用氧化氮合酶底物和/或供體治療更年期疾病的方法

專利名稱：用氧化氮合酶底物和/或供體治療更年期疾病的方法
背景技術：
本發明涉及使用單一的或(對于雌性患者)與雌激素和/或用來進行孕激素的激素替補療法(HRT)的物質結合的氧化氮合酶底物的(L-精氨酸)，氧化氮供體或二者的組合，治療及預防與中年婦女卵巢功能退化有關的絕經期更年期疾病如熱潮紅，異常凝塊模式，泌尿生殖器官不適，心血管疾病發生率增加，等的方法，或者，對于男性更年期疾病患者，使用與孕激素結合的上述藥物治療的方法。
眾所周知，HRT，如雌激素治療，可改善或扭轉絕經期卵巢的性甾類化合物分泌的多方面影響。已知雌激素可改善絕經后婦女的情緒和心理健康并可預防生殖泌尿道萎縮。已知雌激素可影響動脈緊張程度，這有助于解釋用雌激素治療可緩減絕經期后婦女熱潮紅的原因。另一方面，不能排斥雌激素治療與子宮內膜增生和子宮內膜癌有關。
很多研究已顯示在雌激素HRT中加入孕激素可減小子宮內膜癌的危險率，并且甚至可扭轉子宮內膜的增生。然而，孕激素不是沒有它們自己的不利的副作用。
孕激素可通過誘導漿液中致動脈粥樣化因素的全視而排斥雌激素對心血管系統的有益影響。另外，當進行持續或相繼的雌激素-孕激素聯合治療時，常見持續的無規律的或者停藥后的出血。
無論如何，正如通常在避孕藥中所使用的那樣。現代HRT使用雌激素和孕激素的結合。
生物學和醫學最令人興奮的最新進展之一是氧化氮由內皮細胞產生而它涉及血管緊張程度的調節，血小板的聚集，神經傳遞和免疫激活(Furchgott and Zawadzki，1980；Moncada，Palmer and Higgs，1991；Ignarro，1991)。氧化氮是舒張平滑肌的重要介質(Montada，Palmer and Higgs，1991)為已知的EDRF(內皮衍生的舒張因子)(Furrchgott and Zawadzki，1980；Moncada，Palmer and Higgs，1991)。氧化氮由L-精氨酸胍基氮在含黃素的酶，氧化氮合酶的至少一種的異構體的作用下的氧化脫氨而合成(Montada，Palmar and Higgs，1991)。已知氧化氮的合成可被L-精氨酸類似物；NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)，NG-單甲基-L-精氨酸(LMMA)，N-亞氨基乙基-L-山金車花素(arnithine)(L-NIO)，L-單甲基-L-精氨酸(L-NNMA)和L-NG-甲基精氨酸(LNMA)以及Nw-硝基-L-精氨酸(L-NA)完全抑制。
氧化氮升高血管平滑肌中的cGMP(1，3，5-環鳥苷單磷酸)水平，產生舒張作用，降低血管緊張程度(Moncada，Palmer and Higgs，1991)。氧化氮與血紅素結合，因而激活可溶性鳥苷酸環化酶(Ig-narro，1991)，增加細胞的cGMP含量。很久以來已經認識到硝基血管擴張劑，如硝普鹽和硝酸甘油，抑制血管平滑肌收縮，產生舒張作用或降低血管緊張程度。從十九世紀晚期起，這些藥劑已被用作血管擴張劑。但是，直到最近，這些化合物的作用機理才被認識。由硝基血管擴張劑被代謝時可釋放氧化氮，因此它們現在被歸入氧化氮供體之類(Moncada，Palmer and Higgs，1991)。長期使用硝基血管擴張劑可被認為是缺乏生理機能的替代治療。氧化氮也可由巨噬細胞及其他免疫細胞產生。
