氨基酸衍生物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：834662閱讀：960來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：氨基酸衍生物的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及氨基酸衍生物，更具體地講，涉及作為藥物的具有優良效果的氨基酸衍生物。
            
相關技術的描述在通常稱為心衰的心臟病中，不僅急性心衰，而且不需要立即治療的疾病(例如慢性心衰)，一旦發展，對于我們都是直接致命的。因此，長期以來人們一直在積極地進行所述疾病的治療藥物方面的研究。其結果，至今已開發了許多具有各種作用機制的治療心衰的藥物。
            
例如，以洋地黃為代表的強心苷類長期以來一直用作能改善心臟收縮力和運動耐受限度而不增加心率的藥物。然而，這些強心苷具有如下缺點它們都有很窄的安全劑量范圍，且僅能施用于有限范圍的病人。另外，它們呈現出某些副作用，例如引起嚴重的心律失常，這限制了它們的應用。
            
為了減輕心衰的后方障礙引起的充血，有時使用利尿劑，例如利尿磺胺和螺內酯。盡管這些藥物有如下優點，即它們也可應用于輕度的心衰病癥并減輕主觀癥狀;但它們也有下述的缺點它們呈現出例如電解質異常和血糖代謝障礙等副作用，并且不能直接涉及運動耐受限度和所謂“生命質量”的改善。
            
作為改善冠狀血管血流量的血管擴張劑，硝酸酯類(如硝酸異山梨醇酯)和由布那唑嗪和哌唑嗪代表的α受體阻斷劑類也一直在應用。雖然前者由于具有能減輕前負載、改善主觀癥狀及運動耐受限度、立即產生作用和沒有嚴重的副作用等特征，因而一直廣泛使用，但它有易于產生耐受性的缺點。另一方面，后者的特征是能減輕前負載和后負載，并能增加心博出量。然而，有人報告這些藥劑沒有改善主觀癥狀或運動耐受限度的作用。
            
另外，還有一直為人們所知的作為急性心衰緊急治療的首選藥物的β刺激藥物類，例如多巴胺和杜丁胺，它們都有很強的增強心臟收縮力的作用。然而這些藥物是易于耐受的，且有時引起心律失常等副作用。還知道它們產生某些其它的副作用，例如心肌障礙。因此必須謹慎使用這些藥物。
            
近年來，心房促尿鈉排泄肽水解酶(中性肽鏈內切酶NEP-24，11)抑制劑和血管緊張肽Ⅰ轉化酶(下文簡稱ACE)抑制劑作為治療心衰的新藥正在引起人們的關注。
            
上述的心房促尿鈉排泄肽(下文簡稱ANP)是存在于生物體內的一種激素，它除了具有有效的排水性利尿/促尿鈉排泄作用、血管擴張作用等作用之外，還具有通過抑制交感神經從而對去甲腎上腺素的釋放產生抑制作用、對腎臟中腎素的分泌的抑制作用、對腎上腺中醛甾酮的分泌的抑制作用、及通過增加靜脈中的水通透性從而產生降低灌注的作用，等等。例如，關于在患有伴隨前負載增加的充血性心衰的病人中ANP的功能，認為ANP分泌的加速與心房牽拉刺激成正比，并因此使循環體液的量受到代償性控制。事實上，通過給予心衰病人ANP，可觀察到肺動脈楔入壓力降低和利尿作用，也獲得心指數和心搏出量的改善。此外，有人報導ANP能抑制促進心衰惡性循環的內源性激素(例如醛甾酮和去甲腎上腺素)的釋放，從而從各個角度減輕心衰的病理學狀況。人們認為ANP的這些作用不僅在心衰的治療中，而且在高血壓的治療中都是有利的。
            
然而，由于ANP是一種肽，它不能口服給藥，且具有很差的代謝穩定性，這就帶來一個問題，即目前在臨床上它只能用于急性階段。也有人報導在長期給藥期間ANP的作用會減退，因此應小心地使用。
            
因此，考慮到ANP的上述特征，人們一直在更多地注意將上述ANP水解酶抑制劑(下文簡稱NEP抑制劑)作為口服給藥的ANP聯合制劑。據報導給予心衰病人NEP抑制劑可增加血液中的ANP濃度并產生促尿鈉排泄作用。然而現有的NEP抑制劑對心血液循環動態方面僅有輕微作用，并不能明顯地顯示出減輕前負載和后負載的作用。
            
另一方面，已證明了是血管擴張劑之一的ACE抑制劑的用途，它抑制作為心衰的促進因素的血管緊張肽Ⅱ(下文簡稱AT-Ⅱ)的生成，因此對于慢性心衰，能明顯改善NYHA的嚴重性和運動耐受限度，從而呈現出生命延長作用。但現有的ACE抑制劑對病人的有效率并不總是高的，且它們的有效性因病人的不同而差異很大。另外，有人指出下述問題由于ACE抑制劑具有副作用，例如引起低血壓，這限制了其施用于患腎功能低下的那些病人。
            
本發明的描述如上所述，雖然NEP抑制劑和ACE抑制劑作為治療心衰的新藥已引起公眾的注意，但現有的NEP抑制劑和ACE抑制劑在應用中均受到限制。因此迫切需要研究一種具有NEP抑制活性和ACE抑制活性兩者的優點的藥物。
            
鑒于上述情況，本發明人進行了有關藥物的研究，所述藥物可口服給藥并具有良好的代謝穩定性和高的有效率，而且還可廣泛地應用于具有各種并發癥的病人。結果發現用如下所示的氨基酸衍生物或其可藥用的鹽可以達到期望的目的，從而完成了本發明。
            
本發明涉及藥物組合物，它由治療或預防有效劑量的通式(Ⅰ)代表的氨基酸衍生物或其可藥用的鹽及可藥用賦形劑構成， 其中R1表示氫原子或酰基;
            
R2表示氫原子、低級烷基、環烷基、可帶有取代基的芳基烷基或可帶有取代基的雜芳基烷基、可帶有取代基的芳基、或可帶有取代基的雜芳基;
            
m和n各自獨立地表示整數0、1或2;
            
J代表具有血管緊張肽Ⅰ轉化酶抑制活性的環狀基團。
            
在上述通式(Ⅰ)中，在J的定義中給出的具有ACE抑制活性的環狀基團包括具有ACE抑制活性的帶有飽和或不飽和的單環或稠環的任何基團。其具體實例包括下列通式代表的那些基團，但并不只限于這些基團
            
  其中R3代表氫原子或羧基保護基;
            
Y1代表式-(CR5R6)p-Z-(CR7R8)q-所示基團[其中，R5、R6、R7和R8彼此相同或不同，且各自代表氫原子、低級烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的雜芳基、可帶有取代基的芳基烷基或可帶有取代基的雜芳基烷基;Z表示式-(CH2)r-(其中r表示整數0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NR9-(其中R9表示氫原子或低級烷基)所示基團;p和q各自獨立地表示0或1至4的整數，且p+q在6以下。
            
但是，在R5、R6、R7、R8和R9中，當與選自R5至R9的任意兩個取代基結合的碳原子相互鄰接時，所述兩個取代基可以和與它們結合的碳原子一起可形成可任選帶有取代基的苯環或雜芳環。
            
另外，在R2是芳基的情形中，當p是2，q是2，Z代表式-(CH2)r′-(其中r′是0)所示基團，且與鄰接的碳原子結合的選自R5、R6、R7和R8中的兩個取代基一起形成苯環時，所述苯環必須被可帶有取代基的芳基取代];
            
R4代表氫原子或可與R7或R8一起形成可含有一個硫原子或氧原子的5～7元環的基團。
            
為了進一步幫助理解本發明，下面給出本發明化合物的具體實例，但本發明決不限于這些實例。
            
  其中
            
R1表示氫原子或酰基;
            
R2表示氫原子、低級烷基、環烷基、可任選帶有取代基的芳基、可任選帶有取代基的雜芳基、可帶有取代基的芳基烷基或可帶有取代基的雜芳基烷基;
            
R3代表氫原子或羧基保護基;
            
R11和R12彼此相同或不同，且各自代表氫原子或低級烷基;
            
u代表0、1或2;
            
R19代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基或鹵原子;
            
m和n各自獨立地代表0、1或2;
            
R14和R15各自代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵原子、可帶有取代基的芳基或可帶有取代基的雜芳基;
            
s和t各自代表整數0、1或2;
            
Y9代表式-(CH2)w-(其中w表示整數0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-或-NR17-(其中R17代表氫原子或低級烷基)所示基團;
            
R10代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵原子、可任選帶有取代基的芳基或可任選帶有取代基的雜芳基;
            
Y4代表式-(CH2)x-(其中x代表整數0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-或-NR17-(其中R17表示氫原子或低級烷基)所示基團;
            
R18代表氫原子、低級烷基或可帶有取代基的芳基烷基。
            
在本發明中，R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19的定義中所述的低級烷基意指具有1至8個碳原子(優選1至6個碳原子)的直鏈或支鏈烷基。其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、正己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。其優選實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和異戊基。在R2中，可以特別提及的是異丁基，更優選S-異丁基，即1(S)-甲基丙基。
            
R10、R13、R14和R15的定義中所述的低級烷氧基意指由上述的低級烷基衍生的基團，例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
            
R2、R5、R6、R7、R8、R10、R14和R15的定義中所述的可帶有取代基的芳基中，作為芳基的實例，可以舉出苯基、2-萘基、3-萘基、蒽基等。
            
上述情況中的取代基指的是低級烷基(例如甲基、乙基、丙基和異丙基等)、低級烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基等)、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、硝基、羥基、可被一或二取代的氨基、酰基(例如甲酰基和乙酰基等)、羥烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基甲酰基、巰基、烷硫基、亞磺酰基、磺酰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、鹵原子、可被保護的羧基、可被保護的羧基烷基、酰基烷基等。
            
R2、R5、R6、R7、R8、R10、R14和R15的定義中所述的可帶有取代基的雜芳基意指含有一個以上雜原子(例如氧、硫和氮原子)的3至8元(優選5至6元)環或稠環。
            
其具體實例包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、呋咱基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、吲哚烷基(indolidinyl)、異吲哚基、吲哚基、嘌呤基、喹啉烷基(quinolidinyl)、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基等。
            
在上述情況中，其取代基的定義與上述芳基的取代基的定義相同。
            
R2、R5、R6、R7、R8和R18的定義中所述的可帶有取代基的芳基烷基中，所述芳基的定義與上述芳基的定義相同。
            
在這種情況中，烷基的定義與上述低級烷基的定義相同。另外，這種情況中的取代基的定義與上述芳基的取代基的定義相同。
            
R2、R5、R6、R7和R8的定義中所述的可帶有取代基的雜芳基烷基中，其定義與上述雜芳基的定義相同。
            
另外，這種情況中的烷基的定義與上述低級烷基的定義相同。這種情況中的取代基的定義也與上述雜芳基的取代基的定義相同。
            
R10、R13、R14、R15和R19的定義中所述的鹵原子意指氟、氯、溴和碘原子等。
            
R3的定義中所述的羧基保護基指的是可在體內被分解并游離出羧基的那些基團。其實例包括低級烷基，例如甲基、乙基、叔丁基等;被可帶有取代基的苯基取代的低級烷基，例如對甲氧基芐基、對硝基芐基、3，4-二甲氧基芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基等鹵代低級烷基，例如2，2，2-三氯乙基、2-碘乙基等;低級烷酰氧基低級烷基，例如新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、2-新戊酰氧基乙基;高級烷酰氧基低級烷基，例如十六烷酰氧基乙基、十七烷酰氧基甲基、1-十六烷酰氧基乙基等;低級烷氧羰基氧基低級烷基，例如甲氧羰氧基甲基、1-丁氧羰氧基乙基、1-(異丙氧羰氧基)乙基;羧基低級烷基，例如羧甲基、2-羧基乙基等;雜環基團，例如3-(2-苯并[c]呋喃酮)基等;可帶有取代基的苯甲酰氧基低級烷基，例如4-甘氨酰氧基苯甲酰氧基甲基、4-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰氧基]苯甲酰氧基甲基等;(取代的二氧雜環戊烯)低級烷基，例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基等;環烷基取代的低級烷酰氧基低級烷基，例如1-環己基乙酰氧基乙基等;以及環烷氧羰氧基低級烷基，例如1-環己氧基羰氧基乙基等。
            
R1的定義中所述的酰基包括脂肪族、芳香族、雜環衍生的酰基。例如低級烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基等)、芳酰基(例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基等)、雜芳酰基(例如呋喃甲酰基、煙酰基、異煙酰基等)。其中優選的實例為甲酰基、乙酰基、苯甲酰基等。
            
在本發明中，可藥用的鹽可舉例如下無機酸鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等;有機酸鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等。
            
另外，本發明化合物由于其結構上的原因，可存在各種立體異構體。不必說，其中任何一個均在本發明的范圍內。
            
本發明化合物中優選的化合物可舉出下面通式(Ⅶ)所示的化合物 雖然這些化合物由于上述結構上的原因存在旋光異構體，但由下面通式(Ⅶ’)所示的化合物具有優選的立體結構 在通式(Ⅶ)所示的化合物中，由于相同的側鏈部分 與環狀基團相連，本發明化合物與具有類似結構的其它化合物相比，可產生增效作用。當靜脈內給藥時，當然可產生改善的效果，另外，由于生物利用性提高，因此，當口服給藥時，當結構相似的化合物相較，它們可產生明顯改善的效果。
            
下面給出制備本發明化合物的主要方法。當然，除了下面給出的制備方法外，結合已知的反應也可獲得本發明的化合物。
            
制備方法A-1  
            
其中，R2代表氫原子、低級烷基、環烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的雜芳基、可帶有取代基的芳基烷基或可帶有取代基的雜芳基烷基;
            
R10代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵原子、可帶有取代基的芳基或可帶有取代基的雜芳基;
            
R1a代表酰基;
            
R3a代表羧基保護基;
            
p代表整數1或2;m和n各自獨立地代表0至2的整數。
            
(步驟1)在此步驟中，將3-氨基苯并吖庚因-2-酮衍生物(XX)與羧酸衍生物(XXI)或其酰鹵等活性衍生物縮合，得到酰胺衍生物(XXII)。該縮合反應按常規方法進行。例如，在本領域常用的縮合劑存在下，在惰性溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃等)中，將3-氨基苯并吖庚因-2-酮衍生物(XX)與羧酸衍生物(XXI)反應，得到酰胺衍生物(XXII)。所述縮合劑的實例是EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉)、DCC(1，3-二環己基碳二亞胺)、DEC[1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽]或氰基膦酸二乙酯等。當通過羧酸衍生物(XXI)的酰氯進行縮合反應時，可使用本領域常用的氯化劑(例如亞硫酰氯和草酰氯等)于適宜的惰性溶劑中，將羧酸衍生物(XXI)轉變成其酰氯，然后將其與3-氨基苯并吖庚因-2-酮衍生物(XX)反應，得到化合物(XXII)。
            
(步驟2)在此步驟中，通過常規方法將步驟1中得到的酰胺衍生物(XXII)的酯基和酰硫基脫保護，得到目的化合物(XXIII)。脫保護反應通過常規方法進行，例如，在稀的堿水溶液(例如氫氧化鈉和氫氧化鋰等)或稀無機酸水溶液中通過水解酰胺衍生物(XXII)來進行脫保護。
            
制備方法A-2當R10是可帶有取代基的芳基時，可通過下述方法合成化合物(XX)  
            
   
            
  其中，R3a和p分別與上述各自的定義相同;
            
R10a代表可帶有取代基的芳基;
            
X代表鹵原子。
            
(步驟1)在此步驟中，將羥基四氫萘酮衍生物(XXIV)三氟甲磺酰化，得到三氟甲磺酰氧基化合物(XXV)。三氟甲磺酰化反應按下法進行在堿(例如吡啶)存在下，于惰性溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃等)中，將衍生物(XXIV)與三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯反應。
            
(步驟2)在此步驟中，將步驟1中得到的三氟甲磺酰氧基化合物(XXV)與芳基硼酸化合物(Ⅹ)或芳基錫化合物(Ⅺ)偶合，得到芳基四氫萘酮衍生物(XXVI)。化合物(XXV)與化合物(Ⅹ)或(Ⅺ)的偶合反應在適當的堿和鈀催化劑存在下于不影響此反應的適宜溶劑中進行。作為溶劑的實例，可舉出烴類(例如甲苯等)和酰胺類(例如N，N-二甲基甲酰胺)。作為堿的實例，可舉出堿金屬或堿土金屬碳酸鹽(例如碳酸鉀、碳酸鈣等)、有機堿(例如三乙胺、N-甲基嗎啉)。作為鈀催化劑，可舉出四(三苯膦)鈀(O)。
            
(步驟3)在此步驟中，由步驟2中得到的芳基四氫萘酮衍生物(XXVI)通過常用的重排反應，得到苯并吖庚因衍生物(XXVII)。可按照本領域常用的方法，例如貝克曼重排、施密特重排等進行所述的重排反應。更具體地講，在貝克曼重排的情況下，可通過用鹽酸羥胺處理芳基四氫萘酮衍生物(XXVI)得到肟，然后例如在適宜的酸存在下加熱該肟，得到苯并吖庚因衍生物(XXVII)。在施密特重排的情況下，例如通過在適宜的酸存在下與疊氮酸或疊氮化鈉反應的方法來進行。作為所述的酸，可使用本領域常用的任何一種酸。其實例包括硫酸、多磷酸、三氯乙酸、甲磺酸等。
            
(步驟4和5)在這兩個步驟中，通過將步驟3中得到的苯并吖庚因(XXVII)鹵化和還原，得到3-鹵代苯并吖庚因衍生物(XXIX)。
            
可按本領域通用的方法進行二鹵化和還原反應。特別是，按Nagasawa等人的方法[J.Med.Chem.，14，501(1979)]進行所述反應可得到理想的結果。
            
即，首先將步驟3中得到的苯并吖庚因衍生物(XXVII)與PX5(其中X是Br或Cl)反應，得到二鹵代苯并吖庚因衍生物(XXVIII)，然后在鈀催化劑存在下催化氫化，得到3-鹵代苯并吖庚因衍生物(XXIX)。
            
(步驟6)在此步驟中，通過將步驟5中得到的3-鹵代苯并吖庚因衍生物(XXIX)疊氮化，得到疊氮化物(XXX)。
            
通過本領域常用的方法進行疊氮化反應。即在適宜溶劑(例如乙醇、二甲基甲酰胺或二甲亞砜)中，將3-鹵代苯并吖庚因衍生物(XXIX)與疊氮化鈉或疊氮化鋰反應。
            
(步驟7)在此步驟中，通過將步驟6中得到的疊氮化物(XXX)用常規方法烷基化，得到N-烷基化的化合物(XXXI)。
            
可以通過本領域常用的方法實施烷基化反應。例如，在強堿(例如氫化鈉)存在下，于適宜溶劑(例如二甲基甲酰胺或四氫呋喃)中將疊氮化物(XXX)與碘代烷基酯反應，或在堿(如碳酸鉀等)存在下，于四氫呋喃中，使用相轉移催化劑(例如四正丁基溴化銨和芐基三乙基碘化銨等)，將疊氮化物(XXX)與鹵代烷基酯反應。
            
(步驟8)在此步驟中，通過將步驟7中得到的N-烷基化的化合物(XXXI)用常規方法還原，得到胺化合物(XX′)。
            
可通過本領域常用的方法進行還原反應。例如，通過在適宜溶劑(如甲醇、乙醇或乙酸乙酯)中，在催化劑(如鈀/碳)存在下，催化氫化N-烷基化的化合物(XXXI)來實施還原反應。
            
作為制備其中Y3是基團-CH2-的通式(Ⅱ)化合物的中間體，胺化合物(XX′)是十分重要的。
            
制備方法B-1  
            
   
            
   
            
  在上述的一系列化學式中，R1a代表酰基R2代表氫原子、低級烷基、環烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的雜芳基、可帶有取代基的芳基烷基或可帶有取代基的雜芳基烷基;R3a和R3a’代表羧基保護基;R14代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵原子、可帶有取代基的芳基或可帶有取代基的雜芳基;t代表整數0、1或2;m代表整數0、1或2;n代表整數0、1或2。
            
(步驟1)在此步驟中，通過常規方法進行鄰苯二甲酰亞胺化，使2-噻吩基丙氨酸衍生物(XLⅡ)的氨基被保護，得到鄰苯二甲酰亞胺羧酸衍生物(XLⅢ)。按本領域常用的鄰苯二甲酰亞胺化的方法，可得到化合物(XLⅡ)。例如，在堿(例如三乙胺等)存在下或不用任何堿，在惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺或含水二噁烷等)中或不用任何溶劑，將鄰苯二甲酸酐和化合物(XLⅡ)加熱，或者，在堿(例如碳酸鈉和碳酸氫鈉等)存在下，將鄰苯二甲酰亞胺化試劑(例如乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺等)與化合物(XLⅡ)反應，得到鄰苯二甲酰亞胺羧酸衍生物(XLⅢ)。
            
(步驟2)在此步驟中，通過常規方法將步驟1中得到的鄰苯二甲酰亞胺羧酸衍生物(XLⅢ)或其活性衍生物(例如其酰鹵等)與氨基酸酯衍生物(Ⅻ)縮合，得到酰胺衍生物(XLⅣ)。
            
通過本領域常用的方法進行縮合反應。例如，在常用的縮合劑存在下，于惰性溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃等)中，將化合物(XLⅢ)與氨基酸酯衍生物(Ⅻ)反應，得到化合物(XLⅣ)。所述的縮合劑的實例是EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉)、DCC(1，3-二環己基碳化二亞胺)、DEC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)或氰基膦酸二乙酯。
            
另外，當通過化合物(XLⅢ)的酰氯進行縮合反應時，先于適宜的惰性溶劑中，用常用的氯化劑(例如亞硫酰氯和草酰氯等)將化合物(XLⅢ)轉變成其酰氯，然后將得到的酰氯與氨基酸酯衍生物(Ⅻ)反應，得到化合物(XLⅣ)。
            
(步驟3)在此步驟中，將步驟2中得到的酰胺衍生物(XLⅣ)的羥基氧化，得到醛衍生物(XLV)。通過常用的烷醇氧化方法可得到化合物(XLV)。例如，在適宜的非質子傳遞溶劑(如二氯甲烷和氯仿等)中，用草酰氯和二甲亞砜進行Swann氧化，或用二氧化錳進行氧化，可得到醛衍生物(XLV)。
            
(步驟4)在此步驟中，將步驟3中得到的醛衍生物(XLV)環化，經由烯胺衍生物直接得到酯衍生物(XLⅥ)或羧酸衍生物(XLⅦ)。例如，在適宜的非質子傳遞溶劑(如二氯甲烷和氯仿等)中，用三氟乙酸處理化合物(XLV)，可得到酯衍生物(XLⅥ)。此外，在適宜的非質子傳遞溶劑(如二氯甲烷和氯仿等)中，用三氟甲磺酸和三氟乙酸酐的混合物或僅用三氟甲磺酸處理化合物(XLV)，可得到羧酸衍生物(XLⅦ)。
            
(步驟5)在此步驟中，通過常規方法將步驟4中直接得到的酯衍生物(XLⅥ)脫保護，得到羧酸衍生物(XLⅦ)。例如，在質子溶劑(如乙醇等)中，用三氟甲磺酸將酯衍生物(XLⅥ)進行質子強酸處理，得到羧酸衍生物(XLⅦ)。
            
(步驟6)在此步驟中，通過酯化保護步驟4和5中得到的羧酸衍生物(XLⅦ)的羧酸官能基，得到酯衍生物(XLⅧ)。作為所述的酯基，通常引入烷基、支鏈烷基或在步驟8中合成的化合物(L)的酰硫基不被水解的條件下能被選擇性地脫保護的基團。通過本領域常用的方法進行酯化反應。例如，在無機酸(如鹽酸和硫酸等)存在下使羧酸衍生物(XLⅦ)與醇反應，或者，在堿(如碳酸銫和碳酸鉀等)存在下，于惰性溶劑(如二甲基甲酰胺和四氫呋喃等)中，將衍生物(XLⅦ)與例如二苯基溴甲烷、三苯基溴甲烷或三甲基甲硅烷基乙醇反應，可得到酯衍生物(XLⅧ)。
            
(步驟7)在此步驟中，將步驟6中得到的酯衍生物(XLⅧ)的鄰苯二甲酰亞氨基脫保護，得到胺化合物(XLⅨ)。此方法是常規方法。例如，在溶劑(如水、醇類和四氫呋喃等)中，用肼處理酯衍生物(XLⅧ)，脫去鄰苯二甲酰亞氨基，可得到胺化合物(XLⅨ)。
            
(步驟8)在此步驟中，將羧酸衍生物(XⅢ)或其活性衍生物(例如其酰鹵等)與步驟7中得到的胺化合物(XLⅨ)縮合，得到酰胺衍生物(L)。此反應按本領域常用方法進行。例如，在常用的縮合劑(如EEDQ、DCC、DEC或氰基膦酸二乙酯)存在下，在惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中，將羧酸衍生物(XⅢ)與胺化合物(XLⅨ)反應，得到化合物(L)。當反應通過羧酸衍生物(XⅢ)的酰氯進行時，在適宜的惰性溶劑中，用本領域常用的鹵化劑(如亞硫酰氯和草酰氯等)將羧酸衍生物(XⅢ)轉化成其酰鹵，然后將得到的酰鹵與胺化合物(XLⅨ)反應，得到化合物(L)。
            
(步驟9)在此步驟中，通過常規方法使步驟8得到的酰胺衍生物(L)的酰硫基或酯基或兩者脫保護，得到羧酸衍生物(LI)。當要消除的基團是常用的烷基、支鏈烷基等基團時，例如，將酰胺衍生物(L)于堿(如氫氧化鈉和氫氧化鋰等)的稀水溶液中或者于無機酸的稀水溶液中水解，得到R1a為氫原子的巰基羧酸衍生物(LI)。當要消除的基團是叔丁基、芳烷基、支鏈芳基烷基等基團時，脫保護反應在酰硫基保持穩定的反應條件下進行，例如通過催化氫化或用三氟乙酸處理等等，可得到酰硫基羧酸衍生物(LI)。
            
(步驟10)在此步驟中，當步驟9得到的羧酸衍生物(LI)含有酰硫基時，將其水解，得到巰基羧酸衍生物(LⅡ)。水解反應可在本領域常用的水解條件下進行，即，在堿(如氫氧化鈉和氫氧化鋰等)的稀水溶液中或在無機酸的稀水溶液中進行。
            
制備方法B-2當n是0時，也可按下述方法合成化合物(LIV)。
            
   
            
在一系列化學式中，R1a、R2、R3a、R14、m和t各自具有前述意義。
            
(步驟1)在此步驟中，通過常規方法將α-羥基羧酸衍生物(XIV)與上述制備方法B-1的步驟7中得到的胺化合物(XLIX)縮合，得到α-羥基羧酰胺衍生物(LⅢ)。類似于制備方法B-1的步驟8，在本領域常用的縮合劑(例如EEDQ、DCC、DEC、氰基膦酸二乙酯等)存在下，于惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中使化合物(XIV)和(XLIX)反應，可得到酰胺衍生物(LⅢ)。
            
(步驟2)在此步驟中，通過常規方法將步驟1得到的酰胺衍生物(LⅢ)的羥基酰硫化，得到酰硫基衍生物(LIV)。可按常用的酰硫化方法合成化合物(LIV)。例如，在惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中，使用三苯膦和DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)等偶氮二甲酸酯，通過Mitsunobu型反應處理化合物(LⅢ)，可得到酰硫基衍生物(LIV)。
            
制備方法B-3通過下述方法可制得通式(LIb)代表的化合物  
            
   
            
   
            
   
            
在一系列化學式中，R1a代表酰基;R2代表氫原子、低級烷基、環烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的雜芳基、可帶有取代基的芳基烷基或可帶有取代基的雜芳基烷基;R3a代表羧基保護基;R15代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵原子、可帶有取代基的芳基或可帶有取代基的雜芳基;s代表整數0、1或2;m代表整數0、1或2;n代表整數0、1或2。
            
(步驟1)在此步驟中，通過鄰苯二甲酰亞胺化保護3-噻吩基丙氨酸衍生物(LV)的氨基，得到鄰苯二甲酰亞胺羧酸衍生物(LVI)。可通過本領域常用的方法得到化合物(LVI)。例如，在堿(如三乙胺等)存在下或不用任何堿，在惰性溶劑(如二甲基甲酰胺和含水二噁烷等)中或不用任何溶劑，將鄰苯二甲酸酐與化合物(LV)一起加熱，或者，在堿(如碳酸鈉和碳酸氫鈉等)的存在下，將鄰苯二甲酰亞胺化試劑(如乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺等)與化合物(LV)反應，得到鄰苯二甲酰亞胺羧酸衍生物(LVI)。
            
(步驟2)在此步驟中，通過常規方法將步驟1得到的鄰苯二甲酰亞胺羧酸衍生物(LVI)或其活性衍生物(如其酰鹵等)與氨基酸酯衍生物(Ⅻ’)縮合，得到酰胺衍生物(LVⅡ)。
            
通過本領域常用的方法進行縮合反應。例如，在常用的縮合劑(例如EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉)、DCC(1，3-二環己基碳化二亞胺)、DEC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)或氰基膦酸二乙酯等)的存在下，在惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中，將化合物(LVI)與氨基酸酯衍生物(Ⅻ’)反應，得到化合物(LVⅡ)。當縮合反應通過化合物(LVI)的酰氯進行時，先在適宜的惰性溶劑中用常用的氯化劑(如亞硫酰氯和草酰氯)將化合物(LVI)轉變成酰氯，然后將得到的酰氯與氨基酸酯衍生物(Ⅻ′)反應，可得到化合物(LVII)。
            
(步驟3)在此步驟中，通過常規方法將步驟2得到的酰胺衍生物(LVⅡ)的羥基氧化，得到醛衍生物(LVⅢ)。可通過常用的烷醇氧化方法得到化合物(LVⅢ)。例如，在適宜的非質子傳遞溶劑(如二氯甲烷和氯仿等)中，使用草酰氯和二甲亞砜進行Swann氧化或使用二氧化錳進行氧化，可得到醛化合物(LVⅢ)。
            
(步驟4)在此步驟中，通過常規方法將步驟3得到的醛衍生物(LVⅢ)環化，經由烯胺衍生物而得到酯衍生物(LIX)。此外，此步驟也可按下法進行將醛衍生物環化，經由烯胺衍生物直接得到羧酸衍生物(LX)。
            
例如，在適宜的非質子傳遞溶劑(如二氯甲烷和氯仿等)中，用三氟乙酸處理化合物(LVⅢ)，可得到酯衍生物(LIX)。另外，在適宜的非質子傳遞溶劑(如二氯甲烷和氯仿等)中，用三氟甲磺酸和三氟乙酸酐的混合物或只用三氟甲磺酸處理化合物(LVⅢ)，可得到羧酸衍生物(LX)。
            
(步驟5)在此步驟中，使步驟4得到的酯衍生物(LIX)脫保護，得到羧酸衍生物(LX)。例如，在質子溶劑(如乙醇等)中，用質子強酸(如三氟甲磺酸)處理酯衍生物(LIX)，可得到羧酸衍生物(LX)。
            
(步驟6)在此步驟中，通過酯化保護步驟4和5中得到的羧酸衍生物(LX)的羧酸官能基，得到酯衍生物(LXIV)。
            
作為保護基，可引入常用的烷基、支鏈烷基或在步驟8合成的化合物(LXⅢ)的酰硫基不被水解的條件下可選擇性地脫保護的基團。按本領域常用的方法進行酯化反應。例如，在無機酸(如鹽酸或硫酸等)存在下，使羧酸衍生物(LX)與醇反應，或者，也可在堿(如碳酸銫和碳酸鉀等)存在下，于惰性溶劑(如二甲基甲酰胺和四氫呋喃等)中，使衍生物(LX)與例如二苯基溴甲烷、三苯基溴甲烷或三甲基甲硅烷基乙醇反應，可得到酯衍生物(LXIV)。
            
(步驟7)在此步驟中，使步驟6得到的酯衍生物(LXIV)的鄰苯二甲酰亞氨基脫保護，得到胺化合物(LXⅡ)。通過常規方法進行此反應。例如，在溶劑(如水、醇和四氫呋喃等)中，用肼處理化合物(LXIV)，使鄰苯二甲酰亞胺脫保護，可得到胺化合物(LXⅡ)。
            
(步驟8)在此步驟中，將羧酸衍生物(XⅢ)或其活性衍生物(如其酰鹵等)與步驟7得到的胺化合物(LXⅡ)縮合，得到酰胺衍生物(LXⅢ)。通過本領域常用的方法進行此反應。例如，在常用的縮合劑(例如EEDQ、DCC、DEC或氰基膦酸二乙酯)的存在下，于惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中，使羧酸衍生物(XⅢ)與胺化合物(LXⅡ)反應，得到化合物(LXⅢ)。當通過羧酸衍生物(XⅢ)的酰鹵進行反應時，先于適宜的惰性溶劑中用本領域常用的鹵化劑(如亞硫酰氯、草酰氯等)將羧酸衍生物轉變成酰鹵，然后將得到的酰鹵與胺化合物(LXⅡ)反應，得到化合物(LXⅢ)。
            
