專利名稱：治療或預(yù)防腦血管疾病藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有5-HT拮抗作用的化合物的新用途。
更具體地說，本發(fā)明涉及一種具有5-HT拮抗作用，例如5-HT1拮抗作用、5-HT拮抗作用和5-HT3拮抗作用，尤其是5-HT3拮抗作用的化合物(以后稱作“5-HT拮抗劑”)在治療或預(yù)防腦血管疾病方面的新用途。
本發(fā)明的目的之一是提供一種含有5-HT拮抗劑作為活性組分的治療或預(yù)防腦血管疾病的藥劑。
本發(fā)明的另一目的是提供5-HT拮抗劑作為治療或預(yù)防腦血管疾病藥劑的新用途。
本發(fā)明的再一目的是提供一種用于治療或預(yù)防腦血管疾病的藥物組合物，該組合物含有作為活性組分的5-HT拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的基本上無毒的載體或賦形劑。
本發(fā)明的又一目的是提供用5-HT拮抗劑制造藥物的新用途，用于治療或預(yù)防諸如腦梗塞、腦血管性癡呆等腦血管疾病和癥狀。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療或預(yù)防上述腦血管疾病和癥狀的方法，包括使受體(例如動物，如哺乳動物，包括人)服用有效數(shù)量的一種5-HT拮抗劑。
已知5-HT拮抗劑可用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，例如精神病(如精神分裂癥、躁狂等)、焦慮和壓抑；痛苦或疼痛，例如頭痛(如偏頭痛、集束性頭痛、血管性頭痛等)和神經(jīng)痛(例如三叉神經(jīng)痛等)；胃腸紊亂，例如隨消化不良、消化性潰瘍、回流食管炎和氣脹發(fā)生的胃腸機(jī)能障礙及腸應(yīng)激綜合癥(IBS)；可能與癌癥治療有關(guān)的惡心或嘔吐；暈動癥等。
本發(fā)明的發(fā)明人廣泛地研究了5-HT拮抗劑的各種作用，在研究期間發(fā)現(xiàn)，5-HT拮抗劑還可用于治療或預(yù)防腦血管疾病。這一發(fā)現(xiàn)是真正的新發(fā)現(xiàn)，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員完全出乎意料。
本發(fā)明中使用的5-HT拮抗劑可以用以下通式表示 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1是氫、低級烷基、低級鏈烯基或N，N-二(低級)烷氨基甲基，R2是氫、低級烷基或鹵素，R3是咪唑基或吡啶基，它們均可有合適的取代基，R4是氫、低級烷基、低級鏈烯基或羥基(低級)烷基，R5是氫、羥基或酰氧基，或者R4與R5連接在一起形成一個(gè)附加的鍵， 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4和R5的定義均同上， 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6、R7和R8各為氫、低級烷基、低級鏈烯基、芳基或芳(低級)烷基，R9是可以有合適取代基的咪唑基，或是吡啶基，A是低級鏈烯基， 是單鍵或雙鍵。
在式(I)、(II)和(III)的化合物中，這些化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括常規(guī)的鹽，例如與有機(jī)酸或無機(jī)酸的酸加成鹽(如鹽酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽等)，或是與堿形成的鹽，如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽)、有機(jī)堿式鹽(如環(huán)己胺鹽等)等。
本發(fā)明中使用的5-HT拮抗劑的最優(yōu)選的實(shí)施方案如下8，9-二氫-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]吡啶并[1，2-a]吲哚-6(7H)-酮或其鹽酸鹽；1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮或其鹽酸鹽和/或它的水合物；和3，4-二氫-5-甲基-2-[1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]嘧啶并[1，6-a]吲哚-1(2H)-酮或其鹽酸鹽。
通式(I)、(II)和III的化合物以及上述的具體化合物是已知化合物，在例如以下的文獻(xiàn)中描敘了它們的制備方法，或者它們可以用常規(guī)方法制備。
