持續釋放的含鋁藥物制劑的制作方法

專利名稱：持續釋放的含鋁藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發明的領域本發明涉及一種至少含有一種鋁化合物的止酸和/或收斂劑和吸收劑藥物制劑，以及制備這種制劑的方法。
本發明的背景當在保護性和攻擊性因子，如鹽酸、胃蛋白酶、膽汁酸、溶血卵磷脂、尼古丁、酒精、緊張、幽門螺桿菌(Helicobaeterpylori)等等之間失去平衡對就會在胃十二指腸區域導致不同的致病過程，如潰瘍。用來治療潰瘍和潰瘍前期胃酸過多的止酸制劑大多數含有鋁化合物。但是，當鋁被帶入生物體中并被吸收時，就有可能引起骨質軟化、骨營養不良、神經病、阿爾茨海默氏病等等。這些缺陷已經由C.Gitzinger在Fortschritteder Medizin，105，3/Suppl.19/，1987中和由W.Kurtz在Fortschritte der Medizin，105，5/Suppl.19/，1987中進行了描述。
根據E P-A1-220,849，隨著鋁基(例如氫氧化鋁、鎂-鋁-水合物、氫氧化鎂鋁等)液體制劑(口服懸浮液)的最終pH值降低到pH＝2.20－3.25(估計有細胞保護作用)，鋁吸收以及由此不需要的副作用的可能性就會增加。
根據US-A-4,704,278，當系統中含有相當量的檸檬酸鹽(一部分是出于膠體考慮而加入，一部分是為了確保快速開始起作用而加入的)時，也會產生相同的結果。所有增加鋁化合物溶解性的因子，如檸檬酸根離子，均會增加鋁吸收的危險。
根據US-A-4,639,362的方法提出將鎂和鋁組分的分子結合在一起，如氫氧化鎂鋁，其中鋁含量低于常用的止酸配方中的含量。另一方面，鎂含量較高會導致不需要的輕瀉作用。
因此，本發明的一個目的在于提供一種止酸和/或收斂劑以及吸收劑藥物制劑，該制劑避免了與鋁在病人體內吸收有關的缺點。本發明的另一個目的在于提供能持續釋放止酸和/或收斂劑及吸收劑化合物的藥物制劑。
本發明的概括這些目的是通過基于下列驚人的新認識的本發明的手段而實現的，該認識就是通過使用某些大分子水解膠體和可溶于水的和/或不溶于水的磷酸鹽化合物在彼此都存在的情況下可以有效地降低或完全抑制可吸收的鋁在含水介質中的溶解作用。
該現象可以在每一種情況下觀察到，即在片劑以及在懸浮制劑中，當采用鋁化合物并且在至少含有一種具有有限溶脹能力的水解膠體和至少一種可溶于水和/或不溶于水的磷酸鹽化合物的混合物中對其進行處理時，由于與胃液的接觸使水解膠體溶脹，結果產生了有限的或抑制性的鋁釋放。有限的溶脹能力受pH值和Al3+存在的影響，并且可以通過粘度測定而對各種水解膠體進行描述。通常約10％的水解膠體(在下文中作為實施例給出)確實發生了溶脹。
本發明的原理是受到水解膠體的溶脹機理而控制的磷酸鹽輸送系統。
說明書附圖的簡單描述在

圖1中左上方長方形表示氫氧化鎂鋁的例子。胃液中的過量酸(AC)通過OH--通量(flux)而中和(N)。所產生的Al3+-通量(flux)與磷酸鹽P和溶脹的(箭頭B)水解膠體HY結合形成磷酸鹽/水解膠體/鋁系統(PHAS)。該磷酸鹽/水解膠體系統(P＋HY)如圖所示控制鋁的溶解和結合。
圖2(點線的左邊胃部ST；點線的右邊腸部IN)經由一種振蕩反應歷程有利于形成一種交聯聚合物，該歷程部分受胃內pH值變化的影響，部分受鋁和水解膠體結合的影響。
圖3表示鋁俘獲的原理，它部分基于氫氧化鋁和磷酸鋁溶解度的明顯差異；部分還基于水解膠體-磷酸鹽系統的作用，該系統與鋁結合并且通過水解膠體的溶脹而活化。所述的鋁俘獲系統不會降低該鋁化合物在胃部(ST)酸性pH值下的酸性中和能力，但是它能抑制在較高pH值下胃部(ST)和十二指腸(腸部(IN)，參見圖2)對鋁的吸收。
