晶狀頭孢羥芐磺唑的雙芐基乙二胺鹽及其制備方法

專利名稱：晶狀頭孢羥芐磺唑的雙芐基乙二胺鹽及其制備方法
技術領域：
本發明涉及頭孢羥芐磺唑的雙芐基乙二胺鹽，其為抗菌素的頭孢菌素族中的一員。
背景技術：
頭孢羥芐磺唑是一種目前被用作為治療細菌感染的非腸道使用藥的頭孢菌素抗菌素。頭孢羥芐磺唑的化學名是7-D扁桃酰氨基-3-(1-磺甲基四唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-甲酸，它首次在美國專利No.4,048,311中公開并要求專利保護的一系列同屬類化合物中被公開。頭孢羥芐磺唑二鈉鹽的結構是 頭孢羥芐磺唑二鈉鹽在室溫下只是中等穩定，運輸和保存時需要冷凍和特殊處理。
之后發現了與二鈉鹽相比，頭孢羥芐磺唑的一鈉鹽出乎意料地是這種抗菌素的更穩定形式。因此，在不冷凍條件下，這種抗菌素的一鈉鹽能比二鈉鹽保存更長時間。在美國專利4,568,937中描述了此發明。頭孢羥芐磺唑一鈉鹽只有伴隨著緩沖劑一起使用時，才是商業上的實用抗菌素。
pH1至10時，因磺酸部分的存在，頭孢羥芐磺唑是水溶性極好的頭孢菌素。由于該分子極難提取到有機相，不可能達到所有的實用目的。所以，用傳統的溶劑萃取方法很難分離。因此，樣品制備時，頭孢羥芐磺唑的分離和純化目前尚需長而繁瑣的步驟，通過色譜純化，通過冷凍干燥最后分離。美國專利4,737,492和歐洲專利申請EP0399094已描述了其他頭孢菌素抗菌的雙芐基乙二胺鹽。美國專利4,737,492描述了在眼炎(opthamalic)組合物中所用的頭孢羥唑雙芐基乙二胺鹽。歐洲專利申請EP0399094描述了制備頭孢三嗪噻肟的改進方法。在現有技術中象頭孢羥芐磺唑這樣水溶性極好的頭孢菌素雙芐基乙二胺鹽的形成以及結晶還是未知的，而且也沒有使頭孢羥芐磺唑樣品易于分離和純化的改進。
發明概述本發明的一個目的是提供頭孢羥芐磺唑分離和純化的改進方法。
本發明的另一目的是提供易于保存和處理的頭孢羥芐磺唑的穩定組合物和可用藥形式。
本發明的一個特征是一種新的頭孢羥芐磺唑鹽。
發明詳述含酸性基團以使分子有高度水溶性的頭孢菌素類難以用傳統溶劑萃取方法分離。特別是頭孢羥芐磺唑，由于磺酸部分的存在而極易溶于水。現已發現通過形成游離酸的雙芐基乙二胺鹽能容易地分離和/或純化頭孢羥芐磺唑。此鹽可在結晶形式下用傳統過濾容易地分離。因此，雙芐基乙二胺鹽使頭孢羥芐磺唑的分離變得容易了。
雙芐基乙二胺鹽是第一種已知的頭孢羥芐磺唑的晶狀形式。也發現了這種形式比頭孢羥芐磺唑的二鈉鹽更穩定，這種鹽的結晶能生產高純度的產品。穩定性的增加使運輸頭孢羥芐磺唑時不需冷凍或特殊的保存處理。更重要的是，該晶狀產品不需用色譜法分離，進而避免了繁瑣的工藝處理步驟。此頭孢羥芐磺唑鹽易于經過濾法分離，也能用傳統的鹽轉換方式，如陽離子交換樹脂或添加有機酸或強堿的有機溶劑可溶性鹽使此鹽轉換成鈉，鉀或鈣鹽。
本文中所用的雙芐基乙二胺是指雙芐基乙二胺。頭孢羥芐磺唑是指以游離酸或適宜鹽形式存在的7-D-扁桃酰氨基-3-(1-磺甲基四唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-甲酸，或[6R-[6α，7β(R*)]]-7-9-羥基苯基乙酰基)氨基-8-氧代-3-[[[1-磺甲基)-1H-四唑-5-基]硫基]甲基]-5-硫雜-1-氨雜雙環[4·2·0]辛-2-烯-2-甲酸。
