聚合物基質及其在藥物組合物中的用途的制作方法

專利名稱：聚合物基質及其在藥物組合物中的用途的制作方法
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本發明涉及含有聚合物基質、特別是含有用于治療IL-1和/或THFα介導的疾病(例如慢性炎性疾病)的IL-6的藥物組合物。在此描述的本發明特殊聚合物(特別是聚(碳酸亞乙酯)聚合物)，在含有藥用活性化合物的緩釋組合物中一般將它用作基質物質，特別是它在體內進行非水解表面溶蝕的性質是新的、出乎意料的，且特別符合要求。因此，含有其它藥物的基質及聚合物的制備方法和含此聚合物的藥物組合物也在此舉例說明。此外，IL-6治療IL-1和/或TNFα介導的疾病的用途是新的并出乎意料(以前認為很多這樣的疾病會因IL-6而惡化)，于是本發明進一步提供了IL-6在治療如慢性病原體誘發的炎性疾病、脫髓鞘疾病及急性和超急性炎性疾病(如敗血癥休克)中的新用途。
I.治療IL-2和/或TNFα介導的疾病很多自發的慢性炎性疾病病因不明(可能是自身免疫)并被認為是由IL-1和/或TNFα介導的。例如，多發性硬化(MS)——一種特征為在腦和脊髓中存在脫髓鞘的播散斑的殘缺神經紊亂，在很多年里成為研究單位的注意焦點。雖然多發性硬化的準確病因并不完全清楚，但根據征兆(如疾病患者的某種HLA抗原的頻率增加)人們相信它存在強自身免疫因素。通常提供的抗炎藥如ACTH(促腎上腺皮質激素)或皮質甾類(如強的松)似乎會促進急性病的康復(特別是在早期使用)，但不能治本。長期使用皮質甾類或免疫抑制劑會有嚴重的副作用。最近表明IFN-β1合劑降低短期的斑形成，但沒有長期療效。治療效果的評估很復雜，因事實上疾病的自然進程會自發地緩解并慢性復發。簡言之，盡管廣泛研究了很多年，但對這種嚴重的疾病還沒有總體上可接受的特別治療方法。
其它慢性炎性疾病被認為是由外源試劑(如病原體)誘導的。例如，萊姆病是由蜱生螺旋體疏螺旋體屬burgdorferi感染引發的嚴重慢性疾病。起初急性期癥狀為皮膚損傷及流感樣癥狀，之后疾病進入慢性期，它的癥狀為關節炎及慢性神經異常。通常用抗菌素和非甾類抗炎藥治療此疾病，但特別是對此疾病患者尚未發現適當的治療方法。
急性或超急性不可控制的炎性疾病也可由內源性試劑引發(如嚴重的燒傷或嚴重的感染)。因目前尚無有效治療方法，敗血癥休克是嚴重威脅生命的疾病。成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)也尤為如此。它的發病快，死亡率一般超過50％。敗血癥休克通常是嚴重細菌感染的結果，它的典型癥狀是發燒后期常伴有低溫、血壓波動(肌力過度癥狀)后期伴有低血壓、代謝酸中毒、智力損傷及廣泛的器官功能障礙，在很多病例中最后導致死亡。最常見的敗血癥休克是因革蘭氏陰性細菌感染(內毒素)，但也可因革蘭氏陽性感染或其它感染。于是將在此使用的術語“敗血癥休克”解釋成廣義的由微生物感染(特別是細菌感染，最特別是革蘭氏陰性細菌感染)引起的休克狀態(包括ARDS)。
IL-6是已知的細胞因子。可用于多種疾病的治療，例如，血小板減少癥及特定的癌癥。它通常隨機體對細菌感染的免疫而產生并且和炎癥、發燒及敗血癥休克的調節有關。它是強免疫刺激劑，確有一些文獻指出IL-6作用機制引起某種自身免疫或炎性疾病，包括系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎及敗血癥休克。
因此，人們非常驚奇地發現IL-6可用于治療慢性炎性疾病(除腎小球性腎炎外)，如多發性硬化，及用于治療急性和超急性炎性疾病，如敗血癥休克。其作用機理尚不清楚，但我們相信不用考慮任何特別的理論，只是通過反饋機理，IL-6可降低或抑制其它細胞因子的表達、釋放或功能，特別是對TNFα和/或IL-1，可能通過上升調節可溶性TNFα受體和/或IL-I受體拮抗劑的釋放，抑制其活性及其主要是這些細胞因子介導產生的自身免疫、炎癥或休克癥狀。但在特征為IL-6介導的補體激活抗原-抗體(IgG)復合物的疾病中，特別是腎小球性腎炎(它通常由這樣的復合物在腎中沉積引起)，IL-6會加重病情。因此，我們強調IL-6對動物模型的MS和萊姆氏關節炎(主要由IL-I和/或TNFα造成)有治療作用，但會加重狼瘡鼠的腎小球性腎炎(直接由IL-6造成)。我們也指明IL-6自身對內毒素休克(同樣假設其主要由IL-I和/或TNFα造成)的鼠模型有治療作用。
因此，認為特別是在治療除腎小球性腎炎外的炎性疾病及治療敗血癥休克中IL-6可用作抑制TNFα和/或IL-I的表達、釋放或功能的試劑。可以用IL-6治療的炎性疾病包括如關節炎，特別是病原體誘發的關節炎如萊姆病關節炎、細菌誘發的關節炎及脊髓灰質炎性關節炎；多發性硬化及其他脫髓鞘疾病(即神經、大腦和/或脊髓脫髓鞘為特征的疾病，包括如多發性硬化、急性散布性腦脊髓炎或傳染病后腦炎、眼神經脊髓炎、耳鳴、彌散性大腦硬化、席爾德病、腎上腺白質營養不良、第三期萊姆病、tropical spastic parapoesis，及脫髓鞘特別是自身免疫介導的脫髓鞘為主要癥狀的其它疾病)；急性重癥炎性疾病如燒傷、敗血癥休克、腦膜炎及肺炎；以及自身免疫疾病包括多軟骨炎、硬皮病、韋格納granulamatosis、皮膚肌炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、牛皮癬關節炎、史蒂文斯-約翰遜癥、特發性口原性腹瀉、自身免疫性腸炎(包括如潰瘍性結腸炎和節段性回腸炎)、內分泌眼病、凸眼性甲狀腺腫、肉樣瘤病、原發性膽汁型肝硬變、青少年糖尿病(I型糖尿病)、眼色素層炎(前和后)、干性角膜結膜炎和春季角膜結膜炎以及間質性肺纖維化。
因此本發明提供了i)抑制TNFα和/或IL-I的表達、釋放或功能的方法；治療或預防除腎小球腎炎外的炎性疾病的方法；治療或預防TNFα和/或IL-I介導的疾病的方法；治療或預防上述任何疾病的方法；治療或預防脫髓鞘疾病如多發性硬化的方法；治療或預防外部誘發的炎性疾病的方法；治療或預防重癥急性感染如敗血癥休克腦膜炎或肺炎的炎性反應；治療燒傷的方法；治療或預防病原體誘發的慢性炎性疾病如萊姆病的方法；所述方法包括使用治療或預防有效劑量的IL-6，例如TNFα和/或IL-I抑制量的IL-6如rhIL-6(如特別是當IL-6作為單一的治療或預防試劑使用時，或者與抗微生物或作用于血管的藥劑任意聯合使用，如任選不與TNFα激動劑或拮抗劑或抗TNFα抗體聯合使用)；任選以緩釋或貯存劑型如與聚合物基質(如下文描述的聚(碳酸亞乙酯)基質)聯合用于需此治療或預防的對象如哺乳動物、人；ii)在制備用于方法(i)如治療或預防列于上述(i)的任何一種疾病的藥物中IL-6如rhIL-6的用途，其中藥物是任意的緩釋制劑如任選進一步含有聚合物基質(如下文描述的聚(碳酸亞乙酯)基質)；
iii)治療或預防列于上述(i)中任何疾病中IL-6如rhIL-6的用途；及iv)含有IL-6如rhIL-6的藥物組合物，將其用于(i)方法中，如治療或預防上述(i)描述的任何疾病，任選以緩釋制劑的形式，任選進一步含有聚合物基質(如下文描述的聚(碳酸亞乙酯)基質)；例如，在聚合物基質中含有IL-6的緩釋組合物(即在幾天、幾星期或幾個月的時期內在體內生物降解的組合物)，如以微粒或貯庫的形式，其中聚合物在體內顯示為非水解溶蝕，特別是本文描述的任何給藥系統用于治療上述任何疾病(如慢性炎性疾病)時。
IL-6指相應與白細胞介素-6(也稱為β-2干擾素(INF-βII)、B細胞因子-2(BSF-2)、白細胞介素-HP-1(HR1)、肝細胞激活因子(HSF)、雜交瘤漿細胞瘤生長因子(HPGF)及26kD因子)的已知變體的任何化合物。雖然非重組IL-6也可使用，但優選重組IL-6(如由IL-6分泌癌細胞系產生的)。IL-6可以購買或通過任何已知的方法制備(如EPA0220574、EPA0257406、EPA0326120、WO88/00206、GB2063882或GB2217327描述的，這些申請的內容在此引為參考)。可將IL-6糖基化(如由真核細胞如CHO細胞產生的)或非糖基化(如由原核細胞如E，Coli.產生)。雖然已知IL-6為活性雜交種，但優選重組人IL-6(rhIL-6)，也可使用來自非人源的IL-6并將其包括在本文IL-6的含義范圍內。在IL-6的序列中具有微小變化(如增加、刪除或誘變1、2、3或多個氨基酸)的蛋白質、含有IL-6及其它蛋白的融合蛋白質、IL-6的活性片斷和/或其它具有IL-6活性的IL-6的變體、截斷的或突變的形式包括在本文IL-6的含義范圍內。