歐洲專利公報(bào)0361317A歐洲專利公報(bào)0191562A歐洲專利公報(bào)0420086A下面詳細(xì)解釋在通式(I)、(II)和(III)化合物中使用的各種定義的合適實(shí)施例及說明。
術(shù)語“低級的”，除非另外說明，均指1到6個(gè)碳原子、優(yōu)選1到4個(gè)碳原子。
合適的“低級烷基”可以包括有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基，優(yōu)選有1到4個(gè)碳原子的烷基，其中最優(yōu)選的是甲基、乙基或丙基。
合適的“低級鏈烯基”可以包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基等，優(yōu)選有2到4個(gè)碳原子，最好是烯丙基。
合適的“羥基(低級)烷基”是被羥基取代的上述低級烷基，可以包括羥甲基、羥乙基、羥丙基等，其中最優(yōu)選的是羥甲基。
合適的“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，其中最優(yōu)選的是氯。
合適的“咪唑基”是指1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基和1H-咪唑-5-基。
合適的“吡啶基”是指2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
在“可以帶有合適取代基的咪唑基或吡啶基”中提到的合適的取代在是在藥學(xué)領(lǐng)域中使用的常規(guī)取代基，可以包括上述的低級烷基、下面提到的亞氨基保護(hù)基等。
術(shù)語“酰氧基”中的合適的酰基部分可以包括例如從羧酸、碳酸、磺酸和氨基甲酸衍生得到的常規(guī)?；?，其優(yōu)選實(shí)例是低級鏈烷?；?如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、異丁酰、戊酰、異戊酰、新戊酰、己酰等)、低級鏈烷磺酰(例如甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰等)等，其中最優(yōu)選的是乙?；?br>
這些?；梢员畸u素(如氯、溴、碘、氟)之類的合適的取代基取代。
合適的“亞氨基保護(hù)基”可以包括常規(guī)的保護(hù)基，其優(yōu)選實(shí)例是芳(低級)烷基，例如一(或二或三)苯基(低級)烷基(例如芐基、二苯甲基、三苯甲基等)；?；?，如N，N-二(低級)烷基氨磺酰(例如N，N-二甲基氨磺酰等)、低級鏈烷磺?；?例如甲磺酰等)、芳基磺酰基(例如甲苯磺酰等)等，其中最優(yōu)選的是三苯甲基、芐基或N，N-二甲基氨磺酰。
合適的“N，N-二(低級)烷氨基甲基”可以包括N，N-二甲氨基甲基等。
合適的“芳基”可以包括苯基、甲苯基、二甲苯基、菜基、枯烯基、萘基等，其中優(yōu)選的是C6-C10芳基，最優(yōu)選的是苯基。
合適的“芳(低級)烷基”可以包括一(或二或三)苯基(低級)烷基，例如三苯甲基、二苯甲基、芐基、苯乙基等，其中優(yōu)選的是C6-C10芳(C1-C6)烷基，最優(yōu)選的是芐基。
合適的“低級鏈烯基”可以包括有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，例如亞甲基、甲基亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基等，其中最優(yōu)選的是甲基亞甲基。
具體地說，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A和 的優(yōu)選實(shí)例如下R1是氫；低級烷基，例如甲基、乙基、丙基等；低級鏈烯基，例如烯丙基等；或者是N，N-二(低級)烷氨基甲基，例如N，N-二甲氨基甲基等；R2是氫；低級烷基，例如甲基等；或者是鹵素，例如氯；R3是1H-咪唑基，它可以有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選是1到3個(gè)選自低級烷基和亞氨基保護(hù)基的取代基，例如2-低級烷基-1H-咪唑-1-基(如2-甲基-1H-咪唑-1-基等)、1H-咪唑-2-基、1-芳(低級)烷基-1H-咪唑-2-基(例如1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基等)、1-芳(低級)烷基-5-低級烷基-1H-咪唑-4-基(例如5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基、1-芐基-5-甲基-1H-咪唑-4-基等)、5-低級烷基-1H-咪唑-4-基(例如5-甲基-1H-咪唑-4-基等)、1-芳(低級)烷基-1H-咪唑