從動物實驗何得到一個實體的證據，證明氧化氮缺乏可導致某些疾病，包括高血壓，動脈粥樣硬化和糖尿病(Moncada，Palmer 15and Higgs，1991)。很多的最新研究顯示抑制氧化氮合酶可顯著地升高血壓。用L-NNMA，L-NA或L-NAME抑制氧化氮合成將導致血壓的長期升高，暗示其原因與高血壓的發病機理有關(Mon-cada and Palmer，1992)。進一步，用L-NAME處理可增強壓力器對血管緊張肽II，加壓素和去甲腎上腺素的響應。而且，對于妊娠誘發的高血壓患者，其臍部血管氧化氮的釋放減弱(Pinto et al.1991)，患妊娠期自發性高血壓的大鼠的生理性降壓依賴于內皮氧化氮(A-hokas，Merces and Sibai，1991)。另外，注入L-NA將增加妊娠大鼠的血壓，增強對血管加壓藥的響應(Molnar and lderte lendy，1992)。這些研究揭示減少氧化氮的合成可能是心血管疾病的重要的病因學機理。
氧化氮合成和氧化氮效應系統(cGMP-決定的舒張機理)被認為是由甾類激素調節的，絕經后婦女心血管疾病增多，這可能與性甾類激素減少及氧化氮改變有關。已顯示雌性甾類激素可通過氧化氮調節依賴于內皮的血管平滑肌舒張作用。用雌二醇處理大鼠導致血管組織周圍產生的氧化氮的增加，而孕酮對抗這種現象(Miller andVan Houtte，1991)。眾所周知孕激素與心臟輸出量的增加與實際上體內所有的血管床的抵抗力的降低有關。盡管這個現象的機理尚不清楚，但它可能與氧化氮的產生的變化有關，或者為升高甾類激素水平產生的結果。與上述機理有關的一個重要觀察是抗孕激素(RU486)可調節動物的血壓(Kalimi，1989)并且使人，男性(Grunberg etal.，1993)及女性(Kettel et al.，1991)產生熱潮紅。這種潮紅可由氧化氮的釋放的甾類作用而調解。熱潮紅是絕經期，絕經后婦女的主要癥狀，它們可由雌激素(estrogep)和孕酮緩減(Avis et al.，1993)。
以下所述的研究顯示氧化氮及隨后的子宮舒張作用由孕酮控制。在調節妊娠大鼠孕酮水平時，氧化氮底物，L-精氨酸，的舒張效果在妊娠晚期增強。而且，用孕酮處理來自非妊娠的，切除卵巢的大鼠的子宮條時，L-精氨酸的子宮舒張作用增強。另外，用氧化氮抑制劑處理妊娠大鼠會產生子痛前期的征兆及癥狀(例如，高血壓，胎兒發育遲緩及蛋白尿-典型的子癇前期三聯癥)。這些癥狀與血管抵抗和胎盤灌注的疾病有關。正如胎盤減小伴隨胎內纖維蛋白沉積增加和血栓形成增加一樣，子癇前期是眾所周知的動脈粥樣硬化的模型(Robert et al.，1989)。單一的或與雌激素和孕酮結合的氧化氮底物和/或供體將作為激素替代治療的時別有效的藥物、預防更年期疾病(climacterium)如動脈粥化硬化，高血壓，熱潮紅，等。
EP 0441 119 A2公開了L-精氨酸在治療高血壓和其他血管疾病中的用途。它揭示L-精氨酸對該疾病有效的機理為它可能是“最有效的內皮衍生的釋放因子，氧化氮“的生理學前體。該公開申請中未討論L-精氨酸與其他藥學活性劑結合的用途。
本發明的目的本發明的目的是提供一種使用氧化氮底物和/或供體預防和治療雄性及非妊娠雌性哺乳動物更年期癥狀(Climacteric symptoms)的方法。
本發明的另一個目的是提供一種使用與氧化氮底物和/或供體結合的促孕制劑預防和治療雄性及非妊娠雌哺乳動物更年期癥狀(climacteric symptoms)的方法。
本發明另外的目的是提供一種使用與氧化氮底物和/或供體結合的雌激素制劑對絕經前后非妊娠雌性哺乳動物進行激素替代治療(HRT)的方法。