(步驟9)在此步驟中，通過常規方法使步驟8得到的酰胺衍生物(LXⅢ)的酰硫基或酯基或兩者脫保護，得到羧酸衍生物(LIa)。當要消除的基團是常用的烷基、支鏈烷基等基團時，例如，使酰胺衍生物(LXⅢ)在堿(如氫氧化鈉和氫氧化鋰等)的稀水溶液中或在無機酸的稀水溶液中水解，得到R1a為氫的巰基羧酸衍生物(LIa)。另外，當要消除的基團是叔丁基、烯丙基烷基、支鏈烯丙基烷基等基團時，脫保護反應在酰硫基仍保持穩定的反應條件下進行，例如通過催化氫化或用三氟乙酸處理等，得到酰硫基羧酸衍生物(LIa)。
            
(步驟10)在此步驟中，當步驟9得到的羧酸衍生物(LIa)含有酰硫基時，將其水解，得到巰基羧酸衍生物(LIb)。可在本領域常用的水解條件下進行水解反應，即在堿(如氫氧化鈉和氫氧化鋰等)的稀水溶液中或在無機酸的稀水溶液中進行水解。
            
制備方法B-4當n為0時，通過下述方法也可合成化合物(LVIa)  
            
  在一系列化學式中，R1a代表酰基R2代表氫原子、低級烷基、環烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的雜芳基、可帶有取代基的芳基烷基或可帶有取代基的雜芳基烷基R3a代表羧基保護基;R15代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵原子、可帶有取代基的芳基或可帶有取代基的雜芳基;s代表整數0、1或2;m代表整數0、1或2。
            
(步驟1)在此步驟中，通過常規方法將α-羥基羧酸衍生物(XIV)與上述制備方法B-3的步驟7中得到的胺化合物(LXⅡ)縮合，得到α-羥基酰胺衍生物(LXV)。類似于制備方法B-3的步驟8，在本領域常用的縮合劑(如EEDQ、DCC、DEC或氰基膦酸二乙酯等)的存在下，于惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中，使化合物(XIV)和(LXⅡ)反應，可得到酰胺衍生物(LXV)。
            
(步驟2)在此步驟中，將步驟1得到的酰胺衍生物(LXV)的羥基酰硫化，得到酰硫基衍生物(LVIa)。可按常用的羥基酰硫化方法合成化合物(LVIa)。例如，在惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中，使用三苯膦和偶氮二甲酸酯(如DIAD，即偶氮二甲酸二異丙酯等)，通過Mitsunobu型反應處理化合物(LXV)，可得到酰硫基衍生物(LVIa)。
            
制備方法C-1通過下述方法制備通式(Ⅶ)代表的化合物。
            
   
            
  在一系列化學式中，R1代表氫原子或酰基J代表具有ACE抑制活性的環狀基團。
            
(步驟1)此步驟即將D-別異亮氨酸(XXXⅡ)的氨基溴化，得到溴化物(XXXⅢ)。可按本領域常用的立體選擇性溴化的方法得到溴化物(XXXⅢ)。例如，在溴化氫的水溶液中用亞硝酸鹽(如亞硝酸鈉和亞硝酸銀等)處理化合物(XXXⅡ)，可得到溴化物(XXXⅢ)。
            
(步驟2)在此步驟中，將步驟1得到的溴化物(XXXⅢ)的溴基團轉變成酰硫基，得到酰硫基戊酸衍生物(XXXⅣ)。按常規方法進行此反應。例如，在極性溶劑(如乙腈和丙酮等)中，將溴化物(XXXⅢ)與硫代乙酸鹽(如硫代乙酸鉀和硫代乙酸鈉等)反應，或者，在堿(如碳酸鉀和碳酸銫等)存在下，將溴化物(XXXⅢ)與硫代羧酸(如硫代乙酸和硫代苯甲酸等)反應，可得到酰硫基戊酸衍生物(XXXⅣ)。
            
(步驟3)在此步驟中，將步驟2得到的酰硫基戊酸衍生物(XXXⅣ)或其活性衍生物(如其酰鹵等)與氨基酸酯衍生物(XXXV)縮合，得到酰胺衍生物(Ⅶ)。例如，在常用的縮合劑(如EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉)、DCC(1，3-二環己基碳化二亞胺)、DEC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)或氰基膦酸二乙酯等)的存在下，在惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中，使酰硫基戊酸衍生物(XXXⅣ)與氨基酸酯衍生物(XXXV)反應，得到酰胺衍生物(Ⅶ)。當縮合反應通過酰硫基戊酸衍生物(XXXⅣ)的酰氯進行時，先于適宜溶劑中用常用的氯化劑(如亞硫酰氯和草酰氯等)將酰硫基戊酸衍生物(XXXⅣ)轉變成酰氯，然后將得到的酰氯與氨基酸酯衍生物(XXXV)反應，得到目標化合物(Ⅶ)。
            
制備方法C-2通過下述方法也可制得通式(Ⅶ)代表的化合物。
            
   
            
  在一系列化學式中，R1和J具有前述意義。
            
(步驟1)在此步驟中，將制備方法C-1的步驟1中得到的溴代羧酸衍生物(XXXⅢ)或其活性衍生物(如其酰鹵等)與氨基酸酯衍生物(XXXⅦ)縮合，得到酰胺衍生物(XXXⅧ)。通過進行與制備方法C-1的步驟3相同的處理，可得到酰胺衍生物(XXXⅧ)。
            
(步驟2)在此步驟中，將步驟1得到的酰胺衍生物(XXXⅧ)的溴基團轉變成酰硫基，得到酰胺衍生物(Ⅶ)，它與制備方法C-1的步驟3中得到的化合物是同一化合物。按與制備方法C-1的步驟2相同的方法進行處理，可得到酰胺衍生物(Ⅶ)。
            
制備方法C-3在通式(Ⅶ)代表的化合物中，也可通過下述方法得到其中R3是氫原子的化合物。
            
  在一系列化學式中，R1代表氫原子或酰基R3a代表羧基保護基R4代表氫原子、低級烷基或可帶有取代基的芳基烷基;Y1的定義與前述定義相同。
            
即，通過常規方法，將可通過制備方法C-1和C-2得到的化合物(XL)的酯基或酯基和酰硫基兩者脫保護，得到羧酸衍生物(XLI)。當要消除的基團是常用的烷基、支鏈烷基等基團時，將酰胺衍生物(Ⅶ)在堿(如氫氧化鈉和氫氧化鋰等)的稀水溶液中或在無機酸的稀水溶液中水解，得到R1為氫的羧酸衍生物(XLI)。另外，當要消除的基團是叔丁基、支鏈的烯丙基烷基、二苯甲基或甲硅烷基乙基(如三甲基甲硅烷基乙基等)等基團時，在酰硫基仍保持穩定的反應條件下僅使酯基部分脫保護，例如，通過用三氟乙酸或氟化烷基銨處理，可得到酰硫基羧酸衍生物(XLI)。
            
制備方法D-1通過下述方法可制備由下面通式(D)代表的化合物。
            
  其中，R1、R2、R3、R18、m和n各自具有前述意義。
            
   
            
   
            
  在代表上述制備方法D-1的一系列化學式中，R2、R3a、R18和n各自具有前述意義。R1a代表一個基團，該基團選自上述R1的定義中除氫原子外的那些基團。
            
(步驟1)在此步驟中，將公知的環狀氨基酸衍生物(Ⅰ)或通過公知方法得到的環狀氨基酸衍生物(Ⅰ)硝化。
            
通過常規方法進行上述的硝化。通常可例舉下述方法在惰性有機溶劑(例如氯仿、二氯甲烷等)中，用本領域常用的硝化劑(例如四氟硼酸硝鎓等)處理，進行硝化的方法;在乙酸、乙酐或硫酸等的存在下，用發煙硝酸等進行硝化的方法;等等。
            
(步驟2)在此步驟中，將步驟1中得到的硝基化合物(Ⅱ)的羧酸官能基酯化。
            
上述的酯引入低級烷基或一個可在后面步驟6中要合成的化合物(Ⅸ)的乙酰硫基不被水解的反應條件下選擇性地脫保護的基團。通過下述方法可得到酯化合物(Ⅳ)例如，在無機酸(例如鹽酸或硫酸等)存在下，將硝基化合物(Ⅱ)與醇反應;或者在堿(例如碳酸銫和碳酸鉀等)存在下，于惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺和四氫呋喃等)中，將硝基化合物(Ⅱ)與二苯基溴甲烷、三苯基溴甲烷或三甲基甲硅烷基乙醇反應。
            
(步驟3)在此步驟中，通過常規方法還原步驟2中得到的化合物(Ⅳ)的硝基，得到苯胺化合物(Ⅵ)。
            
可按本領域常用的方法進行上述的還原反應。例如，通常可用鈀、鉑等作為催化劑進行催化還原，或用金屬(例如鋅和鐵等)在酸性條件下進行還原。
            
(步驟4)在此步驟中，將步驟3中得到的苯胺化合物(Ⅵ)與公知的氯磺酸衍生物或通過已知方法得到的氯磺酸衍生物反應，得到磺酰胺衍生物(Ⅶ)。
            
例如，在堿(如吡啶、三乙胺和碳酸鈉等)的存在下，使用惰性溶劑(如乙腈、四氫呋喃、甲苯和二氯甲烷等)，將苯胺化合物(Ⅵ)與氯磺酸衍生物反應，可得到磺酰胺衍生物(Ⅶ)。
            
(步驟5)在此步驟中，將步驟4中得到的磺酰胺衍生物(Ⅶ)的鄰苯二甲酰亞氨基脫保護，得到胺化合物(Ⅷ)。
            
可按常規方法進行上述的脫保護反應。例如，通常可在溶劑(如水、醇類和四氫呋喃等)中用肼處理化合物(Ⅶ)，脫去鄰苯二甲酰亞氨基，得到胺化合物(Ⅷ)。
            
(步驟6)在此步驟中，將公知的羧酸衍生物或按公知方法制得的羧酸衍生物，或其活性衍生物(如其酰鹵等)，與步驟5中得到的胺化合物(Ⅷ)縮合，得到酰胺衍生物(Ⅸ)。
            
可按常規方法進行上述的縮合反應。例如，在縮合劑(如EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉)、DCC(1，3-二環己基碳化二亞胺·鹽酸鹽)、DEC或氰基膦酸二乙酯等)存在下，于惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中，將上述的羧酸衍生物與胺化合物(Ⅷ)反應，得到酰胺衍生物(Ⅸ)。當通過所述羧酸衍生物的酰氯進行縮合反應時，可在適宜的惰性溶劑中用氯化劑(如亞硫酰氯和草酰氯等)先將所述的羧酸衍生物轉變成其酰氯，然后將得到的酰氯與胺化合物(Ⅷ)反應，得到酰胺衍生物(Ⅸ)。
            
(步驟7)在此步驟中，使上述步驟6中得到的酰胺衍生物(Ⅸ)的酯基或酰硫基或者它們兩者脫保護，得到目標化合物(Ⅹ)。當酯基是通常的烷基、支鏈烷基等時，將酰胺衍生物(Ⅹ)在堿(如氫氧化鈉和氫氧化鋰等)的稀水溶液中或在無機酸的稀水溶液中水解，得到R1為氫的巰基羧酸衍生物(Ⅹ)。當酯基是叔丁基、烯丙基烷基、支鏈的烯丙基烷基等基團時，可在酰硫基仍保持穩定的條件下，通過催化氫化或使用三氟乙酸等進行脫保護反應，得到酰硫基羧酸(Ⅹ)。
            
制備方法D-2上述通式(D)代表的化合物中，可按下述方法制備其中n是0的那些化合物。
            
   
            
   
            
在上述的一系列化學式中，R1a、R2、R3a、R18和m各自具有前述意義。
            
(步驟1)在此步驟中，將公知的α-羥基羧酸衍生物(Ⅺ)或通過公知方法制得的α-羥基羧酸衍生物(Ⅺ)與上述制備方法D-1的步驟5中得到的胺化合物(Ⅷ)縮合，得到酰胺衍生物(Ⅻ)。
            
在上述的縮合反應中，與上述制備方法D-1的步驟6類似，在縮合劑例如EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉)、DCC(1，3-二環己基碳化二亞胺·鹽酸鹽)、DEC或氰基膦酸二乙酯等存在下，在惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中將化合物(Ⅺ)與化合物(Ⅷ)反應，可得到酰胺衍生物(Ⅻ)。
            
(步驟2)在此步驟中，使步驟1中得到的酰胺衍生物(Ⅻ)的羥基硫酯化，得到酰硫基衍生物(Ⅻ)。化合物(XⅢ)可按常用的羥基的硫酯化方法合成。例如在惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中，使用三苯膦和偶氮二甲酸酯(例如DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)等)，通過Mitsunobu型反應處理化合物(Ⅻ)，可得到酰硫基衍生物(XⅢ)。
            
(步驟3)在此步驟中，使上述步驟2中得到的酰胺衍生物(XⅢ)的酯基或酰硫基或兩者脫保護，得到羧酸衍生物(XIV)。可按與上述制備方法D-1的步驟7相同的方法合成羧酸衍生物(XIV)。
            
制備方法E-1下面通式(E)代表的化合物可通過下述方法制備。
            
  其中，R1代表氫原子或酰基;
            
R2代表氫原子、低級烷基、可任選被取代的雜芳基或可任選被取代的芳基烷基;
            
R3代表氫原子、低級烷基或芳基烷基;
            
R19代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基或鹵原子;
            
p、m和n各自獨立地代表整數0、1或2。
            
   
            
   
            
   
            
   
            
在上述的一系列化學式中，R2、R19、p、n和m各自具有前述意義;
            
R1a代表選自上述R1的定義中除氫原子外的那些基團的基團;
            
R3a代表選自上述R1的定義中除氫原子外的那些基團的基團。
            
(步驟1)在此步驟中，通過按常規方法進行鄰苯二甲酰亞胺化保護通式(Ⅳ)代表的聯苯基氨基酸衍生物的氨基，得到鄰苯二甲酰亞胺羧酸衍生物(Ⅴ)。可通過本領域常用的方法進行鄰苯二甲酰亞胺化反應。例如，在惰性溶劑(如二甲基甲酰胺和二噁烷等)中或不用任何溶劑，將鄰苯二甲酸酐與化合物(Ⅳ)一起加熱，或者，在堿(如碳酸鈉和碳酸氫鈉等)存在下將鄰苯二甲酰亞胺化劑(例如乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺)與化合物(Ⅳ)反應，可得到鄰苯二甲酰亞胺羧酸衍生物(Ⅴ)。
            
(步驟2)在此步驟中，通過常規方法將步驟1得到的鄰苯二甲酰亞胺羧酸衍生物(Ⅴ)或其活性衍生物(如其酰鹵等)與通式(Ⅵ)代表的氨基酸酯衍生物縮合，得到酰胺衍生物(Ⅶ)。按本領域常用的方法進行縮合反應。例如，在常用的縮合劑(如EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉)、DCC(1，3-二環己基碳化二亞胺)、DEC[1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽]或氰基膦酸二乙酯)的存在下，在惰性溶劑(如二氯甲烷、四氫呋喃等)中使化合物(Ⅴ)和(Ⅵ)反應，得到化合物(Ⅶ)。當縮合反應通過化合物(Ⅴ)的酰氯進行時，先用常用的氯化劑(如亞硫酰氯和草酰氯等)于適宜的惰性溶劑中將化合物(Ⅴ)轉變成其酰氯，然后將得到的酰氯與胺化合物(Ⅵ)反應，得到化合物(Ⅶ)。
            
(步驟3)在此步驟中，將步驟2得到的酰胺衍生物(Ⅶ)的羥基氧化，得到醛衍生物(Ⅷ)。可通過常用的烷醇氧化方法得到化合物(Ⅷ)。例如，在適宜的非質子傳遞溶劑(如二氯甲烷和氯仿等)中，用草酰氯和二甲亞砜進行Swann氧化反應，或用氯鉻酸吡啶鎓或二氧化錳進行氧化反應，可得到醛衍生物(Ⅷ)。
            
(步驟4)在此步驟中，通過常規方法將步驟3得到的醛衍生物(Ⅷ)環化，得到烯胺化合物(Ⅸ)。例如，通過在適宜的非質子傳遞溶劑(如二氯甲烷和氯仿等)中用三氟乙酸處理醛衍生物(Ⅷ)，可得到烯胺化合物(Ⅸ)。
            
(步驟5)在此步驟中，使步驟4得到的烯胺化合物(Ⅸ)進行弗瑞德一克萊福特反應，得到相應的三環衍生物(Ⅹ)。此反應可按本領域常用的方法進行。例如，通過在適宜的非質子傳遞溶劑(如二氯甲烷和氯仿等)中用三氟甲磺酸和三氟乙酸酐的混合物或僅用三氟甲磺酸處理化合物(Ⅸ)，可得到三環衍生物(Ⅹ)。
            
(步驟6)在此步驟中，通過酯化保護步驟5得到的三環衍生物(Ⅹ)的羧酸官司能基，得到酯衍生物(Ⅺ)。作為酯基團，可以引入通常的烷基、支鏈烷基或在步驟8中要合成的化合物(XIV)的酰硫基不被水解的反應條件下可選擇性地脫保護的基團。通過本領域常用的方法進行酯化反應。例如，在無機酸(如鹽酸或硫酸等)存在下，將化合物(Ⅹ)與醇反應，或者在堿(如碳酸銫和碳酸鉀等)存在下，于惰性溶劑(如二甲基甲酰胺和四氫呋喃等)中將化合物(Ⅹ)與例如二苯基溴甲烷、三苯基溴甲烷或三甲基甲硅烷基乙醇反應，可得到酯衍生物(Ⅺ)。
            
(步驟7)在此步驟中，使步驟6得到的三環衍生物(Ⅺ)的鄰苯二甲酰亞氨基脫保護，得到胺化合物(Ⅻ)。通過常規方法進行此反應。例如，在溶劑(如水、醇和四氫呋喃等)中用肼處理化合物(Ⅺ)，使鄰苯二甲酰胺亞胺脫保護，可得到胺化合物(Ⅻ)。
            
(步驟8)在此步驟中，將通式(XⅢ)代表的羧酸衍生物或其活性衍生物(如其酰鹵等)與步驟7得到的胺衍生物(Ⅻ)縮合，得到酰胺衍生物(XIV)。通過常規方法進行此反應。例如，在常用的縮合劑(如EEDQ、DCC、DEC或氰基膦酸二乙酯)的存在下，于惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中將羧酸衍生物(XⅢ)與胺衍生物(Ⅻ)反應，得到酰胺衍生物(XIV)。當反應通過羧酸衍生物(XⅢ)的酰鹵進行時，先用本領領域常用的鹵化劑(如亞硫酰氯和草酰氯等)于適宜的惰性溶劑中將羧酸衍生物(XⅢ)轉化成酰鹵，然后將得到的酰鹵與胺衍生物(Ⅻ)反應，得到酰胺衍生物(XIV)。
            
制備方法E-2當上述通式(E)中R3是氫原子時，該化合物可通過下述方法制備。
            
  在一系列化學式中，R1、R2、R3a、R19、p、n和m各自具有前述意義。
            
即，通過常規方法使通式(XIV′)代表的酰胺衍生物脫保護，得到通式(XV)代表的羧酸衍生物。
            
通過本領域常用的方法進行脫保護反應。例如，當目標化合物羧酸衍生物(XV)中的R1是酰基時，選擇其中R2a是叔丁基或芳烷基等的羧酸衍生物作為原料化合物，然后在保持酰硫基穩定的反應條件下，例如通過催化氫化或用三氟乙酸處理，使該原料化合物脫保護，可得到目標化合物(XV)。
            
另外，當目標化合物羧酸衍生物(XV)的R1是氫原子時，選擇其中R2a是低級烷基的酰胺衍生物作為原料化合物，在堿(如氫氧化鈉和氫氧化鋰等)的稀水溶液中或在無機酸的稀水溶液中水解該原料化合物，得到目標化合物(XV)。
            
制備方法E-3當上述通式(E)中R1和R2都是氫原子時，也可按下述方法制備化合物(XV′)。
            
   
            
在一系列化學式中，R1a、R2、R3a、R19、p、n和m各自具有前述意義。
            
即，本反應包括通過常規方法水解通式(XIV)代表的羧酸衍生物，得到巰基羧酸衍生物(XVI)。
            
通過本領域常用的方法進行水解反應。例如，可在堿(例如氫氧化鈉和氫氧化鋰等)的稀水溶液中或在無機酸的稀水溶液中進行水解反應。
            
制備方法E-4當上述通式(E)中m為0時，也可按下述方法合成化合物(XIV′)  
            
  在一系列化學式中，R1a、R2、R3a、R19、p和n各自具有前述意義。
            
(步驟1)在此步驟中，將α-羥基羧酸衍生物(XVⅡ)與上述制備方法E-1的步驟7中得到的胺化合物(Ⅻ)縮合，得到α-羥基羧酰胺衍生物(XVⅢ)。類似于上述制備方法1的步驟8，在本領域常用的縮合劑(如EEDQ、DCC、DEC或氰基膦酸二乙酯)存在下，于惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中將化合物(Ⅻ)和(ⅩⅦ)進行反應，可得到酰胺衍生物(XVⅢ)。
            
(步驟2)在此步驟中，將步驟1得到的酰胺衍生物(XVⅢ)的羥基轉變成酰硫基，得到酰硫基衍生物(XIV′)。可按常用的將羥基轉變成酰硫基的方法合成化合物(XIV′)。例如，在惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中，使用三苯膦和DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)等偶氮二甲酸酯，通過Mitsunobu型反應處理化合物(XVⅢ)，可得到酰硫基衍生物(XIV′)。
            
制備方法F-1在下面通式(F)代表的化合物中，除其中R1和R3各自為氫原子的那些化合物外，其余化合物可按下述方法制備。
            
  其中，R1代表氫原子或酰基;
            
R2代表氫原子、低級烷基、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基、可被取代的芳基烷基、可被取代的雜芳基烷基或低級烷氧基;
            
R3代表氫原子或羧基保護基;
            
m和n各自獨立地代表整數0、1或2。
            
  在一系列化學式中，R2、m和n各自具有前述意義;R1a代表一個基團，該基團選自上述R1的定義中給出的除氫原子外的那些基團;R3a代表一個基團，該基團選自上述R3的定義中給出的除氫原子外的那些基團。
            
即，將通式(Ⅰ)代表的羧酸衍生物或其活性衍生物(如其酰鹵等)與通式(Ⅱ)代表的胺衍生物縮合，得到酰胺衍生物(Ⅲ)。
            
可按常規方法進行上述縮合反應。例如，通常可在常用的縮合劑存在下進行縮合反應。所述縮合劑的實例是1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(下文簡稱EEDQ)、1，3-二環己基碳化二亞胺·鹽酸鹽(下文簡稱DCC)或氰基膦酸二乙酯等。
            
另外，作為反應溶劑，可使用在反應中保持惰性的所有有機溶劑。其實例包括二氯甲烷、四氫呋喃等。
            
當通過羧酸衍生物(Ⅰ)的酰氯進行縮合反應時，先于適宜的惰性溶劑中用常用的氯化劑(如亞硫酰氯和草酰氯等)將羧酸衍生物(Ⅰ)轉變成酰氯，然后將得到的酰氯與胺衍生物(Ⅱ)反應，得到化合物(Ⅲ)。
            
制備方法F-2在上面通式(F)代表的化合物中，其中R1和R3各自為氫原子的那些化合物可按下述方法制備。
            
   
            
在一系列化學式中，R2、m、n、R1a和R3a各自具有前述意義。
            
即，通過常規方法水解通式(Ⅲ)的酰胺化合物，得到巰基羧酸衍生物(Ⅳ)。可采用本領域常用的方法進行水解反應。例如，在堿(例如氫氧化鈉和氫氧化鋰等)的稀水溶液中或在無機酸的稀水溶液中，使酰胺化合物(Ⅲ)反應。
            
制備方法F-3在上述通式(F)代表的化合物中，其中n是0的那些化合物可按下述方法制備。
            
   
            
  在一系列化學式中，R2、m、R1a和R3a各自具有前述意義。
            
(步驟1)此步驟即將通式(Ⅴ)代表的乳酸衍生物或其反應活性衍生物(如其酰鹵等)與胺衍生物(Ⅱ)縮合，得到酰胺衍生物(Ⅵ)。類似于上述的制備方法F-1，在縮合劑(如EEDQ或氰基膦酸二乙酯等)存在下，在惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中，使化合物(Ⅴ)和(Ⅱ)反應，得到酰胺衍生物(Ⅵ)。
            
(步驟2)此步驟即用常規方法使步驟1得到的酰胺衍生物(Ⅵ)的羥基硫酯化，得到酰硫基衍生物(Ⅶ)。
            
作為使羥基硫酯化的方法，例如，在惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中，用三苯膦和偶氮二甲酸二異丙酯(下文簡稱為DIAD)等偶氮二甲酸酯，通過Mitsunobu型反應處理化合物(Ⅵ)，得到目標化合物(Ⅶ)。
            
另外，在通式(F)代表的化合物中，其中R2和R3均為氫的化合物可按與制備方法F-2相同的方法進行水解而制得。
            
下面將描述在制備方法F-1和F-3中使用的原料化合物的主要合成方法。
            
制備方法F-4在制備方法F-3中使用的由上述通式(Ⅴ)代表的化合物和制備方法F-1中使用的由上述通式(Ⅰ)代表的化合物中，其中n為0的那些化合物可按下述方法合成。
            
   
            
  在一系列化學式中，R2、m、和R3a各自具有前述意義R20代表式-CHPh2(其中Ph代表苯基)、-CPh3或-(CH2)2-Si(CH3)3所示基團。
            
(步驟1)此步驟即將通式(Ⅷ)代表的氨基酸衍生物羥基化，得到乳酸衍生物(Ⅴ)，它是制備方法F-3的原料。
            
通過常用的氨基酸羥基化的方法可合成上述的乳酸衍生物(Ⅴ)。例如，通過在酸性水溶液(如稀鹽酸或稀硫酸等)中處理氨基酸衍生物(Ⅷ)和重氮化劑(如亞硝酸鈉和亞硝酸銀等)，可合成乳酸衍生物(Ⅴ)。
            
(步驟2)此步驟即通過酯化保護步驟1得到的乳酸衍生物(Ⅴ)的羧酸官能基，得到酯衍生物(Ⅸ)。
            
作為適宜的保護基，應引入這樣的基團，即該基團在后面步驟3要合成的化合物(Ⅹ)的酰硫基不被水解的條件下可選擇性地脫保護。例如，在堿(如碳酸銫和碳酸鉀等)的存在下，在本領域常用的惰性溶劑(如二甲基甲酰胺和四氫呋喃等)中，將乳酸衍生物(Ⅴ)與二苯基溴甲烷、三苯基溴甲烷或三甲基甲硅烷基溴乙烷反應，可得到乳酸酯衍生物(Ⅸ)。
            
(步驟3)此步驟即將步驟2得到的乳酸酯衍生物(Ⅸ)的羥基硫酯化。
            
可按制備方法F-3的步驟2相同的方法進行此步反應。
            
(步驟4)此步驟即將步驟3得到的酰硫基衍生物(Ⅹ)的酯基脫保護，得到羧酸衍生物(Ⅺ)。當酯保護基R4是芳烷基(如二苯甲基和三苯甲基等)時，用三氟乙酸和苯甲醚處理酰硫基衍生物(Ⅹ)，可得到羧酸衍生物(Ⅺ)。另外，當酯保護基R4是甲硅烷基烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)時，用氟化合物(如氟化鉀和氟化四丁基銨)處理酰硫基衍生物(Ⅹ)，可得到羧酸衍生物(Ⅺ)。
            
通過本領域常用的方法或這些方法的組合，可得到本發明化合物。下面描述主要的制備方法。
            
制備方法1在通式(Ⅰ)代表的化合物中，通過下述方法可制得其中R1是前面定義的除氫原子外的基團的那些化合物(Ⅹ)。
            
  在一系列化學式中，R1a代表酰基;R2代表氫原子、低級烷基、環烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的雜芳基、可帶有取代基的芳基烷基或可帶有取代基的雜芳基烷基;
            
m和n各自獨立地代表整數0、1或2;
            
J代表具有血管緊張肽Ⅰ轉化酶抑制活性的環狀基團。
            
即，通過常規方法將通式(Ⅷ)代表的氨基酸衍生物與通式(Ⅸ)代表的羧酸衍生物或其活性衍生物(如其酰鹵等)縮合，得到通式(Ⅹ)代表的酰胺衍生物。
            
通過本領域常用的方法進行該縮合反應。例如，在常用的縮合劑(如EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉)、DCC(1，3-二環己基碳化二亞胺)、DEC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)或氰基膦酸二乙酯)的存在下，在惰性溶劑(如二氯甲烷或四氫呋喃等)中，使氨基酸衍生物(Ⅷ)與羧酸衍生物(Ⅸ)反應，可得到酰胺衍生物(Ⅹ)。
            
當縮合反應通過羧酸衍生物(Ⅸ)的酰氯進行時，先在適宜的惰性溶劑中用常用的氯化劑(如亞硫酰氯和草酰氯等)將羧酸衍生物(Ⅸ)轉變成酸氯，然后將得到的酰氯與氨基酸衍生物(Ⅷ)反應，得到目標化合物，即酰胺衍生物(Ⅹ)。
            
制備方法2當R1是氫原子時，也可按下述方法制備化合物(Ⅺ)。
            
   
            
在一系列化學式中，R1a、R2、J、n和m各自具有前述意義。
            
本方法即通過常規方法使制備方法1得到的酰胺衍生物(Ⅹ)的酯基和酰硫基脫保護，得到氨基酸衍生物，即目標化合物(Ⅺ)。
            
通過本領域常用的方法進行脫保護反應。即，在堿(如氫氧化鈉和氫氧化鋰等)的稀水溶液中或在無機酸的稀水溶液中水解酰胺衍生物(Ⅹ)。
            
制備方法3在通式(Ⅰ)代表的化合物中，通過下述方法也可制備其中n是0的化合物(XIV)。
            
   
            
  在一系列化學式中，R1a、R2、m和J各自具有前述意義。
            
(步驟1)此步驟即將通式(Ⅻ)代表的乳酸衍生物或其反應活性衍生物(如其酰鹵等)與通式(Ⅷ)代表的胺衍生物縮合，得到酰胺衍生物(XⅢ)。類似于上述的制備方法1，在縮合劑(如EEDQ或氰基膦酸二乙酯等)的存在下，在惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中，使化合物(Ⅻ)與(Ⅷ)反應，可得到酰胺衍生物(ⅩⅢ)。
            
(步驟2)此步驟即按常規方法將步驟1得到的酰胺衍生物(ⅩⅢ)的羥基硫酯化，得到通式(XIV)代表的目標化合物。
            
使所述羥基硫酯化的方法的一個實例是在惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中使用三苯膦和偶氮二甲酸酯(如偶氮二甲酸二異丙酯(下文稱為DIAD)等)，通過Mitsunobu型反應處理酰胺衍生物(XⅢ)，得到目標化合物(XIV)。
            
制備方法4通過下述方法也可制得通式(Ⅶ)代表的化合物。
            
  在一系列化學式中，R1和J各自具有前述意義。
            
(步驟1)本步驟即將D-別異亮氨酸(XV)的氨基溴化，得到溴化物(XVI)。可按本領域常用的立體選擇性溴化的方法得到化合物(XVI)。例如，在溴化氫水溶液中用亞硝酸鹽(如亞硝酸鈉或亞硝酸銀等)處理化合物(XV)，得到溴化物(XVI)。
            
(步驟2)本步驟即將步驟1得到的溴化物(XVI)的溴基團轉化為酰硫基，得到酰硫基戊酸衍生物(XVⅡ)。按常規方法進行此反應。例如，在極性溶劑(如乙腈和丙酮等)中將溴化物(XVI)與硫代羧酸鹽(如硫代乙酸鉀和硫代乙酸鈉等)反應，或者，在堿(如碳酸鉀和碳酸銫等)存在下，將溴化物(XVI)與硫代羧酸(如硫代乙酸和硫代苯甲酸等)反應，可得到酰硫基衍生物(XVⅡ)。
            
(步驟3)此步驟即將步驟2得到的酰硫基戊酸衍生物(XVⅡ)或其活性衍生物(如其酰鹵等)與公知的或通過公知方法得到的氨基酸酯衍生物縮合，得到目標化合物(Ⅶ)。例如，在常用的縮合劑(如EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉)、DCC(1，3-二環己基碳化二亞胺)、DEC[1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽]或氰基膦酸二乙酯)的存在下，在惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃等)中，使酰硫基衍生物(XVⅡ)與氨基酸酯衍生物反應，得到化合物(Ⅶ)。當通過酰硫基衍生物(XVII)的酰氯進行縮合反應時，先在適宜的惰性溶劑中用氯化劑(如亞硫酰氯和草酰氯等)使酰硫基衍生物(XVⅡ)轉化為酰氯，然后將得到的酰氯與氨基酸酯衍生物反應，可得到目標化合物(Ⅶ)。
            