-4-基(例如1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基等)、1H-咪唑-4-基、2-低級烷基-5-低級烷基-1H-咪唑-4-基(例如2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基等)、1-芳(低級)烷基-2-低級烷基-1H-咪唑-4-基(例如2-甲基-1-三苯甲基-咪唑-4-基等)、2-低級烷基-1H-咪唑-4-基(例如2-甲基-1H-咪唑-4-基等)、1-低級烷基-1H-咪唑-4-基(例如1-甲基-1H-咪唑-4-基等)、1-低級烷基-5-低級烷基-1H-咪唑-4-基(例如1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基等)和1-二(低級)烷氨基磺酰-5-低級烷基-1H-咪唑-4-基(例如1-二甲氨基磺酰-5-甲基-1H-咪唑-4-基等)、1-低級烷基-1H-咪唑-5-基(例如1-甲基-1H-咪唑-5-基等)和1-低級烷基-4-低級烷基-1H-咪唑-5-基(例如1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基等)；可以有低級烷基的吡啶基，例如可以有合適取代基的3-吡啶基，如3-吡啶基和2-低級烷基-3-吡啶基(如2-甲基-3-吡啶基)等；R4是氫；低級烷基，例如甲基、乙基、丙基等；低級鏈烯基，如烯丙基等；或羥基(低級)烷基，例如羥甲基等；R5是氫；羥基；或酰氧基，例如低級鏈烷酰氧基(例如乙酰氧基等)等；或者R4與R5一起連接成一個(gè)附加的鍵；R6是氫；低級烷基(如甲基、乙基、異丙基等)；低級鏈烯基(例如烯丙基等)；芳基(如苯基等)；或芳(低級)烷基，例如一或二或三苯基(低級)烷基(例如芐基等)；R7是氫；或低級烷基(如甲基等)；
R8是氫；或低級烷基(如甲基等)；R9是咪唑基，它可以有選自低級烷基和亞烷基保護(hù)基的1-3個(gè)取代基，例如1H-咪唑-4-基；5-低級烷基-1H-咪唑-4-基(如5-甲基-1H-咪唑-4-基，5-乙基-1H-咪唑-4-基等)；1-芳(低級)烷基-5-(低級)烷基-1H-咪唑-4-基，例如1-一或二或三苯基(低級)烷基-5-低級烷基-1H-咪唑-4-基(如1-三苯甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-基、1-三苯甲基-5-乙基-1H-咪唑-4-基等)；1-芳(低級)烷基-1H-咪唑-4-基，例如1-一或二或三苯基(低級)烷基-1H-咪唑-4-基(如1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基等)；1-低級烷基-5-低級烷基-1H-咪唑-4-基(如1-甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-基等)；吡啶基(例如4-吡啶基等)；A是低級鏈烯基(例如亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞甲基等)； 是單鍵或雙鍵。
對于治療或預(yù)防用藥，本發(fā)明的藥劑可以以常規(guī)的藥物制劑的形式使用，其中含有作為活性組分的5-HT拮抗劑和與之混合的藥學(xué)上可接受的載體，例如適合口服、非腸道用藥和外用的有機(jī)或無機(jī)的固體或液體賦形劑。這種藥物制劑可以是固體形式，例如片劑、粒劑、粉劑、膠囊，或者是液體形式，例如溶液、懸浮液、糖漿、乳狀液、檸檬水等。
如果需要，以上制劑中還可含有輔助物質(zhì)、穩(wěn)定劑、潤濕劑及其它常用的添加劑，例如乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇等。
5-HT拮抗劑的劑量可以根據(jù)并取決于患者的年齡和狀況、疾病的種類、所用的5-HT拮抗劑的類型等而變。一般來說，患者每日用藥量可以在0.01mg和約500mg之間甚至更多。平均單次劑量可以是約0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、20mg、50mg、100mg、200mg或300mg。為了說明本發(fā)明的有用價(jià)值，給出下列實(shí)施例。試驗(yàn)方法此試驗(yàn)用雄性Sprague Dawley鼠(272-345g)進(jìn)行。通過嚴(yán)密吻合的面罩釋放在70％一氧化氮和30％氧的混合物中的2％三氟溴氯乙烷將動物麻醉。將動物側(cè)位放置，在左眼眶和外耳道之間的中點(diǎn)處切開2cm的皮膚切口，不去掉顴弓。將顳肌從中間垂直分開，用牽開器前后反折。將下顳窩暴露在外科顯微鏡下，用牙鉆進(jìn)行小的顱骨切除術(shù)。用雙極電凝鑷將中間的腦動脈周邊部位永久性電凝，并將其切開以保證血管閉塞完全。將皮膚縫合，動物放回到籠中。