本發明另外的目的是提供一種使用與氧化氮底物和/或供體結合的雌激素制劑和促孕制劑對絕經前后非妊娠雌性哺乳動物進行激素替代治療(HRT)的方法。
本發明另外的目的是提供用于實施本發明方法的藥物組合物。
在對說明書及所附權利要求書作進一步研究的基礎上，本領域技術人員將明白本發明的其他目的和優點。發明的概要在方法方面，本發明涉及治療非妊娠雌性或雄性哺乳動物更年期癥狀的方法，其中包括，以及善癥狀有效量對表現該癥狀的患者使用單一的或與孕激素結合的，或者，對于雌性哺乳動物，進一步與孕激素和雌素之一或二者結合的，對于雄性哺乳動物，進一步與雄激素結合的氧化氮(底物和/或)供體之一或二者的組合，雌激素的量為每天使用約2mg雌二醇(ProgynovasR，Schering)的生物當量，而所使用的促孕制劑的量為注射50-300mg孕酮的生物當量，氧化氮合酶底物，氧化氮供體或二者的組合的量分別為可將使用藥物組合物的妊娠雌性哺乳動物血液循環中L-精氨酸的水平在正常的50-100nmole循環水平之上至少升高約10-50nmole，或將氧化氮供體的水平升至約1-100nmolar(納摩爾)的量。
在產品方面，本發明涉及包括至少一種單一的或進一步與一種或多種雌激素和/或孕激素結合的氧化氮合酶底物和氧化氮供體的藥物組合物，其中雌激素的量為相當于每天使用約2mg雌二醇(例如，ProgynoraR，Schering)的生物當量，雌激素的量為相當于注射50-300mg孕酮醇的生物當量，各單劑量藥物中使用的氧化氮合酶底物，氧化氮供體或二者的組合的量分別為可將血液循環中L-精氨酸的水平在正常的50-100nmolar循環水平之上至少升高約10-50nmole，或將氧化氮供體的水平升至約1到1000nmolar的量。
本發明的另一方面涉及使用a)氧化氮合酶底物，b)氧化氮供體，或二者的組合，以及，任意地，與d)孕激素或者，當哺乳動物是雌性的時，c)雌激素和d)孕激的組合，制備治療非妊娠雌性或雄性哺乳動物更年期癥狀(dimacteric symptoms)的藥物的用途。
本發明一個優選的具體方面中，a)和/或b)的用量為可使血液循環中L-精氨酸的水平在正常的50-100nmolar循環水平上至少升高約10-50nmolar的量。
本發明另一個具體方面中，哺乳動物為患有絕經期的更年期癥狀的非妊娠婦女。
本發明另外的具體方面中，哺乳動物為已進行或將進行激素替補治療的非妊娠婦女。
根據本發明另外的方面，哺乳動物是非妊娠婦女而a)為氧化氮合酶底物。
在本發明優選的具體方面中，氧化氮底物為L-精氨酸。
根據本發明另外的具體方面，哺乳動物是非妊娠婦女而b)為氧化氮供體。
在本發明優選的具體方面中，氧化氮供體為硝普鈉，硝酸甘油(nitroglycerin)，硝酸甘油(glyceryl-trinitrate)。SIN-1，異山梨醇單硝酸酯或異山梨醇二硝酸酯。
在本發明優選的具體方面中，氧化氮供體可被口服使用。
在另外的具體方面中，哺乳動物為非妊娠婦女，氧化氮底物或供體與雌激素結合口服使用。
雌激素優選使用雌二醇戊酸酯，結合的與雌激素，17β-雌二醇，雌酮或雌三醇。
在本發明另外的具體方面中，哺乳動物是非妊娠婦女，氧化氧底物或供體與孕激素結合口服使用。
孕激素優選使用孕酮，脫氫孕酮，6α-甲-17-羥孕酮，炔諾酮，左旋18-甲基炔諾酮，甲基炔諾酮，甲地妊娠素，甲烯甲炔諾或3-酮基甲烯甲炔諾。