圖4通過由pH電勢滴定而獲得的實驗觀察結果證實了該控制系統機理的作用。當在幾種組分(AlCl3，Nymcel ZSB10(R)作為具有有限溶脹能力的水解膠體，NaH2PO4·2H2O)的存在下用1.0M氫氧化鈉滴定500ml、0.01M HCl溶液(pH＝2)時，電勢曲線會有差異。曲線1表示含有0.01摩爾三氯化鋁的500毫升、0.01N HCl溶液；曲線2表示含有0.01摩爾三氯化鋁和0.001摩爾磷酸二氫鈉的500毫升、0.01N HCl溶液；曲線3表示含有0.01摩爾三氯化鋁和1克Nymcel ZSB-10(R)的500毫升、0.01NHCl溶液；曲線4表示含有0.01摩爾三氯化鋁、1克Nymcel ZSB-10(R)和0.001摩爾磷酸二氫鈉的500毫升、0.01N HCl溶液。該電勢曲線的拐點在三氯化鋁-水解膠體-磷酸鹽組分的情況下位于極低的堿消耗點處。
在男性自愿者體內進行的實驗數據證實了鋁吸收的降低(表1)本發明的混合物可以通過首先將具有有限溶脹能力的可以用水溶脹的化合物在水中溶脹而后將它與至少由100份重量的鋁化合物、2-150份重量的至少一種磷酸鹽化合物和至少一種輔助材料組成的組中的一種粉末混合，或者將該粉末埋入其中而制得。水解膠體與該磷酸鹽化合物的適當結合導致了合乎需要的持續釋放效果。
另一方面，也可以制成片狀制劑，在該制劑中組分在干燥條件下混合從而使得溶脹和持續釋放發生在消化系統中。另一方面，可以將最終的混合物轉變成一種懸浮液或填入膠囊中。
表1表示與前些天對照值相比在施用750毫克氫氧化鎂鋁之后24小時以內5位病人的尿液排出的鋁含量的變化受驗者微克Al/24小時(由尿液排出)氫氧化鎂鋁帶有例3所說的磷酸鹽-水解膠體系統的氫氧化鎂鋁#1 +13.8+8.6#2 +19.2+9.0#3 +4.0 -7.1#4 +13.0-22.2#5 +18.0+14.0平均值 +13.6+0.46Sx(S.E.M)2.677微克 6.683微克
t-值試驗 5.081 0.0688可能性＜0.05 ＞0.05差異 明顯 不明顯Sx(S.E.M)是平均值的標準偏差；t-值是位于5％明顯值處的學生-t。
該鋁化合物可以從大量的無機和有機鹽或配合化合物中選出，如氫氧化鋁、甘氨酸鋁(氨基乙酸二羥基鋁水合物，USP XXIIp.445)、三硅酸鋁鈉、羥基碳酸鋁(二羥基碳酸鋁鈉，USP XXII p.447)、堿式碳酸鋁凝膠(USP XXII p.50)、磷酸鋁(USP XXII p.53)、硅酸鋁鎂(B.P.)、天然的或合成的含鋁和鎂化合物，優選地為羥基碳酸鋁鎂(水滑石)和羥基硫酸鋁鎂(氫氧化鎂鋁)。
可用水溶脹的化合物可以選自由纖維素乙醇酸、淀粉乙醇酸、聚丙烯酸、丙烯酸-甲基丙烯酸的共聚物、藻酸(聚甘露糖醛酸，USNF XVII)、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈣(BPC)、藻酸鈉(USNF XVII)、Carbopol(R)934P(carbomer，USNF XVII)、羧甲基纖維素鈣(USNF XVII)、羧甲基纖維素鈉(羧甲醚纖維素(carmellose)，USP XXII)、角叉膠(carrageenan)(USNF XVII)、交聯羧甲醚纖維素鈉(croscarmellose sodium)(USNF XVII，Ac-Di-Sol(R))、交聯聚乙烯吡咯烷酮(USNF XVII，Polyplasdone XL(R))、羥基丙基甲基纖維素(USP XXII)、低取代度的羧甲基纖維素鈉(Nymcel ZSB-10(R))、淀粉乙醇酸鈉(USNF XVII，Primojel(R))黃蓍膠(USNFXVII)、黃原膠(USNF XVII)。