制備方法5通過下述方法也可制得通式(Ⅶ)代表的化合物。
            
  在一系列化學式中，R1代表氫原子或酰基J具有前述意義。
            
(步驟1)此步驟即通過常規方法使制備方法4的步驟1得到的溴代羧酸衍生物(XVI)或其活性衍生物(如其酰鹵等)與氨基酸酯衍生物(XVⅢ)縮合，得到酰胺衍生物(XIX)。可按與制備方法4的步驟3相同的方法處理，得到酰胺衍生物(XIX)。
            
(步驟2)本步驟即將步驟1得到的酰胺衍生物(XIX)的溴基團轉變成酰硫基，得到目標化合物(Ⅶ)。可按與制備方法4的步驟2相同的方法處理，得到目標化合物(Ⅶ)。
            
為了說明本發明化合物的作用，下面給出藥理實驗的實施例。
            
藥理實驗實施例A-1用大鼠腎皮質測定藥物的NEP抑制活性1.實驗方法按照Booth和Kenny的方法(兔腎微絨毛的快速純化方法，AndrewG.Booth和A.JohnKenny，Biochemj.，1974，142，575-581.)，用由大鼠腎皮質制備的膜碎片來測定NEP活性。
            
按照Orlowsky和Wilk的方法(牛垂體膜結合金屬肽鏈內切酶的純化和特異性，MarianOrlowsky和ShrwinWilk，Biochemistry，1981，20，4942-4950.)，采用以下方法測定NEP活性。
            
用苯甲酰-甘氨酰-精氨酰-精氨酰-2-萘酰胺(苯甲酰-Gly-Arg-Arg-2-萘酰胺(NovaBiochem，Switzerland))作為底物，在NEP酶制劑和過量亮氨酸氨基肽酶(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)存在下，游離萘胺先經石榴石(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)顯色，然后在540nm波長處測定其吸光度。
            
關于NEP抑制活性，將抑制劑加入上述實驗體系中，使其最終濃度為1、3、10、30、100、300和1000nM，制備抑制曲線，然后取達到50％抑制的濃度作為IC50。
            
2.實驗結果表A-1列出了上述實驗和下面藥理實驗實施例A-2的結果。
            
藥理實驗實施例A-2用大鼠肺測定藥物的ACE抑制活性1.實驗方法按照Wu-Wong等人的方法(大鼠肺內皮素轉化酶的表征，JinshyumR.Wu-Wong，GeraldP.Budzik，EdwardM.Devine和TerryJ.Opgenorth，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1291-1296.)，用由大鼠肺制備的膜碎片來測定ACE抑制活性。
            
采用Cushman和Cheung的方法(兔肺血管緊張肽轉化酶的分光光度測定和性質，CushmanD.W.和CheungH.S.，1971，20，1637-1648.)的變換方法(改為硼酸鹽緩沖液，pH8.3)來測定ACE活性。
            
在ACE存在下，用乙酸乙酯萃取從馬尿酰-組氨酰-亮氨酸(馬尿酰-His-Leu(PeptideInstituteInc.，Japan))釋放出的馬尿酸鹽，然后在228nm波長處測定其吸光度。
            
關于ACE抑制活性，將抑制劑加入上述實驗體系中，使其最終濃度為1、3、10、30、100、300和1000nM，制備抑制曲線，然后取達到50％抑制的濃度作為IC50。
            
2.實驗結果下表A-1列出了按照上述實驗方法完成的實驗的結果。
            
  藥理實驗實施例B-1用大鼠腎皮質測定藥物的NEP抑制活性1.實驗方法按照Booth和Kenny的方法(兔腎微絨毛的快速純化方法，AndrewG.Booth和A.JohnKenny，Biochemj.，1974，142，575-581.)，用由大鼠腎皮質制備的膜碎片來測定NEP活性。
            
按照Orlowsky和Wilk的方法(牛垂體膜結合金屬肽鏈內切酶的純化和特異性，MarianOrlowsky和ShrwinWilk，Biochemistry，1981，20，4942-4950.)，采用以下方法測定NEP活性。
            
用苯甲酰-甘氨酸-精氨酸-精氨酸-2-萘酰胺(苯甲酰-Gly-Arg-Arg-2-萘酰胺(NovaBiochem，Switzerland))作為底物，在NEP酶制劑和過量亮氨酸氨基肽酶(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)存在下，游離萘胺先經石榴石(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)顯色，然后在540nm波長處測定其吸光度。
            
關于NEP抑制活性，將抑制劑加入上述實驗體系中，使其最終濃度為1、3、10、30、100、300和1000nM，制備抑制曲線，然后取達到50％抑制的濃度作為IC50。
            
2.實驗結果下述的表B-1列出了以上實驗和以下藥理實驗實施例B-2的結果。
            
藥理實驗實施例B-2用大鼠肺測定藥物的ACE抑制活性1.實驗方法按照Wu-Wong等人的方法(大鼠肺內皮素轉化酶的表征，JinshyumR.Wu-Wong，GeraldP.Budzik，EdwardM.Devine和TerryJ.Opgenorth，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1291-1296.)，用由大鼠肺制備的膜碎片來測定ACE抑制活性。
            
采用Cushman和Cheung的方法(兔肺血管緊張肽轉化酶的分光光度測定和性質，CushmanD.W.和CheungH.S.，1971，20，1637-1648.)的變換方法(改為硼酸鹽緩沖液，pH8.3)來測定ACE活性。
            
在ACE存在下，用乙酸乙酯萃取從馬尿酰-組氨酰-亮氨酸(馬尿酰-His-Leu(PeptideInstituteInc.，Japan))釋放出的馬尿酸鹽，然后在228nm波長處測定其吸光度。
            
關于ACE抑制活性，將抑制劑加入上述實驗體系中，使其最終濃度為1、3、10、30、100、300和1000nM，制備抑制曲線，然后取達到50％抑制的濃度作為IC50。
            
2.實驗結果下表B-1列出了按照上述實驗方法完成的實驗的結果。
            
  藥理實驗實施例C-11.實驗方法按照Orlowsky和Wilk的方法(牛垂體膜結合金屬肽鏈內切酶的純化和特異性，MarianOrlowsky和ShrwinWilk，Biochemistry，1981，20，4942-4950.)，采用以下方法測定NEP活性。
            
用苯甲酰-甘氨酰-精氨酰-精氨酰-2-萘酰胺(苯甲酰-Gly-Arg-Arg-2-萘酰胺(NovaBiochem，Switzerland))作為底物，在NEP酶制劑和過量亮氨酸氨基肽酶(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)存在下，游離萘胺先經石榴石(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)顯色，然后在540nm波長處測定其吸光度。
            
關于NEP抑制活性，將抑制劑加入上述實驗體系中，使其最終濃度為1、3、10、30、100、300和1000nM，制備抑制曲線，然后取達到50％抑制的濃度作為IC50。另外，用[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸作為對照化合物。
            
2.實驗結果下述的表C-1列出了以上實驗和藥理實驗實施例C-2的結果。
            
藥理實驗實施例C-2用大鼠肺測定藥物的ACE抑制活性1.實驗方法按照Wu-Wong等人的方法(大鼠肺內皮素轉化酶的表征，JinshyumR.Wu-Wong，GeraldP.Budzik，EdwardM.Devine和TerryJ.Opgenorth，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1291-1296.)，用由大鼠肺制備的膜碎片來測定ACE抑制活性。
            
采用Cushman和Cheung的方法(兔肺血管緊張肽轉化酶的分光光度測定和性質，CushmanD.W.和CheungH.S.，1971，20，1637-1648.)的變換方法(改為硼酸鹽緩沖液，pH8.3)來測定ACE活性。
            
在ACE存在下，用乙酸乙酯萃取從馬尿酰-組氨酰-亮氨酸(馬尿酰-His-Leu(PeptideInstituteInc.，Japan))釋放出的馬尿酸鹽，然后在228nm波長處測定其吸光度。
            
關于ACE抑制活性，將試驗化合物加入上述實驗體系中，使其最終濃度為1、3、10、30、100、300和1000nM，制備抑制曲線，然后取達到50％抑制的濃度作為IC50。另外，用[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸作為對照化合物。
            
2.實驗結果下表C-1列出了按照上述實驗方法完成的實驗的結果。
            
   
            
藥理實驗實施例C-3對2K，1C-戈德布拉特高血壓大鼠的降血壓作用1.實驗方法將裂縫寬度為0.25mm的銀夾裝入雄性Sprague Dawley大鼠(6-7周齡)的左腎動脈內，3周后選用收縮壓為180mmHg以上的大鼠。向純凈的水中滴入一至數滴1N的氫氧化鈉水溶液，將試驗化合物溶解或乳化在該溶液中制成5ml/kg的劑量，然后口服給藥。將大鼠置于45℃保溫箱內保溫5-10分鐘后，用尾動脈體積描記法的間接方法測定收縮壓。另外，用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸作為對照化合物。
            
2.實驗結果下表C-2列出了按照上述方法完成的實驗的結果。
            
   
            
如上所述，根據本發明的試驗化合物的降血壓作用顯著，是對照化合物的3倍以上。
            
藥理實驗實施例C-4對ANP處理的SHR的利尿作用1.實驗方法以50ng/kg/分鐘的劑量對自發性高血壓的雄性大鼠(14-16周齡)靜脈內注射大鼠心房促尿鈉排泄肽(r-ANP)，1小時后，當血液循環動態和血液中r-ANP濃度穩定時，測定試驗化合物的利尿作用。通過靜脈內注射試驗化合物后再測量20分鐘內累積尿的增加量(變化的百分率)來測定利尿作用。另外，用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸作為對照化合物。
            
2.實驗結果下表C-3列出了以上實驗得出的結果。
            
   
            
實驗結果表明，試驗化合物的利尿作用大約是對照化合物的3倍。
            
藥理實驗實施例C-5對SHR的降血壓作用15-20周齡的SHR用硫噴妥鈉腹腔內給藥(50mg/kg)麻醉，進一步采取適宜的補充麻醉(5mg/kg，i.v.)來維持麻醉深度。將導管分別插入左頸總動脈和靜脈用來測量血壓和給藥。用血壓搏動來計數心率。
            
手術完成后血壓穩定時，靜脈注射對照化合物0.1、0.3和1.0mg/kg，測量血壓和心率的變化。在0.1和0.3mg/kg劑量的情況下測量時間為給藥后10分鐘，在1.0mg/kg劑量的情況下測量時間為給藥后30分鐘。本發明化合物靜脈內給藥量為0.03、0.1和0.3mg/kg，在0.03和0.1mg/kg劑量的情況下測量時間為給藥后10分鐘，在0.3mg/kg的情況下測量時間為給藥后30分鐘。
            
在0.3mg/kg或0.3mg/kg以上的劑量時，對照化合物呈現血壓持續下降3～4％，在1.0mg/kg劑量時血壓持續下降12～13％，給藥后30分鐘內血壓沒有回升。心率呈逐漸減低的趨勢。
            
本發明化合物在0.03mg/kg或更高劑量時呈現約8％的明顯降血壓作用，在劑量為0.1mg/kg時呈現13～15％的持續降壓作用。在劑量為0.3mg/kg時為23％，而心率無變化。
            
因此，可以認為本發明化合物對SHR的降血壓作用活性大約是對照化合物的10倍。
            
藥理實驗實施例C-6口服給藥對SHR的降血壓作用采用自發性高血壓的雄性大鼠(16-17周齡)，將實施例C-8的化合物和具有下列結構的對照化合物[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氫-3-[(2-巰基-1-氧代己基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸分別溶解于0.5％甲基纖維素中，口服給藥。降血壓作用用尾套法測定，比較口服給藥前和給藥后2、4、8小時測得的數據。1.0mg/kg實例C-8的化合物所產生的降血壓作用相當于10mg/kg上述對照化合物產生的降血壓作用。因此，實例C-8的化合物的活性大約是對照化合物的10倍。
            
對照化合物 藥理實驗實施例D-1NEP和ACE抑制活性的測定1.實驗方法按照Booth和Kenny的方法(兔腎微絨毛的快速純化方法，AndrewG.Booth和A.JohnKenny，Biochemj.，1974，142，575-581.)，采用由大鼠的腎皮質制備的膜碎片作為NEP酶的來源。按照Orlowsky和Wilk的方法(牛垂體膜結合金屬肽鏈內切酶的純化和特異性，MarianOrlowsky和ShrwinWilk，Biochemistry，1981，20，4942-4950)測定NEP活性。下面簡述實驗程序。
            
用苯甲酰-甘氨酸-精氨酸-精氨酸-2-萘酰胺(苯甲酰-Gly-Arg-Arg-2-萘酰胺(NovaBiochem，Switzerland))作為底物，在NEP酶制劑和過量亮氨酸氨基肽酶(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)存在下，游離萘胺先經石榴石(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)顯色，然后在540nm波長處測定其吸光率。
            
按照Wu-Wong等人的方法(大鼠肺內皮素轉化酶的表征，JinshyumR.Wu-Wong，GeraldP.Budzik，EdwardM.Devine和TerryJ.Opgenorth，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1291-1296.)。用由大鼠肺制備的膜碎片作為ACE酶的來源。采用Cushman和Cheung的方法(兔肺血管緊張肽轉化酶的分光光度測定和性質，CushmanD.W.和CheungH.S.，1971，20，1637-1648.)的變換方法(改為硼酸鹽緩沖液，pH8.3)測定ACE活性。下面簡述實驗程序。
            
在ACE存在下，用乙酸乙酯萃取從馬尿酰-組氨酸-亮氨酸(馬尿酰-His-Leu(PeptideInstituteInc.，Japan))釋放出的馬尿酸鹽，然后在228nm波長處測定其吸光度。
            
測定NEP和ACE抑制活性時，將抑制劑加入上述兩種酶活性測定體系中，使其最終濃度為1、3、10、30、100、300和1000nM，制備抑制曲線，然后取達到50％抑制的濃度作為IC50。
            
2.實驗結果下表D-1列出了以上實驗實施例D-1的結果。
            
  注)*1對照化合物5(S)-[2-巰基-3-(4-甲氧基苯基)丙基氨基]-4-氧代-2，3，4，5，6，10b(R)-六氫-1-硫雜-3a-氮雜-苯并[e]薁-3(S)-羧酸藥理實驗實施例D-21.實驗方法15-20周齡的自發性高血壓的大鼠(SHR)用硫噴妥鈉(50mg/kg)腹腔內給藥麻醉，進一步采取適宜的補充麻醉(5mg/kg，i.v.)來維持麻醉深度。另外，將導管分別插入左頸總動脈和靜脈，用來測量血壓和給藥。用血壓搏動來計數心率。
            
上述手術后血壓穩定時，靜脈注射對照化合物或實例9的化合物，劑量為0.1、0.3和1.0mg/kg，測量血壓和心率的變化。在劑量為0.1和0.3mg/kg時測量時間為給藥后10分鐘，在劑量為1.0mg/kg時，測量時間為給藥后30分鐘。
            
2.實驗結果對照化合物在劑量為0.3mg/kg或以上時血壓持續下降3～4％，劑量為1.0mg/kg時血壓持續下降12～13％，血壓在給藥后30分鐘內沒有回升，而心率呈逐漸減低的趨勢。
            
另一方面，實施例D-6的化合物在劑量為0.1mg/kg或以上時呈現明顯的降血壓作用(3～4％)，在劑量為0.3mg/kg時呈現10～13％的持續降壓作用，劑量為1.0mg/kg時為25％，而心率呈逐漸減低的趨勢。
            
因此，根據上述實驗實施例D-2的結果，可以證實實施例D-6的化合物對SHR的降血壓作用是對照化合物的3倍左右。
            
藥理實驗實施例E-1(NEP和ACE抑制活性測定)1.實驗方法按照Booth和Kenny的方法(兔腎微絨毛的快速純化方法，AndrewG.Booth和A.JohnKenny，Biochemj.，1974，142，575-581.)，用由大鼠的腎皮質制備的膜碎片作為NEP酶的來源。按照Orlowsky和Wilk的方法(牛垂體膜結合金屬肽鏈內切酶的純化和特異性，MarianOrlowsky和ShrwinWilk，Biochemistry，1981，20，4942-4950)測定NEP活性。下面簡述實驗程序。
            
用苯甲酰-甘氨酰-精氨酰-精氨酰-2-萘酰胺(苯甲酰-Gly-Arg-Arg-2-萘酰胺(NovaBiochem，Switzerland))作為底物，在NEP酶制劑和過量亮氨酸氨基肽酶(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)存在下，游離萘胺先經石榴石(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)顯色，然后在540nm波長處測定其吸光度。
            
按照Wu-Wong等人的方法(大鼠肺內皮素轉化酶的表征，JinshyumR.Wu-Wong，GeraldP.Budzik，EdwardM.Devine和TerryJ.Opgenorth，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1291-1296.)，用由大鼠肺制備的膜碎片作為ACE酶的來源。采用Cushman和Cheung的方法(兔肺血管緊張肽轉化酶的分光光度測定和性質，CushmanD.W.和CheungH.S.，1971，20，1637-1648.)的變換方法(改為硼酸鹽緩沖液，pH8.3)測定ACE活性。下面簡述實驗程序。
            
在ACE存在下，用乙酸乙酯萃取從馬尿酰-組氨酰-亮氨酸(馬尿酰-His-Leu(PeptideInstituteInc.，Japan))釋放出的馬尿酸鹽，然后在228nm波長處測定其吸光度。
            
測定NEP和ACE抑制活性時，將抑制劑加入上述兩種酶活性測定體系中，使其最終濃度為1、3、10、30、100、300和1000nM，制備抑制曲線，然后取達到50％抑制的濃度作為IC50。
            
2.實驗結果下表E-1列出了按照上述實驗方法完成的實驗的結果。
            
   
            
注)*1對照化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(化合物名MDL-100，173)藥理實驗實施例E-2將實施例E-6的化合物或對照化合物E-1給11-13周齡的雄性Wistar大鼠靜脈注射(1mg/kg)和口服給藥(10mg/kg，30mg/kg)，然后用液相色譜法監測血液中藥物濃度隨時間的變化。對于實施例E-6的化合物，血藥濃度采用測定UV(257nm)吸收的方法來測定，而對于對照化合物E-1，血藥濃度采用ABD-F用熒光標記法來測定。由口服給藥的AUC和由靜脈內給藥的AUC計算出的實施例E-6化合物的生物利用率分別為24.6％(30mg/kg，p.o.)和18.8%(10mg/kg，p.o.)。另一方面，對照化合物E-1在大鼠體內的動態也用同樣的方法測定，結果其生物利用率為7.8％(30mg/kg，p.o.)和4.3％(10mg/kg，p.o.)。因此，實施例E-6化合物在口服吸收性方面優于對照化合物E-1。
            
藥理實驗實施例E-3V1和V2受體結合試驗采用大鼠肝(V1)和腎(V2)的膜標本，將100，000計數(3.69nM)的[3H]-Arg-抗利尿激素、25μg(1mg蛋白/ml)膜標本和試驗藥物(10-7-10-5M)置于總體積為250μl的含有10mM MgCl2、2mM EGTA和20mM HEPES的測定緩沖液(pH7.4)中于4℃下保溫一晝夜。然后，采用玻璃過濾器(GF/F)，用每份5ml的緩沖液洗滌五次以分離與抗利尿激素結合的膜標本并過濾。將玻璃過濾器干燥3小時，再與液體閃爍分析用閃爍液(10ml，ACSII)混合，放置一夜。用液體閃爍計數器測定與膜結合的[3H]-Arg-抗利尿激素的量，按照下面公式計算抑制率抑制率(％)＝100-[(C1-B1)/(C0-B1)]×100其中B1在過量的抗利尿激素(10μM)存在下與膜結合的[3H]-Arg-抗利尿激素的量C0不加試驗藥物時與膜結合的[3H]-Arg-抗利尿激素的量C1在已知量的試驗藥物和[3H]-Arg-抗利尿激素同時存在下與膜結合的[3H]-Arg-抗利尿激素的量求出按照以上公式計算抑制率為50％的試驗藥物的量，并以此作為IC50值。
            
采用該方法測定的實施例E-10化合物對抗利尿激素(V1)受體的IC50值為10μM以上，而對于抗利尿激素(V2)受體的IC50值為4.49μM。
            
藥理實驗實施例F-1(NEP和ACE抑制活性的測定)1.實驗方法按照Booth和Kenny的方法(兔腎微絨毛的快速純化方法，AndrewG.Booth和A.JohnKenny，Biochemj.，1974，142，575-581.)，用由大鼠腎皮質制備的膜碎片作為NEP酶的來源。按照Orlowsky和Wilk的方法(牛垂體膜結合金屬肽鏈內切酶的純化和特異性，MarianOrlowsky和ShrwinWilk，Biochemistry，1981，20，4942-4950)測定NEP活性。下面簡述實驗程序。
            
用苯甲酰-甘氨酰-精氨酰-精氨酰-2-萘酰胺(苯甲酰-Gly-Arg-Arg-2-萘酰胺(NovaBiochem，Switzerland))作為底物，在NEP酶制劑和過量亮氨酸氨基肽酶(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)存在下，游離萘胺先經石榴石(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)顯色，然后在540nm波長處測定其吸光度。
            
按照Wu-Wong等人的方法(大鼠肺內皮素轉化酶的表征，JinshyumR.Wu-Wong，GeraldP.Budzik，EdwardM.Devine和TerryJ.Opgenorth，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1291-1296.)，用由大鼠肺制備的膜碎片作為ACE酶的來源。采用Cushman和Cheung的方法(兔肺血管緊張肽轉化酶的分光光度測定和性質，CushmanD.W.和CheungH.S.，1971，20，1637-1648.)的變換方法(改為硼酸鹽緩沖液，pH8.3)測定ACE活性。下面簡述實驗程序。
            
在ACE存在下，用乙酸乙酯萃取從馬尿酰-組氨酰-亮氨酸(馬尿酰-His-Leu(PeptideInstituteInc.，Japan))釋放出的馬尿酸鹽，然后在228nm波長處測定其吸光度。
            
關于NEP和ACE抑制活性，將抑制劑加入上述兩種酶活性測定體系中，使其最終濃度為1、3、10、30、100、300和1000nM，制備抑制曲線，然后取達到50％抑制的濃度作為IC50。
            
2.實驗結果下表F-1列出了按照上述實驗方法完成的實驗的結果。
            
  注)*1對照化合物F-1Glycoprilat N-[1-氧代-2(S)-巰甲基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙基]甘氨酸*2對照化合物F-2[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸藥理實驗實施例F-2 V1和V2受體結合試驗采用大鼠肝(V1)和腎(V2)的膜標本，將100，000計數(3.69nM)的[3H]-Arg-抗利尿激素、25μg(1mg蛋白/ml)膜標本和試驗藥物(10-7-10-5M)置于總體積為250μl的含有10mM MgCl2、2mM EGTA和20mM HEPES的測定緩沖液(pH7.4)中于4℃下保溫一晝夜。然后采用玻璃過濾器(GF/F)，用每份5ml的緩沖液洗滌五次以分離與抗利尿激素結合的膜標本并過濾。將玻璃過濾器干燥3小時，再與液體閃爍分析用閃爍液(10ml，ACSII)混合，放置一夜。用液體閃爍計數器測定與膜結合的[3H]-Arg-抗利尿激素的量，按照下面公式計算抑制率抑制率(％)＝100-[(C1-B1)/(C0-B1)]×100其中B1在過量的抗利尿激素(10μM)存在下與膜結合的[3H]-Arg-抗利尿激素的量C0不加試驗藥物時與膜結合的[3H]-Arg-抗利尿激素的量C1在已知量的試驗藥物和[3H]-Arg-抗利尿激素同時存在下與膜結合的[3H]-Arg-抗利尿激素的量求出按照以上公式計算抑制率為50％的試驗藥物的量，并以此作為IC50值。
            
采用該方法測定的實施例F-17化合物對抗利尿激素(V1)受體的IC50值為10μM以上，而對于抗利尿激素(V2)受體的IC50值為1.39μM。
            
上述藥理實驗的結果已清楚地表明，本發明化合物具有ACE抑制作用、NEP抑制作用或抗利尿激素拮抗作用。因此，本發明化合物可增強ANP的作用，這是心力衰竭癥狀的補償機制，同時抑制作為心衰的促進因素的AT-II的形成，所以可預期本發明化合物對心力衰竭具有多種療效，例如減少體液、緩解前負荷、緩解后負荷等，另外，這些化合物可用作利尿降壓劑。此外，本發明化合物對于可以利用NEP抑制作用或者ACE抑制作用治療的疾病有療效，尤其是諸如急性或慢性心力衰竭、心絞痛和高血壓等心血管疾病、腎衰、水腫、鹽潴留、肺水腫、疼痛、諸如抑郁癥等特殊的精神性疾病的治療、絞痛、經前期縮合癥、美尼爾病、醛甾酮增多癥、高鈣尿癥、腹水、青光眼、哮喘、諸如腹瀉、刺激性腸道綜合癥和胃酸過多等胃腸道疾病以及環孢菌素引起的腎衰等。
            
此外，以上藥理實驗實施例已清楚地表明，本發明化合物的ACE和NEP抑制作用相當于或優于現有的具有代表性的ACE和NEP雙重抑制劑，其降血壓和利尿作用明顯優于現有的雙重抑制劑。除上述藥理實驗實施例之外，還使用SHR通過靜脈內給藥考察了降血壓作用，進行實驗的結果如下熟知的雙重抑制劑①[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氫-3-[(2-巰基-1-氧代己基-3-苯基丙基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸和②[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氫-3-[(2-巰基-1-氧代-4-甲基苯基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸與本發明實施例C-8和實施例C-10的化合物比較，抑制劑①和②欲達到10％的降壓，給藥劑量必須達到1.0mg/kg。而實施例C-8的化合物給藥0.03-0.1mg/kg，實施例C-10的化合物給藥0.1-0.3mg/kg時便可產生同樣的作用。
            
另外，本發明化合物具有口服有效性良好等優點也已得到闡明。適合用本發明化合物治療的疾病一般都需要長期用藥，從這一點來看，口服高效的特點是極為有利的。
            
本發明人還闡明，在本發明化合物中，其側鏈具有(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸部分者口服效果特別好。
            
由于本發明化合物具有毒性低且安全性高的特性，所以這些物質均具有極高的藥用價值。
            
此外，本發明化合物對抗利尿激素受體具有拮抗作用。目前認為抗利尿激素是心力衰竭、高血壓等疾病的一個促進因素，因此這些作用無疑會進一步增強本發明化合物對于上述疾病的療效。
            
當本發明化合物用作上述疾病的預防或治療藥物時，既可口服也可非口服給藥。給藥量因患者病情的輕重、年齡、性別、對藥物的敏感性、給藥方法、給藥時間、給藥間隔、藥物制劑的特性、藥物制劑的種類和活性成分的種類等而異，無特殊限制，但成人適當的給藥劑量一般是0.1-1000mg/日左右，一次至數次給藥。
            
將本發明化合物配制成藥物制劑時，可采用通常的制劑用擔體，按照常規方法進行。
            
制備口服固體制劑時，將主藥的賦形劑以及根據需要使用的粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑和抗氧化劑等加入，然后用常規方法制成片劑、包衣片劑、粒劑、散劑、膠囊劑等。
            
可使用例如乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、結晶纖維素和二氧化硅等作為上述的賦形劑。
            
另外，作為粘合劑，使用例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯樹膠、西黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣、糊精、果膠等。作為潤滑劑，使用例如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等。
            
作為著色劑，只要是允許加入藥物的均可使用。作為矯味劑，可使用可可粉、薄荷腦、芳香粉、薄荷油、龍腦、桂皮粉等。作為抗氧化劑，抗壞血酸(維生素C)和α-生育酚(維生素E)等允許加入藥物的均可使用。另外，這些片劑和粒劑必要時當然可以經適當的包衣處理，例如糖衣、明膠衣等。
            
另一方面，制備注射液時，必要時可在主藥中加入pH調節劑、緩沖劑、懸浮劑、助溶劑、穩定劑、等滲劑、抗氧化劑、防腐劑等，制備靜脈注射液、皮下注射液或肌內注射液。另外，必要時注射液也可制成凍干制劑。
            
作為上述的懸浮劑，可以舉出甲基纖維素、吐溫80、羥乙基纖維素、阿拉伯樹膠、西黃蓍膠粉、羧甲基纖維素鈉、單月桂酸聚氧乙烯山梨醇酐酯等。
            
作為助溶劑，可以舉出聚氧乙烯硬化蓖麻油、吐溫80、煙酰胺、單月桂酸聚氧乙烯山梨醇酐酯、Macrogol、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
            
另外，作為穩定劑，可以使用亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、醚類等。作為防腐劑，可以舉出對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。
            
實施例為更容易理解本發明，下面將列舉實施例，但毋庸贅言，本發明并不僅限于此。
            
另外，本發明的原料化合物的合成例也在后面于實施例之前進行說明。
            
合成例A-17-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮 將9.94g(61.29mmol)7-羥基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮和24.8ml(306mmol)吡啶的二氯甲烷溶液100ml在0℃一邊攪拌，一邊分次少量滴加總計11.86ml三氟甲磺酸酐，注意使溫度不要超過5℃。在同一溫度下攪拌10分鐘，接著在室溫攪拌30分鐘，然后往反應液中加入水。分離收集二氯甲烷層，用1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，將殘余物用硅膠柱色譜法處理，用10∶1(體積)-8∶1(體積)的己烷∶乙酸乙酯依次洗脫，得到15.33g標題化合物，為淡黃色油狀物，收率85％。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.91(1H，t，J＝1Hz)7.37(2H，d，J＝1Hz)3.00(2H，t，J＝6Hz)2.70(1H，d，J＝6Hz)2.68(1H，d，J＝6Hz)2.18(2H，五重峰，J＝6Hz)合成例A-27-苯基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮 在室溫下一邊攪拌15.32g(52.06mmol)合成例A-1得到的7-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮、12.7g(104.12mmol)苯基硼酸、10.8g(78.09mmol)碳酸鉀和450ml甲苯的混合物，一邊通氮氣30分鐘。然后加入1.81g(1.57mmol)四(三苯基膦)鈀，緩緩加熱，保持內溫在90℃左右。在該溫度下攪拌90分鐘后，冷卻反應液，加水。用硅藻土過濾不溶物，用乙酸乙酯充分洗滌。分離收集有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水、1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法處理殘余物，用20∶1(體積)-12∶1(體積)己烷∶乙酸乙酯依次洗脫，得到標題化合物9.53g，為白色晶體，收率82％。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ8.28(1H，d，J＝2Hz)7.72(2H，dd，J＝8.2Hz)7.64～7.33(8H，m)3.01(2H，t，J＝6Hz)2.71(1H，d，J＝6Hz)2.69(1H，d，J＝6Hz)2.18(2H，五重峰，J＝6Hz)合成例A-38-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 將9.19g(41.34mmol)合成例A-2得到的7-苯基-3，4-二氫-1(2H)-萘酮和150g多磷酸的混合物在50～60℃攪拌，分次少量加入總計為2.96g(45.47mmol)的固體疊氮化鈉。在該溫度下再攪拌90分鐘，然后將反應液加入冰水中。過濾收集析出的晶體，用水、正己烷洗滌，在70℃下用熱風干燥一夜，得到標題化合物9.3g，收率95％。
            
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.60(1H，s)7.58(2H，d，J＝8Hz)7.44(2H，t，J＝8Hz)7.35-7.29(3H，m)7.22(1H，d，J＝2Hz)2.69(2H，t，J＝7Hz)2.17(2H，t，J＝7Hz)2.09(2H，五重峰，J＝7Hz)合成例A-43，3-二氯-8-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 在8.94g(37.67mmol)合成例A-3得到的8-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮和180ml二甲苯的混合物中加入23.53g(113mmol)五氯化磷，并緩緩加熱。在約90℃攪拌30分鐘后，在反應液中加水，并用飽和碳酸鈉水溶液中和。用二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗滌二氯甲烷相，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，向殘余的油狀物中加入乙酸乙酯，并使之結晶，得到標題化合物2.60g。母液用硅膠柱色譜法處理，用量高至20∶1(體積)己烷-乙酸乙酯依次洗脫，又得到標題化合物0.38g。與先前得到的產物合并，總共得到2.98g標題化合物，收率26％。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.70(1H，d，J＝2Hz)7.61～7.35(6H，m)7.21(1H，d，J＝8Hz)3.09～3.01(4H，m)合成例A-53-氯-8-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 在室溫、3大氣壓下，使2.88g(9.4mmol)合成例A-4得到的3，3-二氯-8-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮、0.89g(11.89mmol)乙酸鈉、0.2g10％鈀-碳及40ml乙酸的混合物催化加氫2小時。濾除不溶物，濾液濃縮后，在殘余物中加入二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離收集二氯甲烷相，用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，在殘余物中加入少量二氯甲烷，過濾收集結晶，得到標題化合物0.53g。母液用硅膠柱色譜法處理，先用6∶1(體積)-3∶1(體積)己烷∶乙酸乙酯，然后用200∶1(體積)二氯甲烷∶甲醇依次洗脫，又得到標題化合物0.4g。與先前得到的產物合并，得到總計0.93g的標題化合物，收率36％。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.55～7.21(8H，m)4.55(1H，dd，J＝11.7Hz)3.09～2.51(4H，m)
            
