專利名稱：組織類型識別方法與裝置的制作方法
技術領域：
本發明涉及鑒別包含顯示癌前期或癌變期、病變組織及過渡期改變的不同組織類型的方法與裝置。
不同組織類型的鑒別是通過一組組織的物理性質的測定達到的。本發明具體涉及不同類型組織的鑒別，其中包括表皮以及能夠用諸如內窺鏡之類在體內直接檢查的組織。本發明的一種專門應用涉及子宮頸癌的檢查。
顯示癌前期或癌變組織的早期檢查對于醫藥治療是重要的。當前采用的檢查技術具有不準確性及易受術者誤診的缺點，并且是費時的。這方面的極好例證便是用于子宮頸癌的Pap涂片。能用于檢查進行性癌變的X線診斷會導致有害的放射幅射。
Pap涂片檢驗產生陽性結果之后通常要用提供子宮頸的放大視圖的陰道鏡目視檢查。由一位熟練的醫師評估子宮頸的可疑部位，然后對觀察到的組織作出主觀的判斷。在子宮頸中有許多種組織，其中有些在目視與組織特征上顯示相似的外觀，這便使得臨床診斷非常困難并容易誤診。
類似的主觀判斷在檢查及治療其它部位的腫瘤前期及活動期也扮演了重要的角度，諸如皮膚黑色瘤。
已經對鑒別癌變組織與非癌變組織的物理特征的測定方法與設備的研制作出過努力。已經采用了皮膚或組織的電測定。但這種電測定本身并不提供有效診斷所需的信息。
在頒發給Machida的4，537，203號美國專利中，公開了一種具有一對附著在人體的一個部位上的電極的異常細胞檢查設備。在這對電極之間作用兩種不同頻率的電壓。在之兩種頻率上測定的電容給出存在異常細胞的指征。
在頒發給Faupel的4，955，383號美國專利中，公開了判定組織中是否存在病變狀態的一種方法及裝置。它采用一個電極陣列來測定皮膚表面的電位。
在頒發給Frei等人的5，143，079號美國專利中，公開了檢查組織中腫瘤的一種裝置。該裝置包括確定活體人類組織的介電常數的裝置。一個特定部位的阻抗取決于組織的介電常數與導電率。組織中的不均勻性導致阻抗的改變。
通過光學測定來測量一種組織的物理特征也是已知的。例如，本申請人在5，036，853號美國專利中所描述的一種設備可用于鑒別作為腫瘤活動或宮頸疾患的前期活動的后果可疑生理心變的宮頸組織。在這一裝置中，為了避免不正確的測定，要求正確地相對于宮頸表面放置探查設備。該專利中所描述的設備無法保證正確的定位。
上述裝置具有若干缺點。尤其是，各種裝置通常都是為一種特定的癌配置的，并且通常是在相同的條件下向醫師提供的。從而，這些設備不能有效地用于多種組織與癌癥，諸如宮頸、皮膚、結腸等，并且不能方便地定位在發現這些癌癥的位置上。
本發明的一個目的為提供一種用于組織類型識別的方法與裝置，它能夠用在人體內或周圍的各部位上，并且能快速地生成組織類型的客觀鑒別，包含是否有癌前期及癌癥活動存在。
根據本發明的一個方面，公開了一種用于鑒別包含顯示癌前期或癌癥活動改變的組織在內的不同組織類型的方法與裝置，所述裝置包括一端成形為對向所述組織的一個探頭，以及至少兩條電磁幅射的通路，導向所述一端的所述通路中的至少一條布置成在一個第一方向上將所述電磁幅射傳輸到所述一端，以及所述通路中的至少一條導離所述一端并布置成在一個第二方向上將所述電磁幅射傳輸出所述一端;
連接在所述至少一條所述第一方向通路上的一個第一電磁發生器裝置在一個第一或與第一波長相關的波長上沿所述至少一條第一方向通路發送所述電磁幅射，以及連接在所述至少一條第一方向通路上的一個第二電磁發生器裝置在一個第二波長上沿所述至少一條第一方向通路發送所述電磁幅射，所述第二波長是與所述第一波長不同的;
連接在所述至少一條第二方向通路上的接收裝置接收所述組織反向散射的所述第一與第二波長的所述幅射;
至少一個電極裝置，用于將電信號作用在所述組織上，以及電測量裝置，用于測量所述組織產生的電反應;以及比較裝置，將測出的電信號與測出的接收的幅射進行比較，并將它們與已知值進行比較，借此鑒別組織類型。
需要指出的是“波長”一詞是與電磁幅射源結合使用的，這中幅射源的頻譜帶寬是有限的。
根據本發明的另一方面，公開了一種鑒別懷疑是癌前期或癌癥活動后果的生理改變的組織的方法，所述方法包括下述步驟用第一波長的電磁幅射照射所述組織;
用第二波長的電磁幅射照射所述組織，所述第一與第二波長是不同的;
接收所述組織反向散射的所述第一與第二波長上的輻射;
在所述組織上作用電信號并測量該組織產生的電反應;
生成所述接收的輻射與電反應信號的數字變換，并通過將所述數字變換與正常及異常組織類型的關鍵特征的目錄進行比較而鑒別所述組織的狀態。
需要說明，反向散射的幅射中包含反射的幅射。
根據本發明的另一方面，公開了一種鑒別懷疑是癌前期或癌癥活動的后果生理改變的組織的方法，所述方法包括下述步驟(a)在組織上施加多種不同的刺激;
(b)檢測對應的組織對各種刺激的反應;
(c)結合組織分類處理各種反應;以及(d)將組織的分類與預的組織的已知目錄進行比較以鑒別該組織。
根據本發明的另一方面，公開了用于鑒別懷疑是癌前期或癌癥活動的后果生理改變的組織的裝置，所述裝置包括配置成照射在或接觸所述組織并用多種不同的刺激來刺激該組織的多個能源，配置成檢測所述組織對各種或多種所述刺激的反應并將所述反應耦合到一個控制器的多個檢測器，所述控制器包含一個配置成為了歸類所述組織而綜合處理所述反應的處理器裝置、一個包含預期的組織類型的目錄的存儲器裝置、以及一個將所述組織的分類與來自所述目錄的所述預期的組織類型進行比較以便鑒別所述組織的分類的比較裝置，以及用于向所述裝置的用戶指示鑒別出的組織類型或其概率的一個指示器裝置。
