專利名稱：一種氯硝柳胺鹽的可濕性粉劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及化合物配方，具體說涉及藥物滅螺。
藥物滅螺是阻斷血吸蟲病的傳播途經、防止血吸蟲病感染的有效措施之一，尋找滅螺的藥物首先通過篩選試驗大量的化合物，從中發現了不少化學物質具有殺螺的作用，但由于各種因素，使得其絕大多數未能被推廣應用。60年代初起，化學家們對氯硝柳胺進行了大量的研究，發現它對釘螺具有顯著的殺滅作用，且對哺乳類動物的毒性極低，對人畜無害、對農作物及其它植物等均無毒害作用，在泥土中無積蓄。從它的作用、毒性來看，它是一只較為理想的殺螺劑，但由于它的化學結構所決定，氯硝柳胺本身不溶于水、直接應用于殺螺很不理想，大大影響了它的積極作用，科學家們對氯硝柳胺制成胺鹽，再制成它的可濕性粉劑，形成一種水分散劑，使其能均勻地懸浮于水中噴灑與浸殺滅螺應用，但制成可濕性粉劑懸浮性能很低，而粉劑的顆粒要求粉碎至小于75μm，其懸浮率在0.5小時內，則達到下沉主藥不超過50％。而我國自制的氯硝柳胺50％糊劑，稱為血防-67，但它極易脫水凝結成硬塊，不能應用。國外的釘螺，例雙臍螺、椎實螺、扁卷螺、小泡螺等均棲息于水體而不棲息于陸地，而我國唯一傳播日本血吸蟲的湖北釘螺，它既可棲息于水體，又可棲息于陸地，如草灘、蘆葦灘、山腳樹叢地，荒山坡等地，滅螺環境十分復雜，基層大規模或大面積滅螺，一般從配制藥液到噴灑結束的時間，大大超過0.5小時，按實際情況，懸浮率的要求至少要維持4-8個小時之內，下沉的主藥不能超過50％。
因此，目前國內、外應用的滅螺制劑存在有很大缺點，不能有效地發揮更好的殺螺作用和保證基層大規模或大面積滅螺工作的質量，會影響我國的血吸蟲根治工作。
本發明的目的，在于利用氯硝柳胺顯著的殺螺作用，且無毒副作用的優點，克服其不溶于水的缺點，配制成一種懸浮率好，維持時間長的可濕性粉劑，使其能更有效的發揮殺螺作用，保證基層大規模或大面積滅螺五作的質量。
本發明特點，在于利用一端具有親水性基團，另一端具有疏水性基團的化合物作為高懸浮性可濕性粉劑的配制依據，再選用水溶性好的助懸劑和50％氯硝柳胺乙醇胺鹽配制成可濕性粉劑，它通過下列步驟制得氯硝柳胺的制備將5-氯水楊酸與2-氯-4-硝基苯胺，按等克分子量混和后，于苯或甲苯溶液中回流，滴加計算量的氧氯化磷(或三氯化磷)，滴加完畢后，回流4-6小時，收集沉淀物，乙醇重結晶得淡黃色結晶性粉末。mp229-232℃(文獻Brit.pat.，284，345，1959)。
氯硝柳胺乙醇胺鹽的制備將上述氯硝柳胺與乙醇胺在乙醇溶液中溫熱作用后，濾取沉淀，重結晶后得桔黃色針狀結晶，mp219-222℃，難溶于水(文獻Ger，1，126，374.1962)。
十二烷基硫酸鈉(Sodicm Laurysulfate SDS)實驗試劑，總醇量＞55％，溶解度及堿度均合格，本品為白色粉末或結晶，m.p約180℃分介，溶于H2O，微溶于醇，本實驗它用作濕潤劑，從市場上購得。
羧甲基纖維素鈉(Sodium Carboxy Methyl Cellulose)或稱羧甲基纖維素。本品為白色粉末，無味、無害，水溶液呈中性或微堿性具有良好的分散力和結合力，用作為強乳化劑，市場購得，附合國產市售規格，本實驗它作為稀釋劑或助懸劑，具體配制如下氯硝柳胺乙醇胺鹽50％十二烷基硫酸鈉2％-30％
羧甲基纖維素鈉48％-20％將氯硝柳胺乙醇胺鹽與十二烷基硫酸鈉按不同比例混合，再加入羧甲基纖維素至所需量均勻混和，在研磨器中研磨均勻，即為制得氯硝柳胺乙醇胺鹽50％可濕性粉劑。