在本發明進一步優選的具體方面，哺乳動物為用雌激素或孕激素進行同時的和持續的激素替代或用雌激素或孕激素進行同時的和相繼的激素替代治療的非妊娠婦女。
在本發明最后的具體方面中，哺乳動物為用雌性激素或孕激素進行同時的和相繼的激素替治療的非妊娠婦女。
本發明在HRT(激素替代治療)中所述的用途在脈管末梢(血管保護)和就骨質疏松癥預防而言的骨骼兩方面都具有有利的效果。越來越多的證據證明氧化氮傳遞甾類激素(雌激素和/或孕激)對骨骼的影響[C.W.G.M.Lowik et al.，J.Clin.Invest.，Vol.93，1994，1465-1472；T.P.Kasten et al.，Proc.Natl.Acad-Sci.USA，Vol.91，1994，3569-3573；L.MacIntyre et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.88，1991，2936-2940；M.Zaidi et al.，Bone，14，1993，97-102；A.S.M.Towhidul Alam et al.，Bioscience Reports，Vol.12，No.5，1992，369.]。詳細的討論本發明的方法治療出現更年期癥狀(dimacteric symptoms)或患該癥狀危險率高，例如，取決于骨質損失率的絕經期/絕經后哺乳動物，例如非妊娠婦女或男子的更年期癥狀。
因為這些絕經期/絕經后的非正常狀態由不正常的氧化氮合成產生或累積所致，因此，氧化氮合酶底物，例如，L-精氨酸，和氧化氮供體，例如，硝普鈉，硝酸甘油(nitroglyeerin)，硝酸甘油(glycerin-trinitrate)，SIN-1，異山梨醇單硝酸酯和異山梨醇二硝酸酯，都可用于改善上述癥狀，并且作為本發明方法的一個方面，二者可結合使用。
當促孕制劑與氧化氮底物和/或氧化氮供體同時使用時，可達到添加的效果。對于雌性哺乳動物，雌激素可與孕激素同時使用或代替孕激素。對于雄性哺乳動物，如果孕激素導致睪酮水平向不調節，可以將血清總睪酮水平升至約100到約600mg/dl之間的有效量，將雄性激素與孕激素同時使用。
因此，本發明的方法和本發明的藥物組合物使用單一的氧化氮供體和氧化氮合酶底物或二者的組合以及，任意地，一種或一種以上的孕激素(例如，孕酮或甲基炔諾酮)，或者，對于雌性哺乳動物，孕激素和雌激素(例如，PrygynovaR，Schering)。
典型的NO-底物和NO-供體的劑量范圍的例子為
總劑量L-精氨酸 500mg-10g p.o.硝普鈉 500-2000μg/kg/天硝酸甘油(Nitroglycerin)0.5-10mg異山梨醇單硝酸酯 10-100mg異山梨醇二硝酸酯 10-100mg可與氧化氮底物和/或氧化氮供體同時使用的活性劑的組合物例子是下列雌激素和孕激素的組合物，與氧化氮底物或供體結合物雌激素和孕激素活性劑的典型的口服劑量為雌激素日劑量為相當于每天約1到2mg的生物當量的量，例如，PremarinR，Wyeth-Ayerst，0.625mg/天，雌二醇戊酸酯，50μg/天經皮使用，陰道雌二醇乳膏，1.25mg/天和陰道雌二醇環，0.2mg/天以及通常在UK中用于激素替代治療的天然存在的雌激素。
孕激素日劑量為相當于50-300mg孕酮/天的生物當量的量，例如，周劑量為100-1000mg的6α-甲-17-羥孕酮乙酸酯的注射用懸浮液或口服日劑量為5-10mg/天的該藥的片劑或糖錠劑，周劑量為250-500mg的己酸羥孕酮的注射溶液；日劑量為5-20mg的northindron acetate的片劑，膠囊或糖錠劑。