下面參照附圖描述本發明的若干實施例，附圖中
圖1為使用中的一個實施例的探查系統的局部剖視圖;
圖2為第一實施例的一個探頭的示意圖;
圖3為第二實施例的一個探頭的示意圖;
圖4為用于圖2中所示的實施例的一序列電脈沖的圖;
圖5為用于圖3中所示的實施例的一序列電脈沖的圖;
圖6為一個實施例的檢查系統的示意性方框圖;
圖7為作為可從電與光測量中獲得的三種判別的一個函數的一組組織類型的圖的一個示例;
圖8示出專門配置成用于宮頸癌前期檢查的一種探頭的一個實施例的用法;
圖9示出專門配置成用于皮膚癌之類的檢查的一種傳感器的另一個實施例;
圖10為用于皮膚癌之類的檢查的本發明的另一個實施例的透視局部剖視圖;
圖11為包含一個球形折光頭的一種光學傳感器的側視圖;
圖12為包含超聲換能器的另一個實施例的視圖;
圖13A與13B分別為采用熱與光刺激的一個探頭實施例的端面與側面視圖;
圖14A與14B分別為包含電、光與磁刺激的一個探頭實施例的端面與側面視圖;
圖15與16示出探頭定標的兩種裝置;
圖17示出探頭定標的另一個實施例;以及圖18為根據較佳實施例的一種檢查裝置的示意性方框圖。
通過光學感測的癌癥檢查通常包含將有問題的組織部位成象在一個傳感器陣列上。這種技術會加強若干限制。首先，透過和從組織及其周圍的透射與散射對于癌癥檢查比來自組織的表面反射更為重要。光學成象傳感器主要是對表面反射作出反應。第二，感測到的圖象通常受到組織表面的干擾性質的極大影響，諸如表面反射率、輻射系數、鏡面反射、表面液體及環境光線等。第三，傳感器陣列的各象素接收到的光信號通常如用紅、綠與蘭(RGB)照相系統那樣在光譜上分解成少數波長區。第四，做不到在組織的投影象素上同時進行電、磁或聲學測量。本發明人發現這些測量結合光學信息在鑒別該區域中的組織類型中是最為重要的。另外，受驗區不總是可以充分接近來被一個諸如照相機之類的成象系統照明與感測的。
當用肉眼或通過成象系統觀察一種組織時，在圖象中所觀察到的是組織的各小區所反射的照明光線。這主要代表即使不是被下述各因素支配的也是受它們高度影響的表面反射光，這些因素是占據在表面上的液體、存在在表面上的氧化劑或其它化學品或PH現象、表面溫度、以及照明的種類和角度。從而，來自表面或接近表面的細胞或組織的光，與來自稍為深入的周圍的細胞或組織的光相比(這些細胞或組織是受到表面反射的極大視覺阻礙的)，具有較少的關于癌癥或癌前期的鑒別信息。因此，能夠選取作為信號的這些較深層細胞的光學性質而同時又能排除來自表面細胞的反射的一種系統是十分希望得到的。在所描述的實施例中用來達到這種鑒別的裝置是被控制成將受照射的組織區與發出受檢驗的輻射的組織區之間空間上分離及光學隔離的。
在用肉眼或通過傳統的光學成象系統的觀察中，沒有上述的用于觀察組織的各“象素”的局部化轉移性質的等效方法。后者是透射、吸收、散射與折返反射之間的復雜動態結果，其最終效果能產生比表面反射優越的組織鑒別。這一方法，這里稱作反向散射，構成將要描述的較佳實施例中所采用的基本機制。
當將來自己經測定了其反向散射能力的相鄰區域的總體的信息重構成一個光學圖象時(即以取得這些測定值的相同的空間次序重構)，它便形成了覆蓋該重構表面的反向散射的值的一個“圖象”。這樣一個圖象在這里稱作一個“反射散射圖象”，并且它能提供在一個區域上鑒別細胞與組織類型的有價值的映象。此外，在圖象的各象素上包含進有關組織的局部占優勢的介電與阻抗性質的電測量數據便提供了一種多維的成象機制。這里所描述的反向散射成象機制包括在各象素區上測量電、磁、聲、超聲、熱、光之類物理參數中的任何一種或多種的概念，并且具體地與上述實施例相關。從而，該反向散射的圖象中能包含多種能量類型與物理機制在各象素區上的一種表征。
從而，一個反射散射的圖象能在各象素區上包括多種能量類型與物理機制的一種表征。雖然反向散射的信號變量主要具有刺激/接收的轉移性質，但在各象素區上所包含的本身性質(象占優勢的溫度或電子電位)的測定值在這里并不排除在一個反向散射的圖象之外。
由于在癌癥檢查中達到接近零的虛假陰性結果是十分重要的，通常希望利用盡可能多的獨立鑒別來區分腫瘤細胞類型。例如，如果一種給定的包含獨立的刺激/接收能量形式的機制(例如磁性)對于鑒別腫瘤細胞類型只增加1%的統計學貢獻，而所采用的其它能量形式的總和效果統計上具有98%的鑒別精度(例如光與電)，加上1%的磁性貢獻后的綜合能夠將系統不精確性從[100%-98%]＝2%降低一半到[100%-99%]＝1%(對于光、電與磁)＝2%降低一半到[100%]＝1%(對于光、電與磁)。從而，看似小的獨立統計鑒別能力的貢獻能夠產生顯著地增進的總體系統性能，并且是很值得加入的。因此，包含許多不同能量形式與機制的多種測定(雖然實現起來較為麻煩或者難于裝入一個小的探頭而需要微型化技術)代表了本較佳實施例的理想特征。
因此，希望采用能夠接近組織表面并避免某些或全部上述限制的一種配置適當的探頭。在通過一個物理探頭進入的一個區域附近進行癌癥檢查的情況中，在接近組織表面的同時允許有價值的視覺反饋并使臨床醫師能夠發揮最高超的定位技巧是重要的。從而，使用探頭的實施例應配置成以最小的模糊性達到最大的能見度，同時使刺激傳感器跟隨受驗組織的外形。在表面附近所能確定的組織類型的精度在極大程度上取決于這些功能。在實現精確的測量上，控制面向表面方向、壓迫在表面上、排除諸如背景光、液體、寄生的電磁或機械振動等有害的器械噪聲源是重要的。