該磷酸鹽化合物可以選自由磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣和磷酸鈣；磷酸二氫鎂、磷酸氫鎂和磷酸鎂；磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉；磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀；甘油磷酸二氫鈣和甘油磷酸氫鈣。
輔助材料可以是分解劑，如淀粉、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮等；壓片助劑，如潤滑劑，如滑石、硬脂酸鎂等；甜味劑，如蔗糖、葡萄糖、糖精鈉、環己烷氨基磺酸鈉、天冬氨酸(aspartame)等；香味劑，如檸檬、桔子和肉桂皮香料；填料，如乳糖。
本發明的詳細描述利用下列實施例對本發明進行進一步描述。
例1將500克水滑石和70克磷酸鈣粉末(內物相的組分)均化。在2小時以內用60-75毫升水(濕式粒化所需的)將90克交聯聚乙烯吡咯烷酮溶脹，而后將它與該粉末混合物混合并捏合。通過將它經過開孔為1.4毫米的篩子而將該濕料粒化。將顆粒干燥至濕度為2.5％，而后將其通過開孔為0.8毫米的篩子而再次粒化。將10克交聯聚乙烯吡咯烷酮、20克滑石和10克硬脂酸鎂(外物相的粉末組分)通過開孔為0.32毫米的篩子，并且與該干顆粒混合。將混合物壓制成1000粒片劑，每粒均重為0.7克。
例2利用下列化合物仿照與例1所說相同的方法(1000粒片劑，每粒均重為0.75克)內物相羥基碳酸鋁 600克磷酸鎂 34克低取代度的羧甲基纖維素鈉 10克交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol(R)) 10克水 80-100毫升外物相土豆淀粉(分解劑) 50克滑石 24克硬脂酸鎂 12克Nymcel ZSB 10(R)10克例3利用下列化合物仿照與例1所說相同的方法(1000粒片劑，每粒均重為1.3克)內物相氫氧化鎂鋁 750克磷酸氫鈣 450克Nymcel ZSB 10(R)273克水 80-100毫升外物相硬脂酸鎂 25克Nymcel ZSB 10(R)200克水 80-100毫升例4利用下列化合物仿照與例1所說相同的方法(1000粒片劑，每粒均重為1.5克)內物相氫氧化鋁 375克磷酸鈣100克Nymcel ZSB 10(R)200克水80-100毫升外物相微晶纖維素Avicel PH 102(R)825克例5利用下列化合物仿照與例4所說相同的方法(1000粒片劑，每粒均重為1.5克)，除了制成雙層片劑以外。壓制止酸活性成分將其作為第一層，并在其上壓制含有其它組分和微晶纖維素的第二層第一層氫氧化鋁 375克微晶纖維素(Avicel PH 102(R)) 400克第二層Nymcel ZSB 10(R)200克磷酸鈣 100克水 80-100毫升微晶纖維素(Avicel PH 102(R)) 425克例6利用下列化合物仿照與例4所說相同的方法(1000粒片劑，每粒均重為1.5克)，除了制成三層片劑以外第一層氫氧化鋁375克微晶纖維素(Avicel PH 102(R)) 400克第二層Nymcel ZSB 10(R)200克微晶纖維素(Avicel PH 102(R)) 250克水 80-100毫升第三層磷酸鈣 100克微晶纖維素(Avicel PH 102(R)) 175克例7利用下列化合物仿照與例4所說相同的方法(1000粒片劑，每粒均重為1.5克)，除了磷酸鹽化合物的顆粒通過在其上噴涂一種Eudragit 1100-55異丙醇溶液(并且隨后干燥)而被涂覆以外內物相(鋁)氫氧化鋁375克內物相(磷酸鹽)磷酸鈣 100克涂層Eudragit L 100-5567.5克異丙醇 60克Mymcel ZSB 10(R)200克水 80-100毫升外物相微晶纖維素
