專利名稱：5，6-二氫-(S)-4-(乙氨基)-(S)-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-氨磺酰7，7-二氧化物 ...的制作方法
一般認為控制青光眼起病和發展的一個重要因素，即眼內壓(IOP)升高或眼血壓過高的現行療法通常以各種局部施用劑完成。這種局部施用劑主要包括四類β-阻滯劑，類交感劑，類副交感劑和膽鹼酯酶抑制劑。當上述局部藥劑的副作用限制其使用和/或達不到足夠的IOP控制時，碳酸酐酶抑制劑(CAI)的輔助口服給藥被進行。口服活性CAI會出現嚴重的副作用如厭食，胃腸擾動和機能異常。因此，對于由于給藥途徑和內在目標器官特性不呈現這種副作用的局部活性CAI的認真研究一直在增加。Baldwin等人(U.S.4797413)的研究，導致通式如下的一類化合物的發現 式中R和R1是低級烷基，特別是R是乙基和R1是甲基的dorzolamide。US.4797413公開了在眼內壓升高的治療中有用的新的芳香磺酰胺化合物及其組合物。
Ritter反應是本技術領域熟知的和包括脂肪羥基與腈和強酸反應生成酰胺。 反應原料中作為手征中心的連接羥基的碳，通過形成碳鎓離子的反應過程在反應中失去去手征性并得到外消旋產物。
本發明利用Ritter反應，在純對映體的起始分子的4-位上導入含氮功能基并在產物中意想不到的保留手征性。
本發明涉及以高產率和高對映體純度合成dorzolamide型化合物的方法。在此新方法中的關鍵步驟是保留手征性并以意想不到的和新奇的趨勢進行的Ritter反應。
本發明的新方法可以下面的反應流程式I描述
反應流程式I 式中R和R1是相同或不同的C1-3烷基。
流程式中的步驟A是Ritter反應或其改進，包括慢慢加約10-15倍摩爾過量的強酸如濃硫酸或濃硫酸和發煙硫酸的混合物于攪拌的式II化合物在結構式為RCN腈的溶液中，其中R是C1-3烷基如甲基，乙基，丙基或異丙基。Ritter反應期間存在的水量對于最佳地保持手征性是決定性的和根據使用的酸而變化(0.5-10％)。市售硫酸將太多的水帶入反應體系中，可通過加發煙硫酸來減少水。不過，無水酸如甲磺酸，三氟乙酸或三氟化硼合乙醚需要向反應中加水。約-20℃至約0℃的溫度是滿意的，特別是約-5℃。加酸后，反應混合物在攪拌下自發地溫熱，直至約12-18小時完成反應。加反應混合物到水中使反應停止，加堿如氫氧化鈉中和酸，然后用有機溶劑如乙酸乙酯提取產物。
步驟B包括在約0℃下加化合物III到冷的氯磺酸或發煙硫酸中使其磺酰化，加化合物III的速度應使溫度維持在約20℃以下。所得反應混合物于約40-60℃加熱10-15小時直至反應完成。所得物質直接用于下步反應。
步驟C，氯化反應，包括慢慢加亞硫酰氯到冷至15-25℃的化合物IV的溶液中，接著，于40-60℃下加熱約4-8小時。
將反應混合物加到攪拌的冷水中使反應停止，然后，過濾收集產物。
步驟D，或酰胺化過程，形成磺酰胺VI，包括慢慢加V到冷至-15-0℃的溶于THF中的氨水溶液中，其速度應保持溫度在0℃以下，然后，在約0℃下攪拌約0.5-2小時。用濃硫酸調節pH至3-5，離析出產物，分離有機層，用水稀釋并濃縮至產生結晶。