在此引入作為參考的美國專利號4,576,937和WO92/17600(PCT/US92/027817)公開了制備頭孢羥芐磺唑的方法。
依據本發明，通過與雙芐基乙二胺反應生成該化合物的鹽，該鹽能產生頭孢羥芐磺唑的晶狀形式。一般地，用任何常規有機或無機酸或堿，如鹽酸，乙酸，或堿金屬氫氧化物，把頭孢羥芐磺唑的水溶液pH值調節到2.0-8.0，更優選pH5.0-6.0，頭孢羥芐磺唑既可以是原始的反應混合物，即一種不純的產品，也可以是處于純化了的狀態。然后，最好除去無機鹽如氯化鈉，以避免沉淀出不溶于溶劑的雙芐基乙二胺鹽。然后用合適的有機溶劑處理溶液。適當的有機溶劑是水溶解度一般為0.5％或更大的有機溶劑。實例包括丙酮、乙腈、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二噁烷、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、甲苯或甲基異丁基酮，優選甲醇。用適當的有機溶劑處理易于雙芐基乙二胺、頭孢羥芐磺唑的結晶，而不是形成非晶形粘合產品。然后加入N，N′-雙芐基乙二胺的適當鹽，如二乙酸鹽，加入量約0.5至4，優選約1至約3，最優選約2.2至約2.5摩爾當量。混合溶液至足以進行結晶的時間典型的是幾個小時，一般是3至5小時。然后過濾，分離出白色頭孢羥芐磺唑鹽晶體。晶體一般熔點約是189-198℃對于一純凈樣品優選191-198℃，最優選在195-198℃。分析顯示，晶體雙芐基乙二胺頭孢羥芐磺唑約是1∶1的混合物。
頭孢羥芐磺唑、雙芐基乙二胺可在粉狀或晶狀形式下經傳統的鹽內交換轉換成頭孢羥芐磺唑鈉，其步驟內通過將雙芐基乙二胺、頭孢羥芐磺唑轉換為游離酸，再用陽離子交換樹脂或可溶于有機溶劑的有機酸鹽或強堿處理此游離酸，所述有機酸鹽如2-乙基己酸鈉，乳酸鈉和乙酸鈉，強堿如氫氧化鈉或甲醇鈉等。例如可以把頭孢羥芐磺唑的雙芐基乙二胺鹽懸浮于乙醇、甲醇、水或其它質子傳遞溶劑中，優選乙醇，雙芐基乙二胺與溶劑的比率為約1∶5到約1∶30w/vol，優選1∶10到1∶20w/vol。在攪拌懸浮液的同時，加入強酸或強酸性陽離子交換樹脂以便釋放出頭孢羥芐磺唑游離酸。例如，加入強酸性陽離子交換樹脂如Amberlyst·15、AmberliteIR-120、DuoliteES-280、ThermaxT-63、和ThermaxT-54，雙芐基乙二胺鹽與樹脂比例范圍從約1∶1到約1∶10w/w，優選1∶1.到1∶3w/w。在5-35℃攪拌此混合物數小時，直到頭孢羥芐磺唑的雙芐基乙二胺鹽溶解并得到一澄清溶液。濾掉樹脂，將濾液滴定至pH值約為2-3以形成一鈉鹽及調至pH值為5-6以形成二鈉鹽。可溶于有機溶劑的鈉鹽如2-乙基己酸鈉，乳酸鈉或乙酸鈉或強堿如氫氧化鈉水溶液或醇鈉均適合。鹽形成的一般溫度不超過15℃，優選5-10℃。從溶液中沉淀頭孢羥芐磺唑的固體鈉鹽，溫度不超過15℃，優選5-10℃下攪拌數小時后，濾出產品。如果將雙芐基乙二胺、頭孢羥芐磺唑懸浮在頭孢羥芐磺唑的鈉鹽可溶的極性溶液如水或甲醇中，則頭孢羥芐磺唑鈉鹽不會沉淀，但溶液需冷凍干燥或用較低極性的有機溶劑如異丙醇共沉淀。這樣，頭孢羥芐磺唑鈉鹽不需經色譜法分離，進而避免了繁瑣的處理。