含有IL-6和藥用稀釋劑或載體的適宜的藥用組合物是已知的。IL-6可非腸道給藥，如以注射溶液或混懸液的形式，按照或類似于Remington′s Pharmaceutical Science，第16版(Mack PublishingCompany，Easton，PA1980)的描述。適宜的載體包括水載體如生理鹽水、Ringer氏溶液、右旋糖溶液及Hank氏溶液以及非水載體如脂肪油和油酸乙酯。對于一般的非腸道給藥，單位劑量的IL-6以凍干的形式，它可與載體混合形成適當的注射用溶液或混懸液。
另外，IL-6可用植入或緩釋藥物給藥系統，如微粒或貯庫制劑與聚合物一起形成聚合物基質，而藥物從基質中緩慢釋放。在所治療的疾病為慢性病(如慢性炎性疾病)且所需治療持續若干星期或若干月時優選這種方式。聚合物是指由重復單元任何適當(如可藥用)線性高分子量分子(包括均聚物、共聚物及雜聚物)組成，其可是任意的支鏈或膠聯的形式，如通過一種分子聚合或多于一種分子共聚(如由下文描述的環氧乙烷和二氧化碳形成的聚(碳酸亞乙酯))，并且可在聚合物鏈上任意含有其它單元的嵌段。優選的聚合物為線性且由碳、氧和氫組成，如聚-DL-丙交酯-乙交酯共聚物、聚乙二醇或聚(碳酸亞乙酯)。優選的聚合物表現出非水解溶蝕，如本文進一步描述的聚(碳酸亞乙酯)。
所用的劑量當然隨所用IL-6的準確類型、宿主、給藥方式及治療病癥的特點和嚴重程度變化。通過皮下注射或緩釋劑型給較大的哺乳動物用藥的每日劑量為0.5μg/kg至30μg/kg，優選2.5μg/kg至10μg/kg，或以IL-6的其它任何安全及有效的體內活性劑量用于治療，如以血小板增加的劑量。在重癥急性炎性疾病如敗血癥休克中，需要較高劑量靜脈給藥以達到快速和較強的反應。IL-6給藥的頻率可由每日給藥降至隔日或每星期或在使用緩釋劑型時間隔更長的時間給藥(這在長期治療時優選)。IL-6治療可導致寒戰、發燒及流感癥狀，這一般可共同使用非麻醉止痛藥如阿斯匹林、撲熱息痛或消炎痛治療或預防。其它顯著的副作用一般僅在高劑量如高于每日10μg/kg時出現，并一般可通過降低劑量緩解。
II.緩釋用聚合物基質本發明進一步提供適于藥物緩釋的藥物組合物，它適于在上述征兆時IL-6及其它藥物的給藥。此藥物組合物特指那些含有聚(碳酸亞乙酯)聚合物，有時稱作聚(碳酸亞乙酯)類或PEC類。
雖然現有技術提供了一些聚(碳酸亞乙酯)類用于藥物給藥系統的實例，但現有技術并未公開本發明的特定聚合物，同時也未公開此聚合物能在體內進行非水解溶蝕。現有技術也未公開本文公開的特定藥物(如IL-6)的給藥系統，也未提出這樣的藥物需緩釋系統。
特別令人驚奇的是本發明聚合物的生物降解特性。根據一般化學基礎知識，預計碳酸酯鍵為主要的裂解鍵。然而，聚碳酸酯在體外適當的條件下是穩定的。
按照Chem.Pharm.Bull.31(4)，1400-1403(1983)，聚(碳酸亞乙酯)類可在體內進行生物降解，但所試的聚合物不能通過如現代光譜法明確地鑒定。按照1402頁，體內生物降解只能解釋為由于水解酶的作用。
按照Chem.Pharm.Bull.32(7)，2795-2802(1984)，由含地布卡因的聚(碳酸亞乙酯)制成微粒。雖然該描述涉及非常相關的技術，但從中并未看出地布卡因的釋放與聚合物的體外或體內生物降解有關。同樣所試聚(碳酸亞乙酯)的物理及化學性質未得到充分說明。
按照Makromol.Chem.183，2085-2092(1982)(特別是2086頁)，二氧化碳環氧乙烷聚合物可生物降解，它還指出初步的結果證實了二氧化碳-環氧乙烷聚合物的生物降解性及其由此帶來的它們在控制藥物釋放中的應用。為支持生物降解性的斷言它引用了Jinko Zoki3(Suppl.)，212(1974)。此出版物說明聚(碳酸亞乙酯)屬最易水解的一組化合物，甚至鏈霉蛋白酶在分解它時也毫無困難。既然鏈霉蛋白酶由水解酶混合物組成，這意味著在體外及體內酶水解是可能的。但這個結論非常令人懷疑。我們將本發明的聚(碳酸亞乙酯)類以直徑5mm、重量25mg的壓片形式加入到10mg/ml鏈霉蛋白酶和5mM CaCl2·2H2O的pH7.4的磷酸鹽緩沖生理鹽水(PBS)液中及10mg/ml鏈霉蛋白酶E和5mMCaCl2·2H2O的pH7.4的磷酸鹽緩沖生理鹽水(PBS)液中(在37℃)沒有觀察到生物降解(見

圖1)。鏈霉蛋白酶溶液每天更新。
現在驚奇地發現選擇具有特殊碳酸亞乙酯的含量、粘度及玻璃化溫度范圍的不能水解生物降解(如在水解酶如鏈霉蛋白酶的存在下或在堿性條件下)的聚(碳酸亞乙酯)類在體外和體內不再生物降解，即只是通過表面溶蝕。“表面溶蝕”的表達方式用于本發明，特別與聚酸酐及聚原酸酯的水解生物降解有關，但決不僅僅限定于此。
如果物質的生物降解僅僅在聚合物顆粒的表面，而其余聚合物殘留物的分子沒有降低，表面溶蝕便發生了。在文獻中聲明觀察到的表面溶蝕中，沒有進行符合物質損失檢測的殘余物分子量測定，因此實際上從未證實過表面溶蝕。
實際上，對至今幾乎所有所試的聚合物，只觀察到聚合物整體溶蝕。具有聚合物整體溶蝕的系統有顯著的缺點，即如果聚合物載有藥物化合物如肽，肽可能釋放到生物介質中，在生物介質的影響下相當不穩定。藥物化合物的主體部分已與介質接觸，早在其從聚合物中釋放前便可能失去活性。如果聚合物能進行表面溶蝕，即當沒有整體溶蝕發生時，植入的藥物化合物(如肽)可在表面溶蝕達到藥物顆粒及藥物顆粒從殘余聚合物的表面釋放前得到保護，不受生物介質的有害影響。在聚合物基質藥物系統中，顯示有表面溶蝕而不是整體溶蝕，藥物顆粒接觸生物介質的有害影響的時間較短，由此能使藥物活性物質從聚合物基質中的釋放時間較長、量較高并且較穩定。
在最近的出版物Proc.Nat.Acad.Sci.USA90552-556(1993)和904176-4180(1993)中描述了對聚酸酐的類似表面溶蝕的一些特性。但是仍受整體溶蝕的影響并且沒有進行分子量測定。此外這種溶蝕是水解類型的。現在發現選擇聚(碳酸亞乙酯)類的組份(在下文定義)表明在體外及體內絕對都是非水解表面溶蝕。
本發明提供了在體內及體外通過由非水解機理控制的表面溶蝕降解的聚合物，它具有式A的碳酸亞乙酯單元-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-A其中碳酸亞乙酯的含量為70至100Mol％，在氯仿中在20℃測量特性粘度為0.4至4.0dl/g，玻璃化溫度為15至50℃。
本發明的聚合物的碳酸亞乙酯的含量為70至100Mol％，特別是80-100％，優選90-99.9％，如94-99.9％。聚合物的特性粘度在氯仿中在20℃測量為0.4至4.0dl/g。優選聚合物具有比濃對數粘度(在20℃及粘度為1g/dl的氯仿中測量)為0.4至3.0dl/g。
玻璃化溫度為15至50℃，優選18至50℃。
在文獻中已描述了玻璃化溫度為5至17℃的聚(碳酸亞乙酯)類。
本發明的聚合物優選由環氧乙烷和二氧化碳共聚制備，其制備方法也是本發明的一部分。作為本制備方法的結果，在大多數實例中聚合物含有式B的環氧乙烷單元作為共聚單元-(-CH2-CH2-O-)-B如果本發明的聚合物接觸水介質(如pH7.4磷酸鹽水緩沖液)，實踐證明沒有介質遷移到它們的主體部分(見圖2)。因此在至少28天內未發生整體溶蝕并且殘余物保持常數(100％)，見圖3中的右圖。
目前聚-DL-乙交酯-丙交酯共聚物是最常用的緩釋藥物系統的基質物質。但這樣的聚合物與本發明的聚合物不同，通過水解降解。例如，在PBS中的物質降解顯示于圖3的左圖，這是最復雜的聚-DL-乙交酯-丙交酯共聚物類型之一，即葡萄糖引發的聚-DL-乙交酯-丙交酯共聚物(DL-PLGGLU)，描述于英國專利GB2145422。
本發明的聚(碳酸亞乙酯)類與現有技術的聚-DL-乙交酯-丙交酯共聚物之間的體內降解行為的不同也如圖3所示。其中聚乙交酯-丙交酯共聚物進行整體溶蝕，正如所見的DL-PLGGLU的殘余物的分子量降低，而聚(碳酸亞乙酯)類的殘余物的分子量保持常數(100％)。