氯硝柳胺乙醇胺鹽50％可濕性粉劑中含氯硝柳胺乙醇胺鹽為50±2.5％，取上述可濕性粉劑適量(約相當于氯硝柳胺乙醇胺鹽0.5g)，加水50ml，攪拌盡量使溶介，過濾，濾液在水浴上蒸發至干，得殘渣，殘渣照氧瓶燃燒法(中國藥典1990版，附錄38頁)進行有機破壞，取殘渣100mg加每升含有1摩爾鹽酸的溶液10ml，加入鋅粉0.2g，在水浴加熱10分鐘，放冷、過濾、在濾液中加入1％亞硝酸鈉液1mg，放置10分鐘，加2％氨基磺酸銨液4ml，搖勻，放置10分鐘，加入0.5％N-萘乙二胺二鹽酸鹽液4ml，即顯深紅色。
懸浮率測定精密稱取經熱穩定性處理過的本品適量(相當于氯硝柳胺乙醇胺鹽0.25g)，置三角燒瓶中，加500ml水或標準硬水(溶解無水氯化鈣0.304g和六水合氯化鎂0.139g于蒸餾水中，并用蒸餾水稀釋至1000ml)，立即將此三角燒瓶作圓圈形振搖，向左及向右振搖各50轉，立即迅速地分裝置100ml或250ml量筒中(操作時的液體溫度最好在大水浴鍋中溫熱在30°±1℃時進行)靜置0.5小時以及所需的各種不同時間，放置過程中避免振動(如果試驗過程中產生過量的絮狀物，表明為不滿意產品)，然后將長約40cm，一端內徑為5mm的玻璃管接于真空泵，另一端為2-3mm的管口始終保持剛好在混懸液面之下，在10-15秒內吸出量筒中9/10的混懸液，即90ml或225ml，棄去此液，剩余的1/10混懸液，即10ml或25ml供以下測定用。
(1)用吡啶25ml和二甲基甲酰胺50ml將剩余的25ml混懸液包括沉淀物定量轉移到500ml三角燒瓶中，按容量滴定法(文獻WHO/SMF/1.R3，1983)進行，懸浮率不得＜50％。此容量法十分繁瑣、費時，又需在CO2氣流中進行，甚為不便，故可選用下列簡易的紫外分光光度法進行。
(2)用適量水將剩余的1/10混懸液10ml定量轉移到小燒杯中，加5％鹽酸液酸化，用乙醚提取此酸性溶液，共提取3次，合并乙醚提取液，于熱水浴上蒸除乙醚，殘渣用20ml無水乙醇定量轉移到50ml容量瓶中，加無水乙醇至刻度，再配制成約12.5μg/ml濃度的溶液，按以下含量測定的紫外分光光度法項內的方法，在333nm波長處測定吸收度，求出氯硝柳胺的含量百分率，再計算出氯硝柳胺乙醇胺鹽含量百分率后，按公式計算出氯硝柳胺乙醇胺鹽50％可濕性粉劑的懸浮率。 P2＝測得的1/10懸浮液中氯硝柳胺乙醇胺鹽的含量百分率P1＝樣品中氯硝柳胺乙醇胺鹽總含量百分率。
含量測定可用容量滴定法或紫外分光光度法測得。
(1)容量滴定法此法即為WHO/SMF/1·R3(1983)的容量滴定法。鑒于此滴定法存在的上述缺點，故另外建立下列紫外分光光度法，進行本品的含量測定。
(2)紫外分光光度法精密稱取氯硝柳胺乙醇胺鹽50％可濕性粉劑25mg，加20ml蒸餾水，搖勻后，加入數滴稀鹽酸使呈酸性。然后用乙醚提取此溶液3次，合并乙醚提取液，在熱水浴上蒸除乙醚，殘渣用20ml無水乙醇定量移入50ml容量瓶中，加無水乙醇至刻度，再稀釋配制成約12.5μg/ml溶液，在333nm波長處測定吸收度。在測定時，用氯硝柳胺標準溶液(濃度為12.5μg/ml)作對照。按下列公式計算出氯硝柳胺含量，再求出相當于氯硝柳胺乙醇胺鹽標示量的百分率。
計算 C＝對照品的標準濃度A1＝樣品的吸收度A2＝對照品的吸收度本可濕性粉劑是一均一的混合物，呈黃色。可濕性粉劑的水懸浮液為中性(pH＝7)，不受加入的添加劑和帶入的物質而引起顏色、pH的變化，對主藥或稱活性成分的其他性質也不產生影響。
