除去溶劑。產物用硅膠色譜柱提純，洗脫液為40/60 ACN/CH2Cl2。將主要的橙色帶蒸發至干燥，并用乙醚重結晶(產率61%)。分析計算為TcCl(DMG)3BB4NO2.0.2C4H10O(C22H8N9O8BCITc.0.2C4H10O. 實測C，38.39;H，4.21;N，17.44.計算C，38.75;H，4.28;N，17.84.FAB-MS(+)m/z 692，[M+H];656，[M-Cl;579，[M-4-硝基咪唑 ].1H NMR(270MHz，CDCl3)δ2.9(m，12H，CDO)，3.0(m，12H，CDO)，5.2(s，2H，Bz)，7.2(d，2H，Ph)，7.4(s，1H， 咪唑)，7.7(s，1H， 咪唑)，7.8(d，2H，Ph)，14.8(s，2H，二肟).IR(KBr)(cm-1)3505 br，1634，1545，1491，1399，1338，1228，1206 s，1089 s，990 s，928，909，824，808.UV-VIS (CH3CN)λmax(Logε)288(4.08)，382(3.80)，460(3.41).
實施例2899mTc(氯)(1，2-環己二酮二肟)3-1-(4-硝基咪唑基)苯甲基硼的制備除了用3mg BBNO2(實施例21)代替1-(2-硝基咪唑基)-苯甲基硼酸外，用實施例12所述的方法制備標題化合物。用高壓液相色譜(HPLC)測定標題絡合物的產率，為86%。絡合物樣品用PRP-1 HPLC柱洗脫，保留值與下述制備的99Tc可倍標樣相同。
實施例2999mTc(氯)(1，2-環己二酮二肟)3-1-(4-硝基咪唑基)苯甲基硼的制備TcCl(CDO)3(25.7mg0.046mmol)和BB4NO2(實施例21，11.6mg，0.48mmol)溶解在5ml ACN和0.5ml 3M鹽酸中的混合物，伴隨攪拌加熱30分鐘。加入5ml 1M鹽酸后，生成橙色固體沉淀，并過濾收集(粗產率83%)。分析計算得C28H34N9O8ClBTc. 0.5C4H10OC，44.65;H，4.87;N，15.62. 實測C，44.81;H，4.95;N，16.05. FAB-MS(+)m/z 769，M;734，[M-Cl];657，[M 4-硝基咪唑 ].1H NMR(270 MHz，CDCl3)δ2.4(m，18H，Me)，5.2(s，2H，Bz)，7.2(d，2H，Ph)，7.5(s，1H， 咪唑 )，7.7(s，1H， 咪唑 )，7.8(d，2H，Ph)，14.8(s，2H，二肟). IR(KBr)(cm-1)3450 br，1631，1546，1446，1420，1380，1337，1286，1229，1203 s，1061s，960 s，924，902，866，847. UV-VIS(CH3CN)λmax(Log ε)290(4.35)，386(4.11)，462(3.76).
實施例3099mTc(羥)(二甲基乙二肟)3-1-(2硝基咪唑基)苯甲基硼的制備按照實施例14所述的方法制備化合物99mTc(氯化)(二甲基乙二肟)3-1-(2-硝基咪唑基)苯甲基硼。然后用PRP-1反相樹脂吸附提純。用1ml鹽水和1ml1∶1乙醇/鹽水洗滌，然后用0.4ml95%乙醇洗脫配合物。把400μl等分的pH8.0磷酸緩沖液(0.1M)加入到混合物中，在37℃加熱30分鐘。在其間，氯配位體軸被羥基置換用HPLC測定產率96%該絡合物樣品與99Tc(OH(二甲基乙二肟)3-1-(2-硝基咪唑基)-苯甲基硼標準樣品共同洗脫。該物質通過用氫氧化鈉液體處理99Tc-氯配合物制備。
實施例3199mTc(氯)(1，2-環己二酮二肟)3-1-(丙烷-硝基咪唑基)硼的制備除了用3mg BpropNO2(實施例20)代替1-(2-硝基咪唑基)-苯甲基硼酸外，用實施例12所述的方法制備標題化合物。用高壓液相色譜(HPLC)測定標題配合物的產率為95%。
實施例3299mTc(氯)(1，2-環己二酮二肟)3-1-(丙烯-硝基咪唑基)硼的制備除了用3mg BpropenNO2(實施例19)代替1-(2-硝基咪唑基)-苯甲基硼酸外，用實施例12所述的方法制備標題化合物。用高壓液相色譜(HPLC)測定標題絡合物的產率，為83%。
實施例33(R)-1-氮雜二環〔2，2，2]辛-3-基-(R)-α-(4)-苯基硼酸-α-苯基乙酸乙酯(R，R-QNB硼酸)的制備通過下述的反應式制備該化合物
A.(RS)-3-乙酰氧基喹寧環用乙酐(100ml)處理(RS)-3-奎寧環醇(25g，0.2mmol)的吡啶(100ml)溶液，保持在50℃4小時，然后放置在室溫下15小時。真空條件下除去吡啶和過量的乙酐，然后把澄清的淺棕色油狀物溶解在水中(25ml)，用飽和碳酸鉀使其呈弱堿性。然后用氯仿(5×50ml)提取酯，提取物用用K2CO3充分干燥。真空蒸發掉溶劑，殘留物產率20.6g(62%)。為無色液態的(RS)-3-乙酰氧奎寧環1HNMR(CDCl3)δ1.31-2.01(m，6H)，2.11(s，3H，OCOCH3)，2.62-2.95(m，5H)，3.18-3.31(m，1H)，4.80(m，1H，3H).