合成例A-63-疊氮基-8-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 將0.93g(3.42mmol)合成例A-5得到的3-氯-8-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮、0.27g(4.18mmol)疊氮化鈉和15ml二甲亞砜的混合物在80℃下攪拌3小時。再補加0.05g疊氮化鈉，攪拌30分鐘，然后將反應液加入冰水中，過濾收集晶體，經減壓干燥，得到標題化合物0.77g，收率81％。
            
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.60～7.33(7H，m)7.24(1H，d，J＝2Hz)3.97(1H，dd，J＝11.7Hz)2.81～2.69(2H，m)2.40(1H，m)2.10(1H，m)合成例A-73-疊氮基-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮  
            
在室溫下，一邊攪拌0.75g(2.70mmol)合成例A-6得到的3-疊氮基-8-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮、0.093g(0.288mmol)四正丁基溴化銨、0.17g(3.03mmol)粉末碳酸鉀及30ml四氫呋喃的混合物，一邊加入0.35ml(3.16mmol)溴乙酸乙酯，攪拌2小時。向反應液中加入乙酸乙酯，用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法處理，用15∶1(體積)己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物0.8g，為黃色油狀物，收率81％。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.55～7.34(7H，m)7.31(1H，d，J＝8Hz)4.78(1H，d，J＝17Hz)4.47(1H，d，J＝17Hz)4.20(2H，dq，J＝7.3Hz)3.87(1H，brt，J＝9Hz)3.40(1H，m)2.74(1H，m)2.52～2.33(2H，m)1.26(3H，t，J＝7Hz)合成例B-1(S)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-3-(2-噻吩基)丙酸 在29.3g(171mmol)L-(S)-3-(2-噻吩基)丙氨酸中加入257ml二噁烷、86ml水、25.9g(175mmol)鄰苯二甲酸酐和23.9ml(171mmol)三乙胺，在室溫下攪拌1小時，同時緩緩加入23.9ml三乙胺。加入342ml二噁烷，加熱回流。待蒸出液體的pH不顯示堿性時，停止加熱，減壓下濃縮反應液。向其中加入10ml乙醚和684ml0.5N鹽酸，并劇烈攪拌。過濾收集析出的晶體，用少量水洗滌，通干燥氮氣進行干燥，得到標題化合物40.7g，為黃色晶體(收率79％)。
            
MASS m/e(FAB)302(MH+)熔點172～173℃1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ3.76(1H，dd，J＝4.8，15.3Hz)3.89(1H，dd，J＝11.6，15.3Hz)5.19(1H，dd，J＝4.8，11.6Hz)6.81-6.84(2H，m)7.08(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)7.70-7.74(2H，m)7.80-7.85(2H，m)合成例B-2N-[(S)-2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-3-(2-噻吩基)丙酰基]-6-羥基己氨酸乙酯 在0℃下，向21.8g(102.9mmol)6-羥基-DL-己氨酸乙酯鹽酸鹽中加入686ml二氯甲烷和17.0ml(154mmol)N-甲基嗎啉，使之成為均一溶液之后，加入31.0g(102.9mmol)合成例B-1得到的化合物和38.2g(154mmol)EEDQ，一邊緩緩升至室溫，一邊攪拌過夜。反應液用1000ml1N鹽酸、碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾后，減壓濃縮濾液，所得殘余物用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/乙酸乙酯＝3→2)純化，得到標題化合物22.8g，為淡黃色固體(收率48％)。
            
MASS m/e(FAB)459(MH＋)熔點102～104℃1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ1.22-1.27(3H，m)1.28-1.96(7H，m)3.57-3.65(2H，m)3.74-3.87(2H，m)4.09-4.20(2H，m)4.58-4.66(1H，m)5.07-5.13(1H，m)6.60-6.71(總計1H各自為brd)6.78-6.83(2H，m)7.05-7.09(1H，m)7.70-7.75(2H，m)7.81-7.85(2H，m)合成例B-3[5S-(5α，8α(R＊)，11αβ)]-5-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氫吡啶并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吖庚因-8-羧酸乙酯 在氮氣氛下，將93ml二氯甲烷冷卻至-65℃，加入1.71ml(19.6mmol)草酰氯，滴加1.53ml(21.3mmol)二甲亞砜，攪拌30分鐘。滴加3.00g(6.54mmol)合成例B-2得到的化合物的二氯甲烷(24ml)溶液，攪拌30分鐘。再滴加9.1ml(65mmol)三乙胺，緩緩升溫至0℃。三小時后，在0℃下滴加12.2g過一硫酸鉀(注冊商標OXONE)的水(50ml)溶液并劇烈攪拌。十分鐘后，分離有機相，用飽和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥，在20℃以下濃縮至約65ml。在0℃下向其中滴加6.5ml三氟乙酸，升溫至室溫，攪拌14小時。在低溫下減壓濃縮該反應液，加入100ml乙酸乙酯，在0℃下緩緩加入飽和碳酸氫鈉水溶液和固體碳酸氫鈉并劇烈攪拌。分出有機相，用水、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。粗產物(3.27g)用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝3)純化，得到標題化合物540mg(收率19％)，為白色晶體。
            
熔點140～150℃1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ0.94(3H，t，J＝7.2Hz)1.62-1.95(3H，m)2.14-2.20(2H，m)2.41-2.49(1H，m)3.44(1H，ddd，J＝1.6，4.0，16.8Hz)3.72-3.80(1H，m)3.87-3.95(1H，m)4.58(1H，m似t)5.32(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)5.36(1H，brt)6.06(1H，dd，J＝4.0，13.6Hz)6.83(1H，d，J＝5.4Hz)7.09(1H，d，J＝5.4Hz)7.70-7.76(2H，m)7.86-7.92(2H，m)合成例B-42-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-3-(3-噻吩基)丙酸
            
  采用與合成例B-1相同的方法，使56.0g(269.6mmol)DL-3-(3-噻吩基)丙氨酸反應，得到標題化合物68.4g(收率84％)，為淡黃色晶體。
            
MASS m/e (FAB)302(MH+)熔點162～165℃1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ3.55(1H，dd，J＝4.8，15.0Hz)3.70(1H，dd，J＝11.6，15.0Hz)5.21(1H，dd，J＝4.8，11.6Hz)6.91-6.93(1H，m)6.97(1H，m似brs)7.18(1H，dd，J＝3.2，4.8Hz)7.69-7.72(2H，m)7.78-7.81(2H，m)合成例B-5N-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-3-(3-噻吩基)丙酰基]-6-羥基己氨酸乙酯 使用與合成例B-2相同的方法，使23.0g(108.7mmol)6-羥基-DL-己氨酸乙酯鹽酸鹽和32.74g(108.7mmol)合成例B-4得到的化合物進行反應，得到標題化合物25.9g(收率52％)，為淡黃色晶體。
            
MASS m/e (FAB)458(MH+)熔點80～85℃1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ1.23-1.30(3H，m)1.31-1.96(6H，m)3.54-3.67(4H，m)4.09-4.24(2H，m)4.58-4.68(1H，m)5.11-5.17(1H，m)6.68-6.77(總計1H，各自為brd)6.93-7.01(2H，m)7.17-7.22(1H，m)7.70-7.74(2H，m)7.79-7.84(2H，m)合成例B-65-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氫吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吖庚因-8-羧酸乙酯 使用與合成例B-3相同的方法，使合成例B-5得到的化合物(2g，4.36mmol)反應，得到兩種非對映體混合物形式的標題化合物(1.25g，67％)，為白色晶體。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ0.92和1.25(總計3H各自為t，各自為J＝7.2Hz)
            
1.65-2.50(6H，m)3.20和3.30(總計1H各自為ddd各自為J＝1.6，4.0，16.8Hz)3.76-7.23(總計2H，m)4.28-4.45(總計1H，m)d5.30(總計1H，各自為m)5.54-5.61(總計1H，m)5.83和6.03(總計1H，各自為dd，各自為J＝4.0，13.6Hz，J＝4.0，14.0Hz)6.84和6.87(總計1H，各自為d，各自為J＝5.2Hz和J＝5.6Hz)7.13-7.16(總計1H，m)7.72-7.75(2H，m)7.85-7.90(2H，m)合成例C-1(2R，3S)-2-溴-3-甲基戊酸 將1.50g(11.43mmol)D-別異亮氨酸[(2R，3S)-2-氨基-3-甲基戊酸]溶于12.7ml47％溴化氫水溶液和12.7ml水的混合溶液中并冷卻至0℃，將1.20g亞硝酸鈉溶于3.0ml水而得到的溶液以使反應溫度不超過5℃的速度緩緩滴入，然后在0℃攪拌混合物30分鐘，再在室溫下攪拌3小時。減壓蒸除過剩的亞硝酸氣后，進行醚萃取。有機相用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，接著濃縮，得到標題化合物2.11g，為黃色油狀物，收率95％。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ4.29(1H，d，J＝7Hz)2.01(1H，m)1.52(1H，m)1.33(1H，m)1.08(3H，d，J＝7Hz)0.95(3H，t，J＝7Hz)
            
合成例C-2(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸 將2.11g(10.8mmol)合成例C-1得到的(2R，3S)-2-溴-3-甲基戊酸溶于43ml乙腈中，在0℃攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌5小時。濾去不溶物，濃縮濾液。在殘余物中加入乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液。在冷卻時向水相中加入2N鹽酸酸化，用乙醚萃取。乙醚相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并濃縮得到標題化合物1.68g(收率82％)，為無色油狀物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.21(1H，d，J＝7Hz)2.39(3H，s)2.02(1H，m)1.58(1H，m)1.22(1H，m)1.03(3H，d，J＝7Hz)0.92(3H，t，J＝7Hz)合成例C-3α-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(1，1′-聯苯基)-4-丙酸
            
  將43.70g(181.3mmol)α-氨基-(1，1′-聯苯基)-4-丙酸和26.80g(181.3mmol)富馬酸酐懸浮于100ml二甲基甲酰胺中，在120℃下加熱2小時30分鐘。然后將生成的透明溶液注入1.2升冰水，劇烈攪拌，析出白色晶體。過濾收集晶體，用水和己烷洗滌，用熱風干燥，得到標題化合物65.5g(收率73％)，為白色晶體。
            
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(4H，s)7.58(2H，d，J＝8Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.40(2H，t，J＝8Hz)7.31(1H，t，J＝8Hz)7.26(2H，d，J＝8Hz)5.16(1H，dd)合成例C-4(S)-N-[α-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(1，1′-聯苯基)-4-丙酰基]-6-羥基己氨酸甲酯
            
  在28.53g(76.90mmol)合成例C-3得到的α-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(1，1′-聯苯基)-4-丙酸及19.10g(96.70mmol)(S)-6-羥基己氨酸甲酯·鹽酸鹽的二氯甲烷(600ml)混合溶液中，加入42.47mlN-甲基嗎啉，并使之成為均一溶液，然后在0℃下加入1-羥基苯并三唑水合物和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺·鹽酸鹽(28.92g，150.87mmol)。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌一夜，此后用2N鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌。二氯甲烷相用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余油狀物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑∶氯仿∶甲醇＝99∶1)純化，得到標題化合物24.80g(收率63％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(2H，m)7.69(2H，m)7.52～7.22(9H，m)6.77和6.68(總計1H，各自為brd，J＝8Hz)5.19(1H，m)4.63(1H，m)3.72和3.71(總計3H，各自為s)3.68～3.52(4H，m)1.97～1.30(6H，m)
            
合成例C-5(S)-N-[α-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(1，1′-聯苯基)-4-丙酰基]-6-氧代己氨酸甲酯 將9.82ml(115.35mmol)草酰氯的二氯甲烷(330ml)溶液冷卻至-70℃，在15分鐘內緩緩滴加8.18ml(115.35mmol)二甲亞砜的二氯甲烷(70ml)溶液。將該反應液在-70℃攪拌15分鐘，然后在-70～-60℃下經約40分鐘緩緩滴加合成例C-4得到的(S)-N-[α-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(1，1′-聯苯基)-4-丙酰基]-6-羥基己氨酸乙酯(24.80g，48.20mmol)的二氯甲烷(130ml)溶液。將反應液在-70℃攪拌20分鐘后，經20分鐘緩緩滴加52.66ml三乙胺。將反應液在0℃攪拌1小時，然后在0～5℃滴加70.18g過一硫酸鉀(注冊商標OXONE)的水(830ml)溶液，接著用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮，從而得到標題化合物，為褐色油狀物。此醛化合物不經純化而直接用于后一反應(合成例C-6)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71和9.70(總計1H，m)7.68(2H，m)7.68(2H，m)7.50～7.20(9H，m)6.82和6.78(總計1H，各自為brd，J＝8Hz)5.20(1H，m)4.61(1H，m)3.91(3H，s)3.75～3.52(4H，m)2.50～1.30(總計6H，m)合成例C-6(S)-1-[α-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(1，1′-聯苯基)-4-丙酰基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶羧酸甲酯 在0℃下，在合成例C-5得到的(S)-N-[α-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(1，1′-聯苯基)-4-丙酰基]-6-氧代己氨酸甲酯(粗純化物，48.2mmol)中一次加入60ml三氟乙酸，將所得溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，殘余油狀物用苯進行共沸蒸餾。將殘余褐色油狀物在二氯甲烷-水中進行分配，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌。二氯甲烷相用硫酸鎂干燥，然后濃縮，殘余油狀物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑二氯甲烷)進行純化，從而得到標題化合物8.70g(基于合成例C-4的收率為37％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84～7.74(2H，m)7.69(2H，m)7.53～7.20(9H，m)6.73和6.51(總計1H，各自為brd，J＝8Hz)5.52和5.42(總計1H，各自為dd，J＝12.7Hz)5.29和5.24(總計1H，各自為dt形)5.03和4.88(總計1H，各自為m)3.87～3.47(2H，m)3.75和3.65(總計3H，各自為s)2.39(1H，m)2.10～1.75(3H，m)合成例C-7[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 在0℃下，將合成例C-6得到的(S)-1-[α-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(1，1′-聯苯基)-4-丙酰基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶羧酸甲酯(8.70g，17.61mmol，1∶1的非對映體混合物)的二氯甲烷(58ml)溶液滴加到三氟甲磺酸(10.82ml，2mmol)和三氟乙酸酐(TFAA，2.75ml，19.51mmol)的混合溶液中。將混合物在室溫、氮氣氛下攪拌30小時后，傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余無定形物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑∶三氯甲烷∶甲醇＝99∶1)純化，得到標題化合物1.80g(收率42％)，為無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(2H，dd，J＝8.4Hz)7.66(2H，dd，J＝8.4Hz)7.49(2H，dd，J＝8.2Hz)7.43(1H，d，J＝2Hz)7.37(3H，m)7.28(1H，tt，J＝7.2Hz)7.14(1H，d，J＝8Hz)5.78(1H，dd，J＝10.6Hz)5.30(1H，t，J＝6Hz)5.14(1H，dd，J＝8.4Hz)4.05(1H，dd，J＝16.10Hz)3.44(1H，dd，J＝16.6Hz)2.52～2.32(2H，m)2.10～1.97(2H，m)1.88～1.66(2H，m)合成例C-8[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯  
            
在合成例C-7得到的1.80g(375mmol)[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入1.34(4.21mmol)碳酸銫，將混合物攪拌30分鐘。加入1.30g(5.25mmol)溴代二苯基甲烷，將混合物在室溫下攪拌5小時。將其在乙酸乙酯和水中進行分配，乙酸乙酯相用水、飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余無定形物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑∶氯仿∶己烷＝4∶1)進行純化，得到標題化合物2.03g(收率84％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(2H，brs)7.69(2H，dd，J＝8.4Hz)7.44～6.98(7H，m)6.58(1H，d，J＝8Hz)6.18(1H，s)6.03(1H，dd，J＝10.6Hz)5.42(1H，t，J＝6Hz)5.14(1H，dd，J＝8.4Hz)4.35(1H，dd，J＝16.10Hz)3.22(1H，dd，J＝16.6Hz)2.37(2H，m)2.05(1H，m)1.80～1.63(3H，m)合成例C-9[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-氨基-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯
            
  將2.03(314mmol)合成例C-8得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯溶于40ml甲醇和20ml四氫呋喃的混合溶液中，加入0.34ml(7.10mmol)肼·一水合物，回流3小時。濃縮反應液，將殘余固體溶于二氯甲烷中，濾去不溶的固體。濃縮濾液，糖稀狀殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑∶氯仿∶甲醇∶氨水＝98∶2∶0.2)純化，由此得到標題化合物1.20g(收率74％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(4H，m)7.31(1H，tt，J＝7.2Hz)7.24(1H，d，J＝2Hz)7.15(1H，dd，J＝8.2Hz)6.99(2H，dd，J＝8.4Hz)6.87(2H，dd，J＝8.2Hz)6.63(1H，d，J＝8Hz)6.20(1H，s)5.42～5.33(2H，m)4.53(1H，dd，J＝10.6Hz)3.17(1H，dd，J＝16.6Hz)2.58(1H，dd，J＝16.10Hz)2.40(2H，m)1.94(1H，m)1.85～1.58(3H，m)
            
合成例C-10[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-9-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸和[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-11-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸將8.30g(20.5mmol)[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸溶于110ml二氯甲烷中，冷卻至-60℃。然后，滴加四氟硼酸硝鎓(148ml 0.5M環丁砜溶液，74mmol)溶于90ml二氯甲烷形成的溶液。其后，經10小時緩緩升溫至2℃，然后在2℃攪拌5小時。然后，將其用500ml二氯甲烷和1200ml水分液，分出的有機相進一步用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑進行濃縮。所得殘余物用快速硅膠色譜法(1∶1乙酸乙酯/己烷→加5％乙酸的乙酸乙酯)純化，得到標題化合物。
            
合成例C-11[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-9-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯和[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-11-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯將上述合成例C-10得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-9-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸及[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-11-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸的混合物5.47g(12.2mmol)溶于80ml二甲基甲酰胺中，室溫下向該溶液中加入4.76g(14.6mmol)碳酸銫。將所得混合物在氮氣氛下攪拌30分鐘，向其中加入2.42g(17.0mmol)甲基碘，將所得混合物攪拌11小時。然后將攪拌后的溶液用300ml水和250ml×2乙酸乙酯分液，分出的有機相進一步用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑進行濃縮。濃縮后，所得殘余物用快速硅膠色譜法(1∶1乙酸乙酯/己烷)純化，分離，得到1.62g(收率29％)11位上硝基取代的標題化合物和1.78g(收率31％)9位上硝基取代的標題化合物。
            
合成例C-12[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯  
            
將1.62g(32.5mmol)上述合成例C-11得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-11-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯溶于5ml乙酸和60ml二甲基甲酰胺中。然后向該溶液中加入10％鈀/碳230mg，室溫下振動2小時。在振動后的溶液中進一步加入150ml甲醇，然后過濾，減壓濃縮濾液，得到標題化合物1.50g。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3，Me4Si)δ1.70～2.45(6H，m)3.20(3H，s)3.30(1H，dd，J＝16.6，6.7Hz)4.26(1H，dd，J＝16.6，12.1Hz)5.19(1H，m)5.34(1H，m)5.98(1H，dd，J＝12.1，6.7Hz)6.56(2H，m)6.98(1H，d，J＝8.8Hz)7.70～7.90(4H，m)合成例C-13[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯  
            
將1.50g(3.5mmol)上述合成例C-12得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯溶于50ml二氯甲烷中。然后在冰冷卻下向該溶液中加入3ml吡啶和440mg(3.8mmol)甲磺酰氯，接著在室溫、氮氣氛下攪拌2小時。在冰冷卻下，向攪拌后的溶液中進一步加入100ml 1N鹽酸水溶液，然后用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，將其減壓濃縮。然后將殘余物用硅膠色譜法(3∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物1.14g(收率64％)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3，Me4Si)δ1.60～2.46(6H，m)3.00(3H，s)3.23(3H，s)3.42(1H，dd，J＝17.1，7.0Hz)4.46(1H，dd，J＝17.1，11.9Hz)5.21(1H，m)5.44(1H，m)6.04(1H，dd，J＝11.9，7.0Hz)6.65(1H，s)7.05(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)7.19(1H，d，J＝8.2Hz)7.24(1H，d，J＝2.2Hz)7.74～7.90(4H，m)合成例C-14[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-氨基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯
            
  將1.14g(2.23mmol)上述合成例C-13得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯溶于49ml甲醇中。然后向該溶液中加入123mg(2.46mmol)肼水合物，之后在室溫、氬氣氛下攪拌66小時，將攪拌后的溶液減壓濃縮。在濃縮物中進一步加入二氯甲烷，濾出不溶物后，在濾液中加入乙酸乙酯，得到標題化合物0.50g(收率59％)，為白色晶體。
            
1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3，Me4Si)δ1.60～2.45(6H，m)2.87(1H，dd，J＝17.6，12.7Hz)2.94(3H，s)3.13(3H，s)3.40(1H，dd，J＝17.6，6.0Hz)4.65(1H，dd，J＝12.7，6.0Hz)5.30(1H，m)5.43(1H，m)7.02(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)7.11(1H，d，J＝8.2Hz)7.16(1H，d，J＝2.4Hz)合成例D-1[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-9-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸及[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-11-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸將[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(8.30g，20.5mmol)溶于二氯甲烷(110ml)中，冷卻至-60℃。然后滴加四氟硼酸硝鎓(148ml 0.5M環丁砜溶液，74mmol)溶于二氯甲烷(90ml)中形成的溶液。此后，經10小時緩緩升溫至2℃，再在2℃下攪拌5小時。然后用二氯甲烷(500ml)和水(1200ml)分液，分出的有機相進一步用飽和食鹽水洗滌后，干燥(用MgSO4)，減壓蒸除溶劑進行濃縮。所得殘余物用快速硅膠色譜法(1∶1乙酸乙酯/己烷→加5％乙酸的乙酸乙酯)純化，得到標題化合物的混合物。
            
合成例D-2[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-9-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯及[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-9-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯將上述合成例D-1得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-9-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸及[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-11-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸的混合物(5.47g，12.2mmol)溶于80ml二甲基甲酰胺中，室溫下向該溶液中加入碳酸銫(4.76g，14.6mmol)，將所得混合物在氮氣氛下攪拌30分鐘后，再向其中加入2.42g(17.0mmol)甲基碘，將所得混合物攪拌11小時。然后將攪拌后的溶液用水(300ml)和乙酸乙酯(250ml×2)分液，分出的有機相再用飽和食鹽水洗滌后，干燥(用MgSO4)，減壓蒸除溶劑進行濃縮。濃縮后，所得殘余物用快速硅膠色譜法(1∶1乙酸乙酯/己烷)純化、分離，得到11-硝基標題化合物(1.62g，29%)和9-硝基標題化合物(1.78g，31％)。
            
合成例D-3[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯 將上述合成例D-2得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯(1.62g，3.5mmol)溶于乙酸(5ml)和二甲基甲酰胺(60ml)中。然后向該溶液中加入10％鈀/碳(230mg)，在室溫下振動2小時。往振動后的溶液中再加入甲醇(150ml)，然后過濾，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(1.50g)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3，Me4Si)δ1.70～2.45(6H，m)，3.20(3H，s)，3.30(1H，dd，J＝16.6，6.7Hz)，4.26(1H，dd，J＝16.6，12.1Hz)，5.19(1H，m)，5.34(1H，m)，5.98(1H，dd，J＝12.1，6.7Hz)，6.56(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70～7.90(4H，m)合成例E-1α-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(1，1′-聯苯基)-4-丙酸 將α-氨基-(1，1′-聯苯基)-4-丙酸(43.70g，181.3mmol)、富馬酸酐(26.80g，181.3mmol)懸浮于二甲基甲酰胺(DMF)(100ml)中，在120℃下加熱2小時30分鐘。然后將生成的透明溶液注入冰水(1.2升)，劇烈攪拌，析出白色晶體。過濾收集該晶體，(用水和己烷洗滌)，用熱風干燥，從而得到標題化合物(65.5g，收率73%)，為白色晶體。
            
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(4H，s)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，t，J＝8Hz)7.31(1H，t，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，5.16(1H，dd)合成例E-2(S)-N-[α-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(1，1′-聯苯基)-4-丙酰基]-6-羥基己氨酸甲酯 向合成例E-1得到的α-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(1，1′-聯苯基)-4-丙酸(28.53g，76.90mmol)和(S)-6-羥基己氨酸甲酯鹽酸鹽(19.10g，96.70mmol)的二氯甲烷(600ml)混合溶液中，加入42.47mlN-甲基嗎啉(NMM)，成為均一溶液后，在0℃下，向其中加入1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(DEC)(28.92g，150.87mmol)。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌一夜后，用2N鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。二氯甲烷相用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余油狀物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑氯仿(CHCl3)∶甲醇(MeOH)＝99∶1)純化，從而得到標題化合物(24.80g，收率63％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(2H，m)，7.69(2H，m)，7.52～7.22(9H，m)，6.77和6.68(總計1H，各自為brd，J＝8Hz)，5.19(1H，m)，4.63(1H，m)，3.72和3.71(總計3H，各自為s)，3.68～3.52(4H，m)，1.97～1.30(6H，m)合成例E-3(S)-N-[α-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(1，1’-聯苯基)-4-丙酰基]-6-氧代己氨酸甲酯 將草酰氯(9.82ml，115.35mmol)的二氯甲烷(330ml)溶液冷卻至-70℃，在15分鐘內緩緩滴加二甲亞砜(DMSO，8.18ml，115.35mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液。將該反應液在-70℃攪拌15分鐘后，在-70～-60℃下在約40分鐘內緩緩滴加合成例E-2得到的(S)-N-[α-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(1，1’-聯苯基)-4-丙酰基]-6-羥基己氨酸甲酯(24.80g，48.20mmol)的二氯甲烷(130ml)溶液。將反應液在-70℃攪拌20分鐘后，在20分鐘內緩緩滴加三乙胺(TEA，52.66ml)。將反應液在0℃攪拌1小時后，在0～5℃滴加過一硫酸鉀(OXONE，70.18g)的水(830ml)溶液，然后用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用水、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后，經濃縮得到標題化合物，為褐色油狀物。該醛化合物不經純化，直接用于下一反應(合成例E-4)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71and9.70(總計1H，m)，7.78(2H，m)，7.68(2H，m)，7.50～7.20(9H，m)，6.82和6.78(總計1H，各自為brd，J＝8Hz)，5.20(1H，m)，4.61(1H，m)，3.91(3H，s)，3.75～3.52(4H，m)，2.50～1.30(總計6H，m)合成例E-4(S)-1-[α-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(1，1′-聯苯基)-4-丙酰基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶羧酸甲酯
            
  在0℃下，向合成例E-3得到的(S)-N-[α-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(1，1′-聯苯基)-4-丙酰基]-6-氧代己氨酸甲酯(粗純化物，48.2mmol)中一次加入三氟乙酸(TFA，60ml)，將形成的溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，殘余油狀物用苯共沸蒸餾。將殘余的褐色油狀物在二氯甲烷-水中進行分配，二氯甲烷相用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌。二氯甲烷相用硫酸鎂干燥后，濃縮，殘余油狀物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑二氯甲烷)純化，從而得到標題化合物(8.70g，基于合成例E-2的收率為37％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84～7.74(2H，m)，7.69(2H，m)，7.53～7.20(9H，m)，6.73和6.51(總計1H，各自為brd，J＝8Hz)，5.52和5.42(總計1H，各自為dd，J＝12.7Hz)，5.29和5.24(總計1H，各自為dt形)，5.03和4.88(總計1H，各自為m)，3.87～3.47(2H，m)，3.75和3.65(總計3H，各自為s)，2.39(1H，m)，2.10～1.75(3H，m)
            
合成例E-5[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 在0℃下，將合成例E-4得到的(S)-1-[α-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-(1，1’-聯苯基)-4-丙酰基]-1，2，3，4-四氫-2-吡啶羧酸甲酯(8.70g，17.61mmol，1∶1非對映體混合物)的二氯甲烷(58ml)溶液滴加到三氟甲磺酸(10.82ml，122mmol)和三氟乙酸酐(TFAA，2.75ml，19.51mmol)的混合溶液中。將混合物在室溫、氮氣氛下攪拌30小時后，傾入冰水中，所得混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余無定形物用硅膠柱色譜法(洗脫溶液∶氯仿∶甲醇＝99∶1)純化，得到標題化合物(1.80g，收率42％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(2H，dd，J＝8.4Hz)，7.66(2H，dd，J＝8.4Hz)，7.49(2H，dd，J＝8.2Hz)，7.43(1H，d，J＝2Hz)，7.37(3H，m)，7.28(1H，tt，J＝7.2Hz)，
            
7.14(1H，d，J＝8Hz)，5.78(1H，dd，J＝10.6Hz)，5.30(1H，t，J＝6Hz)，5.14(1H，dd，J＝8.4Hz)，4.05(1H，dd，J＝16.10Hz)，3.44(1H，dd，J＝16.6Hz)，2.52～2.32(2H，m)，2.10～1.97(2H，m)，1.88～1.66(2H，m)合成例E-6[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯 向合成例E-5得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(1.80g，3.75mmol)的DMF(40ml)溶液中加入碳酸銫(1.34g，4.21mmol)，攪拌混合物30分鐘。向所得混合物中加入溴代二苯基甲烷(1.30g，5.25mmol)，將混合物在室溫下攪拌5小時。將所得反應液在乙酸乙酯和水中分配，乙酸乙酯相用水、飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余無定形物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑CHCl3∶己烷(Hex)＝4∶1)純化，得到標題化合物(2.03g，收率84％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(2H，brs)，7.69(2H，dd，J＝8.4Hz)，7.44～6.98(7H，m)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，6.18(1H，s)，6.03(1H，dd，J＝10.6Hz)，5.42(1H，t，J＝6Hz)，5.14(1H，dd，J＝8.4Hz)，4.35(1H，dd，J＝16.10Hz)，3.22(1H，dd，J＝16.6Hz)，2.37(2H，m)，2.05(1H，m)，1.80～1.63(3H，m)合成例F-13-(4-氟苯基)乳酸二苯基甲酯的制備 在4-氟苯丙氨酸(4.99g，27.2mmol)中加入0.5NHCl水溶液(123ml)，將它在冰冷卻下冷卻至0℃，接著在劇烈攪拌下在1小時內分數次加入亞硝酸銀(5.6g，36.2mmol)。將所得混合物在6小時后升至室溫，再攪拌一天。濾去析出的氯化銀，濾液用乙醚(200ml×4)萃取，乙醚相用硫酸鎂干燥。減壓濃縮過濾后的乙醚相，由此得到3-(4-氟苯基)乳酸的粗產物(4.69g)。然后，將該粗產物(4.69g)溶于無水二甲基甲酰胺(80ml)中，向其中加入碳酸銫(8.58g，26.3mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌40分鐘，隨后加入溴代二苯基甲烷(11.8g，47.8mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1天，向其中加入水(300ml)。所得混合物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有機相然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)、飽和食鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濾液在減壓條件下濃縮，所得殘余物(13.4g)用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10)純化，結果得到標題化合物(4.2g，44％)，為白色晶體。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.74(1H，d，J＝6.2Hz)，2.98(1H，dd，J＝6.2，14.1Hz)，3.13(1H，dd，J＝4.8，14.1Hz)，4.55(1H，q，J＝5.4Hz)，6.85(2H，t，J＝8.4Hz)，6.94(1H，s)，6.99(2H，dd，J＝5.6，8.4Hz)，7.28～7.38(10H，m)·MASS m/e(FAB)373(MNa+)·m.p.52～54℃合成例F-22-乙酰硫基-3-(4-氟苯基)丙酸二苯基甲酯的制備 將三苯膦(3.99g，15.2mmol)溶于無水四氫呋喃(78ml)中，冰冷下冷卻至0℃，攪拌下，向其中滴加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD(2.99ml，15.2mmol))。30分鐘后，向其中滴加硫代乙酸(1.25ml，17.6mmol)和合成例F-1得到的3-(4-氟苯基)乳酸二苯基甲酯(4.0g，11.4mmol)的混合物的無水四氫呋喃(45ml)溶液，在0℃保持3小時，其后撤去冰浴，升至室溫，反應一夜。然后減壓濃縮該反應溶液，所得殘余物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)分離，得到粗純化物(4.7g)。將它再用二異丙醚和己烷(20ml-30ml)重結晶。然后，濾除析出的固體，濾液經減壓濃縮，得到標題化合物(3.54g，76%)，為油狀物。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(3H，s)，3.01(1H，dd，J＝6.6，14.0Hz)，3.19(1H，dd，J＝8.8，14.0Hz)，4.52(1H，t，J＝8.2Hz)，6.81(1H，s)，6.85(2H，t，J＝8.6Hz)，7.05(2H，dd，J＝5.8，7.8Hz)，7.14～7.17(2H，m)，7.26～7.36(8H，m)合成例F-32-乙酰硫基-3-(4-氟苯基)丙酸的制備 將2-乙酰硫基-3-(4-氟苯基)丙酸二苯基甲酯(3.38g，8.27mmol)溶于苯甲醚(9.0ml)中，并冷卻至-10℃，再向該溶液中滴加三氟乙酸(51.0ml)。然后將溶液升溫至0℃，約1小時后減壓濃縮。向濃縮物中加入乙醚(80ml)，該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml×2)萃取。向所得堿性水溶液中加入2N鹽酸水溶液，直至呈酸性。再用二氯甲烷(100ml×3)萃取，有機相用飽和食鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。干燥后，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題化合物(1.96g，98%)，為無色晶體。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(3H，s)，3.00(1H，dd，J＝7.4，14.2Hz)，3.26(1H，dd，J＝7.8，14.2Hz)，4.40(1H，t，J＝7.6Hz)，6.99(2H，t，J＝8.6Hz)，7.20(2H，dd，J＝5.6，8.4Hz)·MASS m/e(FAB)243(MH+)·m.p.44～46℃合成例F-4～F-6按合成例F-1～F-3的方法，得到以下化合物。
            