在一個月內兩個例子中體內的總植入物的殘余物降至零，它意味著聚(碳酸亞乙酯)進行表面溶蝕而不是整體溶蝕。作為缺乏整體溶蝕的結果，在貯存期間(即在給藥前)載體聚合物不讓潮氣滲入，保持與制備時相同的干燥狀態。如果其中包藏的藥物對潮濕敏感則也會保持穩定。
本發明也提供了制備聚合物的方法，其中環氧乙烷和二氧化碳以1∶4至1∶5的摩爾比在催化劑的作用下聚合。如果兩個環氧化合物的分子互相反應而沒有二氧化碳分子的干擾，即如果含氧陰離子中間體在被二氧化碳羧基化前進攻另一個環氧乙烷分子，則很清楚在本反應的范圍內在聚合物鏈上引入環氧乙烷單元是可能的。這樣聚合物可能含有若干個環氧乙烷單元。本發明的聚合物如果含有環氧乙烷單元則具有碳酸亞乙酯和環氧乙烷單元的隨機分布，表示為總式Am-Bn＝-(C(O)-O-CH2-CH2-O-)-m-(-CH2-CH2-O-)-n其中 但是本發明聚合物中的多數環氧乙烷單元據統計具有鄰近的碳酸亞乙酯單元，特別是在環氧乙烷單元的摩爾比例小的實例中。這意味著在這些實例中所得的多數醚官能團隨機分布在聚合物鏈的碳酸官能團之間。在CDCl3中本發明產品的1H-NMR證明了這種假設。它們在δ＝約4.37ppm(全部Ia)顯示了碳酸亞乙酯單元(在兩個碳酸官能團之間的乙烯單元)、在約4.29和3.73ppm(全部Ib和Ic)在一個碳酸和一個醚官能團之間的乙烯單元及在約3.65ppm(全部Id)在兩個醚官能團之間的乙烯單元的信號。碳酸亞乙酯單元的比例(A)就可在NMR精確度內按下式計算碳酸亞乙酯單元的Mol％(A)IaIa+Ib+Ic+Id·100]]>作為聚(碳酸亞乙酯)類的結構特征，在文獻中常給出它們的醚官能團的含量，而不是其碳酸亞乙酯的含量。本發明的聚合物中醚官能團的比例(E)可按下式計算 按照PCT專利申請WO92/22600制備聚(碳酸亞乙酯)類，其中以2至400∶2的摩爾比含環氧乙烷單元和碳酸亞乙酯單元，這意味著聚合物含有至少50Mol％的環氧乙烷和少于50Mol％的碳酸亞乙酯單元。此申請提到聚合物的生物降解性和它們作為生物可溶蝕基質用于緩釋藥物活性化合物的用途。但是沒有給出數據證實聚合物確實能生物降解。總之，具有如此大量的醚官能團的聚(碳酸亞乙酯)類很少能生物降解。此申請未提及任何有關此聚合物表面溶蝕可能性的暗示。
美國專利3248415的實施例中描述了含有少于70Mol％的碳酸亞乙酯單元的低分子量聚(碳酸亞乙酯)類(Mw＝700-5000)，這不同于本發明的聚合物并且未提及任何有關的生物降解性。
PCT專利申請WO89/05664描述的聚(碳酸亞乙酯)類含有結構II環氧乙烷和碳酸亞乙酯單元的摩爾比為1至8∶1，這意味著聚合物含有至少50Mol％的環氧乙烷和最多50Mol％的碳酸亞乙酯單元，這不同于本發明的聚合物。雖然描述了此聚合物用于可生物降解的給藥器如含有藥物化合物的植入物，但沒有給出有關表面溶蝕的信息。
本發明的方法中，環氧乙烷單元的含量和醚官能團的含量延緩或抑制了聚合物的生物降解速度，通過選擇反應條件如反應組份的摩爾比率、反應溫度并進一步選擇合適的催化劑降低其含量，催化劑可由二乙基鋅和水或丙酮或二-或三酚(如間苯三酚)分別以摩爾比0.9∶1至1∶0.9或2∶1至1∶2制備，或優選由二乙基鋅和二醇(特別是乙二醇)以0.9∶1至1∶0.9的摩爾比制備。
此方法優選在有機溶劑(如二噁烷和二氧化碳)的溶劑或分散劑系統進行。優選二氧化碳以液體形式使用并過量存在。壓力優選20至70巴并優選溫度為10至80℃，特別是20至70℃。
這樣制得的本發明聚合物通常含有少于15％的醚官能團，優選少于10％，特別是少于5％(如少于3％)。本發明的聚(碳酸亞乙酯)類如果使用由甘醇或丙酮和二乙基鋅制備的催化劑制備則其表現有低多分散性(Mw/Mn)，通常小于5，如小于2.5。
本發明的方法中催化劑或部分催化劑被看作是(共)聚合物的鏈引發劑。當反應完成且鏈生成時，其末端基團是羥基。鏈的相反位點(鏈的起始點)可被催化劑基團或其片段占據。如果催化劑由乙二醇和二乙基鋅或水和二乙基鋅制備，則聚合物鏈的兩端相同。但是如果催化劑是由二-或三酚和二乙基鋅制備的，芳族基團將被引入鏈的末端(這是鏈的起始點)，而鏈的另一端為羥基。由圖4可見，如果聚(碳酸亞乙酯)的一個末端基團被封端，例如，被如間苯三酚的芳香引發劑封端，則它的生物降解較慢。因此人們假設聚合物鏈降解起始于一個羥基末端或多個羥基末端。或者，也可考慮末端羥基的隨后衍生化(如通過酯化)封端羥基并控制本發明的聚(碳酸亞乙酯)類的生物降解。適宜的末端酯基團為生物相合的酯基團，如(C1-48)脂肪酸酯基團，優選(C1-30)特別是(C1-18)的脂肪酸酯基團，例如乙酸和硬脂酸的基團，或碳酸酯基團如碳酸亞乙酯基團、或雙羥萘酸酯基團或乳酸、或乙醇酸、或聚乳酸、或聚乙醇酸、或聚乳酸-共-乙酸酯基團。
本發明的聚(碳酸亞乙酯)類在熱水(90-100℃)中可穩定數小時，而沒有明顯的分子量降低。在接觸沸騰的雙蒸水5小時后觀察到玻璃化溫度顯著增加，如達到高于18℃(如28℃)。通過這個反應步驟，得到較高的聚合物純度。我們發現用此方式處理聚合物也較容易。
如前所述，本發明聚合物的聚(碳酸亞乙酯)部分是不可水解的，即在生理條件下通過水解酶或在pH12及37℃至少一個月內不水解(見圖1和8)。但是發現本發明的聚合物在體內和體外在過氧自由基陰離子O2-的作用下通過表面溶蝕降解。過氧自由基陰離子O2-在體內和體外的炎性細胞中在本發明聚(碳酸亞乙酯)類存在下產生(見圖5)。聚乙交酯-丙交酯共聚物目前最常用作藥物緩釋系統的基質物質，通過整體水解降解，不能誘發過氧自由基陰離子O2-的產生，在同一圖中顯示了葡萄糖引發的聚-DL-乙交酯-丙交酯共聚物，也可見圖3。
在體外建立了含有過氧化鉀的水溶液體系作為O2-的來源，并顯示了本發明的聚(碳酸亞乙酯)類的表面溶蝕(見圖8)。在體外選擇pH12，因為O2-自由基在此pH值充分穩定。
有趣的是，不同于乙烯單元的氫被甲基取代的聚(碳酸亞乙酯)，聚(碳酸亞乙酯)幾乎不可生物降解，見Chem.Pharm.Bull31(4)，1400-1403(1983)。
使用本發明的聚(碳酸亞乙酯)類的微粒混懸液在48只鼠和24只狗分別進行了21天和35天的毒理研究。每種在第1天和第17天使用兩次。經皮下及肌肉使用聚合物微粒10和40mg/kg體重后，未觀察到系統臨床毒性，未觀察到對血液學參數、臨床血液化學參數、體重和進食量的相關影響。在給鼠用藥4和21天及給狗用藥18和35天后測定用藥位置的組織病理學變化。除了預期的炎性反應外，未發現不正常的組織病理學變化。
本發明聚合物的降解速率可在大范圍內調整，這依靠于它們的分子量、環氧乙烷的含量、末端基團的性質(如生物相合的酯基團)、及O2-自由基清除劑(如維生素C)的存在，并可持續5天至6個月或更長，如高達1年。自由基清除劑優選作為添加劑置于聚合物中。
本發明的(共)聚合物的分子量Mw為80000(優選100000，特別優選200000)至2000000道爾頓，這可用二氯甲烷作為洗脫劑以聚苯乙烯作為參照物通過凝膠滲透色譜測定。
上面討論的Chem.Pharm.Bull.32(7)2795-2802(1984)提到使用了分子量為50000至150000道爾頓的聚(碳酸亞乙酯)類。我們發現聚合物在體內和體外降解只有在分子量高于80000(優選100000)(圖6)時才能令人滿意。這也正是本發明的內容。
本發明的聚合物可用于藥物組合物，特別是作為包藏藥物活性化合物的基質物質。因為在體外和體內條件下未發生整體溶蝕并且活性化合物被聚合物保護，故由于基質的表面溶蝕活性化合物一出現在基質表面(而不是在這之前)就立即釋放。在體外pH7.4不含O2-的水溶液系統中，只有痕量的活性化合物釋放(見圖9)。
表面溶蝕的另外一個優點是藥物活性化合物分子的大小不影響釋放的速率。
于是本發明提供了一種存在于聚合物中的藥物活性化合物的藥物組合物，此聚合物表現出非水解表面溶蝕，特別的活性化合物的釋放與非水解聚合物的物質降解是直線關系(特別是1∶1的直線關系)且活性化合物在聚合物基質中得到保護。
組合物優選以微粒或植入片的形式使用。
