專利名稱：瑞斯哌利酮雙羥萘酸鹽的制作方法
EP-0,196,132公開的化合物3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，通常也稱為瑞斯哌利酮(risperidone)，是一種有效的精神抑制藥。但遺憾的是目前配制的瑞斯哌利酮藥劑只能在有限的時間范圍內達到有效血漿水平。長效可注射用瑞斯哌利酮劑型對于維持治療及提高病人的依順性是非常有用的。
目前已有的長效精神抑制藥包括難溶于水的抑制精神的化合物的酯類衍生物的油溶液，如芝麻油溶液。為延長一些特殊吩噻嗪類精神抑制藥的有效期，曾用其難溶于水的鹽(如雙羥萘酸鹽)進行實驗，結果證明是不成功的(如Florence等，1976，J.Pharm.Sci.，65(11)，1665-1668)。然而出乎意料的是當對狗用瑞斯哌利酮的雙羥萘酸鹽進行實驗時發現瑞斯哌利酮的釋放被大大延長，可以在幾個星期內產生可有效地抑制由阿撲嗎啡引起的嘔吐的瑞斯哌利酮及其活性代謝物的血漿水平。
因此，本發明涉及瑞斯哌利酮與雙羥萘酸的加成鹽化合物，具體地說，本發明涉及下式化合物 得到有效血漿水平的時間取決于雙羥萘酸瑞斯哌利酮鹽粉末的物理性質，如粒子大小及結晶形態。
瑞斯哌利酮、其制備及其藥理活性已在EP-0,196,132中描述。瑞斯哌利酮的雙羥萘酸鹽可用雙羥萘酸或其鹽類衍生物(如雙羥萘酸二鈉)在反應惰性溶劑中處理瑞斯哌利酮來制備。具體地說，雙羥萘酸瑞斯哌利酮鹽可由下法制備將瑞斯哌利酮溶于適當溶劑(如乙醇)中，將該溶液加入到雙羥萘酸在適當溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中的溶液中，攪拌混和物直到雙羥萘酸瑞斯哌利酮鹽沉淀出來。然后可將反應產物從反應介質中分離出來，必要的話，也可用萃取、結晶和色譜法等本領域公知的方法進一步純化。得到的主題化合物可用本領域已知的微粒化技術(如用碾磨機碾磨并用適當的篩子篩分等)制成微粒形式。
在一個具體的方面中，本發明涉及瑞斯哌利酮與雙羥萘酸鹽的混合加成鹽，如瑞斯哌利酮的雙羥萘酸一鈉鹽。
主題化合物是神經傳遞介質、尤其是多巴胺的有效的拮抗劑。拮抗所述神經傳遞介質可抑制由于多巴胺釋放尤其是過量釋放所引起的一系列癥狀。已知中樞多巴胺受體阻滯劑具有抑制精神的性質，如它們可以對抗精神分裂癥的陽性癥狀，如幻覺、妄想、超常興奮及異常行為。因此使用此化合物的治療適應癥主要是中樞神經系統(CNS)方面，具體地說是作為有效的精神抑制藥、特別是用作治療慢性神經病的藥劑。另外，此化合物還具有中樞血清素拮抗作用。對中樞血清素起作用的拮抗劑可以改善精神分裂癥患者的陰性癥狀，如無反應性、情感淡漠、孤僻和抑郁情緒，它也可以降低用常規精神抑制劑(如多巴胺拮抗劑)進行維持治療時產生的錐體束外副作用(EPS)的發生率。因此，多巴胺-血清素復合拮抗劑尤為引人注目，因為它們能同時減輕精神分裂癥的陽性及陰性癥狀，且EPS小。
主題化合物的優點在于它是一類長效的多巴胺拮抗劑，它通過從難溶于水的雙羥萘酸鹽中持續釋放瑞斯哌利酮來達到目的。下面的實驗證明了這一點。例如，對狗進行肌內或皮下用藥后測量血漿水平及對于用多巴胺促效藥阿撲嗎啡刺激的狗表現出的長效止吐作用。因此，使用主題化合物可以較長的間隔(例如幾周)用藥，當然實際的用藥時間還取決于所用化合物的物理性質及受治者的狀況。所以，該化合物便于更為有效的治療瑞斯哌利酮的緩釋使之在血漿中的濃度穩定在無毒且有效的水平，用藥的方式也提高了受治者對實施的藥療法的依順性。
目前所用的大多數長效精神抑制藥通常是在油中配制的，只適于肌內用藥；與它們不同，本化合物的優點在于它既可以在親油性溶劑(如油)也可以在憎油性溶劑(如水)中配制，而且可以各種方式用藥，如肌內或皮下。
主題化合物有用的藥理特性使之可以配制成各種藥劑形式以滿足不同的用藥目的。為制備本發明的藥物組合物，只需將有效量的主題化合物作為活性成分與一種可藥用載體充分混合為混合物，所述載體可依所需的給藥劑型采取各種形式。這些藥物組合物最好制成適于皮下或肌內用藥的單劑形式。對于肌內用藥，最好將主題化合物懸浮于含水溶劑中，這種含水溶劑還可含有下面的組分一種潤濕劑；如脫水山梨醇酯的聚氧乙烯類衍生物(如多乙氧基醚80(吐溫80)和多乙氧基醚20(吐溫20))、卵磷脂、聚氧乙烯醚、聚氧丙烯醚、脫氧膽酸鈉等；一種懸浮劑，如纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素)、聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸鹽、殼多糖、葡聚糖、明膠、聚乙二醇、聚氧乙烯醚和聚氧丙烯醚等；一種酸，如鹽酸等；一種堿，如氫氧化鈉等一種緩沖劑，包含適量的酸(如磷酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、乙酸、馬來酸或檸檬酸)和堿(如氫氧化鈉、磷酸氫二鈉)的混合物一種防腐劑，如苯甲酸、芐醇、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、三氯甲基叔丁醇、棓酸鹽、羥基苯甲酸酯、EDTA、苯酚、氯甲酚、間甲酚、benzothonium chloride、十四烷基-γ-piccolinium chloride、乙酸苯汞、乙基汞硫代水楊酸鈉等一種緊張調節劑，如氯化鈉、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇、乳糖、硫酸鈉等。