在局部缺血24小時(shí)后，用硫噴妥鈉(50mg/kg，腹膜內(nèi))將動物麻醉，然后向心內(nèi)灌輸200ml肝素化的生理鹽水將鼠殺死。將腦切成6個(gè)冠狀薄片(2mm厚)，用2％(w/v)的氯化三苯基四唑的鹽水溶液在37℃下將腦片染色。勾劃出預(yù)先選定的由前3.75mm到前13.5mm處6個(gè)冠狀縫位置處的局部缺血損傷，用數(shù)字轉(zhuǎn)換器從這些照片確定局部缺血損傷的范圍。局部缺血損傷用總梗塞面積的％表示。藥物是在手術(shù)后立即經(jīng)尾部靜脈注射。
用Dunnett試驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。
試驗(yàn)化合物(+)-8，9-二氫-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1，2-a]吲哚-6(7H)-酮鹽酸鹽[以后稱為化合物A]1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮鹽酸鹽二水合物[以后稱作化合物B](+)-3，4-二氫-5-甲基-2-[1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]嘧啶并[1，6-a]吲哚-1(2H)-酮鹽酸鹽[以后稱作化合物C]試驗(yàn)結(jié)果表5-HT拮抗劑對病灶性腦局部缺血引起的局部缺血損傷的影響劑量 梗塞面積％劑量(mg/kg，i.v.)n平均值±標(biāo)準(zhǔn)編號對照0(鹽水) 821.74±1.49化合物A 0.001819.02±1.370.01 818.51±0.890.1 816.97±1.12*對照0(鹽水) 816.65±0.82化含物B 1.0 814.78±1.3910.0 811.40±0.48**對照0(鹽水) 818.65±0.76化合物C 0.01 716.09±1.120.1 814.12±1.46*1.0 713.13±1.13*
*p＜0.05與對照樣比較**p＜0.01由試驗(yàn)結(jié)果顯然可見，5-HT拮抗劑顯示出腦梗塞面積減小，因此對于治療和預(yù)防腦血管疾病很有用。
權(quán)利要求
1.通式(I)、(II)、(III)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療或預(yù)防腦血管疾病的藥物方面的用途， 其中R1是氫、低級烷基、低級鏈烯基或N，N-二(低級)烷氨基甲基，R2是氫、低級烷基或鹵素，R3是咪唑基或吡啶基，它們均可有合適的取代基，和R4是氫、低級烷基、低級鏈烯基或羥基(低級)烷基，和R5是氫、羥基或酰氧基，或者R4與R5一起連接成一個(gè)附加的鍵， 其中R1、R2、R3、R4和R5各自定義如上， 其中R6、R7和R8各為氫、低級烷基、低級鏈烯基、芳基或芳(低級)烷基，R9是可以有合適取代基的咪唑基或是吡啶基，A是低級鏈烯基， 是單鍵或雙鍵。
2.權(quán)利要求1中定義的化合物(I)的權(quán)利要求1的用途。
3.治療或預(yù)防腦血管疾病的一種方法，其中包括對哺乳動物施用權(quán)利要求1中定義的化合物(I)、(II)或(III)。
4.權(quán)利要求3的一種方法，其中包括對哺乳動物施用權(quán)利要求1中定義的化合物(I)。
5.用于治療或預(yù)防腦血管疾病的一種藥物組合物，其中含有作為活性組分的權(quán)利要求1中定義的化合物(I)、(II)或(III)，以及藥學(xué)上可接受的基本上無毒的載體或賦形劑。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1中定義的化合物(I)作為活性組分。
7.權(quán)利要求1中定義的化合物(I)、(II)或(III)在治療或預(yù)防腦血管疾病方面的用途。
8.權(quán)利要求1中定義的化合物(I)的權(quán)利要求7的用途。
全文摘要
公開了式(I)、(Ⅱ)、(Ⅲ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造治療或預(yù)防腦血管疾病的藥物方面的用途，其中RRRRR
文檔編號A61K31/445GK1118990SQ94191403
公開日1996年3月20日 申請日期1994年2月16日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月8日
發(fā)明者勝田清貴, 高松宏幸, 上田佳子, 中西一, 吉田啟造 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社