包含含有活性無毒量頭孢羥芐磺唑的雙芐基乙二胺鹽的可藥用載體的有抗菌活性的藥物組合物也是本發明的一部分，已發現適宜的固體和液體載體，例如REMINGTON″SPHARMACEUTICAL SCIENCES，Gennaro，A.(ed.)，Merck出版公司，Easton，PA，1985和SPROUL′S AMERICANPHARMACY，Dittert，L.(ed.)，J.B.Lippincott公司，Philadelphia，PA1974中所述，將其引入本文作為參考。液體載體包括糖漿、花生油、豆油、橄欖油、甘油、丙二醇、脂肪酸和水及其適宜的混合物。固體載體包括淀粉、乳糖、二水合硫酸鈣、teraalba、硬脂酸鎂或硬脂酸、滑石、果膠、阿拉伯膠、瓊脂或明膠。可加入適當的賦形劑，如溶劑、分散劑、乳化劑和緩沖劑以增大或穩定該組合物，或便于制備該組合物。給藥方式可以是皮下、腹膜內或肌肉注射、口服或作為眼炎組合物局部施用。
適當制備的含有效、無毒量頭孢羥芐磺唑的雙芐基乙二胺鹽的無菌懸浮液的優選給藥途徑是注射，可以是肌肉、皮下或腹膜內注射。優選有懸浮劑的以水為基劑的藥物組合物。肌內、皮下或腹膜內注射和口服的適當載體包括水，5％葡萄糖水溶液，鹽水，1.25％的黃蓍膠，0.5％的瓜耳膠，和2.5％的羧甲基纖維素鈉。
此外，口服時此化合物可以是膠囊化的，片狀的，或制成乳狀液或糖漿。藥物制劑按照傳統制藥技術制備，包括碾碎、混合、造粒、和必要時壓制成片劑形式；或碾碎、混合及填充成硬明膠膠囊形式。固體載體量可變，但優選每劑量單位為約20mg到約1g之間。當用液體載體時，制劑應以溶液、糖漿、酏劑、乳狀液或含水的懸浮液。這種液體制劑的給藥方式可以直接口服或填入軟的明膠膠囊中。
用于藥物的直腸施用的栓劑可以通過把藥物與適當的非刺激性賦形劑，例如可可脂和在高溫下是固體但在直腸溫度下是液體、因此能熔化并釋放出藥物的聚乙二醇類混合來制備的。
正如本領域所已知的那樣，頭孢羥芐磺唑的雙芐基乙二胺鹽也可以轉化成鈉鹽，此鈉鹽能溶解于無菌含水的藥物載體中及用于靜脈內注射。
頭孢羥芐磺唑的雙芐基乙二胺鹽可以按與其它可注射的頭孢菌素類相同似的方式進行配制和給藥。但是，雙芐基乙二胺、頭孢羥芐磺唑不溶于含水的藥物載體，并且需向載體中添加懸浮劑。劑量的規程(regimen)包括給藥方式，優選肌內、皮下或腹膜內注射活性而無毒量的所述化合物，其劑量單位為約100到約1000mg，日總劑量為約100mg至約6g。預計成人的日劑量為約500mg至約2g，優選約1g。精確劑量取決于受治療者的年齡和體重以及需治療的感染程度，這可以由本領域的技術人員確定。
本文稱為如Amberlyst15、AmberliteIR-120、DuoliteES-280及ThermaxT-63和T-54的陽離子樹脂是磺酰基化的聚苯乙烯型、磺酸樹脂。Amerlyst和Amberlite是Romh和Hass公司，Philadelphia，PA19105的注冊商標。Duolite是DiamondShamrock公司Irving，TX的注冊商標。Thermax是Tulsion，Novi，MI的注冊商標。
下列實例純粹是說明性的，提供了如何制備和使用本發明的化合物，但并不想以任何方式限制本發明的范圍。
實施例1N，N′-雙芐基乙二胺-7-[(羥基苯基乙酰基)氨基-8-氧代-3-[[[1-(磺甲基)-1H-四唑-5-基]硫基]甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4·2·0]辛-2-烯-2-甲酸鹽的制備。