步驟E包括通過于約-5℃-5℃下慢慢加路易士酸如三氟化硼合乙醚或氯化鋁或無水強酸如甲磺酸或三氟乙酸到攪拌的化合物VI和硼氫化鈉在干燥THF的漿狀物中來還原化合物VI的酰胺羰基，然后，在約-5-5℃下攪拌約4-6小時，再在約25-40℃下攪拌12-18小時，反應完成后，將反應混合物慢慢加到冷的稀酸中，然后，如果需要，則以標準方法分離。熟悉本技術領域的技術人員會懂得，使用在干燥THF中的硼氫化鈉和酸如三氟化硼合乙醚或甲磺酸的上述反應，在生成化合物VII的方法中產生甲硼烷—四氫呋喃。換句話說，化合物VII可以通過用甲硼烷—四氫呋喃或甲硼烷—甲硫醚，不使用酸，還原化合物VI而形成。
馬來酸鹽VIII由標準方法生成，然后，再轉化成粗鹽酸鹽I，經重結晶得到純的I。
這些反應步驟由以下R和R1都為甲基的實例說明。
本發明的新方法的產物是一種用于治療眼血壓高的局部有效的碳酸酐酶抑制劑。它通常以包括約0.1-15％(重量)本發明化合物的溶液形式局部地給眼用藥，每次1-2滴，每天1-4次。
實例1步驟A硫酸Ritter反應過程在維持內溫-5-5℃下，于0.5小時間向機械攪拌的、冷的(-5℃±5℃)溶于乙腈(300ml)的羥基砜II(25.0g，0.114mol；98∶1反式/順式)溶液中慢慢加濃鹽酸(18M，86ml，1.52mol)。溫熱反應混合物至20±5℃并于此溫度下攪拌12-18小時，或由HPLC判斷至反應完成。
檢驗方法取試樣(0.1ml)，用水稀釋至50.0ml，然后以如下HPLC法分析。
儀器光譜物理學8800柱4.1×250mm ultrasphere C-8(Altex Inc.)洗脫劑AH2O(0.1％V/V H3PO4)洗脫劑BCH3CN等比濃度87∶13A∶B7分鐘，然后梯度87∶13-35∶65 A∶B 14分鐘間流速2.0ml/分鐘溫度45℃注入10.0μl檢定UV(230nm)保留時間羥基砜II(順式異構體)6.0分鐘羥基砜II(反式異構體)6.6分鐘乙酰氨基砜III(順式異構體)7.6分鐘乙酰氨基砜III(反式異構體)8.5分鐘。
當余下的羥基砜II(相對于產物乙酰氨基砜III)小于1％時，認為反應完成。反應結束時，乙酰氨基砜III產物的反-/順-比為92.4∶7.6。
反應完成后，將反應混合物慢慢加到攪拌的、預冷至0-5℃的乙酸乙酯(1.7升)和水(800ml)的急冷混合物中。同時，向急冷混合物中加50％(W/W)的氫氧化鈉水溶液(185ml)并保持pH在3-5之間，內溫維持于25℃以下。用另外的氫氧化鈉調節pH值至7.0-7.5并于30℃下攪拌混合物1小時。過濾反應混合物除去硫酸鈉并用乙酸乙酯(300ml)洗滌濾餅。合并濾液和濾餅的洗滌液，和混合物被分開。水相(底層)用乙酸乙酯提取一次。合并有機相(上層)，真空濃縮(10毫巴，50℃)至100ml體積。慢慢加己烷(300ml)并在20-22℃攪拌混合物1小時。過濾混合物，產物濾餅用己烷(1濾餅大體積)洗滌。產物經空氣干燥，真空(100毫巴，氮吹掃，30-35℃)干燥至恒重。
產量31.0g(95％基于HPLC重量％純度)粗乙酰氨基砜III，為白色固體。粗產物還含小量乙酰胺和乙酸鈉。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.57(br d，1H，J＝8.5Hz)，8.53(br d，1H，J＝11.7Hz)，7.96(d，1H，J＝5.0Hz)，7.94(d，1H，J＝5.0Hz)，7.03(d，1H，J＝5.0Hz)，6.95(d，1H，J＝5.0Hz)，5.21-5.14(m，2H)，3.84-3.76(m，2H)，2.51-2.36(m，2H)，2.29-2.2(m，2H)，1.84(s，3H)，1.75(s，3H)，1.35(d，3H，J＝6.8Hz)，1.32(d，3H，J＝6.2Hz).