雌激素與孕激素結合的例子如下產物 結合 劑量(mg每天)ClimavalR(Sandoz)雌二醇戊酸酯 1或2ProgynovaR(Scher-雌二醇戊酸酯 1或2ing)HarmogenR(Abbott)硫酸雌酮哌嗪鹽1.5或2.5
HormoninR(Shire) 雌二醇+雌酮+雌三醇 0.6PremarinR(Wyeth- 結合的馬雌激素 0.625或1.25或Ayerst) 2.5mg商業上可得到的用于激素替代治療的可列出的結合單體包括“Estrapak”，“Prempak-C”，“Tvisequens”，“Trisequens forte’”和“Cycloprogynova”。以下列舉這些產物的組合物雌二醇每天50mg(28天，8patch)結合的馬雌激素每天0.625mg(28天)雌二醇戊酸酯每天2mg(11天)雌二醇戊酸酯每天2mg甲基炔諾酮每天0.5mg(10天)甲基炔諾酮每天0.15mg(12天)結合的馬雌激素每天1.25mg(28天)甲基炔諾酮每天0.15mg(12天)雌二醇每天2mg+雌三醇每天1mg(22天)醋炔諾酮每天1mg(10天)雌二醇每天1mg+雌三醇每天0.5mg(6天)雌二醇每天4mg+雌三醇每天2mg(21天)醋炔諾酮每天1mg(10天)雌二醇每天1mg+雌三醇每天0.5mg(6天)戊酸雌二醇每天1mg(21天)左旋18-甲基炔諾酮每天0.25mg(10天)戊酸雌二醇每天2mg(21天)左旋18-甲基炔諾酮每天0.5mg(10天)
對口服或經皮使用雌激素的病人每月使用12天的孕激素組合物，其日劑量為炔諾酮0.7-2.5mg每天甲孕酮本發明使用的藥理學活性劑可以與常規賦形劑，即，適當的藥學上可接受的液態，半液態或固態有機或無機載體，例如，用于腸胃外或經腸給藥的并且不與混合物中活性化合物發生有害反應的載體混合使用。適當的藥學上可接受的載體包括但不限于水，鹽溶液，醇，植物油，聚乙二醇，明膠，乳糖，直鏈淀粉，硬脂酸鎂，滑石，硅酸，粗石蠟(vicious paraffin)，芳香油，脂肪酸單甘油酯和二甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯，羥甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，等。
藥物制劑可被消毒滅菌，如果需要可與輔助劑，例如，潤滑劑，防腐劑，增溶劑，潤濕劑，乳化劑，調節滲透壓的鹽，緩沖劑，加色劑，芳香劑等混合，條件是它們不與活性化合物發生有害反應。
對于腸胃外用藥，特別合適的是溶液，優選油或水溶液，以及懸浮液，乳液，或植入劑，包括栓劑和經皮制劑。安瓿是便利的單劑量形式。
優選地，本發明組合物適于食入。
對于經腸給藥，特別合適的單劑量形式是，例如，含有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑，糖錠劑或膠囊，載體優選地為乳糖和/或玉米淀粉和/或土豆淀粉；特別的固體，例如，顆粒劑；以及液體和半液體，例如，糖漿和酏劑，其中使用了甜味介質。可配制的緩釋組合物包括被不同的降解性質的涂層，例如，被微囊包封，多層涂層，等保護的活性化合物。
合適的口服制劑為片劑，糖錠劑，膠囊，丸劑，顆粒劑，懸浮液和溶液。每個單劑量形式，例如，每湯匙液體或每個片劑，或糖錠劑含，例如，5-5000mg活性劑。
腸胃外使用在水或醇溶液中的溶液含，例如0.01-1％的活性劑。