另外，主題化合物也可在油中配制，合適的油類是固定油類，如花生油、芝麻油、棉籽油、谷物油、紅花油、蓖麻油、油酸乙酯、豆油、合成長鏈或中等鏈長脂肪酸的甘油酯，以及它們與其他油類的混合物。組合物中也可加入增稠劑，如一硬脂酸鋁、乙基纖維素、甘油三酯、氫化蓖麻油等。
顯而易見，鑒于主題化合物在治療精神病方面的用途，本發明提供了一種治療患精神病的溫血動物、尤其是人的方法，所述方法包括施與藥學上有效量的主題化合物與一種可藥用載體的混合物。在另一方面中，本發明涉及主題化合物作為藥物、尤其是精神抑制藥的用途。通常，這類藥物的有效量為0.05mg kg到50mg/kg體重，更優選0.5mg/kg到10mg/kg體重。
下面的實施例旨在說明而不是限制本發明的范圍。實施例1將0.048摩爾3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在600毫升乙醇中的溶液加入到0.048摩爾雙羥萘酸在400毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。將混合物攪拌3小時。將沉淀抽濾，用乙醇洗滌并干燥，得到31克(產率81％)3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮4，4′-亞甲基雙[3-羥基-2-萘甲酸鹽](1∶1)；熔點為269.2℃。實施例2F1水懸浮液瑞斯哌利酮單雙羥萘酸鹽25毫克多乙氧基醚20 1毫克芐醇 10毫克凈化水 適量1毫升將瑞斯哌利酮單雙羥萘酸鹽、多乙氧基醚20、芐醇和凈化水充分混和并勻化，得到水懸浮液。
按相同的方法制備F2水懸浮液瑞斯哌利酮單雙羥萘酸鹽50毫克多乙氧基醚20 2毫克芐醇 15毫克羧甲基纖維素鈉20毫克凈化水 適量1毫升F3油懸浮液瑞斯哌利酮單雙羥萘酸鹽50毫克芝麻油 適量1毫升實施例3與瑞斯哌利酮游離堿相比，瑞斯哌利酮單雙羥萘酸鹽的長效作用可通過下面的實驗來鑒定。對狗的阿撲嗎啡試驗所用方法參見P.A.J.Janssen和C.J.E.Niemegeers在Arzneim.-Forsch.(Drug.Res.)，9.765-767(1959)。將瑞斯哌利酮游離堿的芝麻油懸浮液及瑞斯哌利酮單雙羥萘酸鹽組合物F1、F2和F3分別以2-2.5mg/kg的劑量給3只不同的小獵兔犬用藥。其中，將瑞斯哌利酮游離堿制劑及F1和F3肌內給藥，而將F2皮下給藥，給藥不同時間后，分別用標準劑量0.31mg/kg(皮下給藥)的阿撲嗎啡刺激狗，阿撲嗎啡是一種有效的多巴胺促效藥并會引起嘔吐。試驗化合物對狗的止吐作用將作為衡量其效能的表征。
下表總結了在三只試驗動物中得到的平均有效期(天數)。
平均有效期(天)瑞斯哌利酮芝麻油懸浮液3F1 22F2 18F3 12
由此表可以清楚地看出，與用瑞斯哌利酮游離堿給藥相比，用瑞斯哌利酮雙羥萘酸鹽給藥使有效期大大延長。
權利要求
1.一種化合物，該化合物為瑞斯哌利酮與雙羥萘酸的加成鹽。
2.按照權利要求1的化合物，其結構式為
3.一種組合物，該組合物包括藥學上有效量的權利要求1的化合物作為活性成分和一種可藥用的載體。
4.按照權利要求3的組合物，所述組合物為可注射劑型。
5.按照權利要求4的組合物，所述組合物為水懸浮液的形式。
6.按照權利要求5的組合物，該組合物還含有芐醇、一種脫水山梨醇酯和水。
7.按照權利要求6的組合物，該組合物還含有一種纖維素衍生物。
8.權利要求3的組合物的制備方法，其特征在于將藥用有效量的權利要求1的化合物與一種可藥用的載體緊密混合。
9.用作藥的權利要求1的化合物。
10.權利要求1的化合物的制備方法，其特征在于將3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮用雙羥萘酸在反應惰性溶劑中處理得到。
全文摘要
本發明涉及瑞斯哌利酮與雙羥萘酸的加成鹽化合物、含有該化合物的組合物以及制備所述化合物和組合物的方法。
文檔編號A61K31/505GK1121719SQ94191934
公開日1996年5月1日 申請日期1994年4月22日 優先權日1993年4月28日
發明者J·L·米森斯, J·彼得斯 申請人:詹森藥業有限公司