可通過已知的方法制備本發明藥物的制劑，通過適當的噴霧干燥或乳化技術制備微粒，通過將藥物化合物和聚(碳酸亞乙酯)類的固體顆粒混合，在高溫下聚(碳酸亞乙酯)類軟化而便于處理，隨后任意將混合物冷卻成固體并制成適宜的形狀。也可將溶解或分散狀態的藥物化合物與聚(碳酸亞乙酯)溶液混合并蒸發溶劑，此后將固體殘余物制成適當的植入片劑型。
含有微粒的藥物組合物可通過將其與適當的草本制劑賦形劑加工處理并將其任意置于適當的分散劑中制備。
根據藥物性質及制備方法，藥物的含量可在大范圍內變化，其重量比由0.001至約70％，如0.001至20％，優選0.001至5％。應避免藥物含量高導致介質滲透入聚合物中，這限制了加藥量的上限。
在使用藥物化合物的醫學實踐中，藥物活性化合物的每種類型都可用于與本發明的聚(碳酸亞乙酯)合用。對于微粒優選的藥物化合物類型是在低含量具有藥物活性并在長時期內其血藥濃度需恒定，如激素、肽或蛋白質(如生長激素釋放抑制因子、干擾素或細胞介素)，但特別優選那些不穩定并且口服后在胃腸系統會分解并因此非腸道給藥的藥物。
本發明的貯庫劑型可用于多類活性制劑的給藥，藥物活性制劑如避孕藥、鎮靜藥、甾類、磺胺類、疫苗、維生素、抗周期性偏頭藥、酶、支氣管擴張劑、心血管藥物、止痛藥、抗菌素、抗原、抗痙攣藥、抗炎藥、抗帕金森藥、催乳激素抑制劑、抗哮喘藥、老年病用藥及抗腫瘤藥。活性制劑可在廣泛的化學化合物中挑選，如親脂性或親水性活性制劑，包括肽如octreotide(描述于英國專利GB2234896A)。
活性蛋白質或肽優選細胞因子，如白細胞介素、G-CSF、M-CSF、GM-CSF或LIF、干擾素、紅細胞生成素、環孢菌素或激素，或它們的類似物(如octretide)。
藥物組合物可用于免疫調節，其中活性成分包括細胞因子如白細胞介素(IL-3、IL-6)或成血集落刺激因子(G-CSF如Filgrastim、GM-CSF如Molgramostim、Sargramostim、M-CSF)，如作為疫苗的輔劑；在骨髓抑制治療或骨髓移植后重新造血的目的，活性成分包括成血生長因子如GM-CSF、G-CSF、IL-3、IL-6、白血病抑制因子(LIF)、干細胞因子(SCF)或其合劑；
使活性成分的局部濃度高，其中活性成分含有藥物或細胞因子、GM-CSF、IL-6、IL-2、IL-4或其合劑，當與輻射后腫瘤細胞或疫苗抗原(類似于用相應細胞因子基因轉染的輻射后腫瘤細胞)一起用藥時刺激保護性免疫反應；誘發強免疫反應，其中活性成分包括如GM-CSF與抗原聯合用藥，特別是與腫瘤抗原、病毒抗原或細菌抗原；局部注射組合物使傷口愈合，如其中活性成分包括GM-CSF；引發抗原特異免疫的耐受性，其中活性成分為如GM-CSF與輔助分子(助受體)的抑制劑合用，CD28-B7相互作用、CD40-CD40配體相互作用、粘聯因子相互作用的特別抑制劑；與抑制細胞生長治療聯合治療、或作為疫苗的輔劑，其中互相成分是如細胞因子，特別是細胞因子(IL-3、IL-6)或細胞因子分泌誘導劑如類脂衍生物，例如描述于EP0309411，特別是在實施例1中的化合物，也稱為MRL953；特殊的免疫抑制，如其中互相成分為親免疫結合(immunophilinbinding)免疫抑制劑如環孢菌素(如環孢菌素A)、子囊霉素(如FK506)、或雷怕霉素(如WO94/09010描述的雷怕霉素或其衍生物如40-O-羥乙基-雷怕霉素)；通過抗炎細胞因子的緩釋治療或預防自身免疫性疾病和炎性疾病，如IL-6、IL-10或TGFβ，或干擾素如IFN-β1或Betaseron，或可溶性細胞因子受體或細胞因子受體拮抗劑如細胞因子IL-I、TNFα或IL-4；通過IgE的高親和力受體(FcERI)的可溶性α鏈的緩釋治療或預防過敏性疾病；
癌癥治療，如用otreotide、細胞因子特別是白細胞介素；選擇靶向，如用于治療利什曼病、真菌感染、酶沉積病(泰-薩二氏病、高歇氏病)；AIDS或ARC治療；接種如用破傷風類毒素疫苗；造血，例如其中的活性成分是紅細胞生成素；對炎癥關節進行關節間注射，其中活性成分為抗炎藥，優選口服不能生物利用或有非常短的半衰期如IL-1β轉化成酶抑制劑、含金屬蛋白酶抑制劑。
一種提高哺乳動物對疫苗的免疫反應的方法，包括給需要接種的哺乳動物使用有效劑量的GM-CSF和疫苗，這描述于國際PCT申請WO94/01133。但是，不能按照本發明的方式較好地阻止GM-CSF釋放，在較長的時期內活性化合物的釋放接近常數，通過這種方法重復使用GM-CSF的次數可以降低。
本發明特別提供了一種存在于聚合物中的藥物活性化合物的藥物組合物，它表現為非水解表面溶蝕，用于白細胞介素或CSF的非腸道給藥，特別是存在于本文定義的聚合物中。
本發明也提供可一種給患者使用此類組合物的方法，包括為需要此治療的患者非腸道給藥。
本發明的貯庫制劑可用于引入的特殊藥物化合物，治療其已知癥狀。
所用藥物化合物及貯庫制劑的準確量依賴于若干因素如所治療的疾病、所需的治療時間、藥物化合物的釋放速率及聚(碳酸亞乙酯)的降解性。
所需制劑可用已知方式制備。所需藥物活性制劑的量及其釋放速率可根據已知的技術在體外或體內測定，如特別活性制劑的血漿濃度保持在可接受水平的時間。基質的降解性也可通過體外或優選體內的技術測定，例如在特定的時間后測定皮下組織中基質物質的量。
本發明的貯庫制劑可用如微粒的形式通過口、鼻或肺給藥，優選皮下、肌注或靜脈給藥，特別是在適當液體載體中以混懸液或植入片的形式(如皮下)。
如果聚合物基質在1、2或3星期或1個月后充分降解，則本發明貯庫制劑的重復給藥會起作用。
本發明的聚(碳酸亞乙酯)基質的優點是在藥物化合物釋放期間聚合物鏈降解為小分子部分，由體液將它從用藥位置轉運走。
含有優選的化合物octreotide藥物的實例為治療肢端肥大癥，在含有微粒的非腸道液體貯庫制劑中肽占(共)聚合物基質重量的至少0.1(優選0.5)至20％，優選2.0至10，特別優選3至6％。治療1個月所需octreotide的總量在肢端肥大癥中為20至30mg、在乳腺癌中達到100至200mg。
肽從微粒中釋放的時間可以是5天至約2個星期或更長。
一般緩釋制劑包含(共)聚合物載體中的octreotide，當給兔或鼠使用劑量為2mg/kg動物體重的octreotide，在較長的時間內octreotide的血漿濃度至少為0.3ng/ml并優選小于20ng/ml。
本發明藥物組合物可含有其它添加劑，它也優選置于(共)聚合物中如自由基清除劑，特別是過氧自由基陰離子O2-的清除劑。這種清除劑(甲萘醌或維生素C)的存在降低了聚(碳酸亞乙酯)的降解速率(圖7)。
添加劑的另一種類型是羥基自由基的清除劑，羥基自由基可能在過氧自由基陰離子O2-的影響下產生，例如多元醇，特別是糖醇，尤其是甘露醇。此添加劑對試驗動物的體重也有有利的影響，此動物所用的藥是微膠囊IL-3。如果沒有這種添加劑，會延緩體重的增加。當組合物是微粒形式時同一添加劑或其它添加劑可加入到微粒的外部，因為它對微粒懸液的穩定性有有利的影響，可防止絮狀物和沉淀物的產生。
如果存在添加劑，其含量優選占制劑總重量的1至90％。
過氧自由基陰離子O2-的影響有利于體外和體內的物質降解，如圖8所示。殘余物質的降解曲線接近直線并有不同的斜率，這是因為體內及體外的降解條件不同。每單位時間降解物質的量幾乎是常數。
藥物活性物質(如人IL-3)在過氧自由基陰離子O2-的影響下，它在體內釋放的曲線與降解曲線一樣接近直線(圖10)，這意味著單位時間內釋放的藥物化合物的量幾乎是常數。
圖11記錄了體內人IL-3的釋放和體內物質降解，表明體內物質降解和藥物釋放的相互關系為1∶1。
實施例1-5使用由二乙基鋅和水制備的催化劑合成聚(碳酸亞乙酯)的一般方法特定試驗中反應物、溶劑、催化劑等的量見表1。
