專利名稱：雙環羧酸白三烯b4拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及式A、B和C的化合物，式C化合物的幾何異構體，以及當R2表示羥基時，這些化合物與堿形成的可藥用鹽， 和 其中，每個R2獨立地表示羥基、低級烷氧基或NR3R4，其中R3和R4獨立地表示氫或低級烷基，Ph表示苯基。
式A、B和C的化合物是有效的白三烯B4拮抗劑，因而可用于治療炎性疾病如牛皮癬、鼻炎、慢性障礙性肺病、腸炎、哮喘、急性呼吸窘迫綜合征、膀胱纖維化、過敏、關節炎如風濕性關節炎、皮炎如接觸性皮炎、NSAID誘發的胃病、痛風、局部缺血/再灌注損傷，以及損傷誘發的炎癥，如脊髓損傷。
本發明的目的在于式A、B和C的化合物及其可藥用鹽本身以及它們用作治療活性物質，這些化合物的制備，含有這些化合物的藥物和這類藥物的制備，以及式A、B和C的化合物及其可藥用鹽在控制或預防疾病或者增進健康中的應用，特別是在控制或預防下列疾病中的應用炎性疾病如牛皮癬、鼻炎、慢性障礙性肺病、腸炎、哮喘、急性呼吸窘迫綜合征、膀胱纖維化、過敏、關節炎如風濕性關節炎、皮膚病如接觸性皮膚病、NSAID誘發的胃病、痛風、局部缺血/再灌注損傷，以及損傷誘發的炎癥，如脊髓損傷。
另一方面，本發明涉及包括式A、B和C的化合物的藥物組合物及其使用方法。
另一方面，本發明還涉及式V-3的中間體2-(3-苯基亞丙烯基)-1，3-環己二酮和式V-6的中間體3-(2-氰基乙氧基)-2-(3-苯基丙基)-2-環己烯-1-酮 其中，Ph為苯基， 其中，Ph為苯基。
本發明還涉及抑制白三烯B4的生物活性的方法，該方法包括對需要這種抑制治療的宿主施用有效量的式A、B和C的化合物。
本說明書所用的下列通用術語的定義，無論所述術語單獨出現或與其他術語合用均適用。
本文所用的術語“低級烷基”表示含有1至7個碳原子、優選1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、新戊基、戊基、庚基等。術語“低級烷氧基”表示其中烷基如上所述的烷基醚基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、戊氧基等。
本文所用的離去基團表示鹵素，優選溴和碘；低級烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等；芳基磺酰氧基，如對甲苯磺酰氧基等。
本文所用的酸敏感羥基保護基團優選表示四氫吡喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等。
本文所用的堿金屬優選表示鋰、鈉、鉀和銫。
本文所用的可通過氫解除去的羥基保護基團優選表示芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基等。
優選的化合物由式A、B和C表示。
本發明最優選的化合物是2-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[3，4-二氫-4-氧代-8-(3-苯基丙基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧基]己基]苯丙酸(-種式A化合物)；2-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基丙基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸(一種式B化合物)；和(E)-2-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基-2-丙烯基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸(一種式C化合物)。
根據本發明，式A、B和C的化合物可用下述方法制備。a)使式II-6或II-6-1化合物與式I-10-1化合物反應，制備其中R2′為低級烷氧基或氫的式A或B化合物， 或 其中R2′為低級烷氧基或氫，L為離去基團，或b)將式III-3-1化合物催化氫化，制備其中R2如上所述的式A化合物， 其中R2如上所述，或c)將其中R2如上所述的式C化合物催化氫化，制備其中R2如上所述的式B化合物，或d)使式VI-3-1化合物與式II-4化合物反應，制備其中R2如上所述的式C化合物， 其中R2如上所述，PhL II-4其中Ph為苯基，L為離去基團，或e)將其中R2為低級烷氧基的式A、B或C的化合物皂化，制備其中R2為羥基的式A、B或C的化合物，以及f)將其中R2為羥基的式A、B或C的化合物轉化成其中R2為-NR3R4的相應化合物，制備其中R2為-NR3R4、且R3和R4如上所述的式A、B或C的化合物，g)根據需要，將式A、B和C的化合物轉化成可藥用的鹽。
上述方法a)-f)和用于制備中間體的反應條件在下述反應方案I-VI中進行更詳細的描述。
反應方案I 其中R2′為低級烷氧基，R5為酸敏感羥基保護基團，L為離去基團，M為堿金屬。
在反應方案I中，通過在胺堿存在下用三氟甲磺酸酐處理，將式I-1的5-羥基香豆素(已知化合物)轉化成相應的式I-2的三氟甲磺酸酯。可使用任何常規的胺堿，優選吡啶或三乙胺。這一轉化優選在0-25℃溫度范圍內、在二氯甲烷溶劑中進行。式I-2化合物可用常規方法，如色譜法或重結晶法分離。
在鈀催化劑和胺堿存在下，使式I-2化合物與式I-3的炔化合物(已知化合物)反應，得到式I-4化合物。這一轉化優選在80-100℃溫度范圍內、在二甲基甲酰胺溶劑中，用二氯二(三苯膦)鈀(II)作催化劑，用三乙胺作堿來進行。式I-4化合物利用常規色譜技術回收。
通過在低級鏈烷醇溶劑中，利用堿金屬低級烷氧化物使內酯環醇解，將式I-4化合物轉化成相應的式I-5的羥基肉桂酸酯。這一轉化利用鋰、鈉或鉀的低級烷氧化物來進行。優選在60-80℃溫度范圍內、在甲醇或乙醇中用甲醇鈉或乙醇鈉進行該轉化。式I-5化合物用標準色譜方法或重結晶法回收。
在極性非質子傳遞溶劑(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、2-丁酮、二甲亞砜等)中，在約25℃至約110℃的溫度范圍內，在堿(例如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀)存在下，用式I-6的溴酯(已知化合物)將式I-5化合物烷基化，得到式I-7化合物，該化合物用色譜法回收。
式I-7化合物的催化氫化得到相應的式I-8的飽和化合物。該氫化反應在常規條件下進行。更具體地說，優選載于載體上的過渡金屬催化劑，如5％或10％的鈀/炭。還優選在室溫和一個大氣壓的氫氣壓力下進行該氫化反應。優選的氫化反應溶劑是低級鏈烷醇類(如甲醇或乙醇)或酯類溶劑(如乙酸乙酯)等。也可使用這些溶劑的混合物。
利用酸性催化劑除去式I-8化合物中的保護基R5，得到相應的式I-9的醇。優選在低級鏈烷醇溶劑(如甲醇或乙醇)中進行該脫保護反應。該脫保護反應可使用的酸催化劑為有機磺酸或其胺鹽，反應溫度在20-80℃范圍內。特別優選在甲醇中利用對甲苯磺酸進行該轉化反應。式I-9化合物用常規色譜法回收。
采用本領域內已知的用于將羥基轉化成離去基團的標準方法將式I-9化合物轉化成相應的式I-10衍生物。這些方法包括在二氯甲烷中用鹵化劑(如N-溴丁二酰亞胺/三苯膦或N-氯丁二酰亞胺/三苯膦)處理。或者可通過諸如用烷基-或芳基磺酰氯和有機胺處理等常規方法將式I-9化合物轉化成相應的式I-10的磺酸酯。優選在0-25℃溫度范圍內，在二氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯中用甲磺酰氯和三乙胺處理式I-9化合物。通過在極性非質子傳遞溶劑中用堿金屬碘化物處理，將這些甲磺酸酯轉化為相應的式I-10的碘化物。優選在20-80℃溫度范圍內，在乙腈中利用碘化鈉進行這一轉化。式I-10化合物通過常規萃取處理來回收。