合成例F-4(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酸 用D-苯丙氨酸作為起始原料，按合成例F-1～F-3的方法進行合成。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.02(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)，3.30(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)，4.44(1H，t，J＝7.6Hz)，7.21～7.33(5H，m)·MASS m/e(FAB)225(MH+)·m.p.59～61℃
            
合成例F-52-乙酰硫基-3-(1，4-聯苯基)丙酸 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.36(3H，s)，3.07(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，3.34(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，4.48(1H，t，J＝7.6Hz)，7.29～7.59(9H，m)·MASS m/e(FAB)301(MH+)·熔點122～123℃合成例F-6(S)-2-乙酰硫基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，2.97(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，3.23(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，3.79(3H，s)，4.39(1H，t，J＝7.6Hz)，6.81～6.86(2H，m)，7.12～7.17(2H，m)·MASS m/e(FAB)255(MH+)·m.p.95～98℃
            
實施例A-13-氨基-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 在室溫、4大氣壓下，將合成例A-7得到的3-疊氮基-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮(0.785g，2.15mmol)、10％鈀/碳(0.05g)及乙醇(20ml)的混合物催化加氫1小時。濾去催化劑，濃縮濾液，得到標題化合物0.73g(收率100％)，為淡黃色油狀物。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.56～7.35(6H，m)7.33(1H，d，J＝2Hz)7.30(1H，d，J＝8Hz)4.69(1H，d，J＝17Hz)4.51(1H，d，J＝17Hz)4.21(2H，dq，J＝7.1Hz)3.53(1H，dd，J＝11.8Hz)3.28(1H，dt，J＝13.8Hz)2.65(1H，dd，J＝14.7Hz)2.46(1H，m)1.96(1H，m)實施例A-23-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
            
  將341mg(1mmol)實施例A-1得到的3-氨基-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮、247mg(1.1mmol)(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酸溶于20ml二氯甲烷中，向其中加入330mg(1.21mmol)EEDQ，攪拌該混合溶液一夜。反應液用1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法處理，用15∶1(體積)-3∶1(體積)己烷∶乙酸乙酯依次洗脫，得到標題化合物329mg(收率72％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.55～7.15(13H，m)7.04和6.88(總計1H，各自為br)4.82和4.78(總計1H，各自為d，J＝17Hz)4.50(1H，m)4.39和4.34(總計1H，各自為d，J＝17Hz)4.27～4.12(3H，m)3.42～3.22(2H，m)2.94(1H，m)2.77～2.49(2H，m)2.34和2.33(總計3H，各自為s)1.24(3H，q，J＝7Hz)實施例A-31-羧甲基-3-[(S)-2-巰基-3-苯基丙酰氨基]-8-苯基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 在0℃、氮氣氛下一邊攪拌358mg(0.657mmol)實施例A-2得到的3-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮和10ml脫氣乙醇的混合物，一邊加入3.3ml脫氣的1N氫氧化鈉水溶液，將所得混合物在室溫攪拌2小時30分鐘。冷卻反應液，用1N鹽酸酸化，再加入水。過濾收集析出的白色晶體，用水、正己烷洗滌，減壓干燥，由此得到標題化合物267mg，收率86％。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.54～7.14(13H，m)4.74和4.73(總計1H，各自為d，J＝17Hz)4.54(1H，m)4.47和4.45(總計1H，各自為d，J＝17Hz)3.56和3.42(總計1H，各自為m)3.3～3.16(2H，m)3.06(1H，dd，J＝14.7Hz)2.98(1H，dd，J＝14.7Hz)2.74～2.52(2H，m)2.08和1.97(總計1H，各自為d，J＝9Hz)實施例A-43-[(S)-2-乙酰硫基-3-甲基丁酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
            
  用與實施例A-2相同的方法，使352mg(1.04mmol)實施例A-1得到的化合物3-氨基-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮、202mg(1.14mmol)(S)-2-乙酰硫基-3-甲基丁酸反應，得到標題化合物396mg(收率77％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.55～7.29(8H，m)7.10和7.03(總計1H，各自為brd，J＝7Hz)4.86和4.83(總計1H，各自為d，J＝17Hz)4.61～4.54(1H，m)4.39和4.37(總計1H，各自為d，J＝17Hz)4.24～4.13(3H，m)3.85和3.84(總計1H，各自為d，J＝7Hz)3.40(1H，m)2.80～2.60(2H，m)2.37(3H，s)2.26and2.95(總計1H，eachm)1.25(3H，q，J＝7Hz)0.99和0.96(總計6H，各自為d，dd，各自為J＝7Hz，J＝7.2Hz)實施例A-51-羧甲基-3-[(S)-2-巰基-3-甲基丁酰氨基]-8-苯基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
            
  用與實施例A-3相同的方法，水解實施例A-4得到的3-[(S)-2-乙酰硫基-3-甲基丁酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮(347mg，0.7mmol)，得到標題化合物243mg(收率81％)，為白色晶體。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.55～7.29(8H，m)4.80和4.78(總計1H，各自為d，J＝17Hz)4.60(1H，m)4.48和4.46(總計1H，各自為d，J＝17Hz)3.33(1H，m)3.11(1H，m)2.78～2.62(2H，m)2.18(1H，m)2.01(1H，m)1.84和1.83(總計1H，各自為d，J＝9Hz)0.99～0.94(6H，m)實施例A-63-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮  
            
向0.76g(2.9mmol)3-氨基-1-乙氧羰基甲基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮、0.65g(2.9mmol)(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酸和30ml四氫呋喃的混合溶液中加入0.61g(3.18mmol)DEC、0.35ml(3.18mmol)N-甲基嗎啉、0.43g(3.18mmol)1-羥基苯并三唑，將所得混合物在室溫下攪拌5小時。反應液中加水后，用乙酸乙酯萃取。有機相用水、1N鹽酸、水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。將有機相的溶劑在減壓條件下蒸除，殘余物用硅膠柱色譜法處理，用7∶1(體積)甲苯∶乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物0.95g(收率70％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.30～7.08(9H，m)7.04和6.88(總計1H，各自為brd，J＝7Hz)4.77和4.72(總計1H，各自為d，J＝17Hz)4.42(1H，m)4.33和4.28(總計1H，各自為d，J＝17Hz)4.24～4.08(3H，m)3.38～3.21(2H，m)2.93(1H，m)2.75～2.46(2H，m)2.33和2.32(總計3H，各自為s)1.83和1.66(總計1H，各自為m)實施例A-71-羧甲基-3-[(S)-2-巰基-3-苯基丙酰氨基]-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮  
            
在0℃、氮氣氛下一邊攪拌0.65g(1.39mmol)實施例A-6得到的3-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮和10ml脫氣乙醇的混合溶液，一邊加入7ml己脫氣的1N氫氧化鈉水溶液，將所得混合物在室溫下攪拌3小時。冷卻反應液，用1N鹽酸酸化后，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除有機相的溶劑，得到標題化合物0.53g(收率96％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.31～7.11(9H，m)4.68和4.65(總計1H，各自為d，J＝17Hz)4.51～4.38(2H，m)3.55和3.42(總計1H，各自為m)3.28～3.14(2H，m)3.05和2.97(總計1H，各自為dd，J＝14.7Hz)2.72～2.48(2H，m)2.07和1.96(總計1H，各自為d，J＝9Hz)1.88和1.64(總計1H，各自為m)實施例A-83-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 用與實施例A-2相同的方法，使0.525g(2mmol)3-氨基-1-乙氧羰基甲基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮、0.418g(2.2mmol)(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸反應，得到標題化合物0.42g(收率48％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.31～7.00(5H，m)4.81和4.78(總計1H，各自為d，J＝17Hz)4.53～4.45(1H，m)4.33和4.31(總計1H，各自為d，J＝17Hz)4.22～4.12(2H，m)3.91和3.89(總計1H，各自為d，J＝7Hz)3.44～3.33(1H，m)2.78～2.56(2H，m)2.37(3H，s)2.07～1.87(2H，m)1.59～1.50(1H，m)1.28～1.22(3H，m)0.96和0.95(總計3H，各自為d，J＝7Hz)0.85(總計3H，各自為t，J＝7Hz)實施例A-91-羧甲基-3-[(2S，3S)-2-巰基-3-甲基戊酰氨基]-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 在0℃、氮氣氛下，一邊攪拌0.385g(0.89mmol)實施例A-8得到的3-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮和15ml脫氣乙醇的混合溶液，一邊用已脫氣的1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除有機相的溶劑，得到定量收率的標題化合物0.34g，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.39～7.14(5H，m)4.74和4.71(總計1H，各自為d，J＝17Hz)4.57～4.50(1H，m)4.44和4.43(總計1H，各自為d，J＝17Hz)3.34～3.10(2H，m)2.77～2.58(2H，m)2.03～1.87(2H，m)1.85和1.84(總計1H，各自為d，J＝9Hz)1.64～1.50(1H，m)1.22～1.15(1H，m)0.95(3H，d，J＝7Hz)0.86(3H，t，J＝7Hz)實施例A-10(S)-3-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 用與實施例A-2相同的方法，使0.55g(2.1mmol)(S)-3-氨基-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮、0.434g(2.3mmol)(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸反應，得到標題化合物0.614g(收率67％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.31～7.17(3H，m)7.12(1H，dd，J＝8.1Hz)7.01(1H，brd，J＝7Hz)4.78(1H，d，J＝17Hz)4.49(1H，dt，J＝11.8Hz)4.33(1H，d，J＝17Hz)4.24～4.12(2H，m)3.89(1H，d，J＝7Hz)3.38(1H，m)2.74～2.56(2H，m)2.37(3H，s)2.04～1.87(2H，m)1.56(1H，m)1.25(3H，t，J＝7Hz)1.14(1H，m)0.96(3H，d，J＝7Hz)0.86(3H，t，J＝8Hz)實施例A-11(S)-3-[(2S，3S)-2-巰基-3-甲基戊酰氨基]-1-羧甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 用與實施例A-9相同的方法，水解0.6g(1.38mmol)實施例A-10得到的(S)-3-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮，得到標題化合物0.49g(收率97％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.40(1H，brd，J＝7Hz)7.33～7.14(4H，m)4.71(1H，d，J＝17Hz)4.54(1H，dt，J＝11.7Hz)4.44(1H，d，J＝17Hz)3.29(1H，m)3.17(1H，dd，J＝9.7Hz)2.74～2.59(2H，m)2.04～1.89(2H，m)
            
1.84(1H，d，J＝9Hz)1.55(1H，m)1.17(1H，m)0.95(3H，d，J＝7Hz)0.86(3H，t，J＝7Hz)實施例B-1[5S-[5α，8α(R＊)，11αβ]]-5-氨基-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氫吡啶并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吖庚因-8-羧酸乙酯 用31ml乙醇溶解540mg(1.23mmol)合成例B-3得到的化合物，向其中加入0.072ml(1.48mmol)肼一水合物，將所得混合物在室溫下攪拌一周。將反應液原樣直接進行減壓濃縮，然后向其中加入二氯甲烷。過濾后，再次濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇/氨水＝98/2/0.3)純化，得到標題化合物332mg(收率88％)。
            
MASS m/e(FAB)309(MH+)熔點92～97℃1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ0.881(3H，t，J＝7.2Hz)1.57-1.94(5H，m)2.03-2.21(2H，m)2.40-2.47(1H，m)2.95(1H，m似t)3.32(1H，ddd，J＝1.6，4.8，16.8Hz)3.67-3.75(1H，m)3.81-3.88(1H，m)
            
4.61(1H，dd，J＝4.8，13.2Hz)5.21(1H，brt，J＝6.4Hz)5.30(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)6.78(1H，d，J＝5.0Hz)7.04(1H，d，J＝5.0Hz)實施例B-2[5S-[5α，8α(R＊)，11αβ]]-5-[[(S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氫吡啶并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吖庚因-8-羧酸乙酯 將150mg(0.49mmol)實施例B-1得到的化合物溶于12ml二氯甲烷中，0℃下向其中加入120mg(0.54mmol)2(S)-乙酰硫基-3-苯基丙酸和144mg(0.58mmol)EEDQ。將所得混合物在室溫下攪拌過夜后減壓濃縮，殘余物用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝3)純化，得到標題化合物168mg(收率67％)，為無定形物。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ0.87(3H，t，J＝7.2Hz)1.60-1.91(3H，m)2.01-2.20(2H，m)2.36(3H，s)2.39-2.48(1H，m)2.81(1H，m似dd)3.04(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)3.34(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)3.51(1H，m似dd)3.68-3.88(2H，m)
            
4.33(1H，t，J＝7.6Hz)5.19-5.25(2H，m)5.50-5.57(1H，m)6.75(1H，d，J＝5.2Hz)7.04(1H，d，J＝5.2Hz)7.21-7.33(5H，m)7.50(1H，brd)實施例B-3[5S-[5α，8α(R＊)，11αβ]]-5-[[(S)-2-巰基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氫吡啶并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吖庚因-8-羧酸 向163mg(0.32mmol)實施例B-2所得的化合物中加入12.7ml已脫氣的甲醇，再加入3.8ml已脫氣的1N氫氧化鈉。將所得混合物在40℃攪拌7小時后，冷卻至0℃。向反應液中加入5.7ml2N鹽酸后，將混合物減壓濃縮至一定程度。向其中加入少量水，過濾收集析出的晶體，減壓下用五氧化二磷干燥，得到標題化合物與其差向異構體(4∶3)的混合物9.2mg(收率60％)。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ1.63-2.43(6H，m)2.54-4.30(5H，m)5.16和5.24(總計1H，各自為m)5.31和5.40(總計1H，各自為m)5.62和5.79(總計1H，各自為m)6.73-6.78(總計1H，m)6.90-7.04(總計1H，m)7.19-7.91(總計6H，m)
            
實施例B-4[5S-[5α，8α(R＊)，11αβ]]-5-[[(S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氫吡啶并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吖庚因-8-羧酸乙酯 用與實施例B-2相同的方法，使170ml(0.55mmol)實施例B-1得到的化合物和107ml(0.61mmol)(S)-2-乙酰硫基-3甲基丁酸進行反應，得到標題化合物與其差向異構體的立體異構體混合物203mg(收率79％)。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ0.88和0.89(總計3H，各自為t，各自為J＝7.2Hz)1.00和1.01(總計3H，各自為d，各自為J＝6.8Hz)1.05和1.06(總計3H，各自為d，各自為J＝6.4Hz)1.59-2.24(總計5H，m)2.32-2.48(總計2H，m)2.40和2.42(總計3H，各自為s)2.84-2.98(總計1H，m)3.49-3.58(總計1H，m)3.68-3.96(總計3H，m)5.23-5.29(總計2H，m)5.58-5.66(總計1H，m)6.76(總計1H，m)7.04(總計1H，m)7.52-7.59(總計1H，m)
            
實施例B-5[5S-[5α，8α(R＊)，11αβ]]-5-[[(S)-2-巰基-8-甲基-1-氧代丁基]氨基]-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氫吡啶并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吖庚因-8-羧酸 用與實施例B-3相同的方法，使200mg實施例B-4得到的[5S-[5α，8α(R＊)，11αβ]]-5-[[(S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氫吡啶并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吖庚因-8-羧酸乙酯反應，得到標題化合物的立體異構體混合物(127mg，74％)，為白色固體。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ1.01-1.06(總計6H，m)1.66-2.42(總計8H，m)2.85-3.60(總計3H，m)5.19-5.24(總計1H，m)5.32-5.40(總計1H，m)5.64-5.79(總計1H，m)
            
6.74-6.79(總計1H，m)7.00-7.05(總計1H，m)7.37-8.23(總計1H，m)實施例B-65-氨基-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氫吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吖庚因-8-羧酸乙酯 用與實施例B-1相同的方法，使1.28g(2.92mmol)合成例B-6得到的化合物進行反應，由此得到581mg標題化合物的兩種非對映體的混合物(收率65％)，為外消旋體。
            
MASS m/e(FAB)309(MH+)1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ0.87和1.30(總計3H，各自為t，各自為J＝7.2Hz)1.60-2.48(總計8H，m)2.77(總計H，m似q)3.13-3.21(總計1H，m)3.71-3.91和4.24(總計2H，各自為m和q，各自為J＝7.2Hz)4.47和4.57(總計1H，各自為dd，各自為J＝4.8，12.8Hz)4.76和5.28(總計1H，各自為t和dd，各自為J＝5.0Hz和J＝1.6，7.6Hz)5.43和5.49(總計1H，各自為brt和brs)6.77-6.81(總計1H，m)7.07-7.11(總計1H，m)
            
實施例B-75-[(S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氫吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吖庚因-8-羧酸乙酯 用與實施例B-2相同的方法，使581mg(1.88mmol)實施例B-4得到的化合物和(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酸(423mg，1.88mmol)反應。用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯＝3)純化，由此由初始級分得到7∶3的兩種非對映體的混合物232mg(收率24％)。另外，由后邊的級分得到與初始級分不同的兩種非對映體的1∶1的混合物324mg(收率33％)。
            
前面的級分1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ0.86和1.29(總計3H，各自為t，各自為J＝7.2Hz)1.62-2.48(總計6H，m)2.34和2.36(總計3H，各自為s)2.58-2.70(總計1H，m似q)2.96-3.06(總計1H，m)3.30-3.42(總計2H，m)3.72-3.88和4.23(總計2H，各自為m和q，各自為J＝7.2Hz)4.28-4.35(總計1H，m)
            
4.80和5.19-5.23(總計1H，各自為brt和m)5.34-5.54(總計2H，m)6.74-6.77(總計1H，m)7.06-7.10(總計1H，m)7.20-7.47(總計6H，m)后面的級分1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ0.85和1.29(總計3H，各自為t，各自為J＝7.2Hz)1.60-2.44(總計6H，m)2.34和2.40(總計3H，各自為s)2.44-3.37(總計4H，m)3.69-3.88和4.18-4.30(總計3H，m)4.78和5.22(總計1H，各自為brt和m)5.35-5.55(總計2H，m)6.71(總計1H，t，J＝5.2Hz)7.08(總計1H，dd，J＝5.2，8.4Hz)7.21-7.36(總計6H，m)實施例B-85-[(S)-2-巰基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氫吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吖庚因-8-羧酸 用與合成例B-3相同的方法，使227mg(0.44mmol)實施例B-7中由初始級分得到的化合物反應，得到標題化合物143mg(收率67％)，它是7∶3的兩種非對映體的混合物，為白色晶體。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ1.72-2.48(總計7H，m)2.64-2.78(總計1H，m似q)3.06-3.15(總計1H，m)3.25-3.41(總計2H，m)3.58-3.65(總計1H，m)4.80和5.20(總計1H，各自為dd和m似d，各自為J＝3.8，5.0Hz)5.40-5.63(總計2H，m)6.71-6.79(總計1H，m)7.05-7.14(總計1H，m)7.21-7.61(總計6H，m)實施例B-9 用與合成例B-3相同的方法，使320mg(0.62mmol)實施例B-7中由后面的級分得到的化合物進行反應，由此得到標題化合物189mg(收率63％)，它是1∶1的兩種非對映體的混合物，為白色晶體。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ1.68-2.52(總計7H，m)2.64-3.63(總計5H，m)4.76和5.17-5.21(總計1H，各自為brt和m似brd，各自為J＝4.6Hz)5.39-5.63(總計2H，m)
            
6.67和6.71(總計1H，各自為d和d，各自為J＝5.2Hz和J＝5.2Hz)7.03和7.11(總計1H，各自為d，和d，各自為J＝5.2Hz和J＝4.8Hz)7.20-7.33(總計6H，m)1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ1.60-2.42(6H，m)2.15(1H，d，J＝9.2Hz)2.61(1H，m似dd，J＝12.8，16.0Hz)3.07(1H，ddJ＝6.4，13.6Hz)3.24-3.32(2H，m)3.45-3.51(1H，m)5.21(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)5.29-5.34(1H，m)5.59-5.66(1H，m)6.76(1H，d，J＝5.2Hz)7.01(1H，d，J＝5.2Hz)7.20-7.34(6H，m)實施例C-1[3R-[3α，6α(S＊)，9αβ]]-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 將225mg(0.92mmol)[3R-[3α，6α(S＊)，9αβ]]-6-氨基八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯的二氯甲烷(17ml)溶液在冰冷卻下冷卻至0℃。然后向該溶液中連續加入193mg(1.01mmol)(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸的二氯甲烷(6ml)溶液和296mg(1.20mmol)EEDQ。然后撤去冰浴，將所得混合物在室溫、氮氣氛下攪拌過夜后，采用蒸發器濃縮至一定程度。然后將殘余物溶于乙酸乙酯中，所得混合物分別用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓下濃縮濾液，所得殘余物用柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3)純化，得到標題化合物206mg(收率54％)，為無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.6Hz)0.99(3H，d，J＝6.8Hz)1.10～1.22(1H，m)1.51～1.70(2H，m)1.82～2.14(6H，m)2.38(3H，s)3.20(1H，dd，J＝6.4，11.8Hz)3.28(1H，dd，J＝2.4，11.8Hz)3.79(3H，s)3.98(1H，d，J＝6.8Hz)4.54(1H，dd，J＝6.4，10.4Hz)5.02(1H，d，J＝8.8Hz)5.28(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)7.41(1H，d，J＝6.0Hz)實施例C-2[3R-[3α，6α(S＊)，9αβ]]-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-2，2-二甲基-5-氧代-八氫噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 按與實施例C-1相同的方法，由170mg(0.62mmol)[3R-[3α，6α(S＊)，9αβ]]-6-氨基-2，2-二甲基-5-氧代-八氫噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯和合成例C-2得到的(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸(131mg，0.69mmol)得到標題化合物136mg(收率49％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz)0.99(3H，d，J＝7Hz)1.10～1.21(1H，m)1.41(3H，s)1.55(3H，s)1.50～1.62(2H，m)1.84～2.32(6H，m)2.38(3H，s)3.79(3H，s)3.98(1H，d，J＝7Hz)4.52～4.57(1H，m)4.77(1H，s)5.11(1H，d，J＝10Hz)7.43(1H，d，J＝6Hz)實施例C-33-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 使用0.525g(2.00mmol)3-氨基-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮和0.418g(2.20mmol)合成例C-2得到的(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸，按與實施例C-1相同的方法處理，得到標題化合物0.420g(收率48％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31～7.00(5H，m)4.81和4.78(總計1H，各自為d，J＝17Hz)4.53～4.45(1H，m)4.33和4.31(總計1H，各自為d，J＝17Hz)4.22～4.12(2H，m)3.91和3.89(總計1H，各自為d，J＝7Hz)3.44～3.33(1H，m)2.78～2.56(2H，m)2.37(3H，s)2.07～1.87(2H，m)1.59～1.50(1H，m)1.28～1.22(3H，m)0.96和0.95(總計3H，各自為d，J＝7Hz)0.85(總計3H，各自為t，J＝7Hz)實施例C-4(S)-3-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 對0.550g(2.10mmol)(S)-3-氨基-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮和0.434g(2.30mmol)(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸進行與實施例C-1相同的處理，得到標題化合物0.614g(收率67％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31～7.17(3H，m)7.12(1H，dd，J＝8.1Hz)7.01(1H，brd，J＝7Hz)4.78(1H，d，J＝17Hz)4.49(1H，dt，J＝11.8Hz)4.33(1H，d，J＝17Hz)4.24～4.12(2H，m)3.89(1H，d，J＝7Hz)3.38(1H，m)2.74～2.56(2H，m)2.37(3H，s)2.04～1.87(2H，m)1.56(1H，m)1.25(3H，t，J＝6Hz)1.14(1H，m)0.96(3H，d，J＝7Hz)0.86(3H，t，J＝8Hz)實施例C-5(R)-3-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-5-乙氧羰基甲基-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮 對0.208g(2.74mmol)(R)-3-氨基-5-乙氧羰基甲基-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮和0.166g(0.872mmol)合成例C-2得到的(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸進行與實施例C-1相同的處理，得到標題化合物0.200g(收率60％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(1H，dd，J＝8.2Hz)7.43(1H，dt，J＝8.2Hz)7.33(1H，dd，J＝8.2Hz)
            
7.25(1H，dt，J＝8.2Hz)7.08(1H，brd，J＝7Hz)4.81(1H，d，J＝17Hz)4.67(1H，dt，J＝11.7Hz)4.25(2H，q，J＝7Hz)4.15(1H，d，J＝17Hz)3.87(1H，d，J＝8Hz)3.83(1H，dd，J＝11.7Hz)2.77(1H，t，J＝11Hz)2.37(3H，s)2.00(1H，m)1.54(1H，m)1.29(3H，t，J＝7Hz)1.33(1H，m)0.94(3H，d，J＝7Hz)0.85(3H，t，J＝7Hz)實施例C-6[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯 按與實施例C-1相同的方法，由1.23g(2.38mmol)合成例C-9得到的化合物[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-氨基-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯和0.52g(2.74mmol)合成例C-2得到的(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸得到標題化合物1.22g(收率74％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55～6.91(17H，m)6.67(1H，d，J＝8Hz)6.27(1H，s)5.65(1H，五重峰J＝6Hz)5.47(1H，d形)5.41(1H，d形)4.05(1H，d，J＝7Hz)3.42(1H，dd，J＝16.6Hz)2.61～2.40(2H，m)2.14(1H，m)2.00(1H，m)1.92～1.58(5H，m)1.24(1H，m)1.05(3H，d，J＝7Hz)0.94(3H，t，J＝7Hz)實施例C-7[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯 將140mg(0.367mmol)合成例C-14得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-氨基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯和77mg(0.405mmol)(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸溶于10ml二氯甲烷、10ml乙醇中。室溫下，向該溶液中加入118mg(0.477mmol)N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)，然后在氮氣氛下，攪拌所得混合物19小時，減壓濃縮。向殘余物中加入1N鹽酸后，用二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮。這樣得到的殘余物用硅膠柱色譜法(2∶98乙醇∶二氯甲烷)純化，得到標題化合物198mg(收率98％)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3，Me4Si)δ0.92(3H，t，J＝8Hz)1.04(3H，d，J＝7Hz)1.10～1.15(2H，m)1.60～2.12(6H，m)2.39(3H，m)2.41(3H，s)2.81(1H，dd，J＝17.2，12.8Hz)2.93(3H，s)3.09(3H，s)3.48(1H，dd，J＝17.2，5.9Hz)4.03(1H，d，J＝7Hz)5.26(1H，m)5.36(1H，m)5.68(1H，m)6.94～7.68(5H，m)實施例C-8[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 將200mg(0.48mmol)實施例C-1得到的[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯加入燒瓶中，向其中加入8ml已脫氣的乙醇，在氮氣氛下冷卻至0℃。向其中加入3.8ml脫氣的1N氫氧化鋰水溶液，將所得混合物在室溫下攪拌50分鐘。在0℃下向所得反應液中加入2.9ml2N鹽酸水溶液酸化，用二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。殘余固體用己烷-二氯甲烷重結晶，得到標題化合物150mg(87％)，為白色晶體。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7Hz)1.00(3H，d，J＝7Hz)1.24(1H，m)1.55～1.74(2H，m)1.87(1H，d，J＝8Hz)1.90～2.10(6H，m)3.20(1H，dd，J＝6，12Hz)3.24(1H，d，J＝7Hz)3.36(1H，d，J＝2.12Hz)4.62(1H，dd，J＝6.10Hz)5.07(1H，t形，J＝6Hz)5.29(1H，dd，J＝2.6Hz)7.69(1H，d，J＝6Hz)實施例C-9[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-2，2-二甲基-5-氧代-八氫噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸  
            
將130mg(0.29mmol)實施例C-2得到的[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-2，2-二甲基-5-氧代八氫噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯裝入燒瓶中，向其中加入5.8ml已脫氣的甲醇。在氮氣氣氛下，向所得混合物中加入2.3ml已脫氣的1N氫氧化鈉水溶液，將所得混合物在45℃攪拌8小時。向所得反應液中加入1.8ml 2N鹽酸，減壓下濃縮至一定程度。向濃縮物中加入50ml水，過濾收集析出的晶體，略作通風干燥，得到標題化合物80mg(收率71％)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7Hz)1.01(3H，d，J＝7Hz)1.17～1.29(1H，m)1.53(3H，s)1.56(3H，s)1.52～1.68(2H，m)1.86(1H，d，J＝9Hz)1.88～2.28(6H，m)3.27(1H，dd，J＝6.9Hz)4.58～4.66(1H，m)4.79(1H，s)5.15(1H，d，J＝10Hz)7.84(1H，d，J＝6Hz)實施例C-101-羧甲基-3-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮  
            
在0℃、氮氣氛下，一邊攪拌0.385g(0.89mmol)合成例C-3得到的3-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-1-乙氧羰基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮和15ml己脫氣的乙醇的混合溶液，一邊加入4.4ml己脫氣的1N氫氧化鈉水溶液，將所得混合物在室溫下攪拌1小時。冷卻反應液，用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除有機相的溶劑，得到標題化合物0.34g(定量產率)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39～7.14(5H，m)4.74和4.71(總計1H，各自為d，J＝17Hz)4.57～4.50(1H，m)4.44和4.43(總計1H，各自為d，J＝17Hz)3.34～3.10(2H，m)2.77～2.58(2H，m)2.03～1.87(2H，m)1.85和1.84(總計1H，各自為d，J＝9Hz)1.64～1.50(1H，m)1.22～1.15(1H，m)0.95(3H，d，J＝7Hz)0.86(3H，t，J＝7Hz)實施例C-11(S)-1-羧甲基-3-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮  
            
按與實施例C-10相同的方法，水解0.600g(1.38mmol)實施例C-4得到的(S)-3-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮，得到標題化合物0.490g(收率97％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.40(1H，brd，J＝7Hz)7.33～7.14(4H，m)4.71(1H，d，J＝17Hz)4.54(1H，dt，J＝11.7Hz)4.44(1H，d，J＝17Hz)3.29(1H，m)3.17(1H，dd，J＝9.7Hz)2.74～2.59(2H，m)2.04～1.89(2H，m)1.84(1H，d，J＝9Hz)1.55(1H，m)1.17(1H，m)0.95(3H，d，J＝7Hz)0.86(3H，t，J＝7Hz)實施例C-12(R)-3-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-5-羧甲基-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮 對0.187g(0.43mmol)實施例C-5得到的(R)-3-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-5-乙氧羧基甲基-2，3-二氫-1，5-苯并硫雜吖庚因-4(5H)-酮進行與實施例C-10同樣的處理，得到標題化合物126mg(收率77％)，為白色晶體。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(1H，dd，J＝8.1Hz)7.53(1H，d，J＝7Hz)7.46(1H，dt，J＝8.2Hz)7.36(1H，dt，J＝8.2Hz)7.29(1H，dt，J＝8.1Hz)4.91(1H，d，J＝18Hz)4.72(1H，dt，J＝11.7Hz)4.16(1H，d，J＝18Hz)3.83(1H，dd，J＝11.7Hz)3.19(1H，dd，J＝9.6Hz)2.88(1H，t，J＝11Hz)1.94(1H，m)1.85(1H，d，J＝9Hz)1.54(1H，m)1.20(1H，m)0.95(3H，d，J＝7Hz)0.86(3H，t，J＝7Hz)實施例C-13[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸  
            
在0℃下，向1.22g(1.773mmol)實施例C-6得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯和1.92ml苯甲醚的混合溶液中滴加11.01ml三氟甲磺酸。將反應液在0℃攪拌40分鐘后，在40℃以下的溫度下濃縮，殘余油狀物用甲苯進行兩次共沸蒸餾。殘余油狀物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑∶氯仿∶己烷＝4∶1，然后氯仿∶甲醇＝98.5∶1.5)純化，得到標題化合物(0.897g，收率97％)，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52～7.31(8H，m)7.04(1H，d，J＝8Hz)5.69(1H，quint，J＝6Hz)5.48(1H，m)5.18(1H，m)4.02(1H，d，J＝7Hz)3.54(1H，m)2.86(1H，dd，J＝16，12Hz)2.51(1H，m)2.40(3H，s)2.28(1H，m)2.11(1H，m)2.04～1.56(5H，m)1.20(1H，m)1.02(3H，d，J＝7Hz)0.91(3H，t，J＝7Hz)實施例C-14[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
            
  將0.780g(1.492mmol)實施例C-13得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸溶于20ml己脫氣的乙醇中，在0℃下向其中加入4.48ml 1.0N的氫氧化鋰水溶液，將該混合溶液在氮氣氛下攪拌40分鐘。
            