HPLC93∶7反式/順式(上述方法)微量分析由C10H13NO3S2的計算值為C，46.32；H，5.05；N，5.40；S，24.73測定值C，46.41；H，4.94；N，5.34；S，24.55。步驟A(另一)硫酸/發煙硫酸Ritter反應過程在維持內溫＜10℃下，向機械攪拌的、冷的(-5±5℃)在乙腈(50ml)中的羥基砜II(10.0g，45.8mmol；98∶2反式/順式)溶液中慢慢加濃硫酸(18M，9.0ml，162mol)。在15-20℃下攪拌混合物2小時，再于20-22℃下攪拌3小時[在25℃以上溫度，會生成大量的乙酰胺]。通過HPLC(實例1所述方法)監測反應進程。當余下的羥基砜II(相對于產物乙酰氨基砜III)小于1％時，認為反應已完成。反應完成后，乙酰氨基砜III產物的反式/順式比為93.5∶6.5。反應完成后，將混合物傾入冰(100g)中，和混合物的pH值經慢慢加50％氫氧化鈉水溶液(約20ml)調節至3.5-5.5。用乙酸乙酯(2×100ml)提取混合物。合并乙酸乙酯提取液并用鹽水(1×50ml)洗滌。真空濃縮(100毫巴，35-40℃)溶液至20ml體積。加乙酸乙酯(100ml)重復濃縮(最終體積20ml)以確保完全除去乙腈。慢慢加己烷(100ml)并于20-22℃下攪拌2小時。過濾混合物，產物濾餅用己烷(濾餅大體積)洗滌。產物經空氣干燥，然后真空干燥(100毫巴，氮吹掃，30-35℃)至恒重。產量11.5g(97％)粗乙酰氨基砜III，為白色固體。在此情況下，粗產物中無乙酰胺和乙酸鈉。1HNMR與前一致HPLC93.5∶6.5反式/順式(上述方法)。步驟B磺酰化反應過程向機械攪拌的、冷的(0℃)氯磺酸(70ml，1.05mol)中分批加乙酰氨基砜III(29.7g，0.114mol；93∶7反式/順式)，其速度應維持內溫＜20℃。磺酰化反應混合物加熱至50℃，12小時，或直至經HPLC判斷，反應已完成[反應期間，放出氯化氫(0.114mol)]。檢驗方法試樣(0.1ml)用水稀釋至100.0ml，然后，以HPLC方法分析。儀器光譜物理學8800柱41×250mm Ultrasphere C-8(Altex Inc.)洗脫劑AH2O(0.1％V/V H3PO4)洗脫劑BMeCN梯度97∶3-35∶65 A∶B 25分鐘流速2.0ml/分鐘溫度45℃注入10.0μl檢定UV(230nm)保留時間磺酸IV(反式/順式異構體)50分鐘乙酰氨基砜III(順式異構體)9.0分鐘乙酰氨基砜III(反式異構體)10.0分鐘。
當余下的乙酰氨基砜III小于1％(相對于產物磺酸IV)時，認為磺酰化反應己完成。步驟C氯磺酰化過程步驟B反應完成后，將混合物冷至20℃。慢慢加氯化亞硫酰(70ml，0.96mol)，其速度要控制氯化氫(0.114mol)和二氧化硫(0.114mol)的放出。然后，加熱反應混合物至50℃，6小時，或直至以HPLC判斷反應已完成。檢驗方法試樣(0.1ml)用乙腈稀釋至50.0ml，然后，立即經HPLC方法分析(要減少產物磺酰氯V的水解)。保留時間磺酸IV(順式/反式異構體)5.0分鐘磺酰氯V(順式/反式異構體)19分鐘當余下的磺酸IV小于1％(相對于產物磺酰氯V)時，認為反應已完成。反應完成后，將混合物冷至15-20℃，然后，慢慢加入到激烈攪拌的、預冷至0-5℃的水(1.4升)中，其速度要維持溫度＜5℃[內溫不允許升至5℃以上，以減少產物磺酰氯V的水解]。在加了約10％反應混合物后，將急冷混合物再冷至-5±5℃。急冷期間，產生大量的鹽酸和亞磺酸。于0-5℃攪拌混合物1小時，過濾·產物濾餅用冷水(5℃，1升)洗滌。抽吸濾餅以便除去盡可能多的水。產量68g粗產物磺酰氯V，為潮濕固體(約40％(重量)水)，立即用于下步反應。