此外，測量精度的制約取決于將刺激能量帶向與帶離組織表面所采用的方法，不論刺激是否是電、光、聲、磁、熱或超聲都一樣。
利用上述實施例的成象探頭，最好集體地采集受驗的各空間區域的數據，以便能根據N個讀數而不是一個單一的讀數來作出關于該區域的判斷。這種抽樣過程可能得到與N成正比的精度的統計提高。能夠定出一個與通過成象系統在計算機屏幕上導出的圖形相似的受驗區上的各細胞或組織類型的最終“圖形”也是容易的。
從而，在設計測定物理變量的癌前期與癌癥檢查系統時，使一個數據采集系統能夠接納專門為所涉及的應用而配備的多種類型的探頭是適當的。因此，這些探頭應當是可以更換的，并且在更換時能夠自動定標。向操作檢驗的臨床醫師提供有可能使進行中的檢驗無效的有關任何錯誤使用、迷失方向、或者不適當的或過分的狀態的反饋也是重要的。
這些信息連同其它關于感測探頭對癌變或癌前期組織的瞬間接近的提醒小心的報警應當是現成的或立即可以得到的。在使用中，臨床醫師很可能專心注意在操縱探頭在關心的組織部位上，因此不能集中注意力在計算機屏幕或其它傳統的顯示器或指示器上。在存儲主要測量數據的同時，向臨床術者提供足夠的實時反饋的配置是癌癥檢驗器械中的適當的組成部分。
由于探頭通常應用在具有不同光學與電學性質的包含液體的環境中，以對付這種可變性的方式標定發送與接收傳感器及電學性能是又一個難題。光學測量是希望基于物體的透射、吸收與反向散射而不是其表面反射率的。將探頭尖垂直放置在用于定標的一個標準件上將產生一個主要由該標準件的表面反射率引起的反應。在這種標定中，發射/接收比將不是與反射率標準件至探頭面之間的距離沒有變化的，并且它還將高度地依賴于這一距離。從而在這標定過程中模擬實際測量的條件是一個棘手的問題。
用在由術者操作的探頭中的半導體與其它部件將間隙性地接觸組織表面，并由于室溫與組織溫度之前的差別而改變溫度。尤其是對于在探頭面上包含半導體結點的部件，性能變化可以是溫度改變的一種顯著后果。從而希望數據處理系統能在正在進行測量時對這種部件可擁有的瞬時溫度進行補償。
當前，已知的能建立正常的、癌前期的與癌癥的組織類型之間的物理上可測定的區別的基本機制只有現象學的模型。對于任意一種癌，人們不能預測各鑒別參數的精確的統計顯著性。結果，定標這種癌癥檢查儀器的過程是直接與所采用的鑒別算法及作為核算法的基礎的基礎測量互相連系在一起的。這意味著，只有采用適當的幾何形狀，效率與電光(例如)性能的穩定、可重復的探頭設計來采集可靠精確的關于癌及其癌前期狀態的數據，設計算法才能真正得到優化。因此，通過逐步逼近法來優化算法的措施成為標定過程的一個部分，并且是用于達到各種實施例所獲得的結果的一種手段。
可使用一個或多個電極來提供能用于組織類型鑒別的若干判別值。當使用一個單一的電極時，通過與身體的另一部分接觸的方式將患者接地。例如，如心電圖(ECG)測定中所用的一個電極，或者將一只手放在鹽水或如電工所用的一個導電腕圈。使用多個電極能使它們的相對讀數另外用于建立其它測定，例如通過適當地放置在組織表面上的光學換能器而完美地建立光學測量。從對稱地定位的電極得出不對稱的讀數表明探頭尖相對于組織表面的不對稱性。
電極可采用在一種絕緣體的表面上的金屬盤的形式，這是用在表面上平切的導線實現的。電極可采用若干形狀中的任何一種，其中包括圓形、橢圓、正方形、矩形、三角形、圓缺或環段等，它們朝向可以是相對于正在被仔細檢查的組織部位的面心對稱或不對稱的。
電極表面本身可以是金屬或非金屬的。例如，電極可包含一種諸如硅、碳或粘合在鈦上的二氧化鈦之類的半導體。
另外，電極可包括一個用鹽橋(saltbridge)耦合在組織上的電解電池(例如銀/氯化銀或汞/氯化亞汞)。含有凝膠、海綿或多孔填料的電解質形式的鹽橋也能與金屬電極一起使用。
電極可用于測量組織的若干電性質，諸如-導電率，通過在頻率范圍上確定當正弦波電壓作用在電極上時流動的同相電流;
-在頻率范圍上系統的復合阻抗;
-當作用一個電壓時流入組織上的電極的電流。電流可根據其時間或其頻率成分來分析(例如用傅里葉分析)。時間分析可根據電流對時間曲線的形狀、曲線方程中的參數或者在一個等價電路中的成分的值來表示。
-作用在電極上的一個電壓脈沖停止之后流出組織的電流。分析可以是時間或頻率相關的，如上所述;以及-逐步消除在消除以前已經保持恒定一個足夠的時間而使系統達到平衡的一個作用電壓之后，電壓在不抽取電流狀態中的衰減(即電壓衰減成非常高的阻抗)。
執行上述測量所用的一個電子電路可以是硬布線的也可以是在一臺計算機的軟件控制下的。在后者的情況中，所執行的測量種類可以根據前面的測量結果改變。
為了使探頭精確地放置在組織上而使電、光及其它讀數可以預期為可靠的目的，這種設施是重要的。如果探頭的朝向越出了可接受的范圍，數據應被自動地拒收。可以選擇各種不同的電極配置與信號分析電路來適應軟件的要求。對于某些類型的組織，計算機使用標準的測量方法有可能得不出明確的診斷。在這種情況中，軟件等可改變電路而進行補充的鑒別。
應能利用窺器或其它輔助工具使探頭在人體表面的各部分上或人體內部受到操縱，向臨床醫師提供對被探查組織的不受阻礙的觀察。還必須有足夠的間隙來允許高亮度照明，尤其是在進行可選用的數據采樣的錄象時。在許多內部應用中，探頭能夠作出反應的區域的尺寸可以小到直徑為2毫米大小。相應地，探頭的分辨率必須足以分辨這一大小的癌前期組織。
