專利名稱：含有質子泵抑制劑的獸醫用組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含質子泵抑制劑(PP1)和用于治療與胃酸有關的動物疾病的口服藥物組合物。
背景技術：
質子泵抑制劑是有效的胃酸分泌抑制劑并用于治療與胃酸有關的人類疾病，例如胃潰瘍和十二指腸潰瘍。這些物質對酸反應和中性介質中的降解/轉變是靈敏的。人類口服給藥的藥物配方最好是包有腸溶衣的。在長期貯存時，這些配方對濕氣是敏感的和必須密封保存。
消化器官潰瘍病在某些動物，特別是馬和駱駝也是常見病。與治療消化器官潰瘍病有關的其它動物是，例如海豚，海獅，駝羊，狗，貓和豬。通過馬的內窺鏡評價，在鱗狀粘膜，非腺底，腺胃和十二指腸中發現了潰瘍。馬的胃-十二指腸潰瘍的病因學大抵還不清楚，不過，在某些情形中應激反應起著重要的作用。
抗潰瘍化合物例如組胺-2-受體拮抗藥已報導經口服或鼻-胃管每天給馬投藥幾次。對于馬可能外用并需鎮靜。對于人來說口服為好。
Omeprazole和其它質子泵抑制劑是有效的動物胃酸分泌的抑制劑。通過抑制H+K+-ATPase，導致壁細胞中產生氫離子的酶，進而阻止胃酸的產生。質子泵抑制劑引起酸抑制但不象多數其它抗潰瘍化合物如H2一阻滯劑那樣，Omeprazole可以一天給藥一次。按照本發明包有腸溶衣的在凝膠配方中含有Omeprazole的藥珠可在野外條件下容易地施于馬的舌背上并容易被馬接受。
含有質子泵抑制劑的包有腸溶衣的藥珠的這種濕凝膠，在室溫下長期貯存時是不穩定的和必須臨時制備。目前，在市場上還沒有這種穩定的配方。
Omeprazole，即5-甲氧基-2(((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基)-1H-苯并咪唑作為胃酸分泌的有效抑制劑公開于歐洲專利No.5129中。
Lansoparzole，即2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑作為胃酸分泌的有效抑制劑公開于歐洲專利No.174726中。
Pantoprazole作為胃酸分泌的有效抑制劑公開于歐洲專利No.166287中。
Leminoprazole公開于英國專利No.2163747中。
發明的詳細說明本發明的目的是提供容易給馬或其它動物投藥的口服藥物組合物。質子泵抑制劑是涂有一層或多層包衣且其中一層是腸溶衣的干顆粒形式，如珠或片。藥珠或藥片可以通過壓制，結晶，將質子泵抑制劑的溶液或懸浮液施于惰性核心上，擠壓和成珠或類似方法制備。腸溶衣珠或片與干燥的膠凝劑如黃原膠、瓜耳膠、剌槐豆膠、黃蓍膠、改性的纖維素衍生物或類似的形成凝膠的化合物混合。當加水到此混合物中時，形成漿狀凝膠。該凝膠例如以合適的施藥器施于動物如馬的舌部。
在本發明的組合物中使用的質子泵抑制劑是通式I的化合物， 其中Ra是 或 R1和R3獨立地選自氫，低級烷基，低級烷氧基和鹵素，R2選自氫，低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，低級氟代烷氧基和 R4和R5獨立地選自低級烷基，A為 或 R6和R7獨立地選自氫，低級烷基，低級烷氧基，低級氟代烷氧基，低級氟代烷基，鹵素， 其中R8是低級烷基或低級烷氧基。
本發明中的低級烷基是指有1-5個碳原子的烷基，低級烷氧基是指有1-5個碳原子的烷氧基。按照通式I的質子抑制劑的例子是
本發明組合物中所用的質子泵抑制劑可以是中性形式或堿式鹽形式，例如Mg2+，Ca2+，Na+，或K+鹽，最好是Mg2+或Na+鹽。實際應用中，上列化合物可以用外消旋形式或實際上純對映體的形式。
在本發明的一個實施方案中，包有腸溶衣的顆粒與適宜的物質如鉀、鈣、鎂或鋁的適宜的無機或有機水溶性鹽混合。當把適當的聚合物或化合物如Kappa-角叉菜膠、果膠、已知與帶正電荷的金屬離子生成凝膠的陰離子聚合物，或類似化合物的水溶液加到此混合物中時，由于離子與聚合物間的相互作用形成漿狀凝膠。