B.(R)-(+)-3-乙酰氧基奎寧環把(RS)-3-乙酰氧基奎寧環(34g，0.2mmol)加入到L-(+)-酒石酸(30.13g，0.2mmol)的乙醇溶液中(80%，142ml)。使溶液保持在室溫過夜，過濾生成的無色結晶固體(40g)，并用乙醇(80%，280ml)重結晶兩次，得到25.5g(65%)的拆分的(R)-(+)-3-乙酰氧基奎寧環的酒石酸鹽mp96-98℃ Lit.2mp94-95.5℃。將拆分了的(R)-(+)-3-乙酰氧基奎寧環酒石酸鹽(25.0g)的水(5ml)溶液。用飽和K2CO3使溶液呈弱堿性，并用氯仿(5×25ml)提取溶液。用Na2SO4充分干燥合并的CHCl3提取物，并過濾。真空蒸發除去溶劑后，蒸餾出無色液體的(R)-(+)-3-乙酰氧基奎寧環。產率10.7g(88%)[α]D25+29.96°(c2.93，乙醇).Lit.(Cohen et al.J.Pharm.Sci.，(1989)，78，833-836[α]D25+29.8°(c 3.0，乙醇).
1HNMR(CDCl3)δ1.30-2.01(m，6H)，2.13(s，3H，OCOCH3)，2.62-2.98(m，5H)，3.18-3.30(m，1H)，4.82(m，1H，3-H).
C.(R)-(+)-4-硝基二苯乙醇酸對在沸騰乙酸乙酯(250ml)中的奎寧(39。6g，90%，1.1mmol)的懸浮液，加入外消旋的(RS)-4-硝基二苯乙醇酸(30.0g，1.1mmol)，并保持在室溫18小時。過濾結晶生成的鹽，用乙酸乙酯四次重結晶后，具有不變的熔點120-122℃;產率19.5g(59.4%)TLC(硅膠，甲苯-HOAC9∶1)Rf0.24。
然后用過量的6M鹽酸處理奎寧鹽(1g，1.68mmol)并用乙酸乙酯提取。提取物用無水MgSO4干燥，在減壓條件下除去溶劑，然后把得到的產物加到硅膠(8g)柱上，用CH2Cl2-MeOH(95∶5)洗脫，合并含有化合物的組分，并蒸發得到無色的糊狀物，糊狀物緩慢結晶生成乳色的固體。產率0.35(77%)mp104-106℃薄層色譜〔硅膠，甲苯-HOAc〕9∶1〕Rf0.3;〔α〕D25+50.11°(C1.34，丙酮)，Lit.(Rzeszotarski et al.J.Med.Chem.，(1981)，27，156-160)。〔α〕D24+49.4°(C1.34，丙酮)。
1H NMR(CDCl3)δ4.80(bs，2H，COOH和OH，7.35(m，5H，C6H5)，7.71和8.21(2d，4H，C6H4)。
