專利名稱：藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種用作骨骼缺損(由病理方面的原因產生的或是人為造成的)替代品的結合物和含有這些結合物的組合物及其制備方法。
近十年來，對于防止牙齒脫落而不以可移去的假牙來替代這些牙齒的需求越來越強。
由于牙周疾病，當一個牙齒或其鄰近的幾個牙齒被移去或脫落之后，牙齦壁及頜骨便萎縮。在萎縮的、缺牙齒的下上顎上固定一金屬植入物帶來一些問題。
在某些病例，例如骨瘤疾病中，骨骼缺損是由于移去腫瘤組織或骨折而人為造成的。
眾所周知，多孔的羥基磷灰石(如CEROSR80)或磷酸三鈣(如CEROSR82)均可在牙科和上頜骨外科中作為有用的骨骼替代材料。這種方法的缺點在于，通過適當的技術將一多孔羥基磷灰石或磷酸三鈣填補骨骼缺損區域之后，要過20個月才能形成一定量提供安全植床的新骨。
因此，本發明的目的就是開發一種結合物，其可用于替代人為造成的骨骼缺損(如口腔(牙齒)外科手術，骨瘤的移去，骨折等);加速骨骼缺損替代以本領域所知的羥基磷灰石或磷酸三鈣進行的再生過程;并且/或者生長出適應相應處骨質硬度要求的新生骨骼。
已經知道，口服的7-異丙氧基異黃酮(原名IPRIFLAVONE)可用于治療骨質疏松癥。
因此，本發明涉及一種用于替代由病理導致的或人為產生的骨骼缺損的結合物，這一結合物含有0-99.9%(重量百分比)的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣和0.001-100%(重量百分比)的7-異丙氧基異黃酮，任選以分散(discrete)顆粒形狀存在。按照本發明的結合物包含相對7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶9至9∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
任選地，按照本發明的結合物可呈分散(物理分散)顆粒狀的活性成分，通過選擇不同顆粒的量調整合適的重量比。
優選地，如果組合物含有本發明的各活性成份，可以眾所周知的方式(如濕粒法)在多孔羥基磷灰石或磷酸三鈣表面施以所需量的7-異丙氧基異黃酮制備組合物。
當7-異丙氧基異黃酮以分散顆粒使用時，如果需要的話，這些顆粒也可以含有輔劑(添加劑)。有用的添加劑如聚乙烯吡咯烷酮，微晶纖維素，高度分散的硅膠(Aerosil)，甲基纖維素，(羥丙基)纖維素，(羥甲基)丙基纖維素，淀粉，甘露糖醇等等。用作骨骼缺損的代用品時，通過適宜的外科技術在缺骨處填充含有多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣及7-異丙氧基異黃酮的結合物，任選以由血液、血清或代血漿濕潤的分散顆粒形式施用。
相應位置的適宜的骨質硬度可通過改變羥基磷灰石和/或磷酸三鈣對7-異丙氧基異黃酮的重量比和顆粒大小來達到。
在牙科或上下顎的外科手術中，均優選使用這樣一種結合物，其中羥基磷灰石和/或磷酸三鈣對于7-異丙氧基異黃酮的重量比為1∶1，羥基磷灰石和/或磷酸三鈣的顆粒大小為0.5至0.8mm。
按照本發明的結合物可用作下列情況的骨骼缺損的代用品。
在口腔方面-移去一個或多個牙齒之后填充牙槽，從而防止牙齦壁的萎縮;
-重新構建無牙齒的，尤其是萎縮的牙齦壁以便用假牙或植入物進行牙齒修復;
在其它骨骼缺損疾病中-替代由于病理原因、炎癥、腫瘤疫病或骨折等導致的骨骼缺損。
在使用本發明的結合物時，同時口服7-異丙氧基異黃酮也是有利的。
按照本發明的結合物及其使用結果分別由下列非限定的實施例進行說明。
實施例1對羥基磷灰石(HA)和異丙氧基異黃酮(IP)作用于骨骼的直接的機理研究以雌性Beagle狗進行實驗，下列各組狗中每只重為9-15kg。
狗的組號比例HA:IPI1:1II6:4III9:1IV8:2V只有IPVI只有HAVII骨髓空洞每組中有4只狗。因此，共對28只狗進行實驗和后評估。
外科手術描述在牙齒的下頸粘膜上開一個適宜大小的切口后，伸到狗的下顎骨的右邊的前庭骨表面，將這里的第4只雙尖牙的兩個牙根切斷，靠近殘斷的牙齒的牙根管，從一人牙科術制造的衰退化根將其填補好，由此便形成牙齒骨骼空洞。
所有的狗的牙洞的大小為-長約20mm-寬約8mm-深約5mm骨骼洞的入口呈一橢圓狀，羥基磷灰石和異丙氧基異黃酮以相應于各組的比例混合，呈分散的顆粒狀，經血液浸泡的材料量與牙齒骨骼表面齊平，以每一骨縫平均11結將粘膜刀口緊密縫合。第25天時，所有的28只狗以組織學檢驗方法進行骨骼組織檢查，其中某些情況下同時以活組織檢查通常所采用的手段進行上部生長的軟組織檢查，獲得結果如下1.異丙氧基異黃酮在兩種成份中所占比例越高，新生長的骨骼的質量和數量就越顯著，最高比例為1∶1。骨骼也越緊密，且其顏色越來越接近天生的固有的骨頭的顏色(變得越來越灰黃)，并且骨骼結構中的軟的血管間質素(呈紅褐色)逐漸減少。從骨化的角度看，所用的材料重量比1∶1時，結果最好。
2.通過活組織檢查骨骼圓柱體，可清晰地辨明不同階段的成熟區及其分界線。