向反應液中加入20.0ml水和2.0N鹽酸進行酸化，過濾收集析出的白色固體，用水洗滌，得到標題化合物0.622g(收率87％)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝7Hz)7.53～7.32(7H，m)7.08(1H，d，J＝8Hz)5.72(1H，五重峰，J＝6Hz)5.52(1H，m)5.25(1H，m)3.60(1H，dd，J＝17.6Hz)3.23(1H，dd，J＝9.7Hz)2.93(1H，dd，J＝17，13Hz)2.55(1H，m)2.34(1H，m)2.00(2H，m)1.92(1H，d，J＝8Hz)1.98～1.61(4H，m)1.25(1H，m)1.03(3H，d，J＝7Hz)0.93(3H，t，J＝7Hz)實施例C-15[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 將198mg(0.158mmol)實施例C-7得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯裝入燒瓶中，用氮氣充分吹洗。然后向其中加入5ml己脫氣的乙醇，用冰浴冷卻燒瓶后，向其中加入3.6ml己脫氣的1N氫氧化鈉水溶液。將燒瓶從冰浴中取出，緩緩升溫至室溫，將燒瓶的內容物攪拌1小時40分鐘。向反應體系中加入10ml 1N鹽酸水溶液后，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮干燥后的有機相，殘余物用二氯甲烷結晶，得到標題化合物84mg(收率47％)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3/cD3OD，Me4Si)δ0.93(3H，t，J＝8Hz)1.04(3H，d，J＝7Hz)1.22～1.35(2H，m)1.65～2.10(6H，m)2.41(2H，m)2.90(1H，m)2.91(3H，s)3.23(1H，d，J＝8Hz)3.56(1H，dd，J＝17.3，6.1Hz)5.23(1H，m)5.48(1H，m)5.71(1H，m)7.01～7.16(3H，m)7.82(1H，d，J＝6.6Hz)
            
實施例D-1[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯的制備 將前述合成例D-3得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯(1.50g，3.5mmol)溶于50ml二氯甲烷中。然后在冰冷卻下向該溶液中加入吡啶(3ml)和甲磺酰氯(440mg，3.8mmol)，隨后將所得混合物在室溫、氮氣氛下攪拌2小時。在冰冷卻下向攪拌后的溶液中進一步加入100ml 1N鹽酸水溶液，然后用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用MgSO4干燥后，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(3∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.14g，64%)。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3，Me4Si)δ1.60～2.46(6H，m)，3.00(3H，s)，3.23(3H，s)，3.42(1H，dd，J＝17.1，7.0Hz)，4.46(1H，dd，J＝17.1，11.9Hz)，5.21(1H，m)，
            
5.44(1H，m)，6.04(1H，dd，J＝11.9，7.0Hz)，6.65(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.19(1H，d，J＝8.2Hz)，7.24(1H，d，J＝2.2Hz)，7.74～7.90(4H，m)實施例D-2[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-氨基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯 將前述實施例D-1得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯(1.14g，3.23mmol)溶于甲醇(49ml)中。然后向該溶液中加入肼水合物(123mg，2.46mmol)，之后在室溫、氬氣氛下攪拌所得混合物66小時，將攪拌后的溶液進行減壓濃縮。在濃縮物中再加入二氯甲烷，濾去不溶物，濾液中加入乙酸乙酯，得到標題化合物(0.50g，59％)，為白色晶體。
            
·1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3，Me4Si)δ1.60～2.45(6H，m)，2.87(1H，dd，J＝17.6，12.7Hz)，2.94(3H，s)，3.13(3H，s)，3.40(1H，dd，J＝17.6，6.0Hz)，4.65(1H，dd，J＝12.7，6.0Hz)，5.30(1H，m)，5.43(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.11(1H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，d，J＝2.4Hz)。
            
實施例D-3[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-[[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基-1-氧代丙基]氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯 將前述實施例D-2得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-氨基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯(310mg，0.81mmol)和2(S)-乙酰硫基-3-苯基丙酸(183mg，0.81mmol)溶于二氯甲烷(16ml)、四氫呋喃(32ml)中。然后在室溫下向該溶液中加入N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ，221mg，0.89mmol)，然后將所得混合物在氮氣氛下攪拌20小時，減壓濃縮攪拌后的溶液。向濃縮物中再加入1N鹽酸水溶液，用二氯甲烷萃取。有機相接著用1N鹽酸水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥，減壓濃縮。由此得到的殘余物用硅膠色譜法(1∶1己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(240mg，50%)。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3，Me4Si)δ1.66～2.40(6H，m)，2.36(3H，s)，2.72(1H，dd，J＝17.4，12.7Hz)2.93(3H，s)，3.06(1H，dd，J＝14.1，7.9Hz)，3.10(3H，s)，
            
3.35(1H，dd，J＝14.1，7.1Hz)，3.46(1H，m)，4.36(1H，t，J＝7.4Hz)，5.23(1H，m)，5.33(1H，m)，5.58(1H，m)，6.93～7.56(10H，m)實施例D-4[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-[[(S)-2-乙酰硫基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基]氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯 將上述實施例D-2得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-氨基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯(188mg，0.49mmol)和2(S)-乙酰硫基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(125mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(10ml)、四氫呋喃(20ml)和乙醇(40ml)中。然后在室溫下向該溶液中加入405mg(1.64mmol)EEDQ。之后將所得混合物在氮氣氛下攪拌5小時，將攪拌后的溶液減壓濃縮。向濃縮物中進一步加入1N鹽酸水溶液，用二氯甲烷萃取。然后將有機相用1N鹽酸水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，再用MgSO4干燥，減壓濃縮。這樣得到的殘余物用硅膠色譜法(1∶1己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(133mg，44%)。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3，Me4Si)δ1.66～2.05(6H，m)，2.37(3H，s)，2.72(1H，dd，J＝17.3，12.7Hz)，2.94(3H，s)，3.00(1H，dd，J＝14.3，7.7Hz)，3.11(3H，s)，3.28(1H，dd，J＝14.3，7.7Hz)，3.48(1H，dd，J＝17.3，5.7Hz)，3.79(3H，s)，4.30(1H，t，J＝7.7Hz)，5.23(1H，brd)，5.33(1H，brd)，5.57(1H，五重峰J＝6.2Hz)，6.83(2H，d，J＝8.7Hz)，6.97(1H，d，J＝8.2Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.24(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.50(1H，d，J＝6.2Hz)實施例D-5[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-[[(S)-2-巰基-3-苯基-1-氧代丙基]氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 將前述實施例D-3得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-[[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基-1-氧代丙基]氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯(228mg，0.39mmol)裝入燒瓶中，用氮氣充分吹洗。然后向該燒瓶內加入脫氣的四氫呋喃(1ml)、甲醇(6.2ml)，并用冰浴冷卻燒瓶。向所得溶液中加入脫氣的1N氫氧化鋰溶液(3.3ml)。將燒瓶由冰浴中取出，緩緩升溫至室溫，將所得混合物攪拌5小時。然后減壓濃縮攪拌后的溶液，濃縮物用二氯甲烷萃取。然后，分離收集水相，用1N鹽酸水溶液調節至pH為1，濃縮物用二氯甲烷萃取。有機相再用MgSO4干燥，然后進行減壓濃縮，向濃縮物中加入二異丙醚進行研制，得到標題化合物(110mg，53%)。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD，Me4Si)δ1.70～2.50(6H，m)，2.85(1H，dd，J＝17.4，12.7Hz)，2.90(3H，s)，3.12(1H，dd，J＝13.8，7.5Hz)，3.29(1H，dd，J＝13.8，6.6Hz)，3.52(1H，m)，3.67(1H，m)，5.19(1H，m)，5.47(1H，m)，5.65(1H，m)，7.03～7.80(10H，m)實施例D-6[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-[[(S)-2-巰基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基]氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸  
            
將前述實施例D-4得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-[[(S)-2-乙酰硫基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基]氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯(133mg，0.22mmol)裝入燒瓶中，用氮氣充分吹洗。接著向該燒瓶內加入20ml已脫氣的乙醇后，再加入5ml已脫氣的1N氫氧化鈉水溶液，將所得混合物在室溫下攪拌3小時。接著向攪拌后的溶液中加入10ml 1N鹽酸水溶液，減壓濃縮，向濃縮物中加入二氯甲烷和水，用二氯甲烷萃取。分出的有機相再用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到標題化合物(80mg，65%)。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD，Me4Si)δ1.74～1.86(3H，m)，1.92～2.07(1H，m)，2.37～2.49(2H，m)，2.83(3H，s)，2.83(1H，m)，3.11(1H，dd，J＝14.0，6.9Hz)，3.23(1H，dd，J＝13.8，6.5Hz)，3.55～3.66(2H，m)，3.80(3H，s)，5.26(1H，brd)，5.43(1H，brd)，5.62(1H，五重峰J＝6.0Hz)，6.57(1H，d，J＝6.1Hz)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，6.96(1H，d，J＝6.1Hz)，7.13～7.19(3H，m)，7.54(1H，s)，7.65(1H，d，J＝6.2Hz)實施例E-1[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-氨基-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯
            
  將合成例E-6得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(2.03g，3.14mmol)溶于甲醇(40ml)和四氫呋喃(THF，20ml)的混合溶液中，向其中加入肼一水合物(0.34ml，7.10mmol)。將所得混合物回流3小時。濃縮反應液，將殘余固體溶于二氯甲烷中，濾去不溶固體。濃縮濾液，糖稀狀殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑∶氯仿∶甲醇∶氨水(NH4OH)＝98∶2∶0.2)純化，由此得到標題化合物(1.20g，收率74％)，為無色無定形物。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(4H，m)，7.31(1H，tt，J＝7.2Hz)，7.24(1H，d，J＝2Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.2Hz)，6.99(2H，dd，J＝8.4Hz)，6.87(2H，dd，J＝8.2Hz)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，6.20(1H，s)，5.42～5.33(2H，m)，
            
4.53(1H，dd，J＝10.6Hz)，3.17(1H，dd，J＝16.6Hz)，2.58(1H，dd，J＝16.10Hz)，2.40(2H，m)，1.94(1H，m)，1.85～1.58(3H，m)實施例E-2[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯 將實施例E-1得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-氨基-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.59g，1.14mmol)和(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酸(0.27g，1.20mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，向其中加入EEDQ(0.37g，1.48mmol)，將混合溶液在室溫下攪拌一夜。將反應液在二氯甲烷一水中進行分配，二氯甲烷相用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。二氯甲烷相用硫酸鎂干燥后，濃縮，由此得到標題化合物(0.89g，收率109％)，為無色無定形物，不進行純化，原樣直接用于下一反應。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52～7.41(4H，m)，7.40～7.12(15H，m)，7.04(2H，dd，J＝8.4Hz)，6.93(2H，dd，J＝8.2Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.26(1H，s)，5.59(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.44(1H，m)，5.38(1H，d，J＝6Hz)，4.39(1H，t，J＝7Hz)，3.41(1H，dd，J＝16，6Hz)，3.36(1H，dd，J＝14.7Hz)，3.07(1H，dd，J＝14.7Hz)，2.54(1H，dd，J＝16，10Hz)，2.47(2H，m)，2.40(3H，s)，2.00(1H，m)，1.87～1.70(3H，m)實施例E-3[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯 采用與實施例E-2相同的方法，由實施例E-1得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-氨基-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.59g，1.14mmol)和(S)-2-乙酰硫基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(0.31g，1.20mmol)得到標題化合物(0.81g，收率95%)，為無色無定形物。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42～7.34(4H，m)，7.31(1H，m)，7.24～7.04(10H，m)，6.96(2H，dd，J＝8.4Hz)，6.86(2H，dd，J＝8.2Hz)，6.77(2H，d，J＝8Hz)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，6.19(1H，s)，5.51(1H，quint，J＝6Hz)，5.37(1H，m)，5.31(1H，d，J＝6Hz)，4.31(1H，t，J＝7Hz)，3.72(3H，s)，3.34(1H，dd，J＝16.6Hz)，3.20(1H，dd，J＝14.7Hz)，2.94(1H，dd，J＝14.7Hz)，2.47(1H，dd，J＝16.10Hz)，2.40(2H，m)，2.33(3H，s)，1.92(1H，m)，1.81～1.62(3H，m)實施例E-4[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸  
            
在0℃下，向實施例E-2得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.89g，約1.14mmol)和苯甲醚(1.24ml)的混合溶液中滴加三氟甲磺酸(TFA，7.08ml)。將反應液在0℃攪拌20分鐘后，在40℃以下的溫度下濃縮，殘余油狀物用苯進行兩次共沸蒸餾。殘余油狀物用硅膠柱色譜法(洗脫溶劑二氯甲烷∶己烷＝1∶2，然后二氯甲烷∶甲醇＝99∶1)純化，由此得到標題化合物(0.64g，收率自實施例E-1兩步的收率為100％)，為無色無定形物。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38～7.14(12H，m)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，5.57(1H，quint，J＝6Hz)，5.41(1H，m)，5.14(1H，d，J＝6Hz)，4.29(1H，t，J＝7Hz)，3.51(1H，dd，J＝16.6Hz)，3.28(1H，dd，J＝14.7Hz)，2.99(1H，dd，J＝14.7Hz)，2.73(1H，dd，J＝16.10Hz)，2.46(1H，m)，2.29(3H，s)，2.26(1H，m)，2.00～1.60(4H，m)實施例E-5[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
            
  采用與實施例E-4相同的方法，由實施例E-3得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.81g，1.08mmol)，得到標題化合物(0.52g，收率81％)，為無色無定形物。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45～7.32(5H，m)，7.29～7.24(3H，m)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，6.76(2H，d，J＝8Hz)，5.53(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.38(1H，brd)，5.09(1H，brd，J＝6Hz)，4.22(1H，t，J＝7Hz)，3.72(3H，s)，3.47(1H，dd，J＝16.6Hz)，3.19(1H，dd，J＝14.7Hz)，2.92(1H，dd，J＝14.7Hz)，2.71(1H，dd，J＝16.10Hz)，2.43(1H，m)，2.28(3H，s)，2.22(1H，m)，1.97～1.59(4H，m)實施例E-6[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 將實施例E-4得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(0.55g，1.00mmol)溶于己脫氣的THF(2.0ml)和甲醇(10ml)中，向其中加入4.00ml 1N氫氧化鋰水溶液，將混合物在室溫、氮氣氛下攪拌45分鐘。向該混合物中滴加3.00ml 2.0N鹽酸水溶液，然后加水，將所得混合物劇烈攪拌。過濾收集析出的白色晶體，用水洗滌，減壓干燥，由此得到標題化合物(0.45g，收率87％)。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝7Hz)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.59(2H，t，J＝8Hz)，7.55～7.37(7H，m)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，5.81(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.65(1H，m)，5.36(1H，d，J＝6Hz)，3.82～3.68(2H，m)，3.45(1H，dd，J＝14.7Hz)，3.30(1H，dd，J＝14.7Hz)，2.99(1H，dd，J＝17.12Hz)，2.70(1H，m)，2.50(1H，m)，2.21(1H，d，J＝9Hz)，2.23～1.85(4H，m)
            
實施例E-7[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-巰基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 采用與實施例E-6相同的方法，由實施例E-5得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(0.42g，0.708mmol)得到標題化合物(0.37g，收率95％)，為白色晶體。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(1H，d，J＝7Hz)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，t，J＝8Hz)，7.28(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，6.78(2H，d，J＝8Hz)，5.57(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.42(1H，m)，5.13(1H，dlike，J＝6Hz)，3.73(3H，s)，3.50(2H，m)，3.14(1H，dd，J＝14.7Hz)，3.03(1H，dd，J＝14.7Hz)，
            
2.76(1H，dd，J＝17.12Hz)，2.47(1H，m)，2.28(1H，m)，1.97(1H，d，J＝9Hz)，2.00～1.63(4H，m)實施例E-8[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-硫基-3-甲基丁酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯 采用與實施例E-2相同的方法，由實施例E-1得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-氨基-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.4g，0.774mmol)和(S)-2-乙酰硫基-3-甲基丁酸(0.136g，0.774mmol)出發，得到標題化合物(0.36g，收率69％)，為無色無定形物。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54～6.92(17H，m)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，6.28(1H，s)，
            
5.65(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.49～5.40(2H，m)，4.00(1H，d，J＝7Hz)，3.42(1H，dd，J＝16.6Hz)，2.60～2.37(7H，m)，2.02(1H，m)，1.88～1.72(3H，m)，1.08(3H，d，J＝7Hz)，1.04(3H，d，J＝7Hz)實施例E-9[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-甲基丁酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 采用與實施例E-4相同的方法，由實施例E-8得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-甲基丁酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.36g，0.533mmol)出發，得到標題化合物(0.157g，收率58%)，為無色無定形物。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55～7.28(8H，m)，7.03(1H，brs)，5.69(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.46(1H，m)，3.97(1H，d，J＝7Hz)，3.51(1H，m)，2.96～2.82(2H，m)，2.56～2.20(7H，m)，2.00～1.60(4H，m)，1.05(3H，d，J＝7Hz)，1.01(3H，d，J＝7Hz)
            
實施例E-10[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-巰基-3-甲基丁酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 將實施例E-9得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-甲基丁酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(0.147g，0.289mmol)溶于5ml已脫氣的乙醇中，向該溶液中加入0.9ml 1.0N氫氧化鋰水溶液，將混合物在室溫、氮氣氛下攪拌1小時。在冰冷卻、攪拌下向反應液中加入1.0N鹽酸水溶液進行酸化，用二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除有機相的溶劑后，所得殘余物用二氯甲烷-己烷結晶，進一步將母液干燥成固體后，再用異丙醚-己烷處理，由此得到標題化合物0.103g(收率76％)。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(1H，d，J＝7Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.44(2H，d，J＝8Hz)，7.39～7.33(3H，m)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，5.73(1H，五重峰J＝6Hz)，
            
5.53(1H，m)，5.26(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝17.6Hz)，3.19(1H，dd，J＝9.7Hz)，2.93(1H，dd，J＝17.13Hz)，2.60～2.22(3H，m)，2.08～1.70(4H，m)，1.05(6H，d，J＝7Hz)實施例E-11[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯 采用與實施例E-2相同的方法，由實施例E-1得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-氨基-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(1.23g，2.38mmol)和(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸(0.52g，2.74mmol)出發，得到標題化合物(1.22g，收率74％)，為無色無定形物。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55～6.91(17H，m)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.27(1H，s)，5.65(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.47(1H，d形)，5.41(1H，d形)，4.05(1H，d，J＝7Hz)，3.42(1H，dd，J＝16.6Hz)，2.61～2.40(2H，m)，2.45(3H，s)，2.14(1H，m)，2.00(1H，m)，1.92～1.58(5H，m)，1.24(1H，m)，1.05(3H，d，J＝7Hz)，0.94(3H，t，J＝7Hz)實施例E-12[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 采用與實施例E-4相同的方法，由實施例E-11得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(1.22g，1.773mmol)出發，得到標題化合物(0.897g，收率97％)，為無色無定形物。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52～7.31(8H，m)，7.04(1H，d，J＝8Hz)，5.69(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.48(1H，m)，5.18(1H，m)，4.02(1H，d，J＝7Hz)，3.54(1H，m)，2.86(1H，dd，J＝16.12Hz)，2.51(1H，m)，2.40(3H，s)，2.28(1H，m)，2.11(1H，m)，2.04～1.56(5H，m)，1.20(1H，m)，1.02(3H，d，J＝7Hz)，0.91(3H，t，J＝7Hz)實施例E-13[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 將實施例E-12得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(0.780g，1.429mmol)溶于脫氣的乙醇(20ml)中，在0℃下向該溶液中加入1.0N氫氧化鋰水溶液(4.48ml)，將所得混合溶液在氮氣氛下攪拌40分鐘。
            
向混合溶液中加入水(20ml)和2.0N鹽酸水溶液進行酸化，過濾收集析出的白色固體(用水洗滌)，得到標題化合物(0.622g，收率87％)。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝7Hz)，7.53～7.32(7H，m)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，5.72(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.52(1H，m)，5.25(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝17.6Hz)，3.23(1H，dd，J＝9.7Hz)，2.93(1H，dd，J＝17.13Hz)，2.55(1H，m)，2.34(1H，m)，2.00(2H，m)，1.92(1H，d，J＝8Hz)，1.98～1.61(4H，m)，1.25(1H，m)，1.03(3H，d，J＝7Hz)，0.93(3H，t，J＝7Hz)實施例F-1[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 向[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-氨基-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(681mg，2.79mmol)中加入合成例F-3得到的2-乙酰硫基-3-(4-氟苯基)丙酸(743mg，3.07mmol)的二氯甲烷(28ml)溶液，將所得混合物用冰冷卻至0℃。向其中加入N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ，793mg，3.21mmol)后，撤去冰浴。將所得混合物在室溫、氮氣氛下攪拌3小時。所得到的混合物用0.5N鹽酸水溶液(15ml×2)、水(10ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml×2)、飽和食鹽水(15ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾。減壓下濃縮濾液，得到差向異構體的粗產物混合物(1.39g)，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)進行分離純化，結果由初始級分得到標題化合物(500mg，38％)，為第一差向異構體。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55～2.02(6H，m)，2.34(3H，s)，2.97(1H，dd，J＝7.2，14.2Hz)，3.18(1H，dd，J＝6.6，11.6Hz)，3.27(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，3.27(1H，dd，J＝7.6，14.2Hz)，3.78(3H，s)，4.24(1H，t，J＝7.4Hz)，4.44(1H，dd，J＝6.0，11.2Hz)，4.99(1H，d，J＝9.2Hz)，5.25(1H，dd，J＝2.4，6.6Hz)，6.95(2H，t，J＝8.6Hz)，7.18(2H，dd，J＝5.2，8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝3.2Hz)·MASS m/e(FAB)469(MH+)·m.p.53～57℃實施例F-2[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(R)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯
            
  緊接著實施例F-1得到的第一差向異構體，由柱中得到標題化合物(486mg，37％)，為第二差向異構體。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45～2.02(6H，m)，2.33(3H，s)，2.93(1H，dd，J＝6.8，13.6Hz)，3.16(1H，dd，J＝6.8，12.0Hz)，3.26(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，3.28(1H，dd，J＝8.8，13.6Hz)，3.77(3H，s)，4.19(1H，dd，J＝6.8，8.8Hz)，4.45(1H，dd，J＝6.2，11.2Hz)，4.97(1H，d，J＝8.8Hz)，5.26(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，6.96(2H，t，J＝8.8Hz)，7.19(2H，dd，J＝5.6，8.0Hz)，7.32(1H，d，J＝5.6Hz)·MASS m/e(FAB)469(MH+)·m.p.55～60℃實施例F-3[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-苯基丙基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯
            
  將[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-氨基-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(430mg，1.76mmol)的二氯甲烷(17.6ml)溶液在冰冷卻下冷卻至0℃。然后向該溶液中相繼加入合成例F-4得到的(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酸(395mg，1.76mmol)和N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ，479mg，1.94mmol)。然后撤去冰浴，將所得混合物在室溫、氮氣氛下攪拌6小時后，用0.5N鹽酸水溶液(10ml×2)、水(10ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml×2)、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。然后過濾，減壓濃縮濾液，所得殘余物用柱色譜法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1)純化，得到標題化合物(563mg，71％)，為無定形物。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50～2.03(6H，m)，2.32(3H，s)，2.99(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)，3.17(1H，dd，J＝6.4，12.0Hz)，3.26(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，3.31(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)，3.78(3H，s)，4.29(1H，t，J＝7.6Hz)，4.46(1H，dd，J＝6.4，10.4Hz)，4.99(1H，d，J＝8.8Hz)，5.24(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)，7.18～7.36(6H，m)·MASS m/e(FAB)451(MH+)·m.p.因為是無定形物，故無法測定。
            
實施例F-4[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基甲基-3-苯基丙基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 將[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-氨基-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(375mg，1.53mmol)的二氯甲烷(15.3ml)溶液在冰冷卻下冷卻至0℃。然后向該溶液中相繼加入(S)-2-乙酰硫基甲基-3-苯基丙酸(365.8mg，1.54mmol)和N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ，418mg，1.69mmol)。然后撤去冰浴，在室溫、氮氣氛下將所得混合物攪拌6小時，然后用0.5N鹽酸水溶液(10ml×2)、水(10ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml×2)、飽和食鹽水(10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。然后過濾，減壓濃縮濾液，所得殘余物用柱色譜法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1)純化，得到標題化合物(435mg，61％)，為糖稀狀固體。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55～2.11(6H，m)，2.32(3H，s)，2.62～2.70(1H，m)，2.82(1H，dd，J＝6.8，14.0Hz)，2.97(1H，dd，J＝8.4，14.0Hz)，
            
3.03(1H，dd，J＝8.8，13.6Hz)，3.11(1H，dd，J＝5.2，13.6Hz)，3.17(1H，dd，J＝6.8，11.6Hz)，3.27(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，3.78(3H，s)，4.40～4.44(1H，mlikeq)，4.98(1H，d，J＝8.8Hz)，5.20(1H，dd，J＝2.8，6.8Hz)，6.79(1H，d，J＝6.0Hz)，7.15～7.28(5H，m)·MASS m/e(FAB)465(MH+)m.p.因為是無定形物，故無法測定。
            
實施例F-5[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 將[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-氨基-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(225mg，0.92mmol)的二氯甲烷(17ml)溶液在冰冷卻下冷卻至0℃。然后向該溶液中相繼加入(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酸(193mg，1.01mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液和EEDQ(296mg，1.20mmol)。然后撤去冰浴，再在室溫、氮氣氛下攪拌所得混合物過夜，然后用蒸發器濃縮至一定程度。將所得殘余物溶于乙酸乙酯，分別用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥。過濾，將所得濾液減壓濃縮，所得殘余物用柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到標題化合物(206mg，54％)，為無定形物。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.6Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10～1.22(1H，m)，1.51～1.70(2H，m)，1.82～2.14(6H，m)，2.38(3H，s)，3.20(1H，dd，J＝6.4，11.8Hz)，3.28(1H，dd，J＝2.4，11.8Hz)，3.79(3H，s)，3.98(1H，d，J＝6.8Hz)，4.54(1H，dd，J＝6.4，10.4Hz)，5.02(1H，d，J＝8.8Hz)，5.28(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)，7.41(1H，d，J＝6.0Hz)實施例F-6～F-13用與實施例F-1～F-5相同的方法，得到下述實施例F-6～F-13的化合物。
            
實施例F-6[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-(4-甲氧基苯基)丙基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55～2.04(6H，m)，2.33(3H，s)，2.94(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，
            
3.18(1H，dd，J＝6.8，11.6Hz)，3.24(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，3.27(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，3.78(6H，s)，4.24(1H，t，J＝7.6Hz)，4.45(1H，dd，J＝6.0，10.8Hz)，4.99(d，J＝8.8Hz)，5.24(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝6.4Hz)MASS m/e(FAB)481(MH+)m.p.因為是無定形物，故無法測定。
            
實施例F-7[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-(1，4-聯苯基)丙基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50～2.05(6H，m)，2.35(3H，s)，3.05(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，3.11(1H，dd，J＝6.6，12.0Hz)，3.23(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，3.34(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，3.77(3H，s)，4.32(1H，t，J＝7.6Hz)，4.45(1H，dd，J＝6.4，11.6Hz)，4.98(1H，d，J＝8.4Hz)，5.21(1H，dd，J＝2.4，6.6Hz)，7.26～7.60(10H，m)·MASS m/e(FAB)527(MH+)·m.p.68～72℃
            
實施例F-8[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(R)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-(1，4-聯苯基)丙基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46～2.00(6H，m)，2.34(3H，s)，3.01(1H，dd，J＝7.2，14.0Hz)，3.15(1H，dd，J＝6.4，12.0Hz)，3.25(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，3.36(1H，dd，J＝8.8，14.0Hz)，3.76(3H，s)，4.28(1H，dd，J＝7.2，8.8Hz)，4.45～4.49(1H，m似q)，4.97～4.99(1H，m似d)，5.26(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)，7.29～7.59(10H，m)·MASS m/e(FAB)527(MH+)·m.p.77～80℃實施例F-9[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯
            
  ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50～1.70(2H，m)，1.86～2.08(4H，m)，2.36(3H，s)，3.18(1H，dd，J＝6.12Hz)，3.27(1H，dd，J＝2.12Hz)，3.29(1H，dd，J＝7.14Hz)，3.49(1H，dd，J＝7.14Hz)，3.78(3H，s)，4.30(1H，d，J＝7Hz)，4.49(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.00(1H，d，J＝9Hz)，5.26(1H，dd，J＝2.6Hz)，6.86(1H，brd，J＝4Hz)，6.90(1H，dd，J＝3.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.5Hz)，7.40(1H，d，J＝6Hz)實施例F-10[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3R)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7Hz)，0.92(3H，d，J＝7Hz)，1.27(1H，m)，1.44(1H，m)，1.64(1H，m)，
            
1.88～2.06(5H，m)，2.07(1H，五重峰，J＝7Hz)，2.40(3H，s)，3.19(1H，dd，J＝6.12Hz)，3.28(1H，dd，J＝2.12Hz)，3.80(3H，s)，4.07(1H，d，J＝7Hz)，4.53(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.02(1H，d，J＝9Hz)，5.28(1H，dd，J＝2.6Hz)，7.51(1H，d，J＝6Hz)實施例F-11[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基丁基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7Hz)，1.67(1H，m)，1.77(1H，m)，1.86～2.06(6H，m)，2.37(3H，s)，3.19(1H，dd，J＝6.12Hz)，3.27(1H，dd，J＝2.12Hz)，3.79(3H，s)，3.96(1H，t，J＝6Hz)，4.54(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.02(1H，d，J＝9Hz)，5.28(1H，dd，J＝2.6Hz)，7.35(1H，d，J＝6Hz)實施例F-12[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基丁基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.02(3H，d，J＝7Hz)，1.65(1H，m)，1.88～2.06(4H，m)，2.35(1H，m)，2.39(3H，s)，3.20(1H，dd，J＝6.12Hz)，3.28(1H，dd，J＝2.12Hz)，3.80(3H，s)，3.91(1H，d，J＝7Hz)，4.54(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.02(1H，d，J＝9Hz)，5.28(1H，dd，J＝2.6Hz)，7.40(1H，d，J＝6Hz)實施例F-13[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3，3-二甲基丁基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ
            
1.02(9H，s)，1.63(1H，m)，1.88～2.09(5H，m)，2.17(3H，s)，3.20(1H，dd，J＝6.12Hz)，3.28(1H，dd，J＝2.12Hz)，3.77(1H，s)，3.80(3H，s)，4.57(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.03(1H，d，J＝9Hz)，5.28(1H，dd，J＝2.6Hz)，7.20(1H，d，J＝6Hz)實施例F-14[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-巰基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 將實施例F-1得到的[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-(4-氟苯基)丙基氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(384mg，0.82mmol)裝入燒瓶中，用氮氣充分吹洗。向其中加入脫氣的四氫呋喃(1.95ml)和甲醇(11.7ml)，并將燒瓶冷卻至0℃。向所得混合物中加入脫氣的1N氫氧化鋰水溶液(6.6ml)。使所得混合物回至室溫，并攪拌2小時。將其再次冷卻至0℃后，加入1N鹽酸水溶液(10ml)，所得混合物用氯仿(50ml×2)萃取。有機相用飽和食鹽水(30ml)洗滌后，用硫酸鎂干燥。接著過濾有機相，在減壓下濃縮濾液到一定程度。向所得濃縮物中加入甲苯(50ml)，再次濃縮。再將殘余物溶于少量氯仿(約1ml)和二異丙醚(約1ml)中，進行重結晶。向所得晶體中加入己烷(3ml)，研碎并過濾，將固體在減壓下干燥，從而得到標題化合物(362mg，107％)，為白色晶體。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55～1.68(1H，m)，1.90～2.06(6H，m)，3.09(1H，dd，J＝6.8，14.0Hz)，3.18～3.25(2H，m)，3.34(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，3.51～3.56(1H，m似q)，4.52(1H，dd，J＝6.4，11.2Hz)，5.03(1H，t，J＝5.2Hz)，5.26(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)，6.97(2H，t，J＝8.8Hz)，7.17(2H，dd，J＝5.8，8.2Hz)，7.52(1H，d，J＝6.0Hz)·MASS m/e(FAB)413(MH+)·m.p.209～211℃實施例F-15[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-1-氧代-2-巰基-3-甲基戊基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 將實施例F-5得到的[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(200mg，0.48mmol)裝入燒瓶中，加入脫氣的乙醇(8ml)，在氮氣氛下將燒瓶冷卻至0℃。向所得混合物中加入脫氣的1N氫氧化鋰水溶液(3.8ml)，將所得混合物在室溫下攪拌50分鐘。在0℃下，向所得混合物中加入2N鹽酸水溶液(2.9ml)進行酸化，所得混合物用二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余固體用己烷-二氯甲烷重結晶，得到標題化合物(150mg，87％)，為白色晶體。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.00(3H，d，J＝7Hz)，1.24(1H，m)，1.55～1.74(2H，m)，1.87(1H，d，J＝8Hz)，1.90～2.10(6H，m)，3.20(1H，dd，J＝6.12Hz)，3.24(1H，d，J＝7Hz)，3.36(1H，dd，J＝2.12Hz)，4.62(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.07(1H，t形，J＝6Hz)，5.29(1H，dd，J＝2.6Hz)，7.69(1H，d，J＝6Hz)實施例F-16[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(R)-1-氧代-2-巰基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 使用實施例F-2的化合物，進行與實施例F-14同樣的處理，得到標題化合物。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44～1.56(1H，m)，1.82～2.03(5H，m)，2.08(1H，d，J＝9.2Hz)，3.03(1H，dd，J＝6.8，14.0Hz)，3.20(1H，dd，J＝6.8，11.6Hz)，3.25(1H，dd，J＝8.0，14.0Hz)，3.34(1H，dd，J＝2.0，11.6Hz)，3.45(1H，q，J＝8.0Hz)，4.53(1H，dd，J＝6.4，10.8Hz)，5.02～5.04(1H，m)，5.27(1H，dd，J＝2.0，6.8Hz)，6.97(2H，t，J＝8.6Hz)，7.17(2H，dd，J＝5.4，8.6Hz)，7.34(1H，d，J＝6.0Hz)·MASS m/e(FAB)413(MH+)·m.p.98～105℃實施例F-17～F-26采用與實施例F-14和F-15相同的方法，使用實施例F-3、F-4和F-6～F-13的化合物，得到下述實施例F-17～F-26的化合物。
            