反應方案II 其中R6為可通過氫解除去的羥基保護基團，R2′、L和M如前述。
在反應方案II中，在芳烴溶劑、優選二甲苯中，在120℃至160℃溫度范圍內，用式II-2的甲酰胺縮醛(已知化合物)處理式II-1的鄰羥基苯乙酮化合物(已知化合物)，得到中間體，不經純化，立即用酸處理使其環化成色酮產物II-3。進行該環化反應優選的酸包括有機磺酸，如對甲苯磺酸。進行該環化反應優選的溶劑包括低級鏈烷醇類，如甲醇和乙醇，反應溫度在60℃至80℃范圍內。式II-3的色酮通過常規的色譜方法或重結晶法回收。
在堿、鈀催化劑和季銨鹽存在下，使式II-3的色酮與式II-4的苯衍生物(已知化合物)縮合，得到式II-5的產物。苯衍生物的實例是諸如碘苯、三氟甲磺酸苯酯等一類的已知化合物。優選用堿金屬乙酸鹽作堿，用四烷基鹵化銨鹽作為季銨鹽來進行該縮合反應。尤其優選的是堿為乙酸鈉，季銨鹽為四乙基氯化銨。在該縮合反應中，優選的催化劑是乙酸鈀(II)。優選在極性非質子傳遞溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在25-100℃溫度范圍內進行該縮合反應。式II-5化合物通過常規色譜法或重結晶法回收。
式II-5的色酮的催化氫化反應伴隨著保護基團R6的氫解，得到式II-6的羥基苯并二氫吡喃-4-酮。該氫化反應在常規條件下進行。優選載于載體上的催化劑，如5％或10％的鈀/碳或鈀/炭。優選在室溫和一個大氣壓的氫氣壓力下進行該氫化反應。進行該反應優選的溶劑是低級鏈烷醇類(如甲醇或乙醇)或酯類溶劑(如乙酸乙酯)。也可使用這些溶劑的混合物。該氫化反應可分兩步進行，首先用鈀/炭除去保護基團，然后用常規阮內鎳催化劑還原雙鍵。式II-6化合物可用常規色譜法或重結晶法回收。
在極性非質子傳遞溶劑(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、2-丁酮、二甲亞砜等)中，在約25℃至約110℃的溫度范圍內，在堿(例如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀)存在下，使式II-6的羥基苯并二氫吡喃-4-酮與式I-10(反應方案I)化合物反應。也可使用堿金屬氫化物(如氫化鈉)作為堿，在這種情況下，優選惰性溶劑，如四氫呋喃、乙醚、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。或者可使用美國專利4,931,574的方法。在該方法中，在80℃至110℃的溫度范圍內，在芳烴溶劑(優選甲苯)中，在堿金屬碳酸鹽(優選碳酸鉀)和相轉移催化劑(優選三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(TDA-1))存在下，使式II-6化合物和式I-10化合物反應。所得的式II-7的二酯可用常規方法(如色譜法)回收，且可在約25℃至約60℃的溫度范圍內，在水和可與水混溶的溶劑(如甲醇、乙醇或四氫呋喃)的溶劑混合物中，利用堿金屬氫氧化物，如鋰、鈉或鉀的氫氧化物，通過皂化反應將其轉化為相應的式A′的二酸。優選在含水四氫呋喃中、在室溫下，使用氫氧化鋰進行該皂化反應。式A′化合物可用常規方法，如重結晶法或色譜法回收。
反應方案III 其中L、M和R2′如前述。
在反應方案III中，按反應方案II中將式II-6化合物轉化為式II-7化合物的方法，用式I-10化合物將式III-1的羥基色酮(已知化合物)烷基化。式III-2的產物用常規色譜法回收，并按反應方案II中將式II-3化合物轉化成式II-5化合物的方法將其苯基化，得到式III-3化合物。式III-3化合物用常規色譜法回收。將式III-3化合物催化氫化，得到相應的式II-7化合物。該化合物用色譜法回收。進行該氫化反應的條件與反應方案II中將式II-5化合物轉化成式II-6化合物的反應條件相同。按反應方案II所述，將式II-7化合物皂化，得到相應的式A′的二酸。
反應方案IV 其中R2′、R6和L如前述。
在反應方案IV中，通過首先用強堿處理，然后用式IV-2的烷基化試劑(已知化合物，如3-溴-1-苯基丙烷、3-碘-1-苯基丙烷、3-甲磺酰氧基-1-苯基丙烷等)處理，將式IV-1的1，3-二甲氧基苯(已知化合物)轉化成式IV-3的產物。該烷基化反應所用的堿優選為有機鋰化合物，如甲基鋰、苯基鋰、正丁基鋰等，且優選在惰性醚溶劑中進行該反應。特別優選在四氫呋喃中、在-20℃至室溫的溫度范圍內，用正丁基鋰進行該烷基化反應。式IV-3的產物用常規色譜法回收。
式IV-3化合物的乙酰化在標準的弗瑞德-克來福特條件下進行，具體地說，在二氯甲烷中用乙酰氯和氯化鋁處理，得到相應的式IV-4的苯乙酮產物，該化合物用色譜法回收。在標準脫甲基條件下，如在二氯甲烷溶液中，在-50℃至室溫下，用三溴化硼處理式IV-4化合物，得到相應的式IV-5的二羥基苯乙酮產物，該化合物用常規色譜法或重結晶法回收。
在堿存在下，使式IV-5的二羥基苯乙酮與式IV-6化合物(已知化合物)反應，得到式IV-7化合物，在式IV-6表示的各種可使用的化合物中，優選芐基氯或芐基溴。優選在丙酮或乙腈中、在20-80℃溫度范圍內，用碳酸鉀作堿進行該烷基化反應。按反應方案II中將式II-1化合物轉化為式II-3化合物的方法，用已知的式II-2的甲酰胺縮醛處理式IV-7化合物，然后進行酸性環化，得到式IV-8的色酮產物。該色酮IV-8通常用常規色譜法或重結晶法回收。色酮IV-8的催化氫化伴隨著芳基甲基醚部分R6的氫解，得到式II-6的苯并二氫吡喃-4-酮。按反應方案II中所述的將式II-5化合物轉化成苯并二氫吡喃-4-酮II-6的方法進行該氫化-氫解反應。
反應方案V 在反應方案V中，在仲胺催化劑存在下，使式V-1的1，3-環己二酮(已知化合物)與式V-2的肉桂醛(已知化合物)縮合，得到式V-3的二烯二酮產物，該化合物用結晶法回收。優選在乙醇溶劑中，在0-30℃溫度范圍內，用環狀仲胺、特別是哌啶作催化劑進行該醛醇縮合反應。
在乙酸乙酯溶液中，用鈀/炭作催化劑，將式V-3的二烯二酮催化氫化，得到相應的式V-4的環己二酮產物。優選在室溫和一個大氣壓的氫氣壓力下進行該氫化反應。
在酸催化劑存在下，用式V-5的3-羥基丙腈(已知化合物)處理式V-4化合物，得到式V-6的烯醇醚產物，該化合物用常規色譜法回收。優選在惰性烴溶劑(如苯或甲苯)中、在80-120℃溫度范圍內，用有機磺酸(如對甲苯磺酸)作催化劑進行該反應。
通過溴化、然后用堿脫去溴化氫將式V-6的烯醇醚芳構化，得到相應的式V-7的酚。可在惰性溶劑中，用任何通用溴化劑(如溴、N-溴丁二酰亞胺等)進行該溴化反應。優選在二氯甲烷溶液中，在-10至5℃溫度范圍內，用1，3-二溴-5，5-二甲基乙內酰脲進行該溴化反應。可在惰性溶劑中，用位阻叔胺堿進行脫溴化氫反應。優選在甲苯溶液中、在25-110℃溫度范圍內，用1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷作為堿進行該反應。式V-7的酚用色譜法回收。
用強酸處理式V-7的酚，使之環化得到式II-6的羥基苯并二氫吡喃-4-酮，該化合物用色譜法或結晶法回收。可用常規的強酸(如硫酸、鹽酸、磷酸等)進行該環化反應。優選在乙酸溶液中、在100-150℃溫度范圍內，用85％磷酸進行該環化反應。
反應方案VI 其中R2′、L和M如前述。
在反應方案VI中，將式VI-1的烯丙基醚(已知化合物)進行熱處理以進行克萊森重排。優選在180-230℃溫度范圍內，不用任何溶劑或在具有足夠高沸點的溶劑(如N，N-二乙基苯胺)中進行該熱解反應。所需的該熱解反應的異構萘酮產物(用式VI-2表示)可用重結晶法回收。按反應方案II中所述的將式II-6化合物轉化為式II-7化合物的方法，用式I-10化合物將式VI-2的萘酮烷基化，得到式VI-3產物。該式VI-3產物用常規色譜法回收，并按反應方案II中所述的將式II-3化合物轉化成式II-5化合物的方法將其苯基化，得到式VI-4化合物。式VI-4化合物用常規色譜法回收。將式VI-4化合物催化氫化，得到相應的式VI-5化合物，該化合物用色譜法回收。進行該氫化反應的條件與反應方案III中將式III-3化合物轉化為式II-7化合物的反應條件相同。按反應方案II中所述的將式II-7化合物轉化成式A′化合物的方法，將式VI-5化合物皂化，得到相應的式B′的二酸，該化合物用重結晶法回收。或者在相同條件下將式VI-4化合物皂化，得到相應的式C′的二酸，該化合物用色譜法或重結晶法回收。