在提出了完成癌前期與癌變組織檢查中有用的各種希望達到的標準之后，下面便能描述若干特定的實施例了。
圖1示出了用于檢查癌前期與癌變組織的一種裝置，該裝置包括一個經由電纜9耦合在控制器20上的探頭1，電纜9是通過偶聯器8連接在探頭1上的。本實施例中的探頭1是用來檢查宮頸癌的，圖1中還示出了用于張開患者的陰道31的壁的一個窺器30，將位于提供進入子宮34的通道的產道33的端點上的宮頸32暴露在探頭1的尖上。為了刺激宮頸32的組織并獲得對刺激的反應，探頭1在宮頸32的整個表面范圍內移動，這些反應可由控制器20加以處理。
如圖2中所示，探頭1包括一個提供電絕緣及機械強度的外管2。位于管2內有一個第一電極3，它是位于一束光導纖維4的中央的一條導電線的平頭形式的。其它三個電極5、6、7為一個圓柱形金屬管的弧形段，它們鄰接于并緊靠在外管2的內表面上。
圖3中示出了在圖1的裝置中有用的一種探頭10的第二實施例。探頭10的這一實施例表示一種更緊湊的設計，它只使用具有與電極5、6、7不同形狀的三個電極15、16、17。電極15、16、17的形狀保證了電與光測量是對組織的同一區域進行的。電極15、16、17鄰接于并緊靠在一個外管12上，一束三條光導纖維14位于它們中間。
使用第一實施例的探頭1，在中央第一電極3與各其它電極5、6、7之間進行三次初始電測量。對這三次測量的結果進行比較，如果結果明顯地不同，則丟棄這些測量，因為這表明探頭1的尖不是與組織均勻地接觸的。
在本較佳實施例中，作為減小測出的信號之間的噪聲與相互干擾的一種方法，對于光學與電學性質都采用脈沖測量。因此，參照圖4與5描述的本發明的實例中包含采用一序列的電脈沖。
在圖4中，示出了供圖2的探頭1使用的一序列電脈沖的圖形。斷開電極6與7，而在電極3與5之間作用一個電壓脈沖U3.5。這一脈沖之后，斷開電極5與7，而緊接著在電極3與6之間作用一個脈沖U3.6。然后斷開電極5與6而接著在電極3與7之間作用一個脈沖U3.7。在各脈沖U3.5、U3.6及U3.7的作用期間及緊接在其后，該系統測定電反應，然后存儲與比較它們。這一點將在下面描述。如果這些結果明顯不同，則丟棄這些結果，因為這表明探頭1的尖不是與組織均勻地接觸的。為了能夠取得大量的讀數，脈沖周期與序列周期是相對地短的，通常在數十至數百微秒的區間中，以便提供實時的有用信息。如果測量值表明探頭1的正確定位，則以電極的對稱連接執行第四次測量，即在電極3與電極5、6、7之間作用一個電壓脈沖U3(5、6、7)。
圖5示出與用于圖3中所示的裝置中相似的一個電脈沖序列。在這定實施例中，在一個給定的時間上不再實行電場的對稱性。采用了三個電脈沖，U15(16、17)作用在電極15與至連的電極16及17之間，U16(17.15)作用在電極16與互連的電極17及15之間，而U17(15.16)則作用在電極17與互連的電極15及16之間。測定的反應的相對強度表明探頭的正確或不正確放置，以提供術者錯誤的指示。
在本發明的另一種形式中，在探頭中有可能只用一個電極，可用若干方便的方法中的任何一種來進行對皮膚或組織的第二連接，例如在身體某一部位上的一塊導電墊片。
采用上述實施例的探1與10，可用若干種方法確定組織的電性質。例如，可以如上述將一個矩形電脈沖作用在電極上，并可作為電路中的電流或作為脈沖過后電極間隨時間變化的電位差測出流進與流出組織的隨時間變化的電流。這些隨時間變化的信號的形狀便是組織的電性質的一種度量。另外，不同頻率的電信號也可用于測定組織的電特征。在測量中作用在組織上的電壓強度必須足夠大以保證測出的信號在可能存在的任何環境噪聲信號之一，但通常不宜超過二伏以免對患者造成不適。
組織的光學性質可在紫外至紅內的波長范圍上測定。探頭1與10中的光導纖維之一用于將來自一個或多個源的電磁輻射導向組織的表面，在那里被吸收與散射。鄰接或接近第一光纖的一條第二光纖將來自組織的輻射引導回一個或多個探測器(未示出)。來自這些探測器的信號的強度提供對組織的光學性質的一種度量。
電磁輻射源可以方便地為發光二極管(未示出)或固態激光器(未示出)。可以沿一條光纖4、14引導若干波長，或者各波長可使用獨立的光纖4、14。在波長中已發現具有高度診斷價值的為540、650、660、940與1300mm。
控制器20包括一個如圖6中所示的專用計算機系統21，該計算機系統能監控較佳實施例的裝置。系統21包含一個微處理器塊22，它經由模擬塊23分別控制作用在探頭1與10的電極3、5、6、7、15、16、17及光學發射器(未示出)上的電信號的充分同步。在微處理器塊22中處理來自電與光學探測器的信號，并且可以將結果顯示在一臺顯示器24上，或者能夠驅動其它可見、可聞或打印指示器。術者可用一個鍵盤25來向計算機系統21提出命令。
對已由計算機系統21采集的數據進行處理并將其與用各組織類型所特有的數據模式的方式存儲在計算機系統21的存儲器中的數據進行比較。圖7示出作為可以從電與光學測量中得到的三種判別的一個函數的組織類型的典型圖形。
制備圖7時所采用三種判別為兩個反向散射光的度量(各在對應的波長上的dsc1，dsc2)以及用傅里葉分析導出的電松弛曲線的形狀的度量(dsc3)。圖7中例示了如何區分正常組織類型源始鱗狀上皮(OSE1、OSE2、OSE3)、柱狀(COL1、COL2)及未成熟的化生(P)與不正常的癌前期組織類型人乳頭狀病毒(HPV)、異型(ATYP)與初癌(D1、D2、D3)。