實施例F-17[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-巰基-3-苯基丙基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸  
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53～1.68(1H，m)，1.88～2.07(6H，m)，3.10(1H，dd，J＝6.8，13.6Hz)，3.19(1H，dd，J＝6.6，12.0Hz)，3.27(1H，dd，J＝6.8，13.6Hz)，3.34(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，3.59(1H，q，J＝6.8Hz)，4.51～4.56(1H，m似dd)，5.02～5.04(1H，m似t)，5.26(1H，dd，J＝2.4，6.6Hz)，7.17～7.30(5H，m)，7.53(1H，d，J＝6.0Hz)·MASS m/e(FAB)395(MH+)·m.p.232～235℃實施例F-18[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-巰甲基-3-苯基丙基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(1H，t，J＝8.4Hz)，1.59～1.70(1H，m)，1.84～2.14(5H，m)，2.55～2.68(2H，m)，2.76～2.83(2H，m)，2.97(1H，dd，J＝7.0，13.4Hz)，3.21(1H，dd，J＝6.8，12.0Hz)，3.35(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，4.54～4.59(1H，m似q)，5.02～5.05(1H，m似t)，5.24(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，6.98(1H，d，J＝6.0Hz)，7.12～7.30(5H，m)
            
·MASS m/e(FAB)409(MH+)·m.p.210～212℃實施例F-19[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-巰基-3-(4-甲氧基苯基)丙基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55～1.68(1H，m)，1.88～2.09(6H，m)，3.07(1H，dd，J＝6.8，14.4Hz)，3.18(1H，dd，J＝6.8，14.4Hz)，3.20(1H，dd，J＝6.8，12.0Hz)，3.34(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，3.55(1H，dt，J＝8.8，6.8Hz)，3.79(3H，s)，4.52～4.56(1H，m似dd)，5.02～5.05(1H，m似t)，5.25(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，6.82(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，d，J＝6.4Hz)·MASS m/e(FAB)425(MH+)·m.p.182～183℃實施例F-20[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-巰基-3-(1，4-聯苯基)丙基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55～1.67(1H，m)，1.88～2.08(5H，m)，2.06(1H，d，J＝8.8Hz)，3.12(1H，dd，J＝6.8，12.0Hz)，3.16(1H，dd，J＝6.8，14.0Hz)，3.26～3.31(2H，m)，3.60(1H，q，J＝6.8Hz)，4.50～4.54(1H，m似q)，5.00～5.03(1H，m)，5.20(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，7.28～7.59(10H，m)·MASS m/e(FAB)471(MH+)·m.p.106～117℃實施例F-21[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(R)-1-氧代-2-巰基-3-(1，4-聯苯基)丙基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸  
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44～1.56(1H，m)，1.84～2.00(5H，m)，2.12(1H，d，J＝9.6Hz)，3.08(1H，dd，J＝6.4，14.0Hz)，3.16(1H，dd，J＝6.8，12.0Hz)，3.29～3.50(2H，m)，3.50～3.55(1H，m似q)，4.52～4.57(1H，m似dd)，5.01～5.04(1H，m)，5.25(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，7.26～7.58(10H，m)·MASS m/e(FAB)471(MH+)·m.p.109～116℃實施例F-22[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-巰基-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(1H，m)，1.90～2.12(5H，m)，2.09(1H，d，J＝8Hz)，3.20(1H，dd，J＝6.12Hz)，3.34(1H，dd，J＝2.12Hz)，3.44(2H，d，J＝6Hz)，3.58(1H，m)，4.57(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.04(1H，m)，5.26(1H，dd，J＝2.6Hz)，6.87(1H，brd，J＝4Hz)，6.93(1H，dd，J＝3.5Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.5Hz)，7.65(1H，d，J＝6Hz)
            
實施例F-23[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[(2S，3R)-1-氧代-2-巰基-3-甲基戊基氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7Hz)，0.93(3H，d，J＝7Hz)，1.30(1H，m)，1.49(1H，m)，1.70(1H，m)，1.76(1H，d，J＝8Hz)，1.90～2.14(6H，m)，3.22(1H，dd，J＝6.12Hz)，3.32～3.42(2H，m)，4.62(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.06(1H，m)，5.30(1H，dd，J＝2.6Hz)，7.94(1H，d，J＝6Hz)實施例F-24[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[(S)-1-氧代-2-巰基丁基氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸  
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.70(1H，m)，1.79(1H，m)，1.90～2.10(7H，m)，3.19～3.30(2H，m)，3.35(1H，dd，J＝2.12Hz)，4.62(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.06(1H，m)，5.29(1H，dd，J＝2.6Hz)，7.61(1H，d，J＝6Hz)實施例F-25[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[(S)-1-氧代-2-巰基-3-甲基丁基氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.99(3H，d，J＝7Hz)，1.03(3H，d，J＝7Hz)，1.69(1H，m)，1.85(1H，d，J＝9Hz)，1.90～2.10(5H，m)，2.25(1H，七重峰，J＝7Hz)，3.16～3.26(2H，m)，3.35(1H，dd，J＝2.12Hz)，4.61(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.06(1H，t形，J＝6Hz)，5.30(1H，dd，J＝2.8Hz)，7.67(1H，d，J＝6Hz)實施例F-26[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[(S)-1-氧代-2-巰基-3，3-二甲基丁基氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸
            
  ·1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(9H，s)，1.74(1H，m)，1.85～2.10(5H，m)，3.25～3.35(3H，m)，4.58(1H，m)，5.17～5.25(2H，m)實施例101｛3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]｝-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3-苯基丁基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 (a)(4S)-3-[(3R)-1-氧代-3-苯基丁基]-4-苯甲基-2-噁唑烷酮
            
  將5.96g(R)-3-苯基丁酸溶于90ml二氯甲烷中，向其中加入數滴二甲基甲酰胺。向所得混合物中滴加9.5ml草酰氯，將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時后濃縮，將殘余物溶于60ml四氫呋喃中。然后將6.44g(S)-4-苯甲基-2-噁唑烷酮溶于120ml四氫呋喃中，在-70℃、氮氣氛下向該溶液中滴加14.5ml2.5M正丁基鋰的己烷溶液。將所得混合物在同一溫度下攪拌20分鐘后，向其中加入先行制得的酰氯的四氫呋喃溶液。進一步將所得混合物在-70℃攪拌30分鐘后，升至室溫，濃縮反應液。向其中加入乙酸乙酯和水，目的產物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到標題化合物9.7g(收率83％)。
            
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.18(8H，m)7.07(2H，dd，J＝2.8Hz)4.63(1H，m)4.16(1H，dd，J＝8.8Hz)4.11(1H，dd，J＝9.3Hz)3.45(2H，m)3.08(2H，m)2.59(1H，1H，dd，J＝14.9Hz)1.36(3H，d，J＝7Hz)(b)(4S)-3-[(2S，3S)-2-溴-1-氧代-3-苯基丁基]-4-苯甲基-2-噁唑烷酮
            
  將3.25g(4S)-3-[(2S，3S)-2-溴-1-氧代-3-苯基丁基]-4-苯甲基-2-噁唑烷酮溶于50ml二氯甲烷中，在-70℃、氮氣氛下，向該溶液中加入10ml二異丙基乙胺、12.5ml二正丁基硼三氟甲磺酸。將所得混合物在同一溫度下攪拌15分鐘后，在0℃攪拌1小時。將該反應液冷卻至-70℃。在另外的容器中準備好3.64gN-溴丁二酰亞胺在20ml二氯甲烷中的懸浮液，在-70℃、氮氣氛下向其中加入上述反應液。將所得混合物在同一溫度下攪拌1.25小時后，傾入到0.5N硫酸鈉-飽和食鹽水溶液中，所得到的混合物用二氯甲烷萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到目的化合物3.43g(收率85％)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.24(10H，m)5.96(1H，d，J＝10Hz)4.76(1H，m)4.23(2H，m)3.57(1H，dd，J＝10.7Hz)3.34(1H，dd，J＝14.3Hz)2.81(1H，dd，J＝14.10Hz)1.38(3H，d，J＝7Hz)(C)(4S)-3-[(2R，3S)-2-疊氮基-1-氧代-3-苯基丁基]-4-苯甲基-2-噁唑烷酮
            
  將6.43g(4S)-3-[(2S，3S)-2-溴-1-氧代-3-苯基丁基]-4-苯甲基-2-噁唑烷酮溶于80ml二氯甲烷中，在0℃下向所得溶液中加入7.58g疊氮化四甲基鈲的二氯甲烷(20ml)溶液。將所得混合物在同一溫度下攪拌1小時后，在室溫下攪拌2.5天，再加熱回流8小時。向所得反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，所得混合物用二氯甲烷萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到目的化合物4.33g(收率74％)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.22(8H，m)6.99(2H，dd，J＝8.2Hz)5.37(1H，d，J＝9Hz)4.60(1H，m)4.12(1H，dd，J＝9.9Hz)3.45(1H，m)2.80(1H，dd，J＝14.4Hz)1.98(1H，dd，J＝14.10Hz)1.50(3H，d，J＝7Hz)(d)(2R，3S)-2-疊氮基-3-苯基丁酸  
            
將4.32g(4S)-3-[(2R，3S)-2-疊氮基-1-氧代-3-苯基丁基]-4-苯甲基-2-噁唑烷酮溶于60ml四氫呋喃-水(4∶1)中，在0℃下向所得溶液中加入7.75ml30％過氧化氫水溶液、氫氧化鋰(0.73g)水溶液(38ml)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時后，向其中加入亞硫酸鈉(9.58g)的水溶液(57ml)。減壓下蒸除反應液中的四氫呋喃，水相用二氯甲烷洗滌后，加濃鹽酸，調節至pH為1，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到目的化合物2.03g(收率95％)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.27(5H，m)4.09(1H，d，J＝6Hz)3.39(1H，dq，J＝7.7Hz)1.39(3H，d，J＝7Hz)(e)(2R，3S)-2-氨基-3-苯基丁酸 將2.20g(2R，3S)-2-疊氮基-3-苯基丁酸溶于40ml甲醇中，向所得溶液中加入2.71g甲酸銨、0.36g10％鈀/碳(含水物)，在室溫下反應1.5小時。濾去催化劑，濃縮濾液后，向殘余物中加入300ml甲醇-二氯甲烷(1∶9)混合溶劑進行萃取。濃縮萃取液，得到目的化合物2.43g(粗產物)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.16(5H，m)3.78(1H，d，J＝5Hz)3.38(1H，m)1.23(3H，d，J＝7Hz)
            
(f)(2R，3S)-2-溴-3-苯基丁酸 將(2R，3S)-2-氨基-3-苯基丁酸(1.70g)溶于水(7.2ml)和47％氫溴酸(10.5ml)的混合溶劑中，在-10℃下向所得溶液中加入次氯酸鈉(0.98g)。將所得混合液在0℃攪拌30分鐘，接著在室溫攪拌2小時后，向反應液中加入水和乙醚進行萃取，乙醚相用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，得到目的化合物1.84g，為粗產物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.18(5H，m)4.35(1H，d，J＝10Hz)3.36(1H，m)1.23(3H，d，J＝7Hz)(g)(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-苯基丁酸 將(2R，3S)-2-溴-3-苯基丁酸(1.80g，7.35mmol)溶于乙腈(40ml)中，在-10℃下向所得溶液中加入硫代乙酸鉀(1.01g，88.2mmol)。將所得混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌過夜，之后濾除不溶物，濃縮溶液。向濃縮后的殘余物中加入乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液，將目的產物萃取至水相中。水相用稀鹽酸酸化至pH為1，用乙醚萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到目的粗產物1.52g。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.18(5H，m)4.42(1H，d，J＝10Hz)3.33(1H，m)2.25(3H，s)1.43(3H，d，J＝7Hz)(h)｛3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]｝-6-｛[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3-苯基丁基]氨基｝八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 將｛3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]｝-6-氨基八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(0.3g，1.23mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，在0℃、氮氣氛下向所得溶液中加入(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-苯基丁酸(0.32g，1.35mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，然后加入EEDQ(0.43g，1.6mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌一夜后，依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠柱色譜法純化，得到目的化合物0.27g。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.15(5H，m)5.28(1H，dd，J＝6.2Hz)5.02(1H，d，J＝9Hz)4.56(1H，dd，J＝11.7Hz)4.22(1H，d，J＝10Hz)3.79(3H，s)3.45(1H，m)3.28(1H，dd，J＝12.3Hz)3.19(1H，dd，J＝12.7Hz)2.23(3H，s)2.04-1.88(6H，m)1.37(3H，d，D＝7Hz)實施例102(3S)-｛[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3-苯基丁基]氨基｝-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 對(3S)-氨基-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮(0.40g，1.53mmol)和實施例101(g)得到的(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-苯基丁酸(0.40g，1.68mmol)進行與實施例101(h)同樣的處理，得到標題化合物0.37g。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.10(9H，m)6.99(1H，d，J＝7Hz)4.77(1H，d，J＝17Hz)4.50(1H，m)4.34(1H，d，J＝17Hz)4.22-4.13(3H，m)3.42-3.30(2H，m)2.71-2.54(2H，m)2.22(3H，s)1.81(1H，m)1.33(3H，d，J＝7Hz)1.25(3H，t，J＝7Hz)
            
實施例103｛3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]｝-6-｛[(2S，3S)-1-氧代-3-苯基-2-巰基丁基]氨基｝八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 將實施例101得到的｛3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]｝-6-｛[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3-苯基丁基]氨基｝八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(0.25g，0.539mmol)溶于乙醇(10ml)中，在0℃、氮氣氛下向所得溶液中加入1N氫氧化鋰水溶液(10ml)。將所得混合物在室溫攪拌1小時后，再次冷卻至0℃，用稀鹽酸調節至pH為1。減壓蒸除反應液中的乙醇，向殘余物中加入水、二氯甲烷，進行萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到目的化合物0.15g。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(1H，d，J＝6Hz)7.34-7.18(5H，m)5.29(1H，dd，J＝7.2Hz)5.06(1H，m)4.62(1H，dd，J＝11.7Hz)3.51(1h，dd，J＝8.7Hz)3.45(1H，m)3.35(1H，dd，J＝12.2Hz)3.21(1H，dd，J＝12.7Hz)2.10-1.90(6H，m)1.73(1H，d，J＝8Hz)1.39(3H，d，J＝7Hz)
            
實施例1041-羧甲基-3-｛[(2S，3S)-1-氧代-3-苯基-2-巰基丁基]氨基｝-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 將實施例102得到的(3S)-｛[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3-苯基丁基]氨基｝-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮(0.35g，0.726mmol)溶于乙醇(10ml)中，在0℃、氮氣氛下向所得溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(10ml)。將所得混合物在室溫攪拌1小時后，在0℃下加入鹽酸調節至pH為1。加水，過濾收集析出的晶體，得到目的化合物0.25g。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.13(9H，m)4.68(1h，d，J＝17Hz)4.52(1H，m)4.45(1H，d，J＝17Hz)3.47(1H，dd，J＝8.8Hz)3.41(1H，dq，J＝8.7Hz)3.23(1H，m)2.71-2.56(2H，m)1.83(1H，m)1.69(1H，d，J＝8Hz)1.34(3H，d，J＝7Hz)實施例105[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3，4-二甲基戊基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 (a)(2S，3S)-2-乙酰硫基-3，4-二甲基戊酸 以(R)-3，4-二甲基戊酸(3.70g，28.2mmol)作為起始原料，采用與實施例101(a)～(g)相同的方法，得到(2S，3S)-2-乙酰硫基-3，4-二甲基戊酸(1.2g)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.21(1H，d，J＝8Hz)2.38(3H，s)1.87(1H，m)1.63(1H，m)0.97(3H，d，J＝7Hz)0.93(3H，d，J＝7Hz)0.80(3H，d，J＝7Hz)(b)｛3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]｝-6-｛[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3，4-二甲基戊基]氨基｝-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯
            
  采用與實施例101(h)相同的方法，使用由上述方法得到的(2S，3S)-2-乙酰硫基-3，4-二甲基戊酸(0.275g，1.35mmol)和｛3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]｝-6-氨基-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(0.300g，1.23mmol)，得到目的化合物0.260g。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.28(1H，dd，J＝6.2Hz)5.02(1H，d，J＝9Hz)4.54(1H，m)3.95(1H，d，J＝9Hz)3.79(3H，s)3.28(1H，dd，J＝12.2Hz)3.20(1H，dd，J＝132.7Hz)2.36(3H，s)2.10-1.87(6H，m)1.72-1.60(2H，m)0.94(3H，d，J＝7Hz)0.89(3H，d，J＝7Hz)0.75(3H，d，J＝7Hz)實施例106(3S)-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3，4-二甲基-1-氧代戊基]氨基]-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
            
  對(3S)-氨基-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮(0.500g，1.91mmol)和(2S，3S)-2-乙酰硫基-3，4-二甲基戊酸(0.430g，2.1mmol)進行與實施例101(h)同樣的處理，得到標題化合物0.420g。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.10(4H，m)4.78(1H，d，J＝17Hz)4.50(1H，m)4.34(1H，d，J＝17Hz)4.22-4.14(3H，m)3.87(1H，d，J＝10Hz)3.42-3.32(1H，m)2.75-2.63(1H，m)2.35(3H，s)2.02-1.86(3H，m)1.25(3H，t，J＝7Hz)0.91(3H，d，J＝7Hz)0.85(3H，d，J＝7Hz)0.72(3H，d，J＝7Hz)實施例107[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3，4-二甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸  
            
采用與實施例104相同的方法，由實施例105得到的[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3，4-二甲基戊基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(0.200g，0.465mmol)出發，得到標題化合物0.150g。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(1H，d，J＝6Hz)5.29(1H，dd，J＝6.2Hz)5.07(1H，m)4.65(1H，dd，J＝10.6Hz)3.35(1H，dd，J＝12.2Hz)3.23(1H，dd，J＝12.7Hz)3.14(1H，dd，J＝9.8Hz)2.25-1.92(6H，m)1.93(1H，d，J＝9Hz)1.82-1.62(2H，m)0.95(3H，d，J＝7Hz)0.84(3H，d，J＝7Hz)0.77(3H，d，J＝7Hz)實施例1081-羧甲基-(3S)-[[(2S，3S)-3，4-二甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 采用與實施例104相同的方法，由實施例106得到的(3S)-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3，4-二甲基-1-氧代戊基]氨基]-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮(0.300g，0.67mmol)出發，得到標題化合物0.200g。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.13(4H，m)7.06(1H，d，J＝7Hz)4.72(1H，d，J＝17Hz)4.53(1H，m)4.43(1H，d，J＝17Hz)3.28(1H，m)3.07(1H，t，J＝9Hz)2.70(1H，m)2.61(1H，m)2.15(1H，m)1.99(1H，m)1.90(1H，d，J＝8Hz)1.72(1H，m)0.91(3H，d，J＝7Hz)0.79(3H，d，J＝7Hz)0.72(3H，d，J＝7Hz)實施例109-138按照實施例101～108的方法，采用相應的適宜起始原料，合成實施例109～138中所述的化合物。
            
實施例109[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-1-氧代-2-巰基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸  
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(1H，d，J＝7Hz)7.50(2H，d，J＝8Hz)7.43(1H，t形，J＝8Hz)7.38-7.33(3H，m)7.05(1H，d，J＝8Hz)5.68(1H，五重峰，J＝6Hz)5.50(1H，brd)5.23(1H，brd)3.56(1H，dd，J＝17.6Hz)3.46(1H，五重峰，J＝7Hz)2.90(1H，dd，J＝17.13Hz)2.53(1H，m)2.32(1H，m)2.14(1H，d，J＝10Hz)2.05-1.70(4H，m)1.46(3H，d，J＝7Hz)實施例110[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-4-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(3H，m)7.44(2H，t形，J＝8Hz)7.39-7.32(3H，m)7.08(1H，d，J＝8Hz)5.71(1H，五重峰，J＝6Hz)5.52(1H，m)
            
5.25(1H，m)3.60(1H，dd，J＝17.6Hz)3.37(1H，q形，J＝7Hz)2.91(1H，dd，J＝17.13Hz)2.55(1H，m)2.36(1H，m)2.05-1.72(6H，m)2.03(1H，d，J＝8Hz)1.60(1H，m)0.96(3H，d，J＝7Hz)0.92(3H，d，J＝7Hz)實施例111[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(1H，d，J＝8Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.44(2H，t形，J＝8Hz)7.39-7.32(3H，m)7.09(1H，d，J＝8Hz)5.71(1H，quint，J＝6Hz)5.54(1H，m)5.26(1H，m)3.62(1H，dd，J＝17.6Hz)3.27(1H，q形，J＝7Hz)2.94(1H，dd，J＝17.13Hz)2.56(1H，m)2.37(1H，m)2.08-1.72(6H，m)2.04(1H，d，J＝8Hz)1.04(3H，t，J＝7Hz)
            
實施例112[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-苯基-2-巰基乙基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(異構體A) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.26(13H，m)7.19(1H，d，J＝8)5.78(1H，dd，J＝9.6Hz)5.67(1H，m)5.16(1H，d形)3.50(1H，dd，J＝17.6Hz)3.12(1H，dd，J＝17.13Hz)2.58(1H，m)2.40(1H，m)2.15-1.76(4H，m)實施例113[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-苯基-2-巰基乙基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(異構體B)
            
  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.27(13H，m)7.08(1H，d，J＝8Hz)5.77(1H，dd，J＝9.6Hz)5.67(1H，m)5.20(1H，d形)3.49(1H，dd，J＝17.6Hz)3.06(1H，dd，J＝17.13Hz)2.60(1H，m)2.42(1H，m)2.17-1.75(4H，m)實施例114[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2R)-3-甲基-1-氧代-2-巰基丁基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸  
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(1H，d，J＝8Hz)7.47-7.24(7H，m)7.03(1H，d，J＝8Hz)5.67(1H，五重峰，J＝6Hz)5.47(1H，m)5.20(1H，d形)3.57(1H，dd，J＝17.6Hz)3.09(1H，t，J＝7Hz)2.89(1H，dd，J＝17.13Hz)2.50(1H，m)2.31(1H，m)2.20(1H，六重峰，J＝7Hz)2.02-1.50(4H，m)1.85(1H，d，J＝8Hz)1.01(3H，d，J＝7Hz)0.98(3H，d，J＝7Hz)實施例115[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[1-氧代-3-苯基-2(S)-巰基丙基]氨基]-2，2-二甲基-5-氧代八氫噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(1H，d，J＝6Hz)7.31-7.19(5H，m)5.12(1H，d，J＝10Hz)4.74(1H，s)4.53(1H，dd形，J＝12.6Hz)3.60(1H，dt，J＝9.7Hz)3.26(1H，dd，J＝14.6Hz)3.12(1H，dd，J＝14.7Hz)2.25-2.13(1H，m)
            
1.99(1H，d，J＝9Hz)2.07-1.84(4H，m)1.60-1.50(1H，m)1.55(3H，s)1.51(3H，s)實施例116[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[3-甲基-1-氧代-2(S)-巰基丁基]氨基]-2，2-二甲基-5-氧代八氫噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(1H，d，J＝6Hz)5.15(1H，d，J＝10Hz)4.79(1H，s)4.61(1H，m)3.21(1H，dt，J＝9.6Hz)2.33-1.88(6H，m)1.83(1H，d，J＝9Hz)1.69-1.57(1H，m)1.56(3H，s)1.52(3H，s)1.04(3H，d，J＝7Hz)0.98(3H，d，J＝7Hz)實施例117[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3R)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
            
  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝8Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.44(2H，t形，J＝8Hz)7.38-7.32(3H，m)7.06(1H，d，J＝8Hz)5.71(1H，quint，J＝6Hz)5.52(1H，brd)5.23(1H，m)3.58(1H，dd，J＝17.6Hz)3.39(1H，dd，J＝9.7Hz)2.91(1H，dd，J＝17.13Hz)2.54(1H，m)2.32(1H，m)2.12(1H，septet，J＝7Hz)2.00(1H，m)1.87(1H，m)1.80(1H，d，J＝8Hz)1.82-1.70(2H，m)1.51(1H，m)1.34(1H，m)0.97(3H，d，J＝7Hz)0.93(3H，t，J＝7Hz)實施例118[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-2(S)-巰基丙基]氨基]-2，2-二甲基-5-氧代八氫噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸  
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝6Hz)7.12(2H，d，J＝8Hz)6.82(2H，d，J＝8Hz)5.12(1H，d，J＝10Hz)4.74(1H，s)4.54(1H，dd，J＝11.6Hz)3.78(3H，s)3.57(1H，dt，J＝9.7Hz)3.18(1H，dd，J＝14.6Hz)3.07(1H，dd，J＝14.7Hz)2.25-2.14(1H，m)1.98(1H，d，J＝9Hz)2.07-1.84(4H，m)1.60-1.50(1H，m)1.55(3H，s)1.51(3H，s)實施例119[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-巰基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(1H，d，J＝7Hz)7.62(2H，d，J＝8Hz)7.46(3H，t，J＝8Hz)7.41(1H，s)7.35(1H，t，J＝8Hz)7.29(2H，dd，J＝8.6Hz)7.19(1H，d，J＝8Hz)7.12(2H，t，J＝8Hz)5.62-5.71(2H，m)5.05(1H，m)
            
3.94(1H，m)3.87(1H，m)3.19(1H，dd，J＝14.7Hz)2.95(1H，dd，J＝17.13Hz)2.88-2.80(2H，m)2.52(1H，m)2.22(1H，m)1.96(1H，m)1.65-1.80(3H，m)實施例120[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2R)-3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-巰基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(1H，d，J＝7Hz)7.61(2H，d，J＝8Hz)7.46(3H，t，J＝8Hz)7.39(1H，s)7.35(1H，t，J＝8Hz)7.30(2H，dd，J＝8.6Hz)7.16(2H，t，J＝8Hz)7.03(1H，d，J＝8Hz)5.58-5.70(2H，m)5.06(1H，m)3.94(1H，m)3.10(1H，dd，J＝14.9Hz)2.98～2.88(2H，m)2.63(1H，dd，J＝17.12Hz)2.49(1H，m)2.23(1H，m)1.97(1H，m)1.78-1.63(3H，m)
            
實施例121[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-3-(5-溴-2-噻吩基)-1-氧代-2-巰基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(1H，d，J＝8Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.43(2H，t形，J＝8Hz)7.39-7.32(3H，m)7.07(1H，d，J＝8Hz)6.89(1H，d，J＝4Hz)6.66(1H，d，J＝4Hz)5.66(1H，quint，J＝6Hz)5.50(1H，brd)5.22(1H，m)3.62-3.49(2H，m)3.36(2H，d，J＝6Hz)2.86(1H，dd，J＝17.13Hz)2.54(1H，m)2.34(1H，m)2.15(1H，d，J＝10Hz)2.10-1.71(4H，m)實施例122[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-3-苯基-1-氧代-2-巰甲基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(1H，d，J＝7Hz)7.62(2H，d，J＝8Hz)7.46(3H，t，J＝8Hz)7.41(1H，s)7.38-7.17(7H，m)5.77-5.66(2H，m)5.04(1H，d形)3.07-2.96(2H，m)2.90(1H，m)2.73-2.64(2H，m)2.55(1H，m)2.43(1H，m)2.29(1H，m)2.24(1H，m)1.99(1H，m)1.78-1.67(3H，m)實施例123[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-1-氧代-2-巰基己基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸  
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(1H，d，J＝7Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.42(1H，t形，J＝8Hz)7.40-7.28(3H，m)7.09(1H，d，J＝8Hz)5.71(1H，五重峰，J＝6Hz)5.52(1H，brd)5.23(1H，brd)3.61(1H，dd，J＝17.6Hz)3.30(1H，q，J＝7Hz)2.92(1H，dd，J＝17.13Hz)2.57(1H，m)2.37(1H，m)2.02(1H，d，J＝10Hz)2.05-1.70(6H，m)1.50-1.20(4H，m)0.91(3H，s)實施例124[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-3-(2-噻吩基)-1-氧代-2-巰基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(1H，d，J＝6Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)
            
7.43(2H，t形，J＝8Hz)7.38-7.32(3H，m)7.19(1H，d，J＝4Hz)7.06(1H，d，J＝8Hz)6.95(1H，d，J＝4Hz)6.90(1H，d，J＝4Hz)5.66(1H，五重峰，J＝6Hz)5.49(1H，brd)5.21(1H，m)3.64-3.54(2H，m)3.50-3.40(2H，m)2.84(1H，dd，J＝17.13Hz)2.54(1H，m)2.33(1H，m)2.15(1H，d，J＝10Hz)2.10-1.70(4H，m)實施例125[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(1H，d，J＝7Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.44(1H，t形，J＝8Hz)7.38-7.32(3H，m)7.07(1H，d，J＝8Hz)5.71(1H，五重峰，J＝6Hz)5.52(1H，brd)5.23(1H，brd)3.58(1H，dd，J＝17.6Hz)3.32(1H，q，J＝7Hz)2.81(1H，dd，J＝17.13Hz)2.54(1H，m)2.33(1H，m)
            
2.09(1H，d，J＝10Hz)2.10-1.67(6H，m)1.55-1.35(2H，m)0.94(3H，t，J＝7Hz)實施例126[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-3-(3-甲磺酰氨基苯基)-1-氧代-2-巰基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(1H，d，J＝7Hz)7.61(1H，brs)7.47(2H，d，J＝8Hz)7.40(2H，t形，J＝8Hz)7.36-7.28(3H，m)7.22(1H，d，J＝8Hz)7.16(1H，d，J＝8Hz)7.03-6.98(3H，m)5.68(1H，五重峰，J＝6Hz)5.45(1H，brd)5.06(1H，d形)3.63(1H，m)3.44(1H，dd，J＝17.6Hz)3.24-3.06(2H，m)2.90(3H，s)2.82(1H，dd，J＝17.13Hz)2.51(1H，m)2.32(1H，m)2.20(1H，d，J＝10Hz)2.05-1.70(4H，m)實施例127[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-3-(3-噻吩基)-1-氧代-2-巰基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝7Hz)7.50(2H，d，J＝8Hz)7.43(2H，t形，J＝8Hz)7.37-7.32(3H，m)7.26(1H，d，J＝8Hz)7.07(1H，m)7.03(1H，d，J＝8Hz)6.96(1H，d，J＝5Hz)5.64(1H，五重峰，J＝6Hz)5.47(1H，brd)5.18(1H，d形)3.62-3.45(2H，m)3.30-3.16(2H，m)2.80(1H，dd，J＝17.13Hz)2.52(1H，m)2.30(1H，m)2.09(1H，d，J＝10Hz)2.04-1.67(4H，m)實施例128[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2-甲基-1-氧代-2-巰基丙基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
            
  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(1H，d，J＝7Hz)7.50(2H，d，J＝8Hz)7.43(1H，t形，J＝8Hz)7.38～7.32(3H，m)7.08(1H，d，J＝8Hz)5.65(1H，五重峰，J＝6Hz)5.52(1H，brd)5.23(1H，brd)3.59(1H，dd，J＝17.6Hz)2.81(1H，dd，J＝17.13Hz)2.53(1H，m)2.32(1H，m)2.32(1H，s)2.06-1.70(4H，m)1.63(3H，s)1.64(3H，s)實施例129[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-3-(4-甲磺酰氨基苯基)-1-氧代-2-巰基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
            
  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83和7.53(總計1H，各自為brs)7.60-7.02(總計12H，m)6.89和6.80(總計1H，各自為d，J＝8Hz)5.66和5.64(總計1H，各自為五重峰，J＝6Hz)5.44(總計1H，m)5.08和4.97(總計1H，各自為brd)3.54-3.00(4H，m)2.83和2.82(總計3H，各自為s)2.72和2.20(總計2H，m)2.21和2.19(總計1H，各自為d，J＝10Hz)2.04-1.90(總計4H，m)實施例130[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2-環己基-1-氧代-2-巰基乙基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(異構體A)
            