在pH5-6和環境溫度的條件下，往攪拌著的頭孢羥芐磺唑(5.76g，9.8mmol)在水中的溶液(6.3％w/w)里加入甲醇(50ml)，接著加入N，N′-雙芐基乙二胺二乙酸鹽(8.6g，24mmol)在甲醇(50ml)中的懸浮液。在20-25℃下，攪拌此反應混合物3小時，產生白色固體。將反應混合物冷卻至10-15℃，過濾。白色固體用水(3×15ml)和甲醇(3×10ml)沖洗。30-35℃下真空干燥此固體(7.63g，99.4％產率)。晶體的熔程是191-193℃。先用水50ml×2)，再用甲醇(120ml)洗滌此鹽得到熔程為195-198℃的產品。元素分析(C34H38N8O8S3)理論值C，52，16；H，4.89；N，14.31；s，12.26；實測值C，52.06；H，4.89；N，14.01；S，12，27。
實施例27-[(羥基苯基乙酰基)氨基]-8-氧代-3-[[[1-(磺甲基)-1-H-四唑-5-基]硫基]甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4·2·0]辛-2-甲酸二鈉鹽的制備。
在5-10℃下，向攪拌著的頭孢羥芐磺唑、雙芐基乙二胺(2.5g，3mmol)在乙醇(35ml)中的懸浮液里加入Amberlyst·15樹脂(6.25g)。攪拌此混合物2小時，直到頭孢羥芐磺唑、雙芐基乙二胺溶解，得一澄清溶液。過濾樹脂，在向澄清的乙醇濾液中，加入5-10℃的甲醇鈉溶液，直到pH值達到5.5。沉淀出白色固體。于5-10℃下，攪拌此懸浮液2小時，過濾及干燥，該固體頭孢羥芐磺唑鈉鹽(1.78g，95％產率)。
權利要求
1.N，N′-雙芐基乙二胺-7-[(羥基苯基乙酰基)氨基-8-氧代-3-[[[1-(磺甲基)-1H-四唑-5-基]硫基]甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4·2·0]辛-2-烯-2-羧酸鹽。
2.權利要求1的化合物，其熔點約為189-198℃。
3.一種藥物組合物，其包含權利要求1的化合物和一種可藥用載體。
4.權利要求1的藥物組合物，其中此組合物是固體粉末或晶狀組合物。
5.治療細菌感染的方法，包括施用權利要求1的化合物。
6.分離或純化頭孢羥芐磺唑的方法，包括形成雙芐基乙二胺。
7.制備頭孢羥芐磺唑的雙芐基乙二胺的方法，包括用有機溶劑及N，N′-雙芐基乙二胺處理頭孢羥芐磺唑的水溶液或懸浮液。
8.權利要求7的方法，其中用丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇處理所述水溶液。
9.權利要求7的方法，其中水溶液的pH值在2和8之間。
10.由頭孢羥芐磺唑的雙芐基乙二胺鹽制備頭孢羥芐磺唑的二鈉鹽的方法，包括(a)在溶劑中懸浮頭孢羥芐磺唑的雙芐基乙二胺鹽；(b)加入強酸性陽離子交換樹脂；(c)過濾掉樹脂，及(d)用鈉鹽或醇鈉或氫氧化鈉調節濾液的pH值的約5-6。
11.由頭孢羥芐磺唑的雙芐基乙二胺鹽制備的頭孢羥芐磺唑的一鈉鹽的方法，包括(a)在溶劑中懸浮頭孢羥芐磺唑的雙芐基乙二胺鹽；(b)加入強酸性陽離子交換樹脂；(c)過濾掉樹脂；及(d)用鈉鹽或醇鈉或氫氧化鈉調節濾液的pH值到約2-3。
全文摘要
本發明公開了一種新的頭孢羥芐磺唑鹽及其制備方法。
文檔編號A61P31/04GK1123549SQ94192110
公開日1996年5月29日 申請日期1994年3月24日 優先權日1993年3月25日
發明者T·J·波蘭斯基 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司