在本發明的另一實施方案中，包有腸溶衣的顆粒與適宜的組分混合。當加入溫度敏感聚合物的低粘性溶液例如乙基羥基乙基纖維素(EHEC)或聚亞乙基聚丙二醇或類似物質時，將體系溫熱至33-35℃或更高，形成一種粘性漿狀凝膠。
在本發明的又一實施方案中，包有腸溶衣的顆粒與膠凝劑形式的適宜物質如干膠凝劑混合。可以使用的膠凝劑例如是阿拉伯樹膠，瓊脂，藻酸，羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素或其它纖維素衍生物，巖藻依聚糖，黃原膠，帚叉藻聚糖，昆布多糖或類似的膠凝劑。
在本發明的最佳實施方案中，質子泵抑制劑是Omeprazole。
本發明組合物中不同組分的量可以改變且主要取決于各種因素例如被治療動物的特殊要求。
膠凝劑的量可以改變，但以濕凝膠的量計算應在0.02-20％(重量)范圍內，較好是0.2-20％和特別好是0.5-5％(重量)。
活性物質即該包有腸溶衣的顆粒的量取決于動物的特殊劑量。例如，包有腸溶衣的顆粒的量，馬的每次劑量通常為0.1-20g，較好為0.2-10g。給予馬的最終凝膠的總體積為5-50ml。
可以摻入本發明組合物的其它適宜物質是制藥領域已知的調味物質。
通過混合不同物質與包有腸溶衣的顆粒，把適宜的物質加到包有腸溶衣的質子泵抑制劑顆粒中以形成混合物或有序混合物。有序混合物可以通過例如顆粒粘附或包衣方法生產。
包有腸溶衣的質子泵抑制劑顆粒和適宜組分的混合物在混合前或混合后被干燥至質子泵抑制劑具有良好長期穩定性的濕度水平。該混合物最好是配置于注射器形式的一種結實的施藥器中。
包有腸溶衣的質子泵抑制劑珠或片與其它組分的混合物也可含有適宜的pH緩沖物質，以便改進該配方通過食管和胃運送期間和到達溶解和吸收質子泵抑制劑的小腸之前的功能穩定性。適宜的緩沖物質是檸檬酸，酒石酸，琥珀酸，馬來酸，乳酸，苯甲酸，山梨酸和抗壞血酸以及其它物質。這樣的物質可降低產生的凝膠的pH值至5.5以下，以便保護包有腸溶衣的珠和片。
包有腸溶衣的質子泵抑制劑顆粒和適宜組分的混合物還可進一步含有惰性顆粒，例如促進不同組分與包腸溶衣顆粒混合的惰性珠。這樣的惰性珠例如是包糖衣珠或任何不傷害動物的其它種類的珠。
包有腸溶衣的珠或片可通過常規方法制備。Omeprazole的包腸溶衣藥丸例如可按照U.S.No.4786505(＝EP247983)中所述方法制備，因此，將其合并于本文作參考。這樣的omeprazole包腸溶衣丸或珠最好包至少兩層包衣，其中一層是隔離包衣/包底衣和另一層是腸溶包衣。
本發明的穩定藥物組合物的制備是通過摻合珠或片狀質子泵抑制劑于漿狀凝膠中進行。所說的珠或片包有一或多層包衣，其中之一層是腸溶包衣。
更具體說，漿狀凝膠形式的配方的制備是通過以下方法進行的，或者I)混合質子泵抑制劑的包衣顆粒與干的膠凝劑和任意的pH緩沖體系，以便在臨時加水以后和在投藥給動物之前保護該包衣顆粒，或者II)混合該包衣顆粒與含鉀或鈣離子的鹽和任意的pH緩沖體系，和然后，在投藥給動物之前，臨時與膠凝劑如聚合物或化合物的低粘性水溶液混合，或者III)在投藥給動物之前，臨時混合包衣顆粒與溫度敏感聚合物形式的膠凝劑的低粘性溶液和任意的pH緩沖體系，然后，輕微加熱該混合物。
在下面實例中的Omeprazole包腸溶衣丸按照US-A 4786505(＝EP 247983)的實例2制備，因此，該篇專利合并于本文作參考。
實例1Omeprazole包腸溶衣丸7g(相當于約600mg Omeprazole)黃原膠 0.3g在注射器中混合。當加10ml水時，形成粘性凝膠。
實例2Omeprazole包腸溶衣丸 7g黃原膠 0.3g檸檬酸 60mg在注射器中混合。當加10ml水時，形成粘性凝膠。
實例3Omeprazole包腸溶衣丸 7g氯化鉀 30mg在注射器中混合。當加10ml 1％的Kappa-角叉菜膠時，形成粘性凝膠。
實例4Omeprazole包腸溶衣丸 7g配藥于注射器中。加10ml 1.25％EHEC(乙基羥基乙基纖維素)溶液和0.1％十二烷基硫酸鈉后，溫熱至35℃，形成粘性凝膠。