  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(1H，d，J＝7Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.44(1H，t形，J＝8Hz)7.38-7.32(3H，m)7.07(1H，d，J＝8Hz)5.62(1H，五重峰，J＝6Hz)5.43(1H，brd)5.24(1H，brd)3.59(1H，dd，J＝17.6Hz)3.35(1H，q，J＝7Hz)2.80(1H，dd，J＝17.13Hz)2.53(1H，m)2.33(1H，m)2.06-1.63(9H，m)1.91(1H，d，J＝10Hz)1.34～1.96(6H，m)實施例131[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2-環己基-1-氧代-2-巰基乙基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(異構體B)
            
  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(1H，d，J＝7Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.44(1H，t形，J＝8Hz)7.38-7.32(3H，m)7.05(1H，d，J＝8Hz)5.61(1H，五重峰，J＝6Hz)5.51(1H，brd)5.21(1H，brd)3.57(1H，dd，J＝17.6Hz)3.42(1H，dd，J＝7.6Hz)2.90(1H，dd，J＝17.13Hz)2.52(1H，m)2.31(1H，m)2.04-1.64(9H，m)1.90(1H，d，J＝10Hz)1.36-1.95(6H，m)實施例132[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2-環戊基-1-氧代-2-巰基乙基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(異構體A)
            
  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8Hz)7.40-7.25(6H，m)7.02(1H，d，J＝8Hz)5.66(1H，五重峰，J＝6Hz)5.47(1H，m)5.17(1H，d形)3.54(1H，dd，J＝17.6Hz)3.13(1H，t，J＝7Hz)2.85(1H，dd，J＝17.13Hz)2.49(1H，m)2.33-2.20(2H，m)2.00-1.46(10H，m)1.97(1H，d，J＝8Hz)1.37～1.23(2H，m)實施例133[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2-環戊基-1-氧代-2-巰基乙基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(異構體B)  
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8Hz)7.40-7.24(6H，m)7.03(1H，d，J＝8Hz)5.67(1H，五重峰，J＝6Hz)5.47(1H，m)5.19(1H，d形)3.57(1H，dd，J＝17.6Hz)3.31(1H，t，J＝7Hz)2.88(1H，dd，J＝17.13Hz)2.50(1H，m)2.36-2.22(2H，m)1.98(1H，d，J＝8Hz)2.02-1.18(12H，m)實施例134[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2R)-3-(3-噻吩基)-1-氧代-2-巰基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(2H，d，J＝8Hz)7.43(2H，t形，J＝8Hz)7.39-7.32(4H，m)7.27(1H，m)7.08(1H，brd，J＝8Hz)7.02-6.96(2H，m)5.64(1H，五重峰，J＝6Hz)5.47(1H，brd)
            
5.18(1H，m)3.48(1H，m)3.40-3.25(2H，m)3.13(1H，dd，J＝17.6Hz)2.65(1H，dd，J＝17.13Hz)2.52(1H，m)2.31(1H，m)2.15(1H，d，J＝10Hz)2.04-1.68(4H，m)實施例135[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(3-乙基-1-氧代-2-巰基戊基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42and8.38(總計1H，各自為d，J＝7Hz)7.62(2H，d，J＝8Hz)7.46(3H，t，J＝8Hz)7.41(1H，s)7.35(1H，t，J＝8Hz)7.18(總計1H，各自為d，J＝8Hz)5.77-5.65(總計2H，m)5.06(總計1H，d形)3.58和3.54(總計1H，各自為t，J＝7Hz)3.30-3.17(總計1H，m)2.58-2.47(總計1H，m)2.23(1H，m)
            
1.98(1H，m)1.80-1.60(8H，m)0.87(3H，t，J＝7Hz)0.82(3H，t，J＝7Hz)實施例136[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(3S)-3-羥基-1-氧代-2-巰基丁基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.92(1H，m)7.52-7.30(7H，m)7.10-6.94(1H，m)5.81-5.66(1H，m)5.56-5.48(1H，m)5.26-5.19(1H，m)3.68-2.85(3H，m)2.53(1H，brd)2.34(1H，brd)2.08-1.70(5H，m)2.17(總計1H，各自為d，J＝8Hz)2.05和2.17(總計1H，各自為d，J＝8Hz)1.40和1.96(總計3H，各自為d，J＝7Hz)實施例137[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲氧基-1-氧代-2-巰基丁基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(1H，d，J＝7Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.43(2H，t，J＝8Hz)7.38-7.31(3H，m)7.09(1H，d，J＝8Hz)5.61(1H，五重峰，J＝6Hz)5.53(1H，m)5.25(1H，m)3.70(1H，五重峰，J＝7Hz)3.62(1H，dd，J＝17.6Hz)3.40(3H，s)3.39(1H，t，J＝7Hz)2.94(1H，dd，J＝17.13Hz)2.55(1H，m)2.36(1H，m)2.27(1H，d，J＝8Hz)2.08-1.72(4H，m)1.30(3H，d，J＝7Hz)實施例138[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(3-甲基-1-氧代-2-巰基己基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
            
  1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70和7.61(總計1H，各自為d，J＝7Hz)7.50(2H，d，J＝8Hz)7.43(2H，t，J＝8Hz)7.40-7.30(3H，m)7.07和7.06(總計1H，各自為d，J＝8Hz)5.71(1H，五重峰，J＝6Hz)5.52(1H，m)5.23(1H，m)3.59(1H，m)3.29(1H，dd，J＝17.12Hz)2.92(1H，dd，J＝17.12Hz)2.54(1H，m)2.34(1H，m)2.10-1.94(2H，m)1.94-1.82(1H，m)1.80-1.70(1H，m)1.56(1H，m)1.41(1H，m)1.35-1.14(2H，m)1.03和1.02(總計3H，各自為d，J＝7Hz)0.92和0.91(總計3H，各自為t，J＝7Hz).
            
實施例139[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-2-(4-嗎啉基)乙酰硫基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸·三氟乙酸鹽
            
  (a)[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯 將實施例C-6得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.500g，0.730mmol)溶于無水乙醇(10ml)中，在冰冷卻下，向所得溶液中加入12％(重量)氨-乙醇溶液(10ml)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，減壓濃縮，用二氯甲烷稀釋。用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到標題化合物0.468g(收率99％)，為白色晶體。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(1H，d，J＝6Hz)7.50-6.92(17H，m)6.70(1H，d，J＝8Hz)6.30(1H，s)5.67(1H，dt，J＝13.6Hz)5.49(1H，m)5.42(1H，d形，J＝4Hz)3.45(1H，dd，J＝18.6Hz)3.28(1H，dd，J＝8.7Hz)2.61(1H，dd，J＝18.13Hz)2.55-2.45(2H，m)1.95(1H，d，J＝8Hz)1.62-2.08(6H，m)1.37-1.25(1H，m)1.06(3H，d，J＝7Hz)0.96(3H，t，J＝7Hz)(b)[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-2-(4-嗎啉基)乙酰硫基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯
            
  將4-嗎啉基乙酸·鹽酸鹽(0.262mg，1.44mmol)溶于脫氣的無水二甲基甲酰胺(7.2ml)中，在冰冷卻下向所得溶液中加入羰基二咪唑(carbodinylimidazole)(0.176g，1.08mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。再次用冰冷卻所得混合物，滴加前述(a)得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.467g，0.72mmol)的脫氣無水四氫呋喃(7.2ml)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時后，減壓下濃縮至液體量的一半左右，加入乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮，得到目的產物嗎啉代化合物(0.500g，收率90％)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(1H，d，J＝6Hz)7.49-6.92(17H，m)6.67(1H，d，J＝8Hz)6.29(1H，s)5.64(1H，dt，J＝13.6Hz)5.44-5.49(1H，m)5.40-5.36(1H，m)3.99(1H，d，J＝7Hz)
            
3.80(4H，t，J＝5Hz)3.41(1H，dd，J＝16.7Hz)3.35(2H，s)2.71-2.60(4H，m)2.60-2.44(2H，m)2.21-1.59(7H，m)1.31-1.91(1H，m)1.06(3H，d，J＝7Hz)0.94(3H，t，J＝7Hz)(c)[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-2-(4-嗎啉基)乙酰硫基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸·三氟乙酸鹽 在-50℃下，向上述(b)得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-2-(4-嗎啉基)乙酰硫基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.500g，0.65mmol)和苯甲醚(0.54ml，5.00mmol)的二氯甲烷(6.2ml)溶液中，滴加三氟乙酸(0.95ml，12.00mmol)，將所得混合物升溫至室溫，攪拌3小時。減壓下濃縮反應液，殘余物用乙醚-己烷重結晶，得到標題化合物0.414g(收率89％)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.30(8H，m)7.09(1H，d，J＝9Hz)5.74-5.65(1H，m)5.54-5.47(1H，m)5.20-5.14(1H，m)4.06(1H，d，J＝7Hz)3.81(4H，m)3.67(2H，s)3.54(1H，dd，J＝17.6Hz)3.52-3.30(2H，br)3.02-2.90(5H，m)2.55(1H，brd)2.36(1H，brd)2.17～1.74(5H，m)1.66-1.55(1H，m)1.26-1.14(1H，m)1.03(3H，d，J＝7Hz)0.92(3H，t，J＝7Hz)實施例140[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-2-(二乙氨基)乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸·三氟乙酸鹽 采用與實施例139相同的方法，但是用N，N-二乙氨基乙酸·鹽酸鹽(0.526g，3.14mmol)代替4-嗎啉基乙酸·鹽酸鹽，由[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(1.1g，1.57mmol)出發，得到標題化合物0.896g，兩步的收率為81％。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(1H，d，J＝7Hz)7.50-7.03(8H，m)5.75(1H，dt，J＝13.6Hz)5.55-5.48(1H，m)5.18-5.16(1H，m)4.22(1H，d，J＝7Hz)4.14-4.04(2H，m)3.46(1H，dd，J＝17.6Hz)3.30-3.20(4H，m)2.98(1h，dd，J＝17.13Hz)2.57(1H，brd，J＝12Hz)2.40(1H，brd，J＝12Hz)2.17-1.74(5H，m)1.67-1.56(1H，m)1.25(6H，t，J＝7Hz)1.28-1.16(1H，m)1.05(3H，d，J＝7Hz)0.92(3H，t，J＝7Hz)實施例141[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-2-(1-咪唑子基)乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸·三氟乙酸鹽  
            
采用與實施例139相同的方法，但是用1-咪唑基乙酸·鹽酸鹽(0.287g，1.76mmol)代替4-嗎啉基乙酸·鹽酸鹽，由[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.570g，0.88mmol)出發，得到標題化合物0.355g，為白色無定形物，兩步的收率為57％。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(1H，brs)7.69(1H，d，J＝7Hz)7.53-7.25(7H，m)7.09(1H，brs)7.03-6.98(2H，m)5.65(1H，dt，J＝13.6Hz)5.48-5.42(1H，m)5.10-5.04(1H，m)5.01(1H，d，J＝18Hz)4.92(1H，d，J＝18Hz)4.16(1H，d，J＝6Hz)3.41(1H，dd，J＝17.6Hz)2.92(1H，dd，J＝17.13Hz)2.55(1H，brd)2.32(1H，brd)2.16-2.07(1H，m)2.04-1.86(2H，m)1.83-1.72(2H，m)1.67-1.55(1H，m)1.23-1.10(1H，m)1.03(3H，d，J＝7Hz)0.92(3H，t，J＝7Hz)實施例142(3S)-[[(2S，3R)-2-巰基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-1-羧甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
            
  按照實施例117合成標題化合物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(1H，brd，J＝7Hz)7.33-7.14(4H，m)4.70(1H，d，J＝17Hz)4.53(1H，dt，J＝11.7Hz)4.44(1H，d，J＝17Hz)3.35-3.24(2H，m)2.74-2.59(2H，m)2.06-1.96(2H，m)1.74(1H，d，J＝9Hz)1.44(1H，m)1.26(1H，m)0.87(6H，m)實施例143(3S)-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并氧雜吖庚因-5-乙酸乙酯 將(3S)-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并氧雜吖庚因-5-乙酸乙酯(528mg)和(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸(419mg，1.1當量)溶于二氯甲烷(40ml)中，在冰冷卻下向所得溶液中加入EEDQ(544mg，1.1當量)，再將所得混合物在室溫下攪拌21小時。在冰冷卻下向反應液中加入1N鹽酸，使之呈弱酸性，分出二氯甲烷相。二氯甲烷相用食鹽水洗滌兩次，然后用無水硫酸鎂干燥并濃縮。所得殘余物用硅膠色譜法(乙醇∶氯仿＝1.5∶98.5～4∶96)純化，得到標題化合物370mg。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.25(4H，m)7.04(1H，d，J＝7Hz)4.94(1H，dd，J＝10.7Hz)4.69(1H，dd，J＝10.7Hz)4.68(1H，d，J＝18Hz)4.33(1H，d，J＝18Hz)4.25(2H，q，J＝7Hz)4.13(1H，t，J＝10Hz)3.92(1H，d，J＝7Hz)2.37(3H，s)2.02(1H，m)1.56(1H，m)1.26(3H，t，J＝7Hz)1.14(1H，m)0.96(3H，d，J＝7Hz)0.85(3H，t，J＝7Hz)實施例144(3S)-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并氧雜吖庚因-5-乙酸 將實施例143得到的(3S)-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并氧雜吖庚因-5-乙酸乙酯(360mg)溶于脫氣的乙醇(6ml)中，在冰冷卻下向所得溶液中加入脫氣的1N氫氧化鈉水溶液。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘后，加入1N鹽酸，使之呈弱酸性，用氯仿(15ml×2)萃取。有機相用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，得到標題化合物250mg(收率83％)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(1H，d，J＝7Hz)7.18-7.29(4H，m)4.90(1H，dt，J＝10.7Hz)4.78(1H，d，J＝18Hz)4.69(1H，dd，J＝10.7Hz)4.30(1H，d，J＝18Hz)4.22(1H，t，J＝10Hz)3.23(1H，dd，J＝9.6Hz)1.94(1H，m)1.88(1H，d，J＝9Hz)1.53(1H，m)1.22(1H，m)0.96(3H，d，J＝6Hz)0.87(3H，t，J＝7Hz)實施例145[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2R，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 按實施例144合成標題化合物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(1H，d，J＝6Hz)5.30(1H，dd，J＝7.2Hz)5.08-5.06(1H，m)4.63(1H，dd，J＝11.6Hz)3.37-3.33(2H，m)3.22(1H，dd，J＝12.7Hz)2.14-1.90(6H，m)1.79(1H，d，J＝9Hz)1.75-1.64(1H，m)1.55-1.43(1H，m)1.36-1.22(1H，m)0.92(3H，d，J＝7Hz)0.92(3H，t，J＝7Hz)實施例146[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基甲基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 將實施例C-8得到的[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸(0.200g，0.550mmol)和乙酸酐(0.058ml，0.610mmol)溶于乙腈-四氫呋喃(1∶1，6ml)中，將該溶液滴加到氯化鈷(Ⅱ)(0.022g，0.170mmol)的乙腈(5ml)溶液中。將所得混合物攪拌7小時后，減壓濃縮，加水，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘余固體用乙酸乙酯-乙醚-己烷進行重結晶，得到標題化合物0.180g(收率85％)，為白色晶體。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(1H，d，J＝6Hz)5.30(1H，dd，J＝7.2Hz)5.05(1H，t形，J＝5Hz)4.60(1H，dd，J＝11.6Hz)3.97(1H，d，J＝7Hz)3.35(1H，dd，J＝12.2Hz)3.21(1H，dd，J＝12.7Hz)2.38(3H，s)2.14-1.86(6H，m)1.72-1.52(2H，m)1.24-1.10(1H，m)1.00(3H，d，J＝7Hz)0.88(3H，t，J＝7Hz)實施例147(3S)-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-1-羧甲基-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-5-酮 將實施例C-11得到的(S)-1-羧甲基-3-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮(0.547g，1.5mmol)和乙酸酐(0.168g，1.650mmol)溶于乙腈(7ml)中，將該溶液滴加到氯化鈷(Ⅱ)(0.075g，0.577mmol)的乙腈(10ml)溶液中。將所得混合物攪拌2小時后，減壓濃縮，加水，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到標題化合物0.43g，為無色無定形物。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.09(5H，m)4.76(1H，d，J＝17Hz)4.49(1H，dt，J＝11.7Hz)4.39(1H，d，J＝17Hz)3.88(1H，d，J＝7Hz)3.30(1H，m)2.70-2.50(2H，m)2.35(3H，s)2.02-1.82(2H，m)1.53(1H，m)1.11(1H，m)0.93(3H，d，J＝7Hz)0.84(3H，t，J＝7Hz)實施例148～152按上述實施例101～108的方法，得到實施例148～152的化合物。
            
實施例148[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(2H，d，J＝8Hz)7.17-7.05(3H，m)7.02(1H，d，J＝8Hz)5.69(1H，五重峰，J＝6Hz)5.48(1H，brd，J＝6Hz)5.20(1H，m)3.52(1H，dd，J＝17.6Hz)3.21(1H，dd，J＝9.7Hz)
            
2.90(1H，dd，J＝17.13Hz)2.50(1H，m)2.35(1H，m)1.92-2.03(2H，m)1.92(1H，d，J＝8Hz)1.27(1H，m)1.02(3H，d，J＝7Hz)0.93(3H，t，J＝7Hz)實施例149[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78和7.84(總計1H，各自為d，J＝7Hz)5.56-4.58(3H，m)3.82-2.92(3H，m)2.34-1.45(9H，m)1.30-1.18(1H，m)0.88-1.00(6H，m)實施例150[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-4-甲基-1-氧代-2-巰基戊基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸  
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.60(1H，t形)5.29(1H，dd，J＝7.3Hz)5.08-5.06(1H，m)4.65-4.61(1H，m)3.40-3.33(2H，m)3.23(1H，dd，J＝12.7Hz)2.08～1.90(6H，m)1.88-1.64(3H，m)1.60～1.52(1H，m)0.94(3H，d，J＝6Hz)0.90(3H，d，J＝7Hz)實施例151[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-巰基己基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(1H，d，J＝6Hz)5.30(1H，dd，J＝7.2Hz)5.07(1H，t形，J＝5Hz)4.59-4.64(1H，m)3.36(1H，dd，J＝J＝12.3Hz)3.30(1H，dt，J＝8.7Hz)3.22(1H，dd，J＝12.7Hz)2.10-1.90(6H，m)2.00(1H，d，J＝8Hz)1.76-1.64(2H，m)1.46-1.24(4H，m)0.90(3H，t，J＝7Hz)
            
實施例152[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-2-苯甲酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-八氫-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 按與實施例146相同的方法，但是用苯甲酰氯代替乙酸酐，由此得到白色的標題化合物(147mg，收率51％)。
            
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7Hz)1.06(3H，d，J＝6Hz)1.20-1.30(1H，m)1.58-1.72(2H，m)1.90-2.03(5H，m)2.13-2.23(1H，m)3.19(1H，dd，J＝7.12Hz)3.33(1H，dd，J＝2.12Hz)4.20(1H，d，J＝7Hz)4.62(1H，dd，J＝7.11Hz)5.02-5.08(1H，m)5.28(1H，dd，J＝2.7Hz)7.43-7.61(4H，m)7.97-7.99(2H，m)
            
權利要求
            
1.藥物組合物，由治療或預防有效量的通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物或其可藥用的鹽及可藥用賦形劑構成， 其中R1表示氫原子或酰基；R2表示氫原子、低級烷基、環烷基、可任選帶有取代基的芳基、可任選帶有取代基的雜芳基、可任選帶有取代基的芳基烷基或可任選帶有取代基的雜芳基烷基m、n各自獨立地表示整數0、1或2J表示具有血管緊張肽Ⅰ轉化酶抑制活性的環狀基團。
            
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)中的J用下式表示 其中R3表示氫原子或羧基保護基Y1表示式-(CR5R6)p-Z-(CR7R8)q-所示基團[其中，R5、R6、R7和R8相同或不相同地表示氫原子、低級烷基、可任選帶有取代基的芳基、可任選帶有取代基的雜芳基、可任選帶有取代基的芳基烷基或可任選帶有取代基的雜芳基烷基;Z表示式-(CH2)r-(其中r表示整數0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NR9-(其中R9表示氫原子或低級烷基)所示基團;p和q各自獨立地表示0或1～4的整數，且p+q在6以下但是，在R5、R6、R7、R8和R9中，當與選自R5～R9的任意兩個取代基結合的碳原子相互鄰接時，所述兩個取代基可以和與它們結合的碳原子一起形成可任選帶有取代基的苯環或雜芳環;另外，在R2為芳基的情形中，當p＝2，q＝2，Z代表式-(CH2)r′-(其中r′表示0)所示基團，且與鄰接的碳原子結合的選自R5、R6、R7和R8的任意兩個取代基一起形成苯環時，該苯環必須被可任選帶有取代基的芳基取代]R4為氫原子、低級烷基或芳基烷基，或者表示與R7或R8一起形成可任選含有1個硫原子或氧原子的5～7元環的基團。
            
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅱ)表示 其中R1表示氫原子或酰基;R2表示氫原子、低級烷基、環烷基、可任選帶有取代基的芳基、可任選帶有取代基的雜芳基、可任選帶有取代基的芳基烷基或可任選帶有取代基的雜芳基烷基;R3表示氫原子或羧基保護基;R4為氫原子，或表示與R7或R8一起形成可任選含有1個硫原子或氧原子的5～7元環的基團;Y3表示式-(CH2)w-(其中w表示0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-或-NR16-(其中R16表示氫原子或低級烷基)所示基團;R10表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵原子、可任選帶有取代基的芳基或可任選帶有取代基的雜芳基;m、n各自獨立地表示整數0、1或2。
            
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅲ)表示 其中R1表示氫原子或酰基;R2表示氫原子、低級烷基、環烷基、可任選帶有取代基的芳基、可任選帶有取代基的雜芳基、可任選帶有取代基的芳基烷基或可任選帶有取代基的雜芳基烷基;R3表示氫原子或羧基保護基;R11、R12相同或不相同地表示氫原子或低級烷基;u、m和n各自獨立地表示整數0、1或2。
            
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅳ)表示 其中R1表示氫原子或酰基;R2表示氫原子、低級烷基、環烷基、可任選帶有取代基的芳基、可任選帶有取代基的雜芳基、可任選帶有取代基的芳基烷基或可任選帶有取代基的雜芳基烷基;R3表示氫原子或羧基保護基;Y4表示式-(CH2)w-(其中x表示0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-或-NR17-(其中R17表示氫原子或低級烷基)所示基團;R13表示式 (其中R19表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基或鹵原子)或式-NHSO2R18(其中R18表示氫原子、低級烷基或可任選帶有取代基的芳基烷基)所示基團;m和n各自獨立地表示0、1或2。
            
6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅴ)表示 其中R1表示氫原子或酰基;R2表示氫原子、低級烷基、環烷基、可任選帶有取代基的芳基、可任選帶有取代基的雜芳基、可任選帶有取代基的芳基烷基或可任選帶有取代基的雜芳基烷基;m、n和t各自獨立地表示整數0、1或2。
            
7.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅵ)表示 其中R1表示氫原子或酰基;R2表示氫原子、低級烷基、環烷基、可任選帶有取代基的芳基、可任選帶有取代基的雜芳基、可任選帶有取代基的芳基烷基或可任選帶有取代基的雜芳基烷基;R3表示氫原子或羧基保護基;R15表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵原子、可任選帶有取代基的芳基或可任選帶有取代基的雜芳基;m、n和s各自獨立地表示整數0、1、2。
            
8.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅵ-2)表示 其中R1、R2、R3、m和n各自具有前述意義。
            
9.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅰ′)表示 其中R1、R2、J、m和n各自具有前述意義。
            
10.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)中，J用下式表示 其中R3表示氫原子或羧基保護基;Y1表示式-(CR5R6)p-Z-(CR7R8)q-所示基團[其中，R5、R6、R7和R8相同或不相同地表示氫原子、低級烷基、可任選帶有取代基的芳基、可任選帶有取代基的雜芳基、可任選帶有取代基的芳基烷基或可任選帶有取代基的雜芳基烷基;Z表示式-(CH2)r-(其中r表示整數0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NR9-(其中R9表示氫原子或低級烷基)所示基團;p和q各自獨立地表示0或1～4的整數，且p+q在6以下;但是，在R5、R6、R7、R8和R9中，當與選自R5～R9的任意兩個取代基結合的碳原子相互鄰接時，所述兩個取代基可以和與它們結合的碳原子一起形成可任選帶有取代基的苯環或雜芳環;另外，在R2為芳基的情形中，當p＝2，q＝2，Z代表式-(CH2)r′-(其中r′表示0)所示基團，且與鄰接的碳原子結合的選自R5、R6、R7和R8的任意兩個取代基一起形成苯環時，該苯環必須被可任選帶有取代基的芳基取代]R4為氫原子，或者表示與R7或R8一起形成可任選含有1個硫原子或氧原子的5～7元環的基團。
            
11.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅱ′)表示 其中R1、R2、R3、R10、Y3、m和n各自具有前述意義。
            
12.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅲ′)表示 其中R1、R2、R3、R11、R12、u、m和n各自具有前述意義。
            
13.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅳ′)表示 其中R1、R2、R3、R13、Y4、m和n各自具有前述意義。
            
14.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅴ′)表示 其中R1、R2、R3、R14、m、n和t各自具有前述意義。
            
15.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅵ′)表示 其中R1、R2、R3、R15、m、n和s各自具有前述意義。
            
16.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅵ-2′)表示 其中R1、R2、R3、m和n各自具有前述意義。
            
17.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅱ″)表示 其中R1、R2、R3、R10、Y3和m各自具有前述意義。
            
18.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅲ″)表示 其中R1、R2、R3、R11、R12、m和u各自具有前述意義。
            
19.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅳ″)表示 其中R1、R2、R3、R13、Y4和m各自具有前述意義。
            
20.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅴ″)表示 其中R1、R2、R3、R14、m和t各自具有前述意義。
            
21.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅵ″)表示 其中R1、R2、R3、R15、m和s各自具有前述意義。
            
22.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅶ)表示 其中R1表示氫原子或酰基;J表示具有血管緊張肽Ⅰ轉化酶抑制活性的環狀基團。
            
23.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅶ)中的J用下式表示 其中R3表示氫原子或羧基保護基;Y1表示式-(CR5R6)p-Z-(CR7R8)q-所示基團[其中，R5、R6、R7和R8相同或不相同地表示氫原子、低級烷基、可任選帶有取代基的芳基、可任選帶有取代基的雜芳基、可任選帶有取代基的芳基烷基或可任選帶有取代基的雜芳基烷基;Z表示式-(CH2)r-(其中r表示整數0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NR9-(其中R9表示氫原子或低級烷基)所示基團;p和q各自獨立地表示0或1～4的整數，且p+q在6以下;但是，在R5、R6、R7、R8和R9中，當與選自R5～R9的任意兩個取代基結合的碳原子相互鄰接時，所述兩個取代基可以和與它們結合的碳原子一起形成可任選帶有取代基的苯環或雜芳環;另外，在R2為芳基的情形中，當p＝2，q＝2，Z代表式-(CH2)r′-(其中r′表示0)所示基團，且與鄰接的碳原子結合的選自R5、R6、R7和R8的任意兩個取代基一起形成苯環時，該苯環必須被可任選帶有取代基的芳基取代]R4為氫原子，低級烷基或芳基烷基，或者表示與R7或R8一起形成可任選含有1個硫原子或氧原子的5～7元環的基團。
            
24.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅶ′)表示 其中R1表示氫原子或酰基;J表示具有血管緊張肽Ⅰ轉化酶抑制活性的環狀基團。
            
25.根據權利要求24所述的藥物組合物，其中通式(Ⅶ′)中的J用下式表示 其中R3表示氫原子或羧基保護基;Y1表示式-(CR5R6)p-Z-(CR7R8)q-所示基團[其中，R5、R6、R7和R8相同或不相同地表示氫原子、低級烷基、可任選帶有取代基的芳基、可任選帶有取代基的雜芳基、可任選帶有取代基的芳基烷基或可任選帶有取代基的雜芳基烷基;Z表示式-(CH2)r-(其中r表示整數0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NR9-(其中R9表示氫原子或低級烷基)所示基團;p和q各自獨立地表示0或1～4的整數，且p+q在6以下;但是，在R5、R6、R7、R8和R9中，當與選自R5～R9的任意兩個取代基結合的碳原子相互鄰接時，所述兩個取代基可以和與它們結合的碳原子一起形成可任選帶有取代基的苯環或雜芳環;另外，在R2為芳基的情形中，當p＝2，q＝2，Z代表式-(CH2)r′-(其中r′表示0)所示基團，且與鄰接的碳原子結合的選自R5、R6、R7和R8的任意兩個取代基一起形成苯環時，該苯環必須被可任選帶有取代基的芳基取代]R4為氫原子，或者表示與R7或R8一起形成可任選含有1個硫原子或氧原子的5～7元環的基團。
            
26.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅱa)表示 其中R1表示氫原子或酰基;R3表示氫原子或羧基保護基;R10表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵原子、可任選帶有取代基的芳基或可任選帶有取代基的雜芳基Y3代表式-(CH2)w-(其中w表示0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-或-NR16-(其中R16表示氫原子或低級烷基)所示基團;m、n各自獨立地表示整數0、1或2。
            
27.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅲa)表示 其中R1表示氫原子或酰基;R3表示氫原子或羧基保護基;R11、R12相同或不同地表示氫原子或低級烷基;u、m或n各自獨立地表示整數0、1或2。
            
28.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅳa)表示 其中R1表示氫原子或酰基;R3表示氫原子或羧基保護基;Y4表示式-(CH2)x-(其中x表示0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-或-NR17-(其中R17表示氫原子或低級烷基)所示基團;R13表示式 (其中R19表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基或鹵原子)或式-NHSO2R18(其中R18表示氫原子、低級烷基或可任選帶有取代基的芳基烷基)所示基團;m和n各自獨立地表示0、1或2。
            
29.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅴa)表示 其中R1表示氫原子或酰基;R3表示氫原子或羧基保護基;R14表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵原子、可任選帶有取代基的芳基或可任選帶有取代基的雜芳基t表示整數0、1或2。
            
30.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅵa)表示 其中R1表示氫原子或酰基;R3表示氫原子或羧基保護基;R15表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵原子、可任選帶有取代基的芳基或可任選帶有取代基的雜芳基s表示整數0、1或2。
            
31.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅱa′)表示 其中R1、R3、R4、R10和Y3各自具有前述意義。
            
32.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅲa′)表示 其中R1、R3、R11、R12和u各自具有前述意義。
            
33.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅳa)表示 其中R1、R2、R3、R13和Y4各自具有前述意義。
            
34.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅴa′)表示 其中R1、R3、R14和t各自具有前述意義。
            
35.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅵa′)表示 其中R1、R3、R15和s各自具有前述意義。
            
36.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅵ-2a′)表示 其中R1和R3各自具有前述意義。
            
37.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下面通式表示 其中R1、R3、R4和R10各自具有前述意義。
            
38.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下面通式表示 其中R1、R3、R4和R10各自具有前述意義。
            
39.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下面通式表示 其中R1、R3、R11和R12各自具有前述意義。
            
40.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下面通式表示 其中R1、R3和R13各自具有前述意義。
            
41.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下面通式(Ⅴa′)表示 其中R1、R3和R14各自具有前述意義。
            
42.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下面通式(Ⅵa′)表示 其中R1、R3和R15各自具有前述意義。
            
43.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物為
            
44.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物為
            
45.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物為
            
46.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物為
            
47.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物為
            
48.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物為
            
49.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物為
            
50.可有效利用血管緊張肽Ⅰ轉化酶抑制活性進行治療的疾病的治療、預防方法，包括給患者施用治療或預防有效量的權利要求1所述的氨基酸衍生物或其可藥用的鹽。
            
51.可有效利用抗利尿激素拮抗作用進行治療的疾病的治療、預防方法，包括給患者施用治療或預防有效量的權利要求1所述的氨基酸衍生物或其可藥用的鹽。
            
52.可有效利用心房促尿鈉排泄肽分解酶抑制活性進行治療的疾病的治療、預防方法，包括給患者施用治療或預防有效量的權利要求1所述的氨基酸衍生物或其可藥用的鹽。
            
53.心衰的治療、預防方法，包括給患者施用治療或預防有效量的權利要求1所述的氨基酸衍生物或其可藥用的鹽。
            
54.高血壓的治療、預防方法，包括給患者施用治療或預防有效量的權利要求1所述的氨基酸衍生物或其可藥用的鹽。
            
55.可有效利用利尿作用進行治療的疾病的治療、預防方法，包括給患者施用治療或預防有效量的權利要求1所述的氨基酸衍生物或其可藥用的鹽。
            
全文摘要
            
本發明涉及具有血管緊張肽I轉化酶抑制活性、抗利尿激素拮抗作用和心房促尿鈉排泄肽分解酶抑制活性的氨基酸衍生物。所述氨基酸衍生物可用下面通式(I)表示，其中R
            
文檔編號A61K31/55GK1110865SQ94190372 
            
公開日1995年10月25日 申請日期1994年6月10日 優先權日1993年6月11日
            
發明者生沼齊, 須田真次, 米田直樹, 小竹真, 林憲司, 三宅一俊, 森信文, 齋藤守, 松岡俊之, 並木雅幸, 須藤武, 左右田茂 申請人:衛材株式會社
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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