1H NMR(CDCl3)δ7.74(s，1H)，8.07(br d，1H，J＝8.1Hz)，5.45-5.35(m，1H)，3.63-3.56(m，1H)，2.64-2.56(m，2H)，2.09(s，3H)，1.57(d，1H，J＝6.9Hz).步驟D酰胺化過程向機械攪拌的、冷的(-10±5℃)在四氫呋喃(THF，300ml)中的濃氨水溶液(15M，43ml，0.65mol)中分批加入粗產物磺酰氯V(68g濕的，約為40.9g，0.114mol)，其速度應維持溫度低于0℃。加完后，于0-5℃下攪拌混合物1小時，或直至以HPLC判斷反應完成。檢驗方法試樣(0.1ml)用乙腈稀釋至50.0ml，立即以實例3所述HPLC法分析(盡重減少原料磺酰氯V的水解)。保留時間乙酰氨基磺酰胺VI(順式異構體)9.0分鐘乙酰氨基磺酰胺VI(反式異構體)10.0分鐘磺酰氯V(順/反異構體)19分鐘當余下的磺酰氯V小于1％(相對于產物乙酰氨基磺酰胺VI)時，認為反應完成。反應完成后，在維持內溫低于20℃下，滴加濃硫酸(18M，約12.2ml，0.218mol)調節混合物的pH至3-5。放置混合物，分層。水相用THF提取。合并兩種有機層，用水(250ml)稀釋。蒸餾濃縮溶液至125ml。濃縮期間，產物自發地給晶出。用水稀釋漿狀物至250ml，然后，在20-25℃下攪拌混合物12-18小時。過濾混合物，用水(150ml)洗產物濾餅。產物經空氣干燥后真空干燥(100毫巴，氮吹掃，55℃)至恒重。產量29.5g(從羥基砜II計產率76％)乙酰氨基磺酰胺VI，為白色結晶固體。HPLC95∶5反-/順-(上述方法)1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(br d，1H，J＝9.5Hz)，8.60(br d，1H，J＝9.5Hz)，8.05(br s，4H)，7.42(s，1H)，7.31(s，1H)，5.32-5.15(m，2H)，4.10-3.80(m，2H)，2.53-2.41(m，2H)，2.34-2.18(m，2H)，1.91(s，3H)，1.87(s，3H)，1.37(d，3H，J＝7.0Hz)，1.34(d，3H，J＝7.6Hz).微量分析C10H14O5N2S3計算值C，35.49；H，4.17；N，8.28；S，28.42測定值C，35.60；H，4.04；N，8.21；S，28.40。步驟E借助反應中產生的甲硼烷還原在保持內溫低于5℃下，于0.5小時間，向機械攪拌的、冷的(0-5℃)乙酰氨基磺酰胺VI(29.5g，87.1mmol；95∶5反式/順式)和硼氫化鈉(16.9g，447mmol)在干燥THF(290ml)的漿狀物中，加純的三氟化硼合乙醚(8.13M，73ml，593mmol)[小心硼氫化鈉和/或乙硼烷與磺酰胺質子反應產生的氫]。加完后，于0-5℃攪拌混合物5小時，再于30-35℃攪拌12-18小時，或直至經HPLC判斷反應已完成。檢驗方法試樣(0.1ml)用水稀釋至50.0ml，然后，以HPLC法實例3所述分析。保留時間氨基磺酰胺VII(順式異構體)4.5分鐘氨基磺酰胺VII(反式異構體)5.0分鐘乙酰氨基磺酰胺VI(順式異構體) 9.0分鐘乙酰氨基磺酰胺VI(反式異構體) 10.0分鐘胺-甲硼烷配合物 14-20分鐘當余下的乙酰氨基磺酰胺VI小于1％(相對于產物氨基磺酰胺VII)時，認為反應已完成。反應完成后，將反應混物慢慢加到機械攪拌的、預冷的(0-5℃)1M硫酸水溶液(400ml)中，其速度應使內溫維持于20℃以下[小心！急冷期間產生的氫]。于20-25℃下攪拌反應混合物2小時，或直至氫的產生停止。然后，蒸餾(1大氣壓)濃縮混合物至400ml。將所得水溶液冷至10℃并在維持內溫20℃以下的同時，滴加50％氫氧化鈉水溶液(約37ml，0.7ml)小心調節pH值至4-5。