將200ml干燥二噁烷及19.5g(158mmol)二乙基鋅置于氮氣氛下的750ml燒瓶中。燒瓶裝有機械攪拌器、滴液漏斗、溫度計和一個氮氣入口。滴液漏斗上裝有二氯化鈣管。在冰浴中將溶液冷卻至10℃并慢慢加入存在于二噁烷中的水2.7ml(見表1)，保持溫度在10-15℃。在室溫將反應混合物再攪拌45分鐘，直到無色溶液變為淺黃色。將催化劑溶液轉移至高壓釜中，用40g二氧化碳處理并在125℃加熱表1中指明的時間。然后將混合物冷卻至室溫并加入560g(12.7mol)二氧化碳，隨后在1小時內慢慢加入132g(3mol)環氧乙烷。反應進行的時間見表1。此后，在幾小時內慢慢降低壓力。用二噁烷稀釋粘漿狀產品，將二噁烷溶液到進0.25M的氯化氫水溶液中形成沉淀。將沉淀溶于適量的二氯甲烷(2-4升)中，用0.5M HCl水溶液(2x)和水(1x)洗滌。用無水硫酸鈉干燥溶液并根據溶液的粘度將溶液蒸發至0.5至1.5升。將二氯甲烷溶液到入4倍體積的甲醇中沉淀產品。過濾白色產品并在0.5毫巴/50℃干燥過夜。用丙酮再沉淀粗產品使其進一步純化。由于碳酸亞乙酯的含量不同，故除了在3.65、3.73、4.29及4.37ppm的信號相對強度外所有的產品有相同的1H-NMR譜。
表1制備聚(碳酸亞乙酯)類試驗實施例 環氧乙烷 CO2Zn(C2H5)2二噁烷 溫度 時間[mol] [mol] [mmol] [ml] [℃] [h]1 313.615830050642 39.1 15850020643 313.6158300202404 313.615830020405 313.615830020226 313.62383005064所有試驗在1.0升高壓釜NB2中進行。所有試驗中水∶二乙基鋅摩爾比為0.95。催化劑用40g二氧化碳在125℃預處理1小時，實施例1除外(10小時)。
表2合成聚(碳酸亞乙酯)類的部分物理性質實施例 Mw Mn Mw/Mn Tgninh 碳酸亞[kDa][kDa][℃] [dl/g]乙酯在CHCl3中a)含量(％)1141.932.24.40 19.30.60872627.3133.5 4.70 23.51.46913477.083.65.71 18.71.27914758.097.57.77 20.61.75905721.680.78.95 22.92.44b)906310.9103.1 3.02 20.188a)如果不特別指明，則在20℃濃度為10mg/mlb)濃度為1mg/ml實施例7-11使用由二乙基鋅和二醇制備的催化劑合成聚(碳酸亞乙酯)類的一般方法1.催化劑的制備將200ml干燥二噁烷置于氮氣氛下750ml干燥的四頸燒瓶中。通過玻璃注射管加入19.50g(158mmol)二乙基鋅。燒瓶裝有機械攪拌器、滴液漏斗、溫度計及氬氣入口。滴液漏斗中裝有100ml干燥二噁烷并裝有氯化鈣管。然后將儀器置于氬氣氣流中。在氬氣流中，9.00(145mmol，0.92克分子當量)的新蒸餾的、干燥的甘醇加入(在分子篩上)到滴液漏斗中的二噁烷中。機械攪拌燒瓶，在氬氣氛下用冰浴將溫度降低至10℃。在30分鐘內將甘醇的二噁烷溶液滴加至攪拌的二乙基鋅的二噁烷溶液中，這期間保持溫度在10-14℃。加入1，2-亞乙基二醇溶液的同時觀察到乙烷氣體的放出和沉淀的產生。加畢移去冰浴并將混合物再攪拌60分鐘，同時使其升至室溫。然后在氬氣氛將多相混合物轉移至高壓釜(1升高壓釜NB2)中。在攪拌的同時，高壓釜充入約40g(0.9mol)二氧化碳并在125℃加熱1小時，用二氧化碳預處理催化劑。
2.聚合反應將裝有預處理的催化劑的高壓釜冷卻至室溫并再充入560g(12.7mol)二氧化碳。然后在1小時內通過慢慢注射將132g(3mol)環氧乙烷(99.8％)加入到高壓釜中的攪拌的混合物中。加畢，將高壓釜加熱至表3中指明的溫度并在此溫度在指定的時間內攪拌混合物。
3.后處理將高壓釜冷卻至室溫并慢慢將壓力降至常壓。用7升二氯甲烷吸收白色粘漿狀產品，加入1035ml 0.4M HCl溶液，在室溫將混合物攪拌3小時。將兩相分離并將有機層用3升0.5M HCl洗滌兩次，用4.5升水洗滌兩次。再用120g硫酸鈉干燥二氯甲烷溶液并濃縮至最后體積為約2升。將此溶液慢慢加入6升甲醇中沉淀產品。在40℃真空干燥沉淀16小時得到粗品聚合物，在按以下方法進一步純化將粗品溶于二氯甲烷中，在15分鐘內將溶液到入5倍體積的丙酮中沉淀產品。在40℃真空干燥沉淀16小時得到相應的聚(碳酸亞乙酯)。產品的物理性質列于表4。所有產品在1750和1225cm-1有強IR吸收。碳酸亞乙酯單元的1H-NMR信號在4.37ppm。
表3使用由二乙基鋅和二醇合成聚(碳酸亞乙酯)類實施例環氧乙烷 CO2[mol] 溶劑a)(C2H5)2Zn二醇b)反應 反應Oxide [ml] [mmol] [mmol] 溫度 時間[mol] [℃] [hrs]7 3.0 13.6 300 158145 20 968 3.0 13.6 300 158145 50 969 3.0 13.6 300 158145 60 96103.0 13.6 300c)158145 50 144113.0 13.6 300 158145d)50 96a)二噁烷(如不特別指明)b)甘醇(如不特別指明)c)用四氫呋喃代替二噁烷作為溶劑d)用1，4-丁二醇代替甘醇表4用由二乙基鋅和二醇制備的催化劑合成的聚(碳酸亞乙酯)類的部分物理性質實施例 Mw Mn Mw/Mn Tgninh[dl/g] 碳酸亞乙酯[kDa] [kDa] [℃] 在CHCl3中a)含量(％)7 - - - 16.72.88b)988 328.0 149.0 2.20 16.40.97 959 207.0 103.0 2.00 21.20.65 9210 231.0 83.82.76 32.60.72 9611 110.0 53.42.06 31.10.49 90a)如不特別指明，則在20℃且濃度為10mg/mlb)濃度為1mg/ml實施例12使用由二乙基鋅和間苯三酚制備的催化劑合成聚(碳酸亞乙酯)的試驗方法1.催化劑的制備將200ml干燥二噁烷置于氮氣氛下750ml干燥的四頸燒瓶中。通過玻璃注射管加入19.60g(158.7mmol)二乙基鋅。燒瓶裝有機械攪拌器、滴液漏斗、溫度計及氬氣入口。滴液漏斗中裝有100ml干燥二噁烷并裝有氯化鈣管。然后將儀器置于氬氣氣流中。在氬氣流中，13.34(105.8mmol，0.92克分子當量)干燥的間苯三酚加入(在分子篩上)到滴液漏斗中的二噁烷中。機械攪拌燒瓶，在氬氣氛下用冰浴將溫度降低至10℃。在30分鐘內將間苯三酚的二噁烷溶液滴加至攪拌的二乙基鋅的二噁烷溶液中，這期間保持溫度在10-14℃。加入間苯三酚溶液的同時觀察到乙烷氣體的放出和沉淀的產生。加畢移去冰浴并將混合物再攪拌30分鐘，同時反應升至室溫。然后在氬氣氛將多相混合物轉移至高壓釜(1升高壓釜NB2)中。在攪拌的同時，高壓釜充入約40g(0.9mol)二氧化碳并在125℃加熱1小時，用二氧化碳預處理催化劑。
2.聚合反應將裝有預處理的催化劑的高壓釜冷卻至室溫并再充入560g(12.7mol)二氧化碳。然后在1小時內通過慢慢注射將132g(3mol)環氧乙烷(99.8％)加入到高壓釜中的攪拌的混合物。加畢，高壓釜在21℃攪拌260小時。
3.后處理將高壓釜冷卻至室溫并慢慢將壓力降至常壓。用共4升二氯甲烷吸收白色粘漿狀產品，加入1035ml 0.4M HCl溶液，在室溫將混合物攪拌3小時。將兩相分離并將有機層用1.5升0.5M HCl洗滌兩次，用2升水洗滌兩次。再用120g硫酸鈉干燥二氯甲烷溶液并濃縮至最后體積為約1升。將此溶液慢慢加入3升甲醇中沉淀產品。在40℃真空干燥沉淀16小時得到粗品聚合物，在按以下方法進一步純化將粗品溶于二氯甲烷中，在15分鐘內將溶液到入5倍體積的丙酮中沉淀產品。再將沉淀溶于二氯甲烷中，從甲醇中再沉淀并在40℃真空干燥沉淀16小時得到相應的聚(碳酸亞乙酯)。
產品的物理性質Mw＝258000Da，Mn＝35600Da，Tg＝15.4℃。
IR在1751和1225cm-1強吸收。
根據1H-NMR，產品的碳酸亞乙酯含量為96％。
實施例13使用由二乙基鋅和丙酮制備的催化劑合成聚(碳酸亞乙酯)的試驗方法132g(3mol)環氧乙烷與600g(13.6mol)二氧化碳在50℃使用由8.43g(145.16mmol)丙酮和19.62g(159mmol)二乙基鋅制備的催化劑共聚反應96小時。
除了用丙酮代替二醇制備催化劑外，催化劑的制備和聚合反應按照與實施例7-11相似的方法進行。
這樣制得的聚(碳酸亞乙酯)的碳酸亞乙酯含量為93％并具有如下性質Mw＝233kDa，Mn＝109kDa，Mw/Mn＝2.14，Tg＝22.4℃。