這一比較結果通過顯示器24或其它適當的裝置通知術者。這些結果可為特定的患者存儲在微處理器塊22中供以后檢索或打印。
在圖1至7的實施例中，適當時可在長而直的外管上的探頭1與10上設置一個柔性長柄，或者將探頭包在一個套中，從而能夠做到用一根導管裝置插入。
圖8示出專門為在患者的宮頸32上取樣組織類型而配置與成形的一個探頭40。其特點是，該宮頸探頭40包括一個臨床醫師可以握住并連接在提供給控制單元的一條電纜上(未示出)的長把手41。把手41結束在一個主體42上，從主體42上伸出一個中央探頭部分43插入產道33中，中央探頭部分被一個配置成將子宮頸32裝在其中的環形凹部44所包圍。在探頭部分43與凹部44上具有分布在它們的表面上的刺激/接收元件45的多重陣列，這些元件45是布置成沿子宮頸32的整個外形取樣組織的物理性質的。傳感器45通過把手41連接在控制器上。由于能夠沿探頭表面的整個外形在多個鄰接的區上作用多種刺激/接收能量類型，術者可以通過把手41的一次單一的扭轉確定一個復合的反向散射圖。
在圖9中示出了一個柔性探頭50，這一探頭是布置成專門應用在皮膚上的，在本例中，應用在患者的臂36上。探頭50包括一塊柔性的印刷電路板基板51，在其上配置有許多傳感器52。傳感器52通過許多印刷的連接端53連接在一條電纜54上。電纜54將探頭50連接在控制器上，和前面的實施例中一樣。利用這一配置，探頭50可應用在彎曲的或平的表面上，從而能夠在比圖2、3或8的實施例的探頭所需的時間更短的時間內檢查相對地大的面積。
圖10示出圖9的裝置的一種發展，但具有一個完全集成的探頭器組件60。探測器組件60包含一塊柔性基板61，和探頭50一樣，上面布置有多個傳感器62。基板61由一塊開孔泡沫支承板63支承，該支承板連在一個外殼64上，在外殼中裝有探測器組件60的控制單元65。支承板63在得到控制單元65的支承的同時，允許基板61彎曲以貼緊組織的外形。控制單元65連接在傳感器62上并在一個小的手持式容器中包含外部組織類型鑒別所需的處理功能。控制單元65包含一個集成的蓄電池電源66以及一個處理器模塊67、一個連接在傳感器62上的輸入/輸出部分68及一個控制/顯示模塊69。連接在控制/顯示模塊69上的有若干指示器70，當將探頭組件60放置在人體的表面上時，它們向術者提供指明組織類型的可見或可聞的反饋。
圖11示出一個球形折射探頭71，其中包含一個把手外殼72及一個裝在把手外殼72的周邊上的透明球形反射球73。在把手外殼72中配置有多個光源74(只示出了其中的一個)，諸如覆蓋不同頻帶的發光二極管，以及附加的光傳感器75(為了清楚起見也只示出了一個)，諸如光敏電阻，PIN(PIN結)二極管或其它光學傳感器。探頭71配置成使球73將各光源74發射的光線折射成基本上球形的圖案以刺激與球73接觸的大面積組織76。以對應的方式，來自組織76的反向散射光在球73中被折射在傳感器75上。一塊不透光的隔板80a防止來自光源74的直接照明到達傳感器79。在球73上設置兩個電極78以便在接觸組織76時產生電刺激。若干條導線80連通探頭75與控制器(未示出)之間的信號。如圖所示，組織76的一個區域80受到光源74的照明，而傳感器75則見到該組織的一個區域81，從而提供區域80與81之間的組織76的透光率的一種指示。
圖12示出形成在把手86上的一個超聲波探頭85，其中包含與前面描述的實施例相同的方式配置的四個是電傳感器87。特別是，設置在探頭85中的是四個超聲波換能器88，為了刺激與之接觸的組織，各換能器能被獨立地激勵。當任何一個換能器88被激勵時，其余三個能用于接收透射的超聲波圖案。接收到的圖案經過處理以后能夠確定與組織的密度及整個組織中密度的改變相關的各種特征，它能表面血流。這可以用飛行時間測量來進行，諸如用在聲納及醫用超聲中的已知的聲音成象系統。為了補償聲耦合中的變化，在探頭85的表面上布置了多個溫度傳感器89，它們能感測正在被取樣的組織的溫度，這種溫度可用于補償在其中的超聲波速度的改變。
圖13A與13B示出一種熱/光探頭90，其中包括一個管狀外殼91，沿該管狀外殼布置有三條光導纖維92。光纖92用于照明正在被取樣的組織及接收從組織反向反射的光。包含在探頭90中的還有一個配置成有選擇地加熱正在被探查的組織的電阻加熱器93，以及一個配置成測量組織對加熱器93作出反應的溫度的溫度傳感器94。以這一方式，可以用控制器確定組織類型的熱反應時間，而提供表示流過該組織的血液的一種指示，這能表明癌前期與癌細胞的生長。
在圖14A與14B中，示出了一種磁探頭100，和前面的實施例一樣，它是形成在一個管狀外殼101中的。探頭100包括以前面實施例的方式配置的多個電極102。其中包括的還有四個諸如發光二極管的光發送器103，它們發送不同波長的光，諸如1300mm、440mm、565mm與660mm。設置了兩個光接收器104來接收不同波長的光，諸如1300mm及500-1000mm。還裝有一個置入探頭100中央的磁發射器105及三個包圍它的磁接收器106。該磁發射器105及接收器106包含一個鐵磁芯及一個對應的線圈，借此該磁發射器105建立了一個從探頭100的端部向外延伸的小磁場。接收器106探測磁場的變化，并互相進行比較，各接收器106接收到的信號間的不均衡表明組織中的磁性異常。