其中R2為-NR3R4、R3和R4為氫或低級烷基的式A、B和C化合物可按本領域技術人員已知的常規方法由二酸終產物制備。
當式A、B和C的化合物含有適于與堿成鹽的酸官能基時，本發明還涉及它們的鹽。通過將具有羧基的式A、B和C的化合物與無毒的、藥理學上可接受的堿反應制備它們的鹽。一般來說，可與羧酸形成鹽、且其藥理性質無有害生理作用的任何堿均在本發明的范圍內。
適用的堿包括例如堿金屬和堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽等(例如氫氧化鈣、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等)，氨，伯、仲、叔胺類(如單烷基胺類、二烷基胺類、三烷基胺類，例如甲胺、二乙胺、三乙胺等)，含氮雜環胺類(例如哌啶等)。這樣得到的鹽在功能上等價于其中R2為羥基的式A、B和C的相應化合物。本領域技術人員將會理解，本發明所包含的各種鹽類僅受下面標準限定，即形成相應的鹽所用的堿是無毒的且是生理學上可接受的。
用作白三烯B4拮抗劑的式I化合物的有用活性可由下面描述說明。
方法LTB4受體結合測定結合測定可在微滴井中進行。在有或無試驗化合物存在下，將在Gey氏鹽溶液中的分離的人中性白細胞與0.5nM3H-LTB4于冰上保溫45分鐘。加入12ml冰冷的50mM Tris緩沖液(pH7.4)終止測定，然后經GF/C濾紙快速真空過濾。通過閃爍計數法測定放射性。非特異性結合定義為沒有被100倍過量的未標記LTB4置換的結合。特異性結合定義為總的結合與非特異性結合的差。用LIGAND(Munson和Rodbard，1980)進行結合數據的非線性分析。用Cheng-Prusoff關系(Cheng和Prusoff，1973)測定Ki(抑制常數)值。
本發明的式A、B或C的代表性化合物的測試結果列于表1中，并用所得到的3H-LTB4結合的抑制表示。
表1試驗化合物 人中性白細胞(KinM)2-(3-羧基丙基)-6-[6-[[3，4-二氫-4-氧代-8-(3-苯基丙基)-2 H-1-苯并吡喃-7-基]氧基]己基]1苯丙酸2-(3-羧基丙基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基丙 2基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸(E)-2-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基-2-丙烯基)-2-萘基]氧基]己1基]苯丙酸豚鼠支氣管狹窄，體內用氨基甲酸乙酯(2g/kg)對重300至500克的雄性豚鼠(Hartley種)進行腹膜內麻醉，將聚乙烯插管插入頸靜脈內用于給藥。由插入氣管并連于Gould P231D壓力換能器的插管記錄氣管壓力。對動物進行外科處理后，擱置一段時間以使肺功能穩定。然后用丁二酰膽堿將動物麻醉(1.2mg/kg，靜脈內)，以40次/分鐘和2.5cc的潮氣量對其進行機械呼吸(哈佛嚙齒動物呼吸器)。在白三烯B4給藥前2小時經口施用試驗化合物。在白三烯B4給藥前5分鐘靜脈內施用心得安(0.1mg/kg)。然后經靜脈對動物施用中等收縮劑量的白三烯B4(200μg/kg)。
求出6只對照動物和6只藥物處理動物在處理前和峰值之間通氣壓力(ventilatory pressure)讀數的變化(cm H2O)的平均值。根據下式計算抑制百分數((對照－藥物處理)/對照)×100當用本發明的式A、B和C的代表性化合物作試驗化合物時，得到下面結果表2試驗化合物抑制百分數0.1mg/kg試驗化合物劑量2-(3-羧基丙基)-6-[6-[[3，4-二氫-4-氧代-8-(3-苯基丙基)-2H-1-苯并吡喃-7--基]氧基]己基] 67苯丙酸2-(3-羧基丙基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基丙 78基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸(E)-2-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基-2-丙烯基)-2-萘基]氧基] 64基]苯丙酸在實施本發明時，式A、B、C化合物或其鹽的給藥劑量和給藥頻率取決于施用的具體式A、B、C化合物或其鹽的效力和活性的持續時間、給藥途徑、以及待治療的哺乳動物疾病的嚴重程度和性質及年齡等。預期用于實施本發明的式A、B或C化合物或其鹽的口服劑量可在2mg/日至約2g/日的范圍內，優選約2mg/日至約1g/日，可以以單次劑量或分劑形式使用。
下述實施例進一步說明本發明。
式A、B或C化合物或其鹽或者含有治療有效量的式A、B或C化合物或其鹽的組合物可用本領域已知方法給藥。因此，式A、B或C化合物或其鹽可單獨給藥或與其他藥劑一起給藥，其他藥劑是例如抗組胺藥、介質釋放抑制劑、甲基黃嘌呤、β-激動劑或止喘類固醇(如去氫可的松和去氫氧化可的松)，可以通過口服、非腸道、直腸或吸入法給藥，例如以氣霧劑、細碎粉末或霧化溶液的形式給藥。對于經口給藥，它們可以以片劑、膠囊的形式給藥，例如與滑石粉、淀粉、乳糖或其他惰性成分(即可藥用的載體)混合，或以水溶液、懸浮液、酏劑或含水醇溶液的形式給藥，例如與糖或其他甜味劑、調味劑、著色劑、增稠劑和其他常規藥物賦形劑混合。對于非腸道給藥，它們可以以溶液或懸浮液的形式給藥，例如以采用此種給藥方式常用的賦形劑和載體的水或花生油溶液或懸浮液的形式給藥。若以氣霧劑的形式給藥，它們可溶于適當的可藥用溶劑(如乙醇或可混溶溶劑的混合物)并與可藥用的促進劑混合。這種氣霧劑組合物在裝有適于釋放加壓組合物的氣霧劑閥的加壓容器中包裝使用。氣霧劑閥優選計量閥，即開啟時釋放預定有效劑量的氣霧劑組合物的閥。對于局部給藥，它們可以以軟膏劑、霜劑、洗劑、粉劑、凝膠劑等形式給藥。適用的局部制劑的載體物質為甘油酯、半合成和合成甘油酯、氫化油、液態蠟、液體石蠟、液態脂肪醇、甾醇、聚乙二醇、纖維素衍生物等。
應該理解這里所用的式C化合物包括幾何異構體。可采用如后文進一步說明的已知方法將幾何異構體分離成E-和Z-異構體。
在下述實施例中，“常用的處理”方法包括用特定的溶劑進行三次提取，合并有機提取液，用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并在水抽氣器壓力下濃縮。在45℃和高真空下將殘余物干燥至恒重。除氫化反應外，所有反應均在氮氣或氬氣惰性氣氛下進行。
實施例17-(苯基甲氧基)-8-(2-丙烯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備將5.0g(17.73mmol)1-[2-羥基-4-(苯基甲氧基)-3-(2-丙烯基)苯基]乙酮、2.3g(19.48mmol)二甲基甲酰胺二甲基縮醛和5.0ml二甲苯的混合物在120-130℃的油浴中攪拌加熱，在2.5小時的期間內，用3英寸維格羅分餾柱蒸出甲醇。然后將浴溫升至150-160℃并將反應混合物在此溫度下再攪拌30分鐘。將混合物冷卻并在60℃和高真空下濃縮。向該粘稠的紅棕色油狀殘余物中加入3.7g(19.48mmol)對甲苯磺酸-水合物和50ml乙醇。將所得溶液攪拌回流24小時，然后冷卻并用水稀釋。按常規方法用乙醚處理，得到粗產物，用己烷-乙酸乙酯重結晶，得到3.5g(67.6％)7-苯甲氧基-8-(2-丙烯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，為黃色固體，mp90-92℃。