實施例14合成末端基團硬脂酰化的聚(碳酸亞乙酯)將1g聚(碳酸亞乙酯)(Mw＝153000Da，Mn＝68900Da，Tg＝29.1℃。)溶于30ml干燥的二氯甲烷中。隨后用0.98g(12.38mmol)吡啶和10g(33.0mmol)硬脂酰氯處理溶液。在室溫將反應混合物攪拌48小時，然后用50ml二氯甲烷稀釋并用2×150ml飽和碳酸氫鈉和水連續洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機相，通過將二氯甲烷溶液滴加進300ml正己烷中沉淀產品。這樣得到的粗品通過溶于二氯甲烷并從3倍體積的乙醚中沉淀進一步純化。最后，在40℃真空干燥產品16小時得到末端基團硬脂酰化的聚(碳酸亞乙酯)。
Mw＝144000Da，Mn＝71000Da，Tg＝25.6℃。
實施例15末端基團乙酰化的聚(碳酸亞乙酯)的合成將1g聚(碳酸亞乙酯)(Mw＝153000Da，Mn＝68900Da，Tg＝29.1℃。)溶于10ml干燥的二氯甲烷中。加入0.98g(12.38mmol)吡啶，隨后加入10.08g(98.7mmol)乙酸酐。在室溫將反應混合物攪拌120小時，然后用50ml二氯甲烷稀釋并緩慢加入到200ml飽和碳酸氫鈉中。混合物攪拌30分鐘然后分離兩相溶液。再用150ml飽和碳酸氫鈉和最后用水洗滌有機相。用無水硫酸鈉干燥二氯甲烷溶液，通過將此溶液滴加進300ml乙醚中沉淀產品。沉淀再溶于二氯甲烷并從乙醚中再沉淀。在40℃真空干燥產品16小時得到具有末端乙酸酯基團的聚(碳酸亞乙酯)。
Mw＝150000Da，Mn＝69100Da，Tg＝26.8℃。
實施例16通過用沸水處理純化聚(碳酸亞乙酯)將1g聚(碳酸亞乙酯)(實施例8，Mw＝328000Da，Mn＝149000Da，Tg＝16.4℃。)切割成小片并在沸水中攪拌2小時。除去水并換成新鮮水，再將其加熱至沸點。3小時后，分離聚合物片并在40℃真空干燥16小時。得到的產品具有以下物理性質Mw＝340000Da，Mn＝148000Da，Tg＝28.3℃。這樣，在不改變聚合物分子量的前體下，觀察到玻璃化溫度急劇增加。
實施例17含1％hIL-3藥物填料的組合物(微粒)1.含微粒藥物的制備將1g聚(碳酸亞乙酯)(實施例8(PEC)Mw＝328000)邊攪拌邊溶于10ml二氯甲烷，隨后加入溶于0.6ml水中的12.1mg人白細胞介素3(hIL-3)。用Ultra-Tarrax在20000rpm徹底攪拌混合物1分鐘(＝內W/O-相)。在50℃將1g明膠A溶于2000ml去離子水中并將溶液冷卻至20℃(外W相)。徹底攪拌W/O-相及W-相。這樣內W/O-相均勻分散在外-W-相中形成細的小滴。所得三相乳液緩慢攪拌1小時。以此將二氯甲烷蒸發，由內相的小滴形成微粒并硬化。
微粒沉積后，吸除上清液并通過真空過濾或離心回收微粒，用水清洗除去明膠。最后，微粒通過以甘露醇作填充劑冷凍干燥或在真空烘箱中干燥72小時(無甘露醇的制劑)，過篩(篩目大小為0.125mm)得到最佳產品。
2.空白對照劑將1g實施例8的PEC，Mw＝328000邊攪拌邊溶于10ml二氯甲烷(內O-相)。在50℃將1g明膠A溶于2000ml去離子水中并將溶液冷卻至20℃(＝外W相)。徹底攪拌O-相及W-相。這樣O-相均勻分散在外W-相中形成細的小滴。所得乳液緩慢攪拌1小時并按上述方法處理。
實施例18-26
此后描述的所有明膠制劑是使用按照實施例8表3合成的PEC類制備并以類似于實施例16的方法純化。它們的Mw為300000至450000，碳酸亞乙酯的含量大于94％，Tg為18至50℃。
實施例18含0.2％hIL-2填料的組合物(微粒)將2.9mg人白細胞介素2(hIL-2)溶于1.5ml水中，并按照實施例17制備含IL-2的微粒。微粒通過以甘露醇作填充劑冷凍干燥并過篩(篩目大小為0.125mm)得到最終產品。
實施例19含0.2％hIL-2填料(無水)的組合物(微粒)按照實施例1 8制備制劑，但不同的是將2.9mg人白細胞介素2直接分散在有機相中(PEC溶解于二氯甲烷)。
實施例20含0.8％hIL-3填料的組合物(植入劑)1.壓模將含有100％(w/w)聚(碳酸亞乙酯)(空白對照劑)、99％(w/w)聚(碳酸亞乙酯)和1％(w/w)人白細胞介素3或79.2％(w/w)聚(碳酸亞乙酯)、20％(w/w)甘露醇及0.8％(w/w)人白細胞介素3的微粒25mg在60-70℃、160巴壓模3分鐘，制成直徑5mm的植入劑(片劑)。在用于體外或體內藥物釋放試驗前，此片劑在4℃裝于密閉的玻璃瓶中。
2.體外藥物釋放試驗無甘露醇白細胞介素3、含甘露醇白細胞介素3及空白對照劑的三種片劑37℃在合成培養基中搖動。該培養基含有2.5％(v/v)N-[2-羥乙基]-哌嗪-N′-[2-乙基磺酸](1m)、10％(v/v)小牛血清和2％(v/v)青霉素/鏈霉素溶液。在第0.5、1、2、5小時及1、2、3、7、14、20小時從培養基中取樣，隨后更新培養基。樣品中人白細胞介素3的含量通過ELISA測定。
3.體內藥物釋放試驗將最佳狀態的雄性鼠通過吸入麻醉劑麻醉，將人白細胞介素3制劑和空白對照劑的片劑植入每個鼠的皮下囊中。在第1、4、7、14、21天后，通過吸入過量的麻醉劑將鼠處死。取出殘留的片劑，除去附著的組織并干燥。通過差重法測定片劑的物質損失。隨后，通過HPLC和ELISA測定殘留片中人白細胞介素3的含量。
實施例21含有0.0002％-2％hIL-2填料的組合物(w/o/w微粒)將4gPEC邊電磁攪拌邊溶于80ml二氯甲烷中。向此溶液中加入溶于6ml蒸餾水或含幾滴乙醇的水中的適量的IL-2(113.2mg對應2％，11.32mg對應0.2％等)中。用Ultra-Turax徹底混合混合物，將IL-2溶液分散于聚合物相(＝內W/O相)中。在50℃將1g明膠A溶于200ml 1/15M磷酸鹽緩沖液(pH＝7.4)中并將溶液冷卻至20℃(＝外W相)。徹底混合W/O-相及W-相。這樣內W/O-相均勻分散在外-W-相中形成細的小滴。所得三相乳液緩慢攪拌1小時。以此將二氯甲烷蒸發，由內相的小滴形成微粒并硬化。
微粒沉積(或離心)后，吸除上清液并通過真空過濾回收微粒，用水清洗除去明膠。最后，微粒在真空烘箱中干燥24小時，過篩得到最終產品。
用HPLC和生物試驗測定的包囊效率為10至100％。
實施例22含0.0002％-2％IL-2填料的組合物(s/o/w微粒)按照實施例21制備制劑，不同的是IL-2不是溶于水中。IL-2不用溶解，藥物直接分散到聚合物相(＝O-相)中。用HPLC和生物試驗測定的包囊效率為10至100％。
注意聚合物、二氯甲烷、水及藥物的量可在大范圍內變化而不改變產品的性質。可制得較高的載藥量為20％。在外相中，用聚乙烯醇等其它乳化劑代替明膠，乳化劑/緩沖劑的濃度也可變化。分離和干燥方法可用其它熟知的制藥技術代替，如過濾、凍干或噴霧干燥。
實施例23含1％hGM-CSF填料的組合物(w/o/w和s/o/w微粒)按照實施例21和22的方法制備s/o/w和w/o/w制劑。但w/o/w制劑的包囊效率為60％，而S/O/W制劑具較低的包囊效率。
實施例24含1至10％Octreotide-雙羥萘酸鹽(SMS-PA)填料的組合物(w/o/w和s/o/w微粒)按照實施例19和20的方法制備。但SMS-PA不溶于水。因此，對于W/O/W制劑藥物是分散在而不是溶解在水中。通過HPLC測定的包囊效率為20至100％。
實施例25含1至10％Octreotide-乙酸鹽填料的組合物(w/o/w和s/o/w微粒)按照實施例21和22的方法制備。通過HPLC測定的包囊效率為2至40％，這明顯比親脂性的SMS-PA低。在使用凍干的活性化合物物質后，在S/O/W制劑中得到較高值(較小的藥物顆粒)。
實施例26從兔體內微粒及兔和鼠體內植入劑中釋放Octreotide雙羥萘酸鹽(SMS-PA)給雄性兔(灰鼠雜種，體重約3kg)皮下植入聚(碳酸亞乙酯)片或注射聚(碳酸亞乙酯)微粒(含藥量1.95％)，用量約為2mg藥物每公斤體重。給雄性鼠(Wistar，體重約375g)皮下植入片。每個鼠和兔的量分別是40和300mg含藥的聚合物，以微粒的形式，將其分別壓成植入劑或作為混懸劑使用。
鼠和兔的植入片的直徑分別為0.5和1cm，并按照實施例20制備。
