專利名稱：含有異黃酮衍生物及其鹽作活性成分的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有通式(I)的異黃酮衍生物及其鹽作活性成份的藥物組合物， 其中R1代表可任意地被C1-6的烷氧基、羥基、C1-6的烷酯基、苯基、苯甲酰基或鹵原子取代的C2-18烷基；含有可任意地被鹵原子或硝基或C2-6的鏈烯基取代的C1-3烷基鏈的苯烷基；R2和R3代表氫或C1-6的烷氧基；R4代表氫、C1-6的烷基或羧基；R5代表氫或C1-4的烷基；R6代表氫或，若R5代表氫，R6也可代表甲基或羥甲基，但須R2，R3，R4，R5和R6代表氫，R1不為異丙基。可通過將用常用方法制備的通式(1)的異黃酮衍生物(其中R1，R2，R3，R4和R5含義如上)與制藥工業中常用的以及用于配制藥物組合物的填充劑、稀釋劑和其它填料混合制備該組合物。該組合物適用于治療骨質疏松。
在R6位置上含有氫原子的通式(I)化合物的制備是由a)將通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含義如上) 與烷基原甲酸烷基酯在堿性催化劑下反應，或者b)將通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含義如下) 與氰化氫和/或腈鹽在氫鹵酸存在下反應，或者c)將通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含義如上)與甲酸烷基酯在堿金屬存在下反應，或者d)將通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含義如上)與烷氧雜基烷基鹵化物反應，且若需要，可對異黃酮酯進行皂化和/或脫羧獲得，或者e)將通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含義如上)與有機羧酸酐反應，或者f)將通式(III)的酮(其中R5，R1，R2和R3含義如上)與N，N-二烷基酰胺在三氯化磷存在下反應，或者g)使通式(IV)的2-羥基異黃酮衍生物脫水(其中R5，R1，R2和R3含義如上)， 且任意引入通式(I)的化合物，其中R1為氫，R1不為氫時，若需要，可將另一R1基團轉化為別的R’基團，并且，若需要，可將通式(I)的化合物轉化得到其鹽或使其從其鹽中釋放出來。
(匈牙利專利說明書No.162,377)通式(I)的化合物通過鹵甲基化使6位上含有氫原子。優選在金屬(優選鋅)存在下進行還原。
制備在6位含有烷氧基或羥甲基的通式(I)的化合物，是采用醇，以烷氧基取代鹵甲基異黃酮的鹵原子，該鹵甲基異黃酮的制備如上所述；或采用乙酸鈉，以O-乙酰基取代上述鹵原子，并然后將乙酰氧基轉化為羥基。
本發明的組合物的活性成份可由已知的方式制備。術語“已知的方式”包含在優先權日以前可從文獻中獲知的所有方法。
匈牙利專利說明書No.162,377中的通式(2)的化合物及其鹽能起到降低血液中膽固醇水平的作用，并且它們能影響代謝，這樣，大多數該化合物顯示出合成代謝作用，而其它的則顯示出分解代謝的作用。
已知骨質疏松是婦女在絕經期經常出現的疾病。
雌激素制劑、降鈣素、維生素D和其它含鈣的制劑都用于治療骨質疏松。但這些制劑無一證明對該病具有充分療效。
我們發現通式(1)的化合物及其鹽能有效地用于預防和治療骨質疏松。
已知Ipriflavone(7-異丙氧基-異黃酮)體外和體內均能抑制骨吸收(Notoya，K.等人，Ipriflavone對鼠的未斷裂骨細胞的凹形成的抑制作用，Calcif.Tissue Int.51(Supl.1)53—56(1992)；Notoya，K.等人，Ipriflavone對長期培養的鼠的未斷裂骨細胞的破骨細胞調解的骨吸收和新破骨細胞形成的抑制作用，CalcifTissue Int.50，314—319(1992)。另一方面，已知Ipriflavone也能增進人類骨細胞培養物的細胞外基質的礦化(Ref.Ecsedi，GG.研究骨礦化的體外模型，Agents and Actions 41，84-85(1994)。