本可濕性粉劑的滅螺效果較為理想，室內滅螺試驗為采用安徽省安慶地區灘地的釘螺，每組30只，用藥組分為氯硝柳胺組，氯硝柳胺乙醇胺鹽組，氯硝柳胺乙醇胺鹽與十二烷基硫酸鈉混合組，氯硝柳胺乙醇胺鹽與羧甲基纖維素鈉混合組，十二烷基硫酸鈉組，羧甲基纖維素鈉組，十二烷基硫酸鈉及羧甲基纖維素鈉混合組以及不給藥清水對照組，每組給藥100mg/升、10mg/升和1mg/升不同濃度浸殺，浸殺24小時，將試驗釘螺取出，清水洗凈后，放置3天，觀察釘螺存活情況。不活動釘螺用敲擊法鑒別死活，統計死亡率。試驗結果表明，除最后3組以及清水對照組未呈現殺螺作用外，其余各組在3種不同濃度時，殺螺率均為100％，表明單用濕潤劑及助懸劑均無殺螺作用，與主藥混合后，也不影響主藥原有的殺螺作用。
現場滅螺試驗，均取得滿意的結果。表1氯硝柳胺乙醇胺鹽50％可濕性粉劑噴灑滅螺現場試驗結果劑量 噴灑天數(d)與該天釘螺死亡率(％)藥品(g/m2) d1 d3d5 d7氯硝柳胺0.2555.9(170)* 80.3(178)50.0(162)67.7(167)乙醇胺鹽0.5059.8(169)79.3(150)81.3(160)75.9(174)(試驗組)1.0 68.0(172)70.5(146)70.1(174)83.4(169)2.0 75.2(165)95.1(164)76.6(171)92.3(194)同類產品** 0.2553.6(166)69.8(149)62.6(163)64.8(150)(對照組)0.5054.4(180)89.1(184)70.1(154)84.7(176)1.0 70.4(186)86.5(171)82.6(167)84.8(197)2.0 69.1(175)90.2(174)83.8(148)93.4(181)清水22.4(174)56/4(173)13.1(173)33.8(198)(對照組)*括弧內均為檢查螺數。**實施時一面攪拌，一面噴灑。時間1993年4月26日至5月3日(29日晴天，3日多云，其余均為雨天，28日及30日為雷陣雨)。氣溫21°-28℃。表2氯硝柳胺乙醇胺鹽50％可濕性粉劑現場噴灑滅螺的校正死亡率劑量 噴灑天數(d)與該天釘螺校正死亡率(％)藥品(g/m2) d1 d3 d5 d7氯硝柳胺0.2543.2(55.9)* 54.8(80.3)42.5(50.0)51.2(67.7)乙醇胺鹽0.5048.2(59.8)52.5(79.3)78.5(81.3)63.6(75.9)(試驗組)1.0 58.8(68.0)32.3(70.5)65.6(70.1)74.9(83.4)2.0 68.0(75.2)88.7(95.1)73.1(76.6)88.4(92.3)同類產品0.2540.2(53.6)30.7(69.8)57.0(62.6)46.8(64.8)(對照組)0.5041.2(54.4)75.0(89.1)65.6(70.1)76.9(84.7)1.0 61.8(70.4)69.0(86.5)80.0(82.6)77.0(84.8)2.0 60.2(69.1)77.5(90.2)81.3(83.8)90.0(93.4)清水(22.4)(56.4)(13.1)(33.8)(對照組)*括弧內均為釘螺死亡率。表3 氯硝柳胺乙醇胺鹽50％可濕性粉劑浸殺滅螺現場試驗結果藥品濃度浸殺天數(d)與該天釘螺死亡率(％)(g/m3水) d1 d3 d5 d7氯硝柳胺0.25 97.097.098.0100乙醇胺鹽0.50 100 99.0100 100(試驗組)1.0 100 100 100 1002.0 100 100 100 100同類產品0.25 100 100 100 100(對照組)0.50 100 100 100 1001.0 99.0100 100 1002.0 100 100 100 100清水 11.011.012.017.0(對照組)時同1993年4月30日至5月6日，除30日、2日、5日及6日4天下雨外，其余為晴天。氣溫21°-23℃；水溫19°-21.5℃。