為測定藥物釋放，在第14和21天分別收集鼠和兔的血樣，并通過放射免疫測定法及HPLC測定植入劑中的藥物殘余物。
可以發現正如高分子量物質hIL-3(圖11)，聚(碳酸亞乙酯)的物質損失和SMS-PA的釋放為直線關系(圖13)。給兔用藥后3星期植入物質有最大的降解值75％，給鼠用藥后2星期植入物質有最大的降解值95％。炎性反應(包括多形核白細胞及其它細胞的侵入)是聚(碳酸亞乙酯)發生生物降解的前提。可以預計炎性反應的過程是種特異的，引起藥物血漿水平的種特異性現象。此發現針對SMS-PA(圖12)。聚(碳酸亞乙酯)在鼠體內比在兔體內生物降解更快。兔的SMS-PA的血漿水平緩慢地增加，在約地9天達到恒定的釋放狀態，并持續21天。
實施例27含0.0002％-2％rhIL-6填料的組合物(w/o/w微粒)將4gPEC邊電磁攪拌邊溶于80ml二氯甲烷中。向此溶液中加入溶于6ml蒸餾水或含幾滴乙醇的水中的適量的rhIL-6(113.2mg對應2％，11.32 mg對應0.2％等)。用Ultra-Turax徹底混合混合物，將IL-6溶液分散于聚合物相(＝內W/O相)中。在50℃將1g明膠A溶于200ml1/15M磷酸鹽緩沖液(ph＝7.4)中并將溶液冷卻至20℃(＝外W相)。徹底混合W/O-相及W-相。這樣內W/O-相均勻分散在外-W-相中形成細的小滴。所得三相乳液緩慢攪拌1小時。以此將二氯甲烷蒸發，由內相的小滴形成微粒并硬化。
微粒沉積(或離心)后，吸除上清液并通過真空過濾回收微粒，用水清洗除去明膠。最后，微粒在真空烘箱中干燥24小時，過篩得到最終產品。
用HPLC和生物試驗測定的包囊效率為10至100％。
實施例28含0.0002％-2％ rhIL-6填料的組合物(s/o/w微粒)按照實施例27制備制劑，不同的是IL-6不是溶于水中。IL-6不用溶解，藥物直接分散到聚合物相(＝O-相)中。用HPLC和生物試驗測定的包囊效率為10至100％。
注意聚合物、二氯甲烷、水及藥物的量可在大范圍內變化而不改變產品的性質。可制得較高的載藥量為20％。在外相中，用聚乙烯醇等其它乳化劑代替明膠，乳化劑/緩沖劑的濃度也可變化。分離和干燥方法可用其它熟知的制藥技術代替，如過濾、凍干或噴霧干燥。
實施例29-31使用IL-6治療TNFα和/或IL-1介導的疾病實施例29多發性硬化的動物模型Lewis鼠試驗誘發的過敏性腦脊髓炎模型的慢性復發(CR-EAE)本領域試驗誘發的過敏性腦脊髓炎(EAE)是人多發性硬化的很好的研究試驗模型。[Paterson，ADV.IMMONOL.5(1966)131-208；Levineet al.，AM.J.PATH.47(1965)61；Mcfarlin et.al.，J.IMMUNOL.113(1974)712；Borel，TRANSPLANT & CLIN.IMMUNOL.13(1981)3]。給鼠注射其它種的神經組織和佐劑，用所得過敏反應導致的鼠神經損傷模擬多發性硬化產生的自身免疫損傷。鼠變得部分或完全麻痹，測定用藥或不用藥時疾病的嚴重程度。一些藥物如甾類和免疫抑制劑有減慢疾病發作的活性，但一旦染上疾病它們不能預防其復發。
因此，試驗誘發的過敏性腦脊髓炎模型的慢性復發(CR-EAE)[Feurer，et.al.，J.NEUROIMMUNOL10(1985)159-166]被看作特別符合需要的模型，它能非常接近地模擬在治療多發性硬化患者中的實際困難。在此模型中，疾病是通過注射豚鼠脊髓和富含結核分支桿菌的福氏佐劑誘發的。一般75-80％的被致敏鼠感染CR-EAE，在開始的40天里復發2-3次。60-80天后，約50％患CR-EAE鼠進一步復發，所有病例中完全恢復率只有35％。其余的65％疾病進一步發展。在從第一次疾病發作恢復后，第16天開始藥物治療。
重組人白細胞介素6(rhIL-6，Sandoz)溶于生理鹽水中，在第16天開始用10微克IL-6(約50μg/kg)隔天每只鼠腹膜內注射。對照組和IL-6用藥組在第11-14天有普遍的嚴重疾病發作(急性)。嚴重程度的評分為0＝無疾病至4＝動物完全麻痹，對照組平均為3.0而IL-6組平均3.2。從第16天至第30天(共7次給藥)隔天使用IL-6使疾病幾乎完全抑制。在第16天后，5只對照鼠全部第二次發作，其平均嚴重發病率為1.8，在第22-29天第三次發作。在IL-6用藥組中未觀察到其它發作。
實施例30關節炎動物模型對患嚴重綜合免疫缺乏(SCID)鼠由疏螺旋體屬誘發的關節炎萊姆關節炎(或萊姆病關節炎)代表了一類獨特的慢性關節炎，因為誘發因素已知是必然的。此病的主要特征是由蜱生螺旋體疏螺旋體屬burgdorferi感染誘發。萊姆病關節炎病人滑膜損傷特征與類風濕關節炎患者的滑膜非常接近。在兩組病人中，觀察到滑膜襯里細胞hyperthrophy、滑膜細胞增生、血管增殖及在滑膜襯里區域單核細胞侵潤。發現很多漿細胞、高內皮小靜脈、散布巨噬細胞及很少的樹突細胞有強MHC II類抗原表達。此外，在多種關節炎疹患者的滑膜液中發現了IL-1、IL-6和TNFα等細胞因子，這表明這些細胞因子可能與關節損傷的病因有關。最近，用缺乏功能性T和B細胞的SCID鼠建立了萊姆病關節炎的鼠模型(M.M.Simon，et.al.(1990)Immunology Todday1211)。用疏螺旋體屬burgdorferi感染免疫缺乏的鼠導致明顯的且持續的低關節炎。疏螺旋體屬誘發SCID鼠關節炎，對皮質甾類(30mg/kg皮下使用強的松)有反應，而對劑量達30mg/kg s.c.如SIM(環孢菌素A)等免疫抑制劑無反應。這是細胞因子造成的(也包括誘發因素已知確定的其它類型)關節炎的較好的模型。
通過尾底部注射給6星期大的C.B-17SCID鼠(SCID突變的純合子，得自Bomholtgard，Denmark，5-6只動物/組)接種100mio.疏螺旋體屬burgdorferi有機體。有免疫能力的C.B-17鼠(相同來源)作為對照動物。注射疏螺旋體屬burgdorferi后它們不得任何疾病。用生理鹽水稀釋重組人IL-6(rhIL-6，Sandoz，保存液濃度為5mg/ml)，并每星期5次給藥，共腹膜內注射17次，劑量為10微克每只鼠。以雙盲形式每天觀察小鼠脛跗及尺腕關節的關節炎臨床病癥。按照下列參數臨床評分- 無病癥？有疑問(+) 關節變紅+ 輕度腫脹++中度腫脹+++ 脛跗和尺腕關節嚴重腫脹。
在臨床關節炎的高峰值，殺死小鼠，用Schaffer氏溶液固定關節，置于9100塑料中并用蘇木紫伊紅染色。組第n天的臨床病癥(腫脹的關節數/關節總數)13 14 15 16 17 20對照 0/300/300/300/300/300/30
SCID，IL-66.5/3612.5/36 15/3621/3630/3635/36％患關節炎18％ 35％ 42％ 58％ 83％ 97％SCID，IL-6治療4/30 3.5/3011/307.5/30 12/3010.5/30％患關節炎13％ 12％ 37％ 25％ 40％ 35％未用IK-6治療的SCID小鼠因疏螺旋體屬burdorferi感染在抗原注射約第13天后產生嚴重的關節炎。在所有病鼠中，低劑量的rhIL-6以平均60-75％降低關節炎的嚴重程度。
實施例31敗血癥休克的鼠模型因為其廣泛地用作人敗血癥休克的模型，故決定在小鼠內毒素休克模型中使用d-半乳糖胺致敏小鼠研究IL-6的效果。我們的方法和結果如下雌性OF1小鼠重18-22g，腹膜內注射含0.15mg/kg脂多糖內毒素(LPS)和500mg/kg d-半乳糖胺的PBS溶液0.2ml。將每10只小鼠分為一組，并作如下處理實驗1時間1100 1400 1600組1 PBS LPS+d-GAL PBS組2 IL-6(50μg) LPS+d-GAL PBS組3 PBS LPS+d-GAL+IL-6(50μg) PBS組4 PBS LPS+d-GAL IL-5(50μg)實驗2時間1100 1400 1600組1 PBS LPS+d-GAL PBS組2 IL-6(50μg) LPS+d-GAL PBS組3 PBS LPS+d-GAL+IL-6(100μg) PBS組4 PBS LPS+d-GAL+IL-6(20c) PBS組5 PBS LPS+d-GAL+IL-6(5μg) PBS組6 PBS LPS+d-GAL+IL-6(0.8μg)PBS組7 PBS LPS+d-GAL+IL-2(100μg)PBS組8 PBS LPS+d-GAL+IL-4(50μg) PBS組9 PBS LPS+d-GAL IL-6(50μg)rhIL-6(ILS 969，Sandoz)、rhI1-2(Sandoz)及rhIL-4(Sandoz)用PBS稀釋。所有注射(體積0.2ml)為腹膜內注射。在組3(試驗1)和組3至8(試驗2)IL-6和IL-2稀釋入LPS/d-GAL溶液中，以便小鼠得到單劑量0.2ml注射。括號中的數字表示每只小鼠白細胞介素的用藥量。需要多劑量PBS控制由于應激反應產生的組間變化性，此應激反應因在LPS使用前或后的不同時間的操作產生。