氧化氮底物和/或供體可以與雌激素和/或促孕制劑及其他任意的活性劑混合的形式使用，也可以分離的單劑量形式使用，既可同時使用，也可在每天的不同時間使用。
活性劑的結合優選地每天至少使用一次(除非以連續地釋放活性劑的形式使用)，更優選每天使用數次，例如，以2到6次的分劑量。盡管需要很少的活性劑，典型的劑量為約0.5到1000mg各種活性劑，例如，L-精氨酸需要較高的口服劑量，例如，500到10,000mg，而另一些，例如，硝普鈉，需要較低的劑量，例如，500-2,000μg/kg/天。典型的硝酸甘油劑量為每天口服2.5mg 2X；舌下，每天0.8mg 1-4X；經皮給藥，0.2-0.4mg/hr。由于大多數上述活性劑的LD50劑量為現有技術，所以既可由低劑量開始，增加劑量直到達到確定的劑量，也可開始時使用較高的劑量，例如，當病情嚴重時，當癥狀緩減時將劑量調小。活性劑既可連續地也可相繼地結合使用。
對于人，L-精氨酸和孕酮(或等生物當量的另一種孕激素)應該以使L-精氨酸的血漿水平為約50-200nmoler，孕酮為30-100nmolar而雌二醇為50到1000nmolar的速率給藥。附圖的簡要說明當結合附圖考慮時，本發明的各種其他目的，特征和隨之產生的優點將會被更充分地認識，同時，將會更好地理解它們，其中，通過不同的圖解指出相似的參考特征中的相同或相似的部分，其中

圖1與劑量相關的L-精氨酸(0.1mM到10mM)對取自妊娠，分娩和產后的不同階段的大鼠的自發收縮的子宮條的舒張效果；圖2與劑量相關的L-精氨酸(0.1mM到10mM)對取自切除卵巢的非妊娠成年大鼠的子宮條的自發性收縮的舒張效果；圖3為顯示在使用50mg單一的或與L-精氨酸和孕激素丙甲雌烯酮，R5020之一或二者結合的氧化氮抑制劑L-NAME后，對試驗動物大鼠血壓的影響的條形圖。
圖4為顯示在相同的實驗中上述化合物對實驗動物胎兒體重的影響的條形圖。詳細的討論在具結果由圖1的曲線顯示的實驗中組織取自妊娠第17-22天(d17，d18，d19和d22)，自然分娩的第22天(d 22del)(生出1-3個幼崽(，或產后第1(d1pp)和(d2pp)天。自發性子宮收縮的完全抑制期取決于劑量。與其他時間比，濃度為1mm的L-精氨酸在自然分娩期和產后期的效果很低(P＜0.01)。通過在七組中重復測量ANO VA而做數據分析。各數據點表示+S.E.M.用于每個時間周期的研究的總條數為來自每組4-6只動物中的8-16條。
在其結果由圖2的曲線表示的實驗中，在3天內向非妊娠的，切除卵巢的非妊娠的大鼠s.c.注射1μg雌二醇17-β(OVX+E)，2mg孕酮(OVX+P)，雌二醇和孕酮(OVX+E+P)的芝麻油溶液或單一的芝麻油(OVX和Oil)以測量其收縮。測量值由每組4只大鼠每只動物取4條的+SEM表示。
*P＜0.05 OVX+prs OVX+E。
圖3的數據顯示L-NAME導致高血壓(“子癇前期”)。用單一的L-精氨酸處理動物不完全地降低了L-NAME誘導的血壓。相似地，用L-NAME和R5020(丙甲雌烯酮)，一種無抗鹽皮質素作用或其他對抗的或緊張性的促孕劑，處理動物，也可不完全地降低L-NAME誘發的高血壓。而且如圖3所示，當同時使用相同劑量的L-精氨酸和R5020時，其聯合作用的降血壓效果要強于一般水平。
另外，按上述處理相同的動物，測量其胎兒的體重，顯示子宮內胎兒發育遲緩(胎兒體重降低)，為典型的子癇前期胎兒(圖4)。