表4氯硝柳胺乙醇胺鹽50％可濕性粉劑現場浸殺滅螺的校正死亡率藥品濃度 浸殺天數(d)與該天釘螺校正死亡率(％)(9/m3水)d1d3d5 d7氯硝柳胺0.2596.6(97.0)* 96.6(97.0) 97.7(98.0) 100(100)乙醇胺鹽0.50100(100) 98.9(99.0) 100(100)100(100)(試驗組)1.0 100(100) 100(100)100(100)100(100)2.0 100(100) 100(100)100(100)100(100)同類產品0.25100(100) 100(100)100(100)100(100)(對照組)0.50100(100) 100(100)100(100)100(100)1.0 98.9(99.0) 100(100)100(100)100(100)2.0 100(100) 100(100)100(100)100(100)清水 (11.0) (11.0) (12.0) (17.0)(對照組)*括弧內均為釘螺死亡率。
從上可見，本可濕性粉劑的滅螺效果與氯硝柳胺乙醇胺鹽進口的同類產品為對照組的效果一致，噴灑法與浸殺法比較，均為浸殺效果優于噴灑效果。
本可濕性粉劑特點是高懸浮率(91％-97％)，持續懸浮時間長(大于24小時)，目前國內，外可濕性粉劑與水混懸后，靜置0.5小時，即有明顯的主藥下沉，影響殺滅釘螺效果，0.5小時懸浮率一般僅這50％-60％，由于目前國內外可濕性粉劑的懸浮率低以及懸浮性能差，因此必須憑藉物理方法，將該粉劑的顆粒粉碎至＜75μm，才能維持該粉劑在靜置0.5小時的懸浮率不小于50％，而本可濕性粉劑由于懸浮性能好，不需對顆粒大小有所要求，在靜置較長時間后，仍具有良好的懸浮性能。因此，在生產中可省卻粉碎的工藝。由于本可濕性粉劑懸浮性能好，懸浮時間長的特點，從而保證在噴灑滅螺操作過程中用藥量的均一性，特別適合我國釘螺棲息的各種復雜場所以及基層大規模或大面積的滅螺施藥工作。
下面是制備的實施例，更進一步說明本發明，而決不是對發明的限制。
實施例1氯硝柳胺乙醇胺鹽50g十二烷基硫酸鈉 2g羧甲基纖維素鈉 加至100g上述三種化合物研磨混勻后、密封、放于干燥陰涼處待用。
實施例2氯硝柳胺乙醇胺鹽50g十二烷基硫酸鈉 5g羧甲基纖維素鈉 加至100g上述三種化合物研磨混勻后、密封、放于干燥陰涼處待用。
實施例3氯硝柳胺乙醇胺鹽 50g十二烷基硫酸鈉 10g羧甲基纖維素鈉加至100g上述三種化合物研磨混勻后、密封、放于干燥陰涼處待用。
實施例4氯硝柳胺乙醇胺鹽 50g十二烷基硫酸鈉 20g羧甲基纖維素鈉加至100g上述三種化合物研磨混勻后、密封、放于干燥陰涼處待用。
實施例5氮硝柳胺乙醇胺鹽 50g十二烷基硫酸鈉 30g羧甲基纖維素鈉加至100g上述三種化合物研磨混勻后、密封、放于干燥陰涼處待用。
權利要求
1.一種由氯硝柳胺乙醇胺鹽，十二烷基硫酸鈉和羧甲基纖維素組成的可濕性粉劑，其特征在于配方的比為氯硝柳胺乙醇胺鹽 50％十二烷基硫酸鈉 2％-30％羧甲基纖維素20-48％上述三種化合物研磨混勻后、密封、放于干燥處待用。
2.根據權利要求1所述的可濕性粉劑用于配制殺滅釘螺的藥物。
全文摘要
本發明由氯硝柳胺乙醇胺鹽、十二烷基硫酸鈉及羧甲基纖維素組成的一種懸浮性能高、維持時間長的可濕性粉劑，它保證了藥物均勻噴灑，殺滅棲息于各種復雜環境的傳播血吸蟲病的中間宿主水陸兩棲釘螺，從而達到阻斷血吸蟲病的傳播途徑，成為防止血吸蟲病感染的有效措施之一。
文檔編號A61K9/14GK1124621SQ9411226
公開日1996年6月19日 申請日期1994年8月19日 優先權日1994年8月19日
發明者陳昌, 鄭腎育, 房文, 陶奕 申請人:中國預防醫學科學院寄生蟲病研究所