觀察小鼠存活48小時。我們使用卡方檢驗進行統計計算。如圖1所示，在使用LPS24小時后10只對照小鼠中有9只死亡。在LPS注射前3小時或后2小時用IL-6治療分別將死亡率降低至60％(p＝0.12)和70％(p＝0.26)。另一方面，在使用LPS同時使用IL-6將死亡率降低至10％(p＝0.01)。保護效果持續很長時間，因為48小時后組3中的死亡率只輕微增加(即增至30％)，與對照組相比仍有顯著的保護(p＜0.01)。組4的死亡率在70％至80％，而在組1和2中未觀察到變化。
基于這些結果，我們試驗不同劑量IL-6的效果。在注射LPS的同時使用IL-6，因為按照第一個試驗這是最佳的時間。我們也在使用LPS時測定IL-3和IL-4的效果，以此排除由于在LPS/d-GAL制劑中使用重組蛋白質帶來的可能的人為因素干擾。我們也試驗了在注射LPS前或后使用劑量為100μg/每只小鼠的IL-6是否能防止內毒素死亡。
試驗2的結果(圖2)與試驗1的一致。在此試驗中，也用IL-6防止小鼠由于內毒素死亡。當IL-6與LPS一起使用時，注射LPS后24小時的保護結果依賴于劑量劑量為20、4、0.8μg/每只小鼠時，死亡率分別為30％(p＝0.03)、50％(p＝0.16)、70％(p＝0.61)，而劑量為100μg/每只小鼠(死亡率60％，p＝0.33)比劑量20μg/每只小鼠的保護效果差。LPS注射前或后使用100μg/小鼠與相同劑量和LPS一起使用所觀察到的保護結果相當。在注射LPS48小時后的存活率與前面的相似。
在注射LPS時使用IL-4對防止小鼠因內毒素死亡無效，而IL-2會降低小鼠的存活率。
權利要求
1.一種可生物降解的聚合物，含有式A的碳酸亞乙酯單元-(-C(O)-O-CH2-CH2-O-)-A其中碳酸亞乙酯的含量為70至100Mol％，在氯仿中在20℃測量特性粘度為0.4至4.0dl/g，玻璃化溫度為15至50℃。
2.權利要求1的聚合物，以二氯甲烷為洗脫劑以聚苯乙烯為基準物通過凝膠滲透色譜檢測其分子量(Mw)為100000至2000000。
3.權利要求1的聚合物，其碳酸亞乙酯的含量為90-100Mol％。
4.權利要求1的聚合物，其比濃對數粘度在濃度為1g/dl的氯仿中測定為0.4-3.0dl/g。
5.權利要求1的聚合物，其玻璃化溫度為18至50℃。
6.權利要求1的聚合物，其含有碳酸亞乙酯單元和環氧乙烷單元。
7.權利要求1的聚合物，其在生理條件下通過水解酶或通過pH12、37℃的水在至少1個月內不明顯降解。
8.權利要求7的聚合物，接觸沸騰的雙蒸水5小時后其玻璃化溫度為18至50℃。
9.權利要求1的聚合物，在過氧自由基陰離子O2-影響下在體內和體外通過表面溶蝕降解。
10.權利要求9的聚合物，它表現為連續的物質降解而殘余物的分子量不降低。
11.權利要求10的聚合物，它在5天至6個月內被生物降解。
12.權利要求1-11任意一項的聚合物，其具有式B的環氧乙烷氧單元-(-CH2-CH2-O-)-B作為共聚單元。
13.權利要求1-12任意一項的聚合物，它含有羥基作為聚合物的一個末端基團。
14.權利要求1-12任意一項的聚合物，它含有酯基作為聚合物的一個末端基團。
15.權利要求14的聚合物，其表面溶蝕速率通過選擇末端酯基調節。
16.制備權利要求1-12任意一項的聚合物的方法，其中環氧乙烷和二氧化碳是以1∶4至1∶5的摩爾比在催化劑的作用下聚合。
17.權利要求16的方法，其中所用催化劑由二乙基鋅和水或丙酮以0.9∶1至1∶0.9的摩爾比制備。
18.權利要求16的方法，其中所用催化劑由二乙基鋅和二-或三酚以2∶1至1∶2的摩爾比制備。
19.權利要求16的方法，其中所用催化劑由二乙基鋅和二醇以0.9∶1至1∶0.9的摩爾比制備。
20.權利要求19的方法，其中所用催化劑由二乙基鋅和1，2-亞乙基二醇制備。
21.權利要求18的方法，其中所用催化劑由二乙基鋅和間苯三酚制備。
22.權利要求16至21任意一項的方法，它是溶劑或在有機溶劑和二氧化碳的分散試劑系統中進行的。
23.權利要求16-22任意一項的方法，它是在壓力為20至70巴溫度為10至80℃的條件下進行的。
24.制備具有權利要求13的羥基作為(共)聚合物末端基團的聚合物的方法，它是按照權利要求17至22任意一項的方法進行的。
25.制備具有權利要求14的酯基作為聚合物末端基團的聚合物的方法，它是按照權利要求17至22任意一項的方法進行并用任意的酯化反應完成。
26.含有藥物活性化合物的藥物組合物，其中藥物活性化合物存在于非水解表面溶蝕的聚合物中。
27.權利要求26的存在于聚合物中的藥物活性化合物的藥物組合物，其中活性化合物的釋放與非水解聚合物物質降解呈直線關系并且活性化合物保護于聚合物基質中。
28.一種在權利要求1-15任意一項的聚合物中的藥物組合物。
29.權利要求26或27的藥物組合物，其中含有活性蛋白質或肽。
30.權利要求29的藥物組合物，其中含有細胞因子。
31.權利要求30的藥物組合物，其中含有白細胞介素。
32.權利要求26的藥物組合物，其特征是以微粒或植入劑的形式存在。
33.權利要求26-29任意一項的藥物組合物，在聚合物中或上含有添加劑。
34.權利要求33的藥物組合物，其中含有自由基清除劑作為添加劑。
35.權利要求33的藥物組合物，其中含有多元醇作為添加劑。
36.權利要求35的藥物組合物，其中含有糖醇作為添加劑。
37.權利要求36的藥物組合物，其中含有甘露糖作為添加劑。
38.權利要求33-35任意一項的藥物組合物，其中含有占總重量1至90％的添加劑。
39.權利要求26的藥物組合物用于白細胞介素或CSF的非腸道給藥。
40.權利要求39的藥物組合物，其中白細胞介素或CSF存在于如權利要求1限定的式A聚合物中。
41.權利要求39的組合物的用藥方法，其中包括給需此治療的患者通過非腸道給藥。
42.權利要求26-40任意一項的藥物組合物，其中包含活性成分IL-6。
43.一種其中于聚合物基質中含IL-6的藥物組合物。
44.權利要求43的藥物組合物的微粒或植入劑劑型。
45.權利要求44的藥物組合物用于治療自身免疫或炎性疾病。
46.權利要求45的藥物組合物，其中所治療的疾病是多發性硬化。
47.權利要求45的藥物組合物，其中所治療的疾病是類風濕性關節炎。
48.權利要求45的藥物組合物，其中所治療的疾病是萊姆病。
49.IL-6在制備下調或抑制IL-I和/或TNFα藥物中的用途。
50.權利要求49的IL-6在制備治療慢性或急性病原體誘發的炎性疾病或脫髓鞘疾病的藥物中的用途。
51.權利要求50的用途，其中所治療的是敗血癥休克。
52.權利要求50的用途，其中所治療的是多發性硬化。
53.權利要求50的IL-6的用途，其中所治療的是萊姆病。
54.權利要求49-53任意一項的用途，其中IL-6是重組人IL-6。
全文摘要
本發明提供了含有聚合物基質的藥物組合物，特別是含有活性成分IL-6的組合物。也提供了特別的新的聚(碳酸亞乙酯)聚合物的更加完備的用途——在含藥物活性化合物的緩釋組合物中作為基質物質。提供了使用IL-6治療IL-1和/或TNFα介導的疾病(特定的自身免疫或炎性疾病)和敗血癥休克的方法。
文檔編號A61K9/20GK1129947SQ94193197
公開日1996年8月28日 申請日期1994年8月26日 優先權日1993年8月27日
發明者M·阿莫格盧, S·班特爾, D·波馬, S·卡米蘇力, P·希斯坦, F·尼默法, G·施托爾 申請人:山道士有限公司