D.(R)-4-氨基二苯乙醇酸(R)-4-硝基二苯乙醇酸(2.0g，7.33mmol)的乙醇溶液(25ml)，用肼(1.0ml)和阮內-Ni(0.8g)處理，并在氮氣條件下于室溫攪拌18小時。過濾除去阮內-Ni的粉末，用乙醇洗滌，把乙醇層濃縮到很小的體積，并用水稀釋(75ml)。用乙醚(2×50ml)提取水層，在減壓下蒸發水層，得到淺黃色(R)-4-氨基二苯乙醇酸的固體，產率82%(1.46g);mp139-140℃(分解);TLC〔硅膠，丙酮〕Rf0.20;1H NMR(D2O)δ6.75和7.18(2d，4H，C6H4)和7.31(s，5H，C6H5)E.(R)-4-碘二苯乙醇酸碘二苯乙醇酸的制備是通過在-5℃，用30分鐘的時間，把亞硝酸鈉(1.7g，24.64mmol)的水(10ml)溶液滴加到(R)-4-(氨基二苯乙醇酸)(3.0g，12.35mmol)的10%鹽酸(100ml)溶液中。在-5℃，繼續攪拌附加的30分鐘。然后緩慢加入碘化鉀(4.09g，24.64mmol)的水(10ml)溶液。然后在0℃攪拌反應混合物1小時，在環境溫度下攪拌1個小時。用乙酸乙酯(3×75ml)提取所得的混合物，合并的提取液用硫代硫酸鈉(10%，2×50ml)，水(2×50ml)洗滌，用硫酸鈉充分干燥。除去溶劑，得到棕色的糊狀物，用色譜柱(硅膠，乙醇/二氯甲烷洗脫)提純，得到淺黃色固體的產物。產率2.18g(50%);mp80-81℃;TLC〔硅膠，甲苯-乙酸9∶1〕Rf0.40;〔α〕D25+24.7°(C 0.132，acetone);1H NMR(CDCl3)δ5.50(bs，2H，COOH和OH)，7.21和7.69(2d;4H，C6H4)和7.41(s，5H，C6H5)。
F.(R)-3-奎寧環基-(R)-4-碘二苯乙醇酯對(R)-4-碘二苯乙醇酸(0.26g，0.74mmol)的干燥二甲基甲酰胺(2ml)的溶液，用少量的1，1′-羰基二咪唑(0.12g，0.74mmol)處理，在氮氣條件下，于室溫攪拌1個小時。在該淺黃色溶液中，加入(R)-3-奎寧環醇(0.93g，0.73mmol)，在室溫下繼續攪拌另外的15小時。在真空條件下濃縮反應混合物，然后加入水(50ml)并用乙醚(3×30ml)提取。合并的醚提取液用飽和碳酸氫鈉(2×20ml)，水(2×20ml)洗滌。用無水硫酸鈉充分干燥。對所得的糊狀物，加入硅膠(0.5g)，乙醚(5ml)并干燥。含有化合物的干燥硅膠粉末，被加到硅膠柱(10g)上，用5%甲醇在二氯甲烷溶劑中的混合物洗脫。合并含有化合物的餾分，用旋轉蒸發儀蒸發，得到淺黃色的固體，產率75%，(0.256 g);mp124-127℃;TLC 硅膠，MeOH-NH4OH 98∶2]Rf0.65;1H NMR(CDCl3)δ1.15-1.89(m，4H)，2.01(s，1H)2.42-2.81(m，5H)，3.21(m，1H)，4.52(bs，1H，OH)，5.01(m，1H)，5.01(m，1H)和7.15-7.82(m，9H，Ar-H).