在撰寫這一說明書時，磁性刺激的實際意義尚不清楚，但相信組織的磁反應中的局部化異常起因于組織的細胞中的間壁的功能改變引起的電荷紊亂。值得注意的是，在細胞核周圍有許多間壁層，現在認為這些層之間的交通限制了正常細胞的生長。然而在癌細胞中，只有有限的層間交通受到限制，這被認為是直接與癌細胞的無限制生長有關的。因此，可以用磁性測定或改變的電荷的不均衡分布能表明受限制的交通，從而測定癌變活動。
最好有一種公共的控制機構能夠用于多種不同的探頭類型，因此探頭可以互換是合適的，探頭與/或控制器能夠以方便的方式定標而做到可靠與相符的組織取樣。隨著微型化技術的進展，便能將更多的上述能量刺激/接收形式加入到一個單一探頭的尖中，這便增加了檢查癌癥及癌前期變化所需的判定參數的數目。
在圖15中，示出了一個第一定標裝置120，其中將一個連接到控制器121的探頭122與一個合成的組織代用器123相接觸。物質123模擬用反向散射及其它能量發射/接收特征(諸如電特征)表示的嚴格定義的已知組織性質，以這一方式，可將控制器121置于自動歸零模式中，利用它，可以確認探頭122輸出的刺激脈沖及接收的信號是可接受的，或者將它們調節到在預定的限度內互相符合的。一經適當地定標，探頭122便能使用，并將合成的代用品物質123進行消毒以防止生物危害。
圖16示出一種第二裝置125，它與圖15的半有源實施例不同，是原有源(bro-active)的。在圖16中，探頭126的尖是示出為與一個互補的探頭陣列127相接觸的，后者構成連接在探頭126上的一個控制器128的一個部分。以這一方式，探頭尖126與探頭陣列127中每一個內的發射器與接收器能夠被激勵，并且由于探頭陣列127的反應是已知的，并且是與通過一個精確地定標的驅動裝置的反應一致的，驅動裝置129的反應可用一個定標控制器130測定，然后該控制器修正探頭尖126的驅動裝置131。
圖17中示出了一種第三定標裝置135，其中探頭136的一個來自換能器(未示出)的導線裝置137連接到一個控制器141上。在探頭136內裝有一個可編程只讀存儲器(PROM)138，該PROM編入與探頭136中的換能器相關的特定定標值。PROM138通過多條導線139直接連接到一個定標模塊140上。定標模塊140輸出多個供給放大器陣列143的增益控制輸出142，而放大器陣列143則連接在通往與來自換能器的導線137上。以這一方式，根據PROM138中的值調節各放大器143的增益以便補償不同探頭136上的換能器間的變化。PROM138網絡還允許探頭的數字電子消毒，并對每次探頭與計算機的聯合使用進行登記。在探頭136并記錄探頭136的每一次使用，從而在適當時事先自動地限制探頭136的重復使用次數。
參見圖18，其中示意性地示出探測系統150的一種較佳的配置，其中包括一個經由一塊模擬電路板152連接到一塊處理器板153上的探頭151。處理器板153輸出到一個顯示器154并包含可以通過若干控制鍵155與一個數字小鍵盤156得到相同的用戶輸入。通過一個RS232型連接器157或一個IEEE488端口或一個COM＃端口或直接存儲器存取(DMA)可得到計算機型通信，而AC干線電源則是通過輸入端158直接供電的。
探頭151包括提供多種不同物理刺激的設備。特別是，多個發光二極管(LED)159提供光刺激。另外，多個電極(60對組織提供電刺激，它們能夠用于確定判定值以及評估探頭151對組織的朝向。還能以上面描述的方式加入其它用于增加刺激/接收判定值的部件(未示出)。為了補充探頭151的定向，若干應變電阻片161提供探頭151對組織的朝向的指示。探頭151還包括多個指示器162，其中包括聲音與/或光學指示器，用于向醫師提供實時判定的組織類型。若干光敏二極管163提供從LED159發出的并被組織反向反射的光的電光感測。由于光敏二極管163的輸出的弱信號強度，在探頭151中加入了一個前置放大器裝置164。探頭151連接在包含耦合在探頭151的各元件上的驅動器與控制放大器的模擬電路板152上。
處理器板153包含一個利用CPU178的一個微處理器控制器，該CPU上設有一個數字I/O塊176及一個串行I/O塊178。CPU178起動的刺激經由一個串行I/O塊178輸出到一個數模轉換器174。D/A轉換器輸出到一個LED驅動與控制單元165。LED驅動與控制單元165用于向LED159供電并且通過數字I/O176輸入數字信號。數字I/O176還輸出到一個耦合在電極160上的電極驅動單元166，電極160對組織提供電極刺激。放大器167放大電極160的輸出，然后通過一個保護單元172引導到一個模數轉換器177供CPU178判定。各光敏二極管前置放大器164的輸出被提供給一個光學探測器放大器171，其輸出用A/D轉換器177數字化后供CPU178參照。必要時可加入其它刺激/接收能量換能器160a。一個應變電阻片驅動器168使用來自DC電源調節單元180的一個DC信號并供給應變電阻片161，應變電阻片輸出到一個應變電阻片放大器169。放大器169通過保護單元172輸出到A/D轉換器177以測定探頭作用在組織上的力的大小。數字I/O176還輸出到一個指示器驅動器170，后者以已知的方式驅動指示器162。CPU178還接受一個復位裝置181及一個時鐘182的信號并且還輸出到一個測試插座183。