為測定通式(I)化合物對骨形成的作用，建立了體外礦化模型。在某些條件下，所選局部(或骨細胞豐富)的取自成人鼻骨和胎兒股骨的人類骨細胞能產生I型膠原蛋白，特種骨蛋白(例如骨鈣素(osteocalcin))，類前列腺素(PGE2，PGF2，PG12等，并將鈣富集于合成基質中(RefEcsedi，G.G，對人類鼻骨細胞培養物的細胞的特性記述，4th Int.Symposium on Osteoporosis，3月27日-4月2日，1993 Hong Kong；Abstr.no.534)。
方法，將8—12代(通常為第8或第9代)細胞傳代培養物逐滴接種在96孔板上，每孔濃度為 個細胞。第三天采用兩種濃度( 和 )的式I的化合物開始處理。因為要將該化合物的 和 乙醇的標準溶液用于處理所有含有0.1％乙醇的培養基，包括對比組在內。培養基每2—3天更換一次。至第21天處理完畢，通過Boehringer試驗組合(MPR3)和分光螢光計3，5-二氨基苯甲酸(DABA)方法依次測出六份平行樣品中鈣(Ca)和DNA的總含量，然后計算出Ca/DNA之比。
在以下式I化合物表中，數據為與對比平均值相比的百分比(100％)化合物名稱 濃度 Ca DNACa/DNA[-logM] ％％ ％Ipriflavone 8 121 100 121(7-異丙氧基 10 111 108 103-異黃酮)CH-16693 8 143 109 131通式(I)包括的10 108 103 104(7-正壬氧基-異黃酮)CH-2793 8 116 103 113通式(I)包括的10 180 106 168(7-正丙氧基-異黃酮)
用于治療的通式(I)的化合物采用的劑型膠囊，片劑或緩解長效片劑。可由本身已知的方法制造這些藥物制劑。
本發明可由以下非限定性實施例詳細說明。
以下組合物由已知方式制備而成實施例1膠囊通式(I)的化合物 200mg硅酸膠體20mg滑石粉 20mg硬酯酸鎂20mg乳糖80mg實施例2片劑通式(I)的化合物 200mg硬酯酸鎂4mg滑石粉 7mg聚乙烯吡咯烷酮 13mg乳糖60mg土豆淀粉36mgEsmaspreny(甲醛酪蛋白) 60mg
權利要求
1.一種用于治療骨質疏松的藥物組合物，它包括將作為活性成份的治療活性量的通式(I)的化合物和與其任意混合的適宜的惰性、固體或液體載體以及與常用的醫用添加劑和輔料， 其中R1代表可任意地被C1-6烷基、羥基、C1-6的烷酯基、苯基、苯甲酰基或鹵原子取代的C2-18烷基；含有可任意被鹵原子或硝基或C2-6的鏈烯基取代的C1-3的烷基鏈的苯烷基；R2和R3代表氫或C1-6的烷氧基；R4代表氫或C1-6的烷基或羧基；R5代表氫或C1-4的烷基；R6代表氫或，若R5代表氫，R6也可代表甲基或羥甲基，但須R2，R3，R4，R5和6代表氫，R1不為異丙基。
2.通式(I)的化合物(其中R1，R2，R3，R4和R5含義如權利要求1)配制用于治療骨質疏松的藥物組合物的用途。
3.治療人類或動物所患有的骨質疏松的方法，包括給入與適宜的惰性，固體或液體載體及與常用醫用添加劑和輔料任意混合的有效量的通式(I)的化合物(其中R1，R2，R3，R4和R5含義如權利要求1)的步驟。
全文摘要
本發明涉及含有通式(I)的異黃酮衍生物及其鹽作活性成分的藥物組合物，其中R
文檔編號A61K31/35GK1129398SQ9419311
公開日1996年8月21日 申請日期1994年7月18日 優先權日1993年7月20日
發明者M·諾格拉迪, A·哥特塞根, S·安圖斯, J·斯特里利斯基, B·沃麥斯, A·沃爾夫鈉, A·馬約爾, T·斯蘇茲, I·本德費, T·馬爾馬羅希 申請人:奇諾英藥物化學工廠有限公司