G.(RR)-QNB硼酸在-78℃，在干燥的10ml RB燒瓶中，對(R)-3-奎寧環基-(R)-4-碘二苯乙醇酸酯(0.60g，1.3mmol)的新蒸四氫呋喃(2.0ml)的溶液，借助注射器緩慢加入n-BuLi(0.2g，2.5M，1.25ml，3.13mmol)。在上述溫度下攪拌20分鐘。然后把新蒸餾的三乙基硼酸酯(0.378g，0.441ml，2.59mmol)加入到反應混合物中，在-78℃，再攪拌1個小時，使溫度升到環境溫度，攪拌18小時。然后用幾滴水處理反應反應混合物，傾倒除去溶液相。得到半固體物質，然后對該物質用乙醚反復洗滌，最后用乙醚研磨，得到無色的固體。把該固體溶解于含有＜5%乙腈的水溶液中，過濾并加到反相C18HPLC柱上(Dynamax C18，4.14×25cm，8micron)在isocratic條件下用含有0.1%三氟乙酸/水的12.5%乙腈洗脫。餾分的鑒定借助分析HPLC(Dynamax C18，0.46×25cm，8micron，18%乙腈與在0.1%三氟乙酸中的0.1%三氟乙酸，收集純度＞98%標題化合物的餾分，冷凍干燥得到以三氟乙酸鹽形式存在的(RR)-QNB硼酸的無色固體，產率0.025g(4.4%);1H NMR(CD3OD)δ1.68(m，2H)，1.95(m，2H)，2.35(s，1H)，2.81-3.35(m，5H)，3.80(m，1H)，5.31(m，1H)和7.28-7.71(m，9H，Ar-H)。MSC24H29O6NB的準確計算值438.2092;實測值438.2088。
實施例34(S)-1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基-(R)-α-羥-α-(4)-苯基硼酸-α-苯基乙酸酯(R，S-QNB硼酸)該化合物通過實施例33的反應制備用S-奎寧環醇取代R-奎寧環醇A.(S)-3-乙酰氧基奎寧環從實施例33A得到的母液(制備(R)-3-乙酰氧基奎寧環的)，被真空濃縮且殘留物用碳酸鉀使之顯堿性。用氯仿(3×50ml)提取該酶，用硫酸鈉干燥。蒸發掉溶劑得到7.5g的粗酯，把酯加到(-)-酒石酸6.5g的80%乙醇溶液中，形成的鹽用實施例33A所述的方法提純。mp95-96℃。文獻(Cohen et al.J.Pharm.Sci.，(1989)，78，833836)mp94-96℃。
B.(S)-3-奎寧環基-(R)-4-碘二苯乙醇酸酯用(R)-4-碘二苯乙醇酸(0.26g，0.73mmol)1，1′-羰基二咪唑(0.12g，0.74mmol)和(R)-3-奎寧環醇(0.93g，0.73mmol)在干燥二甲基甲酰胺(2ml)中如合成(R)-3-奎寧環基-(R)-4-碘二苯乙醇酸酯(實施例33)的方法，制備無色糊狀的標題化合物，產率73%(0.25g)。TLC〔硅膠，MeOH-NH4OH 98∶2〕Rf0.69;1H NMR(CDCl3)δ1.15-1.89(m.4H)，2.01(s，1H)，2.42-2.81(m，5H)，3.21(m，1H)，4.52(bs，1H，OH)，5.01(m，1H)，5.01(m，1H)和7.15-7.82(m，9H，Ar-H)。
C.(S)-1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基-(R)-α-羥基-α-(4)-苯基硼酸-α-苯基乙酸乙酯用(S)-3-奎寧環基-(R)-4-碘二苯乙醇酸酯(0.6g，1.3mmol)，n-BuLi(0.2g，2.5M，1.25ml，3.13mmol)和三乙基硼酸酯(0.378g，0.441ml，2.59mmol)在干燥四氫呋喃中，在-78℃，用如合成(RR)-QNB硼酸(實施例33)所述的方法，合成無色固體(TFA鹽的形式)的上述化合物，產率11%(58mg)。1H NMR(CD3OD)δ1.68(m，2H)1.95(m，2H)，2.35(s，1H)，2.81-3.35(m，5H)，3.80(m，1H)，5.31(m，1H))和7.28-7.71(m，9H，Ar-H)。MS準確計算分子量為C24H29O6NB438.2092;實測值，438.1190。