加乙酸乙酯(600ml)并加飽和碳酸氫鈉水溶液(約75ml，90mmol)進一步調節pH值至7.5-8.0。過濾混合物除去最初調節pH值期間生成的硫酸鈉，并用乙酸乙酯(100ml)洗滌濾餅。合并濾液和濾餅洗滌液和分開所得混合物。用乙酸乙酯(100ml)提取水相(底層)。合并有機層，鹽水(100ml)洗滌。含粗產物氧基磺酰胺VII(約27.9g)的溶液在下步反應中原樣使用。HPLC95∶5反式/順式(上述方法)。步驟F馬來酸鹽生成過程從步驟E所得含氨基磺酰胺VII(約27.9g，86mmol；95∶5反式/順式)的乙酸乙酯溶液經蒸餾(1大氣壓)濃縮至70ml體積。加丙酮(250ml)，重復濃縮至體積70mol。重復操作，濃縮至160ml體積。加馬來酸(9.98g，86mmol)。攪拌混合物直至鹽結晶出，再在20-22℃下攪拌12-18小時。過濾混合物，產物濾餅用丙酮洗(相當于濾餅體積)。產物經空氣干燥后真空(100毫巴，氮吹掃，75℃)干燥至恒重。產量33.0g(92％)馬來酸鹽VIII，為白色結晶。HPLC99∶1反式/順式(上述方法)1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(br s，2H)，7.81(s，1H)，6.05(s，2H)，4.61(br s，1H)，4.08-4.00(m，1H)，3.24-3.14(m，1H)，3.06-2.93(m，1H)，2.7-2.45(m，2H)，1.39(d，3H，J＝6.7Hz)，1.20(t，3H，J＝7.1Hz).微量分析C14H30N3O4S3計算值C，38.17；H，4.58；N，6.39；S，21.83。
測定值C，38.19；H，4.58；N，6.29；S，21.60。步驟G粗鹽酸鹽形成過程向機械攪拌的乙酸乙酯(250ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(120ml)的混合物中加馬來酸鹽VIII(33.0g，75mmol；99∶1反式/順式)。于20-25℃攪拌混合物直至固體溶解，和兩相變清沏。放置混合物并分成兩層。水相(底層)用乙酸乙酯(50ml)提取。合并有機層后，用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌。向攪拌的乙酸乙酯溶液中慢慢加濃鹽酸(12M，6.25ml，75mmol)，結晶出產物。真空濃縮混合物(200毫巴，45℃)，需要時補充乙酸乙酯，直至在150ml體積的溶液中水含量小于0.1mg/ml。冷卻混合物至20-22℃后在此溫度下攪拌12-18小時。過濾混合物，產物濾餅用乙酸乙酯(2×25ml)洗滌。空氣干燥產物后再真空干燥(100毫巴，氮吹掃，45-50℃)至恒重。產量26.4g(98％產率；從羥基砜II計算總產率為64％)粗氨基磺酰胺鹽酸鹽I，為白色結晶固體。
HPLC＞99％(上述HPLC法)。
步驟H重結晶過程機械攪拌的粗氨基磺酰胺鹽酸鹽I(26.4g，73mmol)在水(70ml)中的懸浮液，于90-95℃加熱直至所有固體溶解。向熱溶液中加活性炭(Darco KB，0.26g)并于90-95℃下攪拌混合物15分鐘。混合物通過過濾裝置的易洗床(Super-Cel)熱濾(85-90℃)。濾餅用沸水(9ml)洗滌。合并濾液和濾餅的洗滌液。將充分攪拌的溶液冷至60℃使產物結晶。于60℃攪拌混合物1小時，或直至產物轉變成熱力學上更穩定的半水合物結晶形式。將混合物慢慢冷至3℃并于此溫度攪拌1小時。冷濾混合物并用母液淋洗濾餅。產物經空氣干燥，然后真空(100毫巴，氮吹掃，45-50℃)干燥至恒重。