(Avicel PH 102(R))825克例8利用與例7相同的方法及組合物，除了用4.5克乙酸鄰苯二甲酸纖維素在30毫升丙酮中的溶液涂覆磷酸鈣以外。
例9制備1000毫升具有下列組合物的止酸懸乳液氫氧化鎂鋁 200克交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol(R)) 50克磷酸鈣 75克磷酸鎂 75克羥基-丙基甲基纖維素4000 12克對羥基苯甲酸甲酯10克乙醇10克去離子水至1000毫升將Ac-Di-Sol(R)在增粘劑HPMC 4000(粘度4000cP)的2％溶液中溶脹，而后將各種粉末組分的均勻混合物懸浮在其中。最后加入微生物保藏劑(對羥基苯甲酸甲酯)的乙醇溶液。
例10重復例9，除了該組合物存在下列不同以外氫氧化鋁 100克藻酸 140克磷酸二氫鈉140克羥基-丙基甲基纖維素4000 12克對羥基苯甲酸丙酯2.5克對羥基苯甲酸甲酯2.5克乙醇10克去離子水至1000毫升首先將藻酸在含有磷酸二氫鈉的酸性羥基-丙基甲基纖維素溶液中溶脹，以產生有限溶脹形式的水解膠體。
例11將用于1000粒膠囊的下列粉末組分氫氧化鋁 250克磷酸二氫鈉 100克藻酸 100克混合并在干燥狀態下或者通過加水并干燥而粒化；而后將0.5克AerosilR972(R)潤滑劑與該干顆粒混合。將0.40-0.45克該混合物填充到硬膠囊中。
例12利用下列用于1000粒片劑的組合物配制具有止酸和收斂劑作用的片狀制劑氫氧化鋁500克甘氨酸鋁500克乙醇酸纖維素250克Carbopol 934P(R)25克磷酸鎂 100克硬脂酸鎂 23克Aerosil R972(R)2克該工藝以一般的形式完成乙醇酸纖維素在Carbopol 934P(R)溶液中溶脹。將該溶液用于使該粉末混合物濕式粒化。如例1中所說的那樣制成片狀制劑。
權利要求
1.用于制備含有至少一種用于止酸和/或收斂劑及吸收劑作用的鋁化合物的藥物制劑的方法，其中將2-300份重量的具有有限溶脹能力可用水溶脹的選自由干燥化合物和用2-50份重量的水處理后的化合物組成的組中的化合物與100份重量的所述的至少一種鋁化合物以及2-150份重量的至少一種磷酸鹽化合物混合。
2.根據權利要求1的方法，其中還向該混合物中進一步加入至少一種選自由壓片載體、稀釋劑、甜味劑和和香味劑組成的組中的輔助材料。
3.根據權利要求1或2的方法，其中該物料被粒化和干燥。
4.根據權利要求1的方法，其中所說的鋁化合物選自由氫氧化鋁、甘氨酸鋁(氨基乙酸二羥基鋁水合物)、三硅酸鋁鈉、羥基碳酸鋁(二羥基碳酸鋁鈉)、堿式碳酸鋁凝膠、磷酸鋁、硅酸鋁鎂、天然的或合成的含鋁和鎂化合物，如羥基碳酸鋁鎂(水滑石)和羥基硫酸鋁鎂(氫氧化鎂鋁)組成的組中。
5.根據權利要求1的方法，其中所說的可用水溶脹的化合物選自由纖維素乙醇酸、淀粉乙醇酸、聚丙烯酸、丙烯酸—甲基丙烯酸的共聚物、藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈣、藻酸鈉、carbomer、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(羧甲醚纖維素(carmellose)、角叉膠(carrageenan)、交聯羧甲醚纖維素鈉(croscarmellosesodium)、羥基丙基甲基纖維素、低取代度的羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、黃蓍膠和黃原膠組成的組中。
6.根據權利要求1的方法，其中所述的磷酸鹽選自由磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣和磷酸鈣；磷酸二氫鎂、磷酸氫鎂和磷酸鎂；磷酸二鈉和磷酸氫二鈉；磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀；甘油磷酸二氫鈣和甘油磷酸氫鈣組成的組中。