用單一的L-精氨酸或單一的R5020處理“子癇前期”組的動物可輕微地，在統計學上不顯著地，提高胎兒體重。而且如圖4所示，使用兩種化合物的聯合作用可在單獨使用它們時更顯著地提高胎兒的體重，在這些情況下，非常有利于胎兒的存活。
從這些研究中可以推斷，L-精氨酸舒張妊娠子宮的效果依賴于孕酮。另外，由于孕酮的作用需要雌激素誘導孕酮受體，因此可以推斷雌激素對舒張作用是重要的。-精氨酸是氧化氮合成的底物。因而，可以斷定氧化氮的作用由甾類激素傳遞。另外，對未受損務的妊娠大鼠的研究顯示，用L-NAME抑制氧化氮合成可顯著地升高血壓，降低胎兒體重。對L-NAME處理的大鼠使用單一的或與孕酮(R-5020)結合的氧化氮底物(L-精氨酸)有利于血壓和胎兒體重。由于已知氧化氮可控制動脈粥樣硬化，L-NAME處理可產生子癇前期，而該狀態與其他硬化癥有關，而動脈粥樣硬化高血壓在更年期發生增多，因而，用單一的或與雌激素和孕酮結合的氧化氮底物和/或氧化氮供體處理將非常有利于更年期疾病的治療。
本發明使用的治療方法也可按本申請所述的劑量制度，用于治療高血壓(對雌性及雄性哺乳動物)，用作避孕的輔藥，用于治療血栓疾病，月紅疾病(痛經，非功能性子宮出血)，和出血，等。
可以確信，本領域技術人員無需進一步精心研究，使可根據前述而最大范圍地利用本發明。因此，優選的特例僅是為了說明，而不以任何方式限制本發明。
在上面及下面引用的所有申請，專利和出版物的全部公開特此按參考結合。
實施例實施例1更年期癥狀(Climacteric Symptoms)的治療對出現絕經期或絕經后癥狀，包括經閉，熱潮紅，等的非妊娠婦女(Ca 45歲50-80kg)，每月分三次口服使用0.5到20g L-精氨酸，直到癥狀改善。然后，每日使用0.5到5g L-精氨酸。
實施例2更年期癥狀(Climacteric Symeptoms)的治療對與實施例1相似并出現相同癥狀的婦女每天使用2×2.5mg硝酸甘油。
實施例3更年期癥狀(Climacteric Symptoms)的治療對與實施例1相似并出現同樣癥狀的婦女，每天使用2×2.5mg硝酸甘油與每天150mg孕激素(例如，甲基炔諾酮)。相似地，對出現更年期癥狀的男子(100kg)使用兩次上述制劑。
實施例4激素替代治療對與實施例1相似并出現同樣癥狀的婦女，每日使用與每日1-2mg的雌激素(例如，雌二醇戊酸酯)結合的0.5到20g L-精氨酸。
實施例5激素替代治療對與實施例1相似并出現同樣癥狀的婦女，使用每天0.5到20g的L-精氨酸和/或一種氧化氮供體(例如，硝酸甘油，2×2.5mg每日)，以及使用或不使用下列，每日1-2mg的雌激素(例如，雌二醇戊酸酯)，或孕激素(例如，每天150mg甲基炔諾酮)。后面的甾類性激素可與L-精氨酸和/或氧化氮供體連續地使用，也可僅在每月中的6-12天相繼地使用孕激素。
將用于前述實施例的一般地或特別地描述的本發明的試劑和/或操作條件替找，而重變上述實施例，可得同樣好的效果。
從上述中，本領域技術人員可容易地弄清本發明的必要技術特征，并且可在不超出本發明的精神和范圍情況下，改變及修飾本發明，以適應各種用途和條件。
權利要求
1.使用a)氧化氮合酶底物，b)氧化氮供體，或者二者的組合，以及，任意地，與d)孕激素或者，當哺乳動物是雌性的時，c)雌激素與d)孕激素的組合，制備治療非妊娠雌性或雄性哺乳動物更年期癥狀的藥物的用途。
2.權利要求1的用途，其中a)以有效地使血液循環中L-精氨酸的水平在正常的50-100nmolar循環水平之上至少升高約10-50nmolar的量被使用。