產量24.2g(92％產率；由羥基砜II計總產率為59％)純的氨基磺酰胺鹽酸鹽I，為白色結晶固體。
HPLC99.9面積％(254nm)99.6重量，相對于外標比旋光[α]589＝-17.1°(C＝1.00，H2O)MP238℃(分解)(DSC，2℃/分鐘)
1H NMR(DMSO-d6)δ9.91(br s，1H)，9.63(br s，1H)，8.21(s，2H)，8.02(s，1H)，4.68(br s，1H)，4.37(m，2H)，3.19(br s，1H)，3.04(br s，1H)，2.80(d，1H)，2.55(m，1H)，1.39(d，3H)，1.29(d，3H)13C NMR(DMSO-d6)δ149.7(s)，141.9(s)，137.4(s)，130.7(s)，51.6(s)，49.2(s)，40.8(s)，30.7(s)，11.1(s)，10.0(s)微量分析C10H17N2O4S3Cl計算值C，33.28；H，4.75；N，7.76；S，26.66；Cl，9.84。
測定值C，33.33；H，4.70；N，7.67；S，26.60；Cl.9.77。
權利要求
1.通式I化合物和其鹽酸鹽的制備方法， 其中C-6是手征性的，C-4和C-6取代基間保持反式立體化學關系，化合物是晶型的，R和R1是相同的或不同的和是C1-3烷基，該方法包括如下步驟A)通式II化合物與通式為RCN的腈和強酸反應 反應中的水量取決于所用的酸一般控制于約0.5-10％(重量)，生成通式III化合物， B)用氯磺酸處理化合物III，生成通式IV化合物， C)用亞硫酰氯處理化合物IV，生成通式V化合物， D)用氨處理化合物V，生成通式VI化合物， E)用硼氫化鈉和強酸，或甲硼烷-四氫呋喃或甲硼烷-甲硫醚處理化合物VI，生成通式VII化合物， F)化合物VII以馬來酸鹽VIII形式分離出， G)將化合物VIII轉化為化合物I的鹽酸鹽，和H)提純化合物I的鹽酸鹽。
2.權利要求1的方法，其中R和R1是甲基。
3.權利要求1的方法，其中R是甲基和R1是正丙基。
4.通式III化合物的制備方法， 其中C-6是手征性的，C-4和C-6取代基間保持反式—立體化學關系，R和R1相同或不同和是C1-3烷基，該方法包括，用通式RCN的腈和強無機酸處理通式II的化合物， 反應中存在的水量取決于所用的酸，一般控制于約0.5-10％(重量)。
5.權利要求4的方法，其中R和R1是甲基。
6.權利要求4的方法，其中R是甲基和R1是正丙基。
7.通式VII化合物的制備方法， 其中R和R1相同或不同和是C1-3烷基，該方法包括，用硼氫化鈉和強酸，或甲硼烷-四氫呋喃或甲硼烷—甲硫醚處理通式VI化合物。
8.權利要求7的方法，其中R和R1是甲基。
9.權利要求7的方法，其中R是甲基和R1是正丙基。
10.權利要求1的方法，其中強酸是濃硫酸或濃硫酸和發煙硫酸的混合物，甲磺酸，三氟乙酸，三氟化硼合乙醚，或氯化鋁和約1-2％(重量)的水。
11.權利要求1的方法，其中通式I化合物通過于約90-95℃溶解粗的通式I化合物于水溶液中，加活性炭，攪拌混合物，經過濾裝置床過濾混合物，用熱水溶液洗滌濾餅，合并濾液和濾餅洗液，冷卻溶液至約1-5℃結晶出通式I化合物，過濾混合物，收集濾餅并干燥。
全文摘要
5，6-二氫-(S)-4-(乙氨基)-(S)-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-氨磺酰7，7-二氧化物和相關化合物合成中的關鍵步驟是保留手征性和以預想不到的趨勢進行的Ritter反應。
文檔編號A61P43/00GK1119866SQ94191502
公開日1996年4月3日 申請日期1994年3月16日 優先權日1993年3月22日
發明者P·索哈, D·J·馬思里, T·J·布拉羅克 申請人:麥克公司