3.在修復的骨骼表面和深處及活組織檢查圓柱體表面均沒有發現羥基磷灰石或異丙氧基異黃酮的顆粒。
4.在只含有異丙氧基異黃酮的骨骼洞中，新形成的骨骼相對來說要硬且質地均勻，但不象由羥基磷灰石和異丙氧基異黃酮的結合物所獲得的那種程度。分散的骨化部分呈現出疏松的組織區域。
5.在骨骼洞中形成的組織的堅固性和其與周圍骨骼的連接性可用比例函數表示如下。
組織堅固性與周圍骨骼的連接性HA:IP比例緊密的新生骨骼圓形,在舊新骨骼間1:1沒有明顯的分界線疏松的新生骨髓鋒利的角,明顯的9:1分界線疏松的新生骨骼鋒利的角1:0有許多軟的血管組織凹入的軟組織部分鈍的骨骼邊界-通過上述數據可明顯證明，本發明的結合物與對照實驗相比可加速骨骼形成。
權利要求
1.用于替代由病理原因形成的或人為造成的骨骼缺損的結合物，該結合物含有0-99.9%(重量比)的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣以及0.001-100%(重量比)的7-異丙氧基異黃酮，任選活性成份的分散顆粒形式。
2.一種按權利要求1的結合物，其中含有與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶9至9∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
3.一種權利要求1或2的結合物，其中含有與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶1的羥基磷灰石或磷酸三鈣。
4.用于替代由于病理原因形成或人為造成的骨骼缺損的組合物，該組合物包含施用于0.1-99.9%(重量比)的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣的表面的0.001-99.9%(重量比)的7-異丙氧基異黃酮。
5.一種如權利要求4的組合物，其中含有與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶9至9∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
6.一種如權利要求4或5的組合物，其中含有與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
7.替代由病理原因形成或人為造成的骨骼缺損的方法，該方法包括以一種含有0-99.9%(重量比)的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣以及0.001-100%(重量比)的7-異丙氧基異黃酮的結合物來填充骨骼缺損區，所述結合物任選由血液、血清或代血漿潤濕的分散顆粒形式。
8.一種如權利要求7的方法，其中包括使用一種含有與7-異丙氧基異黃酮的重量比為1∶9至9∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣的結合物。
9.一種如權利要求7或8的方法，尤其是替代牙周疾病中的骨骼缺損的方法，該方法包括使用一種含有與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣的結合物。
10.制備用于由病理原因形成或人為造成的骨骼缺損的替代品的生產方法，該方法包括將0.001到99.9%(重量比)的7-異丙氧基異黃酮施用于0.1-99.9%(重量比)的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣表面。
11.一種如權利要求10的方法，其中包括使用與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶9到9∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
12.一種如權利要求10或11的方法，其中包括使用與7-異丙氧基異黃酮重量比為1∶1的羥基磷灰石和/或磷酸三鈣。
全文摘要
本發明涉及一種用作由病理原因形成或人為造成的骨骼缺損替代品的結合物及含有這些結合物的組合物。本發明的結合物優選地含有與7-異丙氧基異黃酮，重量比為1∶9至9∶1，最為優選地含有重量比為1∶1的多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣，任選活性成分的分散顆粒形式。該組合物含有用于多孔羥基磷灰石和/或磷酸三鈣表面的7-異丙氧基異黃酮。本發明結合物的一種有益成分是7-異丙氧基異黃酮(原名ipriflavone)，已知該物質是一種抗骨質疏松癥的藥物。
文檔編號A61K6/033GK1105271SQ9411619
公開日1995年7月19日 申請日期1994年8月2日 優先權日1993年8月2日
發明者L·普雷莫茨基, G·克倫克, E·英格洛維茨基, T·赫瓦慈, L·米薩凱維茨, G·薩卡科斯, F·萊瓦, M·維坦伊 申請人:奇諾英藥物化學工廠有限公司