實施例35(S)-1-氮雜雙環〔2，2，2〕辛-3-基-(S)-α-羥基-α-(4)-苯基硼酸-α-苯基乙酸乙酯(S，S-QNB硼酸)的制備通過下述的反應式制備本化合物 A.(RS)-4-溴二苯乙醇酸對4-溴二苯酮(54.81g，0.21mol)的干燥二氯甲烷(500ml)溶液，加入碘化鋅(0.5g)，在氮氣條件下，在室溫下攪拌。然后從另一個燒瓶，用1小時的時間，滴加入三甲基硅氰化物(25g，0。25mol)，并在室溫下攪拌72小時。然后用飽和碳酸氫鈉(200ml)處理反應混合物并攪拌1小時。分離出有機層，用水洗滌(2×150ml)并濃縮。殘留物懸浮在H2O∶HCl∶AcOH(1∶3L3;500ml)中，并用油浴在85-90℃加熱48小時。然后在真空濃縮溶液至約100ml，并用飽和碳酸氫鈉(400ml)處理，用乙醚(3×100ml)提取。然后用6N鹽酸酸化水層，分離得到的固體溶于乙醚中(300ml)。用水洗滌有機層，過濾并蒸發濾液，得到無色的(RS)-4-溴二苯乙醇酸的結晶固體，產率19%(12g);mp125-126℃;TLC〔硅膠，甲苯-乙酸〕Rf0.32;1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(bs，2H，COOH和OH)和7.38-7.70(m，9H，AR-H)。
B.3-S-奎寧環基4′-溴二苯乙醇酸酯N，N′-羰二咪唑(0.810g，0.005mol)在氮氣條件下被加到外消旋對-溴二苯乙醇酸(1.53g，0.005mol)的二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中，并在40℃攪拌反應混合物1小時。加入S-奎寧環醇(0.8g，0.0063mol)并在40℃攪拌混合物24小時。完成反應后，得到1.12g3-S-奎寧環基4′-溴二苯乙醇酸酯。mp.151-53℃，1HNMR(DMSO-d6)δ1.3-3.3(m，奎寧環基質子)，4.9(m，1H，CHO)，7.3-7.7(m，9H，ArH)。MS(M2+H)+＝416+和418+。
C(S)-1-氮雜二環〔2.2.2〕辛-3-基-(S)-α-羥-α-(4)-苯基硼酸-α-苯基乙酸酯對冷卻(-78℃)的3-S-奎寧環基4′-溴二苯乙醇酸酯(417mg，0.001mol)的干燥四氫呋喃(30ml)的溶液用注射器加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，1.0ml，0.165g，0.0025mol)。在-78℃攪拌混合物1小時。并在-78℃加入三乙基硼酸酯2ml。在-78℃再攪拌另外的1小時，并在室溫下攪拌4小時。除去四氫呋喃，殘留物用水處理并用乙酸乙酯提取，用硫酸鈉干燥。蒸發掉溶劑得到半固體物質，用乙醚研磨得到100mg的(RS)，S-QNB-硼酸。mp212-215℃(分解)。如實施例33G所述。通過制備HPLC，從非對映異構體的混合物中分離出S，S對映異構體。S，S-對映異構體的1H NMR(D2O)δ1.40-1.70(m，2H)，1.17-3.03(m，2H)，2.32(s，1H)，2.65-2.85(m，1H)，3.>>-3.22(m，4H)，3.60(m，1H)，5.28(m，1H)，7.35(m，7H)，7.72(d，2H).
實施例36(R)-1-氮雜雙環〔2.2.2〕辛-3-基-(S)-α-(4)-苯基硼酸-α-苯基乙酸酯(S，R-QNB硼酸)通過示于實施例35的反應式制備本化合物。
A.3-R-奎寧環基4′-溴二苯乙醇酸酯在氮氣下把N，N′-羰基二咪唑(0.810g，0.005mmol)加到對-溴二苯乙醇酸(實施例35A，1.53g，0.005mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中，在40℃攪拌反應混合物1小時。在40℃，R-奎寧環醇(0.8g，0.0063mol)被加到混合物中，攪拌混合物24小時。真空條件下除去二甲基甲酰胺，并把殘留物倒入水中。過濾沉淀的固體并在空氣中干燥。產率1.2g(58%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.3-3.3(m，奎寧環基質子)，4.9(m，1H，CHO)，7.3-7.7(m，9H，ArH)。MS M2-H)+＝416+和418+。
B.(R)-1-氮雜雙環〔2.2.2〕辛-3-基-(S)-α-羥-α-(4)-苯基硼酸-α-苯基乙酸酯對冷卻的(-78℃)3-奎寧環基4′-溴二苯酸酯(316mg，0.00076mol)的干燥四氫呋喃(30ml)的溶液，用注射器加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，0.72ml，0.12g，0.0018mol)。在-78℃再攪拌混合物1小時，并在室溫下攪拌4小時。除去四氫呋喃，用水處理殘留物。并用乙酸乙酯提取，用硫酸鈉干燥。蒸發掉溶劑得到的半固體用乙醚研磨。得到固體，產率50mg。實施例33G中所述。通過制備HPLC從非對映異構體的混合物中，分離出S.R對映異構體，mp213-215℃(分解)1H NMR(D2O)δ1.41-1.70(m，2H)，1.71-2.02(m，2H)，2.32(s，1H)，2.65-2.85(m，1H)，3.00-3.22(m，4H)，3.60(m，1H)，5.28(m，1H)，7.35(m，7H)，7.72(d，2H).