C19H16O3的分析 計算值C，78.06；H，5.52。
實測值C，77.97；H，5.56。
實施例2(E)-7-(苯基甲氧基)-8-(3-苯基-2-丙烯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備將8.76g(30mmol)7-(苯基甲氧基)-8-(2-丙烯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(前述實施例)、6.70g(32.84mmol)碘苯、5.11g(30.84mmol)四乙基氯化銨、8.94g(91.22mmol)無水乙酸鈉和64ml無水N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌，同時用氬氣流吹掃。加入乙酸鈀(II)(0.38g，1.7mmol)并在室溫下持續攪拌24小時。用水稀釋黑色混合物并按常規方法用乙醚處理(乙醚提取液再用12％亞硫酸氫鈉溶液洗滌)。用乙腈將粗產物重結晶，得到6.13g(55.5％)標題化合物，為棕色固體。由分離實驗得到分析試樣，為黃色晶體，mp131-133℃。
C25H20O3的分析 計算值C，81.50；H，5.47。
實測值C，81.34；H，5.10。
實施例32，3-二氫-7-羥基-8-(3-苯基丙基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備將6.1g(16.6mmol)前述實施例得到的(E)-7-(苯基甲氧基)-8-(3-苯基-2-丙烯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮、1g 10％鈀/炭、100ml甲醇和300ml乙酸乙酯在室溫、氫氣氛下攪拌直至理論氫氣量的三分之一被吸收為止。抽吸過濾催化劑并將濾液真空濃縮。將殘余物溶于150ml甲醇，加入0.5g阮內鎳。在TLC分析的仔細監測下繼續進行氫化反應。當還原反應基本上完成時，抽吸過濾催化劑并將濾液真空濃縮。將固體殘余物(4.75g)與另一實驗(23.9mmol規模)得到的6.4g合并，在硅膠上進行色譜法純化。用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫，得到10.73g(93.9％)標題化合物，為無色固體，mp110-112℃。
實施例41，3-二甲氧基-2-(3-苯基丙基)苯的制備將8.70g(63mmol)1，3-二甲氧基苯在164ml無水四氫呋喃中的溶液在-20℃下攪拌，同時在20分鐘內滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(42.1ml，67.2mmol)。將溶液在-20℃下攪拌3小時，然后使之升溫至-5℃，在15分鐘內加入15.66g(63.6mmol)1-碘-3-苯基丙烷。將反應混合物在-5℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌3天。重新冷卻至-5℃后，加入1.5N硫酸水溶液使反應混合物分解。加入水并按常用方法用乙醚處理該混合物。將殘余物用100ml己烷處理并將混合物過濾。真空除去溶劑，得到15.28g(94.7％)標題化合物，為黃色油狀物。
實施例51-[2，4-二甲氧基-3-(3-苯基丙基)苯基]乙酮的制備將15.28g(59.6mmol)前述實施例得到的1，3-二甲氧基-2-(3-苯基丙基)苯和4.68g(57.6mmol)乙酰氯在306ml二氯甲烷中的溶液在-5至0℃下攪拌并加入7.95g(59.6mmol)氯化鋁。將所得混合物在-5至0℃下攪拌2小時，然后使之升至室溫，再傾入冰中。按常用方法用乙醚處理，得到的產物在硅膠上進行色譜法純化。用7∶3己烷-乙醚洗脫，得到10.0g(56.3％)標題化合物，為淡黃色油狀物。
實施例61-[2，4-二羥基-3-(3-苯基丙基)苯基]乙酮的制備將10.0g(33.5mmol)前述實施例得到的1-[2，4-二甲氧基-3-(3-苯基丙基)苯基]乙酮在250ml二氯甲烷中的溶液在-50℃下攪拌，同時在15分鐘內加入67ml(67mmol)1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。將反應混合物在-50℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌3天，然后傾入冰中。按常用方法用9∶1的二氯甲烷-甲醇處理，得到的產物在硅膠上進行色譜法純化。用己烷-乙醚混合物洗脫，得到6.69g(74％)標題化合物(固體)。將樣品用乙醚-己烷重結晶，得到無色固體，mp120-122℃。
C17H18O3的分析 計算值C，75.53；H，6.71。
實測值C，75.31；H，6.73。
實施例71-[2-羥基-4-(苯基甲氧基)-3-(3-苯基丙基)苯基]乙酮的制備將6.69g(24.7mmol)前述實施例得到的1-[2，4-二羥基-3-(3-苯基丙基)苯基]乙酮、5.35g(31.3mmol)芐基溴、14.9g(0.108mol)無水碳酸鉀、115ml無水N，N-二甲基甲酰胺和230ml丙酮的混合物攪拌回流8小時。冷卻后，將料漿抽吸過濾并用丙酮充分洗滌固體。合并濾液和洗液并減壓濃縮，得到的黃色油狀物在硅膠上進行色譜法純化。得到5.57g(62.6％)所要求的單醚，為淡黃色固體。將樣品用己烷-乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物，為無色針狀晶體，mp115-116℃。
C24H24O3的分析 計算值C，79.97；H，6.71。
實測值C，79.97；H，6.80。
實施例87-(苯基甲氧基)-8-(3-苯基丙基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備采用實施例1的方法，將前述實施例得到的1-[2-羥基-4-(苯基甲氧基)-3-(3-苯基丙基)苯基]乙酮轉化為標題化合物，為無色固體，mp 106-107.5℃(用己烷-乙酸乙酯重結晶)，產率為56.7％。
C25H22O3的分析 計算值C，81.05；H，5.99。
實測值C，81.20；H，5.99。
實施例92，3-二氫-7-羥基-8-(3-苯基丙基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備在1∶1甲醇-乙酸乙酯中，在室溫和1個大氣壓下，在10％鈀/炭上將前述實施例得到的7-(苯基甲氧基)-8-(3-苯基丙基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮催化氫化。將粗產物在硅膠上進行色譜法純化，用乙醚-二氯甲烷混合物洗脫。得到的標題化合物為無色固體，mp110-112℃(用己烷-乙醚重結晶)，產率為44.9％。
實施例10三氟甲磺酸2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基酯的制備將1.62g(10mmol)5-羥基香豆素和10ml無水吡啶在25ml二氯甲烷中的混合物在冰浴冷卻下攪拌，同時滴加4.5g(16mmol)三氟甲磺酸酐。將混合物在冷卻下攪拌30分鐘，然后使之升至室溫，再攪拌30分鐘，然后傾入3N鹽酸中。按常用方法用乙醚處理，得到黃色固體。在硅膠上進行閃式色譜法純化，用2∶1己烷-乙酸乙酯洗脫，得到2.6g(88.4％)三氟甲磺酸2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基酯，為米色固體，mp104-105℃。
C10H5F3O5S的分析 計算值C，40.83；H，1.71。
實測值C，40.65；H，1.59。