實例5Lansoprazole包腸溶衣丸7g(按EP 2777741的實例1和2制備，因此合并于此作參考)(相當于約900mg Lansoprazole)黃原膠 0.45g檸檬酸 80mg當加15ml水時，形成粘性凝膠。
實例6Pantoprazole包腸溶衣丸7g(按EP519,365的實例2制備，因此合并于此作參考)(相當于約1200mg Pantoprazole)黃原膠 0.3g檸檬酸 50mg當加10ml水時，形成粘性凝膠。
目前已知的實施本發明的最佳模式是使用實例2中所述組合物。
權利要求
1.一種動物口服給藥的藥物組合物，含有摻入漿狀凝膠中的珠狀或片狀的質子泵抑制劑，該質子泵抑制劑包有1或多層包衣且其中之一層是腸溶包衣。
2.權利要求1的藥物組合物，其中所說的珠或片包有至少兩層包衣，其中之一層是包底衣和另一層是腸溶包衣。
3.權利要求1或2的藥物組合物，其中該藥物組合物供馬口服給藥。
4.權利要求1或2的藥物組合物，其中含有質子泵抑制劑的干腸溶衣珠或片的組分，任意混合物的干組分，這些組分一加水或水溶液就得到漿狀凝膠。
5.權利要求1或2的藥物組合物，其中含有質子泵抑制劑的干腸溶衣包衣珠或片的組分，干膠凝劑和任意的pH緩沖和/或調味物質，這些組分一加水就成漿狀凝膠。
6.權利要求1或2的藥物組合物，其中質子泵抑制劑的干腸溶衣包衣珠或片，干膠凝劑和任意的pH緩沖和/或調味物質在加水或水溶液之前混合成干的混合物。
7.權利要求6的藥物組合物，其中的混合物是有序混合物。
8.權利要求1或2的藥物組合物，其中含有質子泵抑制劑的干腸溶衣包衣珠或片，鉀、鈣、鎂或鋁的水溶性有機或無機鹽和任意的pH緩沖和/或調味物質組成的第一組組分，和膠凝劑水溶液組成的第二組組分，當混合兩組組分時得到漿狀凝膠。
9.權利要求1或2的藥物組合物，其中含有質子泵抑制劑的干腸溶衣包衣珠或片，任意混合的pH緩沖和/或調味物質組成的第一組組分，和溫度敏感的膠凝劑的水溶液組成的第二組組分，當兩組組分混合時輕微地加熱，得到漿狀凝膠。
10.權利要求1的藥物組合物，其中的質子泵抑制劑是Omeprazole。
11.權利要求1的藥物組合物，其中的質子泵抑制劑是Lansoprazole。
12.權利要求1的藥物組合物，其中的質子泵抑制劑是Pantoprazole。
13.權利要求1的藥物組合物，其中的質子泵抑制劑是Leminoprazole。
14.套藥形式的穩定的藥物組合物，包括質子泵抑制劑的干腸溶衣包衣珠或片和其它干組分，這些組分一加水或水溶液就成漿狀凝膠。
15.套藥形式的穩定的藥物組合物，包括質子泵抑制劑的干腸溶衣包衣珠或片，鉀、鈣、鎂或鋁的水溶性有機或無機鹽和任意的pH緩沖和/或調味物質組成的第一組組分，和干膠凝劑組成的第二組組分，這兩組組分在水存在下一混合就成漿狀凝膠。
16.套藥形式的穩定的藥物組合物，包括質子泵抑制劑的干腸溶衣包衣珠或片，任意的干pH緩沖和/或調味物質組成的第一組組分，和溫度敏感的膠凝劑組成的第二組組分，這兩組組分在水存在下混合并輕微加熱時得到漿狀凝膠。
17.按照權利要求1，15或16的藥物組合物，其特征在于該組合物全部或部分配置于注射器形式的施藥器中。
18.按照權利要求1的藥物組合物的制備方法，其特征在于將包有1或多層包衣且其中一層為腸溶包衣的珠狀質子泵抑制劑摻入漿狀凝膠中。
19.按照權利要求1，15或16的藥物組合物在制備治療與胃酸有關的動物疾病的活性劑量形式中的應用。
20.治療與胃酸有關的疾病的方法，其中生理活性量的權利要求1，15或16的藥物組合物給予需要這種治療的動物。
全文摘要
一種穩定的口服藥物組合物，其中含有質子泵抑制劑和用于治療與胃酸有關動物疾病的膠凝劑。該組合物的制備方法及其應用。
文檔編號A61K9/30GK1122109SQ9419196
公開日1996年5月8日 申請日期1994年4月26日 優先權日1993年4月30日
發明者S·-G·奧洛森, A·G·皮布蘭特 申請人:阿斯特拉公司