實施例3799mTcCl(DMG)3〔(RR或RS)QNB硼〕的制備在5ml硅血清管瓶中，定量加入2。0mg的二甲基乙二肟，1.5mg 3-R-奎寧環基-(4-硼-R-二苯乙醇酸酯)(RR-QNB-硼酸)或3-R-奎寧環基-(4-硼-S-二苯乙醇酸酯)(RS-QNB-硼酸)，20mg檸檬酸，100mgNaCl，2。0mg二亞乙基三胺五-乙酸，和125μg SnCl2(在4M HCl中)(全部體積0.7ml 28%乙醇/鹽水)。加入0.5ml99mTcO4-發生洗脫劑，并把混合物加熱到70℃15分鐘，用HPLC測定所需化合物的產率為60-70%。反應混合物用PRP-1樹脂，進行色譜提純得到產物的純度大于90%。
實施例3899mTcCl(CDO)3(QNB-硼)的制備對5ml硅血清管瓶定量加入2.0mg1，2-環己二酮二肟1.5mg 3-奎寧環基-(4-硼-二苯乙醇酸酯)(QNB-硼酸)，20mg檸檬酸，100mg NaCl，2.0mg二亞乙基三胺五一乙酸，和125μg SnCl2(在4M HCl中)(全部體積0.7ml的28%乙醇/鹽水)。加入0.5ml99mTcO4-發生洗脫劑。在70℃加熱混合物約15分鐘，用HPLC測定所需化合物的產率為83%。用PRP-1樹脂色譜分離提純反應混合物，得到的產物的純度＞90%。
實施例中硼酸的結構式
權利要求
1.一種制備下式結構的硝基雜環化合物的方法， 其中環部分為5-或6-元環或芳香環；n是5-或6-元環上可供取代位置的總數；所說的一個或多個R基團各自是氫、鹵素、烷基、芳基、烷氧基、氧雜烷基、羥烷氧基、鏈烯基、芳烷基、芳烷酰胺、烷酰胺、烷基胺和(烷基胺)烷基；X1是氮、硫、氧、-CR=或-CRR-；而(A1)P當P是0時則不存在，這種情況下所說的環是通過氮或碳原子連結到硼原子上，當P是一個大于0的整數時，(A1)P含介于所說的環和硼原子之間的聯結基；當P＞1時其中A1或各種A1單元形成直鏈或支鏈，它們各自選自如下基團-CH2-、-CHR4-、-CR4R5-、-CH=CH-、-CH=CR4-、-CR4=CR5-、-C≡C-、環烷基、環烯基、芳基、雜環基、氧、硫、 、-NH-、-HC=N-、-CR4=N、-NR4-、-CS-；其中R4和R5各自選自烷基、鏈烯基、烷氧基、芳基、5-或6-元含氮或氧的雜環、鹵素、羥基或羥烷基。該方法包括在溶劑中以及在堿存在下，使式 (其中L是離去基團)的化合物與選自下列的化合物偶合。
2.權利要求1的方法，其中所說的環部分是2-、4-、或5-硝基咪唑、硝基呋喃或硝基噻唑、包括其衍生物。
3.權利要求1的方法，其中(A1) 不存在，或者選自烷基，帶一個或多個醚鍵的烷基、羥烷基、羥烷氧基、鏈烯基、芳烷基、芳烷基酰胺、烷基酰胺、烷基胺和(烷基胺)烷基。
4.權利要求1的方法，其中所說的環部分是2-硝基咪唑; 其中A3和A3′是相同或不同的烷基。
5.根據權利要求1的方法，其中按該方法所制備的化合物為1-(2-硝基咪唑)-苯甲基硼酸。
6.根據權利要求1的方法，其中按該方法所制備的化合物為4-(2-硝基咪唑基乙基)苯基硼酸。
全文摘要
锝—99m與放射活性的錸二肟配合物的硼酸加合物，其中的每一個包括生化活性基團，這些加合物作為診斷和治療劑是有效的。
文檔編號A61K51/02GK1111621SQ95103488
公開日1995年11月15日 申請日期1995年3月22日 優先權日1990年1月18日
發明者A·D·納恩, K·E·林德, S·尤里松, W·C·埃克爾曼 申請人:E·R·斯奎布父子公司