實施例11外消旋5-[6-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-己炔基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮的制備將1.47g(5mmol)三氟甲磺酸2-氧代-2H-1-苯并吡喃-5-基酯(前述實施例)、1.0g(5.5mmol)外消旋6-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-己炔、75mg碘化亞酮、0.3g(0.428mmol)二氯-二(三苯膦)鈀(II)、7.5ml三乙胺和35ml無水N，N-二甲基甲酰胺的混合物在100℃下攪拌加熱24小時。將反應混合物冷卻，傾入水中，并按常用方法用乙醚處理。將深棕色油狀殘余物在硅膠上進行閃式色譜法純化。用2∶1己烷-乙酸乙酯洗脫，得到1.09g(67％)外消旋5-[6-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-己炔基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮，為橙色油狀物。
實施例12外消旋(E)-3-[2-羥基-6-[6-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-己炔基]苯基]-2-丙烯酸甲酯的制備將1.09g(3.3mmol)處消旋5-[6-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-己炔基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(前述實施例)和1.8ml(7.9mmol)25％的甲醇鈉/甲醇在5ml甲醇中的溶液攪拌回流24小時，然后減壓濃縮。將殘余物用1N鹽酸處理，然后按常用方法用乙醚處理(有機提取液再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌)。將殘余物在硅膠上進行閃式色譜法純化，用2∶1的己烷-乙醚洗脫。得到0.7g(59％)外消旋(E)-3-[2-羥基-6-[6-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-己炔基]苯基]-2-丙烯酸甲酯，為黃色油狀物。用己烷研制這樣得到的樣品，得到無色固體，mp66-67.5℃。
C21H26O5的分析 計算值C，70.37；H，7.31 。
實測值C，70.24；H，7.33。
實施例13外消旋(E)-4-[2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-[6-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-己炔基]苯氧基]丁酸乙酯的制備將7.16g(20mmol)外消旋(E)-3-[2-羥基-6-[6-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-l-己炔基]苯基]-2-丙烯酸甲酯(前述實施例)、4.37g(22.4mmol)4-溴丁酸乙酯、8.32g(60.29mmol)無水碳酸鉀顆粒和50ml無水二甲亞砜的混合物在室溫下攪拌23小時。按常用方法將所得混合物用乙醚稀釋并處理。得到9.73g外消旋(E)-4-[2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-[6-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-己炔基]苯氧基]丁酸乙酯，為含有約10％4-溴丁酸乙酯(NMR分析)的黃色油狀物。該物質不經進一步純化而直接使用。
實施例14外消旋2-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]己基]苯丙酸甲酯的制備在275ml乙酸乙酯中，在室溫和1大氣壓下，在0.75g 10％鈀/炭上將9.73g(約20mmol)前述實施例得到的外消旋4-[2-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基)-3-[6-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-己炔基]苯氧基]丁酸乙酯粗制樣品氫化24小時。濾去催化劑并將濾液濃縮后，以定量產率(9.74g)分離得到外消旋2-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]己基]苯丙酸甲酯，為油狀物。
實施例152-(6-羥基己基)-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯的制備將9.74g(約20mmol)前述實施例得到的外消旋2-(4-乙氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]己基]苯丙酸甲酯和0.53g對甲苯磺酸一水合物在270ml甲醇中的溶液攪拌回流21.5小時。真空除去大部分溶劑并將殘余物溶于乙醚。將乙醚溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并按常用方法處理，得到油狀物。將該物質在200g硅膠上進行色譜法純化，用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫。得到7.03g(92.5％)2-(6-羥基己基)-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯，為無色油狀物。
實施例162-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[(甲磺酰基)氧基]己基]苯丙酸甲酯的制備將7.03g(18.5mmol)前述實施例得到的2-(6-羥基己基)-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯和22.5ml三乙胺在67.5ml乙酸乙酯中的溶液在冰浴冷卻下攪拌，同時在10分鐘內滴加6.75ml(87.25mmol)甲磺酰氯。將所得的濃稠料漿在0-5℃下攪拌10分鐘，然后在0-5℃下保持21小時。仍在冷卻的情況下用100ml水和100ml乙醚處理混合物。按常用方法用乙醚處理(有機提取液再用1N鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌)，得到8.45g(99.7％)2-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[(甲磺酰基)氧基]己基]苯丙酸甲酯，為淡黃色油狀物，該化合物不經進一步純化而直接使用。
實施例172-(6-碘己基)-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯的制備將10.81g(約23.37mmol)2-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[(甲磺酰基)氧基]己基]苯丙酸甲酯粗品(前述實施例)、7.01g(46.7mmol)無水碘化鈉和44ml無水乙腈的混合物在室溫下攪拌17小時，然后回流3.5小時。冷卻后，用200ml乙醚稀釋混合物并抽吸過濾。用乙醚充分洗滌固體。合并濾液和洗液并用12％亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，然后按常用方法進行處理。得到11.14g(97.3％)2-(6-碘己基)-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯，為黃色油狀物。