3.權利要求1或2的用途，其中哺乳動物為患有絕經期的更年期癥狀的非妊娠婦女。
4.權利要求1或2的用途，其中哺乳動物為已進行或將進行激素替補治療的非妊娠婦女。
5.權利要求1或2的用途，其中哺乳動物為非妊娠婦女而a)為氧化氮合酶底物。
6.權利要求5的用途，其中氧化氮底物為L-精氨酸。
7.權利要求1或2的用途，其中哺乳動物是非妊娠婦女而b)是氧化氮供體。
8.權利要求7的用途，其中氧化氮供體為硝普鈉，硝酸甘油(ni-troglycerin)，(glyceryltrinitrate)，SIN-1，異山梨醇單硝酸酯或異山梨醇二硝酸酯。
9.權利要求7的用途，其中氧化氮供體用于口服制劑。
10.權利要求1或2的用途，其中哺乳動物為非妊娠婦女，氧化氮底物或供體與雌激素結合用于口服制劑。
11.權利要求10的用途，其中雌激素為雌二醇戊酸酯，結合的馬雌激素，17β-雌二醇，雌酮或雌三醇。
12.權利要求1或2的用途，其中哺乳動物為非妊娠婦女，氧化氮底物或供體與孕激素結合用于口服制劑。
13.權利要求12的用途，其中孕激素為孕酮，脫氫孕酮，6α-甲-17-羥孕酮，炔諾酮，左旋18-甲基炔諾酮，甲基炔諾酮，甲地妊娠素，甲烯甲炔諾酮或3-酮基甲烯甲炔諾酮。
14.權利要求1或2的用途，其中浦乳動物為用雌激素或孕激素進行同時的和持續的激素替代治療的非妊娠婦女。
15.權利要求1或2的用途，其中哺乳動物是用雌激素和孕激素進行同時的和相繼的激素替代治療的非妊娠婦女。
16.權利要求1或2的用途，其中哺乳動物是用激素和孕激素進行同時的和相繼的激素替代治療的男子。
17.權利要求1或2的用途，其中哺乳動物是男人而氧化氮底物或供體與孕激素結合使用。
18.一種藥物組合物，其中包括改善絕經期/絕經后雌性哺乳動物更年期癥狀有效量的(a)氧化氮合酶底物，(b)氧化氮供體，或二者的組合，以及，任意地，(c)雌激素，或者，與雌激素結合的(d)孕激素，其中雌激素的有效量為相當于使用給1-2mg雌二醇的生物當量，孕激素的量為相當于注射30-300mg孕酮的生物當量，而氧化氮合酶底物，氧化氮供或二者的組合的量為可有效地將血液循環中L-精氨酸的水平在正常的50-100nmole循環水平之上至少升高約10-50nmolar，或氧化氮供體的水平升至約1-1000nmolar的量。
19.權利要求18的組合物，其中(a)為氧化氮合酶底物。
20.權利要求18的組合物，其中氧化氮合酶底物(a)為L-精氨酸。
21.權利要求18的組合物，其中(b)為氧化氮供體。
22.權利要求21的組合物，其中氧化氮供體(b)為硝普鈉，硝酸甘油(nitroglycerin，glyceryltrinitride)，SIN-1，異山梨醇單硝酸酯或異山梨醇二硝酸酯。
23.權利要求18的組合物，其中雌激素(c)為雌二醇戊酸酯。
24.權利要求18的組合物，其中雌激素(c)為雌二醇。
25.權利要求18的組合物，其中孕激素(d)為甲基炔諾酮。
26.權利要求18的組合物，其中孕激素(d)為孕酮。
全文摘要
通過對患者使用單一的或任意地與孕激素，或者，對于非妊娠雌性患者與孕激素或雌激素或二者的組合，結合的氧化氮合酶和/或氧化氮供體或二者的組合，改善更年期癥狀。
文檔編號A61K31/341GK1135177SQ94194167
公開日1996年11月6日 申請日期1994年11月17日 優先權日1993年11月16日
發明者C·亞拉姆帕里, R·E·加費爾德 申請人:舍林股份公司