7.根據權利要求6的方法，其中所述的磷酸鹽的顆粒每100份重量所述的磷酸鹽化合物用2.5-15份重量的持續釋放涂覆材料涂覆。
8.根據權利要求1的方法，其中該混合物還進一步被粒化和干燥。
9.根據權利要求8的方法，其中干燥的混合物被壓制成片劑。
10.根據權利要求8的方法，其中干燥的混合物被填入膠囊中。
11.根據權利要求1的方法，其中該混合物還進一步被轉變成水懸浮液。
12.含有至少一種用于止酸和/或收斂劑和吸收劑作用的鋁化合物的藥物制劑，其中所述的鋁化合物是以與至少一種可用水溶脹的選自水解膠體、合成聚合物和天然聚合物的化合物以及與至少一種藥物可接受的磷酸鹽化合物的混合物形式存在的。
13.根據權利要求12的藥物制劑，其中所說的鋁化合物選自由氫氧化鋁、甘氨酸鋁(氨基乙酸二羥基鋁水合物)、三硅酸鋁鈉、羥基碳酸鋁(二羥基碳酸鋁鈉)、堿式碳酸鋁凝膠、磷酸鋁、硅酸鋁鎂、天然的或合成的含鋁和鎂化合物，如羥基碳酸鋁鎂(水滑石)和羥基硫酸鋁鎂(氫氧化鎂鋁)組成的組中。
14.根據權利要求12的藥物制劑，其中所說的可用水溶脹的化合物選自由纖維素乙醇酸、淀粉乙醇酸、聚丙烯酸、丙烯酸-甲基丙烯酸的共聚物、藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈣、藻酸鈉、carbomer、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(羧甲醚纖維素(carmellose)、角叉膠(carrageenan)、交聯羧甲醚纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羥基丙基甲基纖維素、低取代度的羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、黃蓍膠和黃原膠組成的組中。
15.根據權利要求12的藥物制劑，其中所述的磷酸鹽選自由磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣和磷酸鈣；磷酸二氫鎂、磷酸氫鎂和磷酸鎂；磷酸二鈉和磷酸氫二鈉；磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀；甘油磷酸二氫鈣和甘油磷酸氫鈣組成的組中。
16.根據權利要求12或15的所述的藥物制劑，其中所述的磷酸鹽化合物的顆粒每100份重量所述的磷酸鹽化合物用2.5-15份重量的持續釋放涂覆材料涂覆。
17.根據權利要求12的藥物制劑，其中還一步包括至少一種選自由壓片載體、稀釋劑、甜味劑和香味劑組成的組中的輔助化合物。
18.根據權利要求12的藥物制劑，其中將由鋁合物、磷酸鹽化合物和輔助材料組成的任何一種化合物埋入所述的可溶脹的化合物中。
19.根據權利要求12的藥物制劑，其特征在于它是片劑形式。
20.根據權利要求12的藥物制劑，其特征在于它是懸浮劑形式。
21.根據權利要求12的藥物制劑，其特征在于它包含在膠囊中。
全文摘要
通過用2-50份重量的水處理2-300份重量具有有限溶脹能力的可用水溶脹的化合物、而后將它與含有至少一種100份重量的所述的至少一種鋁化合物、2-150份重量的至少一種磷酸鹽化合物和至少一種輔助材料的粉末混合，可以制得含有至少一種用于止酸和/或收斂劑以及吸收劑作用的鋁化合物的藥物制劑。該混合物可以粒化并干燥，而后可以壓制成片劑或填入膠囊中，也可以將它轉變成懸浮液。
文檔編號A61K33/08GK1122572SQ94192033
公開日1996年5月15日 申請日期1994年3月16日 優先權日1993年9月18日
發明者I·拉茲, J·普拉奇, I·安塔爾 申請人:賽尼波斯公開股份有限公司