實施例182-[6-[(3，4-二氫-4-氧代-8-(3-苯基丙基)-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]己基]-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯的制備將12.25g(25mmol)2-(6-碘己基)-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯(前述實施例)、7.1g(25.2mmol)2，3-二氫-7-羥基-8-(3-苯基丙基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(實施例9)、8.3g(60mmol)無水碳酸鉀和60ml無水乙腈的混合物攪拌回流22小時。冷卻后，用乙醚稀釋混合物并抽吸過濾。用乙醚充分洗滌固體。合并濾液和洗液并真空濃縮，得到16.5g黃色油狀物。將該物質在硅膠上進行色譜法純化，用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫。得到13.75g(85.4％)純的標題的二甲酯，為油狀物。
實施例192-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[3，4-二氫-4-氧代-8-(3-苯基丙基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧基]己基]苯丙酸的制備在室溫下，將前述實施例的二酯(13.75g，21.35mmol)在含有60ml 3N氫氧化鋰水溶液的500ml四氫呋喃中攪拌皂化24小時。真空除去四氫呋喃，將殘余物溶于水并用3N鹽酸水溶液酸化。按常用方法用乙酸乙酯處理混合物，得到米色固體。將該物質在硅膠上進行閃式色譜法純化，用96∶2.5∶1氯仿-甲醇-乙酸洗脫。用乙腈將合并的純的二酸級分重結晶。得到10.4g(79％)標題的二酸，為無色固體，mp104-106℃。
C37H44O8的分析 計算值C，72.06；H，7.19。
實測值C，71.74；H，7.27。
實施例203，4-二氫-6-羥基-5-(2-丙烯基)-1(2H)-萘酮的制備將12.51g(61.93mmol)3，4-二氫-6-(2-丙烯基氧基)-1(2H)-萘酮在125ml N，N-二乙基苯胺中的溶液在225-230℃的油浴中攪拌加熱20.5小時。將所得的深琥珀色溶液冷卻并傾入300ml冷的3N鹽酸中。按常用方法用乙醚處理混合物，得到12.29g黃色固體，該固體是5-和7-烯丙基異構羥基萘酮的混合物。用乙酸乙酯將其重結晶，得到純的5-烯丙基異構體，產率為60％，分幾步收得。分析樣品為黃色固體，mp 145-148℃。
C13H14O2的分析 計算值C，77.20；H，6.98。
實測值C，76.97；H，7.00。
實施例212-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(2-丙烯基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸甲酯的制備將3.5g(17.3mmol)3，4-二氫-6-羥基-5-(2-丙烯基)-1(2H)-萘酮(實施例20)、8.5g(17.35mmol)2-(6-碘己基)-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯(實施例17)、5.8g(42.0mmol)無水碳酸鉀和40ml無水乙腈的混合物攪拌回流24小時。將所得混合物冷卻，用乙醚稀釋并抽吸過濾。用乙醚充分洗滌固體，然后合并濾液和洗液并真空濃縮。將殘余物在硅膠上進行色譜法純化，用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫。以定量產率得到標題的二酯(9.73g)，為淡黃色油狀物。
實施例22(E)-2-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基-2-丙烯基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸甲酯的制備將9.73g(17.23mmol)2-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(2-丙烯基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸甲酯(實施例21)、3.84g(18.86mmol)碘苯、2.93g(17.72mmol)四乙基氯化銨、5.13g(52.25mmol)無水乙酸鈉和37ml無水N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌，同時用氬氣流吹掃。加入乙酸鈀(II)(0.216g，0.96mmol)并在室溫下持續攪拌22小時。用乙醚和水處理深棕色混合物并通過硅藻土過濾。按常用方法用乙醚處理濾液(乙醚提取液再用12％亞硫酸氫鈉水溶液洗滌)，得到11.54g粗產物。將該物質在350g硅膠上進行色譜法純化，用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫。得到8.63g(78％)標題的烯，為淡黃色油狀物。
實施例232-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基丙基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸甲酯的制備在室溫和1大氣壓下，在25ml乙酸乙酯中，在0.1g 10％的鈀/炭上將前述實施例得到的(E)-2-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基-2-丙烯基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸甲酯(0.54g，0.84mmol)氫化2小時。濾去催化劑并濃縮濾液，得到0.52g(96％)標題的二酯，為淡黃色油狀物。
實施例242-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基丙基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸的制備在含有2.6ml 3N氫氧化鋰水溶液的22ml四氫呋喃中，在室溫下將前述實施例得到的2-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基丙基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸甲酯(0.52g，0.8mmol)攪拌皂化24小時。將混合物真空濃縮。將殘余物溶于水并用3N鹽酸水溶液酸化。按常規方法用乙醚處理，得到粘稠的油狀殘余物，將其在硅膠上用閃式色譜法純化，用90∶10∶5的甲苯-乙酸乙酯-乙酸洗脫。合并的純級分用己烷-乙酸乙酯重結晶，得到標題的二酸，產率為73％(0.36g)，為無色固體，mp89-91℃。
C38H46O7的分析 計算值C，74.24；H，7.54。
實測值C，74.15；H，7.75。