如上面提到的，可以在探頭151上裝設一個PROM(未示出)來容許定標、方便消毒及保存探頭的使用記錄。如果使用PROM則可將它直接連接到數字I/O塊176上。
操作中，CPU178編程或從存儲器179中選擇一種基本刺激模式并用于激勵LED159及電極160。CPU178記錄原始數據并在將它處理成若干判別量時將其存儲在存儲器179中。對于取得的各相關樣本系列，在算法上將多個判別量組合在一起以提供組織類型歸類。然后將這一歸類與存儲在存儲器179的非易失性部分中的已知歸類進行比較，當出現匹配時，便可將這種歸類鑒別為正常組織、癌前期或癌癥，并在適當時向醫師提供一個指示。當該組織類型為未知的時，便向醫師提供一個對應的指示提示對該組織的特定部位進行進一步的檢查。
在處理原始的感測數字時，選擇與正常的受驗者之間的差異相對地無關的特性是適宜的。這可包括在頻率與時間域中對諸如電特征與光學特征等物理參數的處理，便獲得電特征的頻率與時間圖象。可以通過傅里葉變換或者在不同頻率上的測量值得到頻率成分。瞬態響應涉及相對于傳遞給組織的能量的反應的振幅。掃頻激勵提供從包含9個或更多獨立參數(各有一個對應的頻譜曲線)的組織類型引起的復雜阻抗條件中得出的頻譜響應。電瞬時響應可以通過順序地監測對已知的電刺激的響應而確定，通常是一個階躍函數或脈沖。
在光學裝置中可以如上所述確定樣本的絕對反向散射以及反應的變化斜率與速率，從而作為變量分別為頻譜或瞬時特性鑒定提供對波長或時間的一次與二次微分。
超聲波透過密度改變影響振幅與多普勒效應兩者及其各種組合，它們能用圖象分析技術進行分析。對于磁刺激，可以確定在特定頻率或在一個頻率范圍內的異常。
對于各種不同的組織，可用不同的刺激組合。例如，對于宮頸癌，較好的刺激種類為光與電。對于皮膚組織，光、電、磁、聲與熱刺激是主要的。
一旦得到了物理數據與各種判別值，便可以在算法上將它們組合在一起來確定受檢的組織的特定類型。可采用判別值分析技術、線性規劃、交叉相關或神經網絡來完成這一工作。在較佳實施例中采用了判別值分析技術，其中對相關數據采用了專家意見或根據經驗得出的相互關系以便優化判定值。主要是，為了將它們映入一種特定的歸類，確定各變量的各種系數并對變量需要哪些修正作出判定。
用于檢查宮頸癌的較佳實施例采用了以電與光感測器為基礎的8種判別值。這些判別值為光在540、660、940及1300mm上的反向散射，以及電壓衰減曲線的四種形狀特征。
用判別值來提供組織歸類的方法是算法性的，對于采用上面指出的判別值的宮頸癌與癌前期檢查，其組合如下Pi=Ai·Σj=1n(Aij*VARj)]]>其中VARj為與線性方程中位置j相關聯的實時變量，Aij為變量i的常數系數，而Pi則為第i種組織種類的相對概率。
為了得到精確的檢驗結果，需要一個大型數據庫，以便將對特定種類的癌與癌前期的已知反應至相關聯在一起。例如，為了得到與檢查宮頸癌相關的實施例，本發明人曾檢查了2000名以上的受驗者，每一名受驗者都經過陰道鏡專家的分析，并由一位組織學家提供杰出的組織分類參考數據。每一名受驗者都經過按照本較佳實施例的探頭與系統的檢查，從而本較佳實施例對已經過人工分類的特定組織類型的反應能夠與人工分類相互對照。這便形成了特定種類癌癥的數據庫，每當探頭應用在另一名患者身上時，來自該患者的反應經過判別值分析處理后，便可對照數據庫來鑒別特定的組織類型。
本發明人也曾作過類似的實驗，并對胸腔癌癥、皮膚癌、結腸癌及前列腺癌開發了數據庫。然而，各種不同的癌癥對數據庫的開發提出了不同的問題。特別是，對宮頸癌可進行體內檢查，然而對于胸腔癌癥、結腸癌與前列腺癌則需要活組織檢查結果，因此數據庫是根據“玻璃試管內”信息開發的。對于皮膚癌可采用皮膚病學檢查及活組織檢查結果。
所有樣本都經過探查結果與玻璃試管內及活組織鑒定相互關聯而得到認可，當用探頭探測到它們時，能夠提供各種組織類型的對比特征。
本發明人關于較佳實施例的性能的調查表明用于宮頸癌的檢查系統150根據低度異常性(充分發展的人乳頭狀瘤病毒改變、不嚴重的異型或I度宮頸上皮內新生物形成)提供85%與99%之間的陰道鏡/組織學與探頭診斷之間的一致性，對于高度異常(2或3度宮頸上皮內鱗狀新生物形成)為90%，對于發病的癌癥則達99%。這些結果的統計分析及外插表明使用本較佳實施例的探頭裝置的偽陽性與偽陰性率的比例為10%的數量級，因此，對于宮頸癌而言，與通常認為50%至60%準確率便算合適的傳統Pap涂片檢驗相比，本探頭裝置是一種實質性改進。
以上描述的只是本發明的幾個實施例，對于熟悉本技術者，顯然可以對其作出修改而仍不脫離本發明的范圍。
權利要求
1.一種鑒別被懷疑由癌前期或癌癥活動引起的生理改變的組織的方法，所述方法包括下述步驟(a)使該組織受到多種不同的刺激；(b)探測一種對應的組織對各種刺激的反應；(c)綜合處理各種反應以歸類該組織；以及(d)將該組織的歸類與期望的組織類型的一個已知目錄進行比較以鑒別該組織。
2.權利要求1中所提出的一種方法，其中所述刺激是選自由電刺激、光刺激、聲刺激、磁刺激、熱刺激構成的群中的。
3.權利要求2中所提出的一種方法，其中任何一種或多種刺激是選自由一個連續刺激信號、一個脈沖連續刺激信號、一個調頻刺激信號及一個調相刺激信號構成的群中的。
4.權利要求3中所提出的一種方法，其中所述光刺激包括一序列多個各具獨立頻譜帶寬的脈沖光信號，該序列充分快速地重復，便組織反應是基本上同時得到的。