實施例252-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[(4-氧代-8-(2-丙烯基)-4H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]己基]苯丙酸甲酯的制備在1分鐘內向202mg(5.05mmol)60％氫化鈉-礦物油分散液(預先用戊烷洗滌)在3ml無水N，N-二甲基甲酰胺中的料漿中加入0.77g(3.81mmol)7-羥基-8-(2-丙烯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮在12ml無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后在1分鐘內加入2.1g(4.29mmol)2-(6-碘己基)-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯(實施例17)在15ml無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，然后用冰水處理，并按常用方法用乙酸乙酯處理。將油狀產物在硅膠上進行色譜法純化，用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫。得到1.7g(79.1％)標題化合物。為黃色油狀物。
實施例262-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[(4-氧代-8-(3-苯基-2-丙烯基)-4H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]己基]苯丙酸甲酯的制備采用實施例22的方法，將前述實施例得到的2-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[(4-氧代-8-(2-丙烯基)-4H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]己基]苯丙酸甲酯轉化成標題化合物，為淡黃色油狀物，產率為73％。
實施例272-[6-[(3，4-二氫-4-氧代-8-(3-苯基丙基)-2H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]己基]-6-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)苯丙酸甲酯的制備采用實施例23的方法，將前述實施例得到的2-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[(4-氧代-8-(3-苯基-2-丙烯基)-4H-1-苯并吡喃-7-基)氧基]己基]苯丙酸甲酯催化氫化，得到標題化合物，為油狀物。
實施例282-(3-苯基亞丙烯基)-1，3-環己二酮的制備將11.2g(0.1mol)1，3-環己二酮在110ml乙醇中的溶液在室溫下攪拌，同時加入1ml哌啶，然后在2分鐘內滴加13ml(0.13mol)反式肉桂醛。將所得混合物在室溫攪拌2小時，然后在冰浴中攪拌1小時。抽吸過濾所得的黃色料漿，將固體在高真空下干燥，得到13.9g(61.5％)標題的二酮。將該物質的樣品用乙酸乙酯重結晶，得到黃色固體，mp115.5-118℃。
C15H14O2的分析 計算值C，79.62；H，6.24。
實測值C，79.46；H，6.34。
實施例292-(3-苯基丙基)-1，3-環己二酮的制備將6.8g(30mmol)前述實施例得到的2-(3-苯基亞丙烯基)-1，3-環己二酮、0.7g 10％的鈀/炭和150ml乙酸乙酯的混合物在室溫和氫氣氛下攪拌直至停止吸收氣體。抽吸過濾催化劑并將濾液真空濃縮，得到6.7g(97％)標題的二酮，為米色固體。該化合物不經進一步純化而直接使用。
實施例303-(2-氰基乙氧基)-2-(3-苯基丙基)-2-環己烯-1-酮的制備將6.7g(29mmol)前述實施例得到的2-(3-苯基丙基)-1，3-環己二酮、9.9ml(0.145mol)3-羥基丙腈、0.3g對甲苯磺酸一水合物和110ml甲苯的混合物攪拌回流并用迪安-斯達克分水器除去水，歷時3小時。將混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。按常用方法進行處理，得到9.3g黃色油狀物。將該物質在硅膠上進行色譜法純化。用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫，得到5.9g(71.6％)標題化合物，為黃色油狀物。
實施例313-(2-氰基乙氧基)-2-(3-苯基丙基)苯酚的制備向攪拌下的冷卻至0-5℃的6.7g(23.7mmol)3-(2-氰基乙氧基)-2-(3-苯基丙基)-2-環己烯-1-酮(前述實施例)在75ml二氯甲烷中的溶液中加入6.8g(23.8mmol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙內酰脲。在冷卻下攪拌30分鐘后，加入50ml飽和亞硫酸氫鈉水溶液。按常用方法用二氯甲烷處理，得到9.3g黃色油狀物。將該物質溶于125ml甲苯中并加入7.1g(63.4mmol)1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷。將混合物攪拌回流30分鐘，然后冷卻并用2N鹽酸處理，再將混合物攪拌回流30分鐘。按常用方法用乙酸乙酯處理，得到橙色油狀物，將其在硅膠上用色譜法純化。用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫，得到3.5g(52.6％)標題的苯酚，為黃色油狀物。
實施例322，3-二氫-7-羥基-8-(3-苯基丙基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備將3.5g(12.5mmol)3-(2-氰基乙氧基)-2-(3-苯基丙基)苯酚(前述實施例)、16ml 85％磷酸和7.7ml乙酸的混合物在125℃下攪拌加熱23小時。冷卻后，用水稀釋混合物并按常用方法用乙酸乙酯處理，得到4g紅色油狀物。將該物質在硅膠上用色譜法純化。用己烷-乙酸乙酯混合物洗脫，得到2.3g(65.2％)標題化合物，為黃色油狀物。
實施例33(E)-2-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基-2-丙烯基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸的制備按實施例19的方法將(E)-2-(4-甲氧基-4-氧代丁氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基-2-丙烯基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸甲酯(實施例22)皂化，得到標題的二酸，產率為82％，為無色固體，mp102-104℃(用己烷-乙酸乙酯重結晶)。
C38H44O7的分析 計算值C，74.49；H，7.24。
實測值C，74.28；H，7.1 4。
實施例34濕法制粒制劑成分mg/片1. 2-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[3，4-二氫-4-氧代-8-(3-苯基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧基]己基]苯丙酸0.1 0.5 5.0 5.02. 無水乳糖DTG 106.9 106.5 102.0 118.03. 微晶纖維素PH10215.015.015.025.04. 改性淀粉7.0 7.0 7.010.05. 硬脂酸鎂1.0 1.0 1.0 2.0總計 130.0 130.0 130.0 160.0制備方法1)將成分1溶于適當的溶劑(如醇)中。2)將步驟1的溶液鋪展在成分2上，干燥。3)加入成分3和4并混合10分鐘。4)加入硬脂酸鎂，混合3分鐘并壓制。
實施例35膠囊制劑成分 mg/膠囊1. 2-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基丙基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸 0.1 0.5 5.025.02. 水合乳糖 168.9 168.5 159.0 123.03. 玉米淀粉 20.020.025.035.04. 滑石粉 10.010.010.015.05. 硬脂酸鎂1.0 1.0 1.0 2.0總計 200.0 200.0 200.0 200.0制備方法1)在適當的混合器中將成分1、2和3混合30分鐘。2)加入成分4和5并混合3分鐘。3)填入適當的膠囊。
實施例36片劑(濕法制粒)項目成分mg/片100mg500mg1. (E)-2-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基-2-丙烯基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸100 5002. 乳糖 30 1503. 預膠凝淀粉6 304. 微晶纖維素 30 1505. 硬脂酸鎂 16總計167 836制備方法1)將1、2、3和4項成分混合并用水制粒。2)在50℃下干燥顆粒。3)將顆粒通過適當的碾磨裝置。4)加入第5項成分并混合3分鐘；在適當的壓片機上壓片。
實施例37膠囊制劑項目成分 mg/片100mg500mg1. 2-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[3，4二氫-4-氧代-8-(3-苯基丙基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧基]己基]苯丙酸 100 5002. 玉米淀粉(預膠凝)8 403. 改性淀粉4 204. 滑石粉 4 205. 硬脂酸鎂12總計 117 582制備方法1)將1、2和3項成分混合并用水進行濕法制粒。在45℃干燥過夜。2)用適當的碾磨裝置將其碾磨通過適當的篩。3)加入4、5項成分并混合5分鐘。
實施例38吸入氣霧劑制劑(懸浮液)項目成分 ％W/W1. 2-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基丙基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸 1.02. 脫水山梨醇三油酸酯 0.53. 氟利昂12 64.04. 氟利昂11 18.55. 氟利昂114 16.0總計100％制備方法1)將1、2項成分與4項成分混合并均化。2)將步驟1所得的濃懸浮液填入適當的罐中，加閥并卷縮成密閉容器。3)加壓填充80∶20的3和5的混合物。
注意適用的閥可用于輸送25-100微升體積。
實施例39水包油型局部霜劑項目 成分％W/W1. (E)-2-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基-2-丙烯基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸0.000001-2.002. 鯨蠟醇 1.503. 硬脂醇 2.504. Span 60(脫水山梨醇單硬脂酸酯) 2.005. 輕質礦物油 4.006. 中等鏈長三甘油酯3.007. Arlacel 165(甘油單硬脂酸酯和聚氧化亞乙基二醇硬脂酸酯的混合物) 4.008. 多乙氧基醚601.009. 丙二醇 5.0010. 芐醇 1.0011. 丁基化羥基苯甲醚(BHA) 0.0212. 山梨醇溶液 2.0013. 水 適量 至 100.00按已知方法混合各成分。
權利要求
1. 式A、B和C的化合物，式C化合物的幾何異構體，以及當R2為羥基時，這些化合物與堿形成的可藥用鹽 和 其中，每個R2獨立地表示羥基、低級烷氧基或NR3R4，其中R3和R4獨立地表示氫或低級烷基，Ph表示苯基。
2. 根據權利要求1的式A化合物。
3. 根據權利要求2的化合物，其中該化合物為2-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[3，4-二氫-4-氧代-8-(3-苯基丙基)-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧基]己基]苯丙酸。
4. 根據權利要求1的式B化合物。
5. 根據權利要求4的化合物，其中該化合物為2-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基丙基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸。
6. 根據權利要求1的式C化合物。
7. 根據權利要求6的化合物，其中該化合物為(E)-2-(3-羧基丙氧基)-6-[6-[[5，6，7，8-四氫-5-氧代-1-(3-苯基-2-丙烯基)-2-萘基]氧基]己基]苯丙酸。
8. 式V-3的2-(3-苯基亞丙烯基)-1，3-環己二酮化合物 其中，Ph為苯基。
9. 式V-6的3-(2-氰基乙氧基)-2-(3-苯基丙基)-2-環己烯-1-酮化合物 其中，Ph為苯基。
10. 用作治療活性物質的權利要求1至7中任一項所述的化合物。
11. 用于治療下列疾病的權利要求1至7中任一項所述的化合物炎性疾病如牛皮癬、鼻炎、慢性障礙性肺病、腸炎、哮喘、急性呼吸窘迫綜合征、膀胱纖維化、過敏、關節炎如風濕性關節炎、皮炎如接觸性皮炎、NSAID誘發的胃病、痛風、局部缺血/再灌注損傷，以及損傷誘發的炎癥，如脊髓損傷。
12. 權利要求1至7中任一項所述的化合物的制備方法，該方法包括a)使式II-6或II-6-1化合物與式I-10-1化合物反應，制備其中R2′為低級烷氧基或氫的式A或B化合物， 或 其中R2′為低級烷氧基或氫，L為離去基團，或b)將式III-3-1化合物催化氫化，制備其中R2如上所述的式A化合物， 其中R2如上所述，或c)將其中R2如上所述的式C化合物催化氫化，制備其中R2如上所述的式B化合物，或d)使式VI-3-1化合物與式II-4化合物反應，制備其中R2如上所述的式C化合物， 其中R2如上所述，PhL II-4其中Ph為苯基，L為離去基團，或e)將其中R2為低級烷氧基的式A、B或C的化合物皂化，制備其中R2為羥基的式A、B或C的化合物，以及f)將其中R2為羥基的式A、B或C的化合物轉化成其中R2為-NR3R4的相應化合物，制備其中R2為-NR3R4、且R3和R4如上所述的式A、B或C的化合物，g)根據需要，將式A、B和C的化合物轉化成可藥用的鹽。
13. 含有權利要求1至7中任一項所述的化合物和治療上惰性的賦形劑的藥物。
14. 用于控制和預防下列疾病的權利要求1至7中任一項所述的抑制白三烯B4的生物活性的藥物炎性疾病如牛皮癬、鼻炎、慢性障礙性肺病、腸炎、哮喘、急性呼吸窘迫綜合征、膀胱纖維化、過敏、關節炎如風濕性關節炎、皮炎如接觸性皮炎、NSAID誘發的胃病、痛風、局部缺血/再灌注損傷，以及損傷誘發的炎癥，如脊髓損傷。
15. 權利要求1至7中任一項所述的化合物在控制和預防疾病中的應用。
16. 權利要求1至7中任一項所述的抑制白三烯B4生物活性的化合物在控制和預防下列疾病中的應用炎性疾病如牛皮癬、鼻炎、慢性障礙性肺病、腸炎、哮喘、急性呼吸窘迫綜合征、膀胱纖維化、過敏、關節炎如風濕性關節炎、皮炎如接觸性皮炎、NSAID誘發的胃病、痛風、局部缺血/再灌注損傷，以及損傷誘發的炎癥，如脊髓損傷。
17. 權利要求1至7中任一項所述的化合物在制備治療下列疾病的藥物中的應用炎性疾病如牛皮癬、鼻炎、慢性障礙性肺病、腸炎、哮喘、急性呼吸窘迫綜合征、膀胱纖維化、過敏、關節炎如風濕性關節炎、皮炎如接觸性皮炎、NSAID誘發的胃病、痛風、局部缺血/再灌注損傷，以及損傷誘發的炎癥，如脊髓損傷。
全文摘要
本發明涉及式A、B和C的化合物(其中，每個R
文檔編號A61K31/275GK1117290SQ94191118
公開日1996年2月21日 申請日期1994年11月26日 優先權日1993年12月7日
發明者N·科恩, A·R·丹尼斯基, 李國貞, K·A·亞加羅夫 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司