5.權利要求2中所提出的一種方法，其中所有所述刺激是基本上同時作用在組織上的，以導致探測到一個足量采樣的反應。
6.權利要求1中所提出的一種方法，其中步驟(c)包括用一個或多個處理步驟來處理各所述反應，為各所述處理步驟得出一個處理結果，并以預定的方式組合各所述處理結果以提供所述組織的歸類。
7.權利要求6中所提出的一種方法，其中至少采用了N種刺激(N≥2)，并將所述反應處理成至少(N+1)種所述處理結果。
8.權利要求7中所提出的一種方法，其中所述刺激包括電刺激與光刺激，它們提供8種所述處理結果。
9.權利要求6中所提出的一種方法，其中所述處理結果用所述處理結果的加權求和組合在一起，其中各所述處理結果的權值是預定的并根據所述目錄內的組織類型及各所述處理結果與所述目錄的特定關系。
10.權利要求6中所提出的一種方法，其中所述處理步驟是從下述步驟構成的群中選出的-對于所述電刺激與磁刺激，一個振幅反應、一個頻率反應、一個絕對振幅測定、一具相位反應、一個頻譜反應、對時間的一次微分及對時間的二次微分;-對于所述光刺激，一個頻譜反應及一個空間反應;以及-對于所述聲刺激，一個振幅反應、一個頻率反應。
11.權利要求6中所提出的一種方法，其中所述處理結果是通過使用線性規劃、交叉相關與神經網絡之一的一種算法來組合的。
12.權利要求1中所提出的一種方法，其中所述組織類型目錄是通過交叉參照一種樣本的人工檢驗與病理學分類鑒定的組織類型及在步驟(a)、(b)與(c)中從所述樣本得到的經過處理的反應而得到的，從而，這些反應在沒有所述組織的人工檢驗或病理學分類的條件下，可期望用所述方法得到。
13.權利要求1中所提出的一種方法，其中被懷穎有改變的所述組織是在宮頸組織、胸腔組織、皮膚組織、前列腺組織與結腸組織中的一種或多種中。
14.權利要求1中所提出的一種方法，其中所述處理與比較步驟是實時進行的，以及所述鑒別包括所述歸類與所述目錄中的組織類型的一種統計學比較。
15.權利要求1中所提出的一種方法，其中所述組織構成一個生物體的一個部分。
16.鑒別被懷疑由癌前期或癌癥活動引起的生理改變的組織的裝置，所述裝置包括多個能量源配置成緊密接觸在所述組織上并用多種不同的刺激來刺激所述組織，多個探測器配置成探測所述組織對各所述刺激的反應并將所述反應耦合到一個控制器上，所述控制器包括一個處理器裝置，該處理器裝置配置成綜合處理所述組織以便分類所述組織，一個存儲器裝置包括預期的組織類型的目錄，以及一個比較裝置用于將所述組織的歸類與來自所述目錄的所述期望的組織類型進行比較以便鑒別所述組織，以及一個指示器裝置用于向所述裝置的用戶指明所鑒別出的組織類型。
17.權利要求14中所提出的一種裝置，其中所述能量源與所述探測器是配置在一個由術者操作來接觸所述組織的一個探頭中的，所述組織是在受檢的一個生物體的外表面內部或上面的。
18.權利要求17中所提出的一種裝置，其中將刺激帶到組織上的探頭通過電子標識而用數字串行化，并且每次使用該探頭都自動用數字記錄，并且事先自動地限制一個給定的探頭的重復使用次數。
19.用于鑒別包含顯示癌前期或癌癥活動改變的組織在內的不同組織類型的裝置，所述裝置包括一個探頭，該探頭的一端成形為面向所述組織并包括至少兩條用于電磁輻射的通路，導向所述一端的至少一條所述通路布置成一個第一方向上將所述電磁輻射傳輸到所述一端，以及導離所述一端的至少一條所述通路布置成在第二方向上將所述電磁輻射從所述一端傳輸出去;一個第一電磁發生器裝置，連接在所述至少一條所述第一方向通路上，沿所述至少一條第一方向通路，在一個第一或與一個第一波長相關聯的波長上發送所述電磁輻射;以及一個第二電磁發生器，連接在所述至少一條第一方向通路上，沿所述至少一條第一方向通路在一個第二波長上發送所述電磁輻射，所述第二波長與所述第一波長不同;接收裝置，連接在所述至少一條第二方向通路上，接收所述組織反向散射的所述第一與第二波長上的所述輻射;至少一個電極裝置，將一個電信號作用在所述組織上，及電測量裝置，測量所述組織產生的電反應;以及比較器裝置，將測定的電信號與測定的接收輻射進行比較，并與已知的值進行比較，借此鑒別該組織類型。
20.一種鑒別被懷疑由癌前期或癌癥活動引起生理改變的組織的方法，所述方法包括下述步驟用第一波長上的電磁輻射照射所述組織;用第二波長上的電磁輻射照射所述組織，所述第一與第二波長是不同的;接收所述組織反向散射的所述第一與第二波長上的輻射;在所述組織上作用電信號并測定組織產生的電反應;生成所述接收的輻射與電反應信號的數字變換，并通過將所述數字變換與正常及異常組織類型的關鍵特征的目錄進行比較而鑒別所述組織的狀態。
全文摘要
用于鑒別被懷疑由癌癥活動引起生理改變的組織的方法及裝置。該裝置包括配置成接觸組織的一個探頭并包括使組織受到諸如電、光、熱、聲、磁等多種刺激及探測對刺激的多種物理反應的一個裝置。探頭連接在一個模擬部分上，后者緩存探頭與一個處理器間的信號。處理器為了歸類組織而綜合處理這些反應，然后將歸類與期望的組織的目錄進行比較以鑒別該組織，處理實時進行，并將一個組織類型的指示提供給使用者。
文檔編號A61B5/053GK1106246SQ94118208
公開日1995年8月9日 申請日期1994年11月1日 優先權日1993年11月1日
發明者約翰·維克托·馬爾科姆·科普爾遜, 貝文·萊斯利·里德, 維克托·尼克爾洛維奇·斯克萊德耐夫 申請人:波拉技術有限公司