專利名稱：康乃潘的制作方法
技術領域：
本發明涉及的是一種鎮痛新藥，具體的講，它是一種由現有的二種鎮痛藥按篩選的比例復配而成的鎮痛藥。
鎮痛劑是能使疼痛減輕或緩解而意識不致喪失，其他感覺不受影響的藥物。現有鎮痛藥物有解熱消炎鎮痛藥物、鴉片類鎮痛藥及其他具有鎮痛或輔助作用的藥物。
1、解熱消炎鎮痛藥適用于輕度疼痛，對各種嚴重創傷性劇痛及內臟平滑肌絞痛無效。特點是無成癮性，不抑制呼吸。其作用部位主要在外周，通過抑制炎癥時前列腺素的合成而起作用。如阿斯匹林、撲熱息痛、荼普生，但阿斯匹林對胃腸道有刺激作用，不易被患者接受；撲熱息痛對胃腸道刺激作用小，易被患者接受，鎮痛作用較弱且無抗炎作用；荼普生是具鎮痛、消炎、解熱作用最強藥物之一，對胃腸道反應亦較輕。
2、鴉片類鎮痛藥主要作用于中樞神經系統，鎮痛作用強大，適用于中度以上疼痛，特點是反復運用易于成癮，故又稱成癮性鎮痛藥，有抑制呼吸作用。如嗎啡、納洛酮、荼福泮。荼神速泮是新型強鎮痛劑，無成癮性、不抑制呼吸，不良反應少，然其作用機理沿不明。鎮靜藥、抗精神病工及抗抑郁藥常伴輔助藥物而用于疼痛的治療，特別是伴有憂郁或其他精神癥狀的。
目前，解熱消炎鎮痛藥受到較多的主意。WHO提介三級上痛療法對輕度疼痛的病人使用解熱消炎鎮痛藥；對中度疼痛病人使用可待因等弱鴉片類藥物；對有劇烈疼痛的病人選用嗎啡等強鴉片類藥物。治療進程中，尚根據情況加用鎮靜劑等輔助用藥。由于治療中度以上疼痛的鴉片類鎮痛藥有成癮性付作用，加之國內外對成癮性鎮痛藥的嚴格管理，因而部份有重度疼痛的病人處于無有效鎮痛劑治療的境況而在疼痛中煎熬。
臨床上迫切需要鎮痛作用強，使用便利而成癮性等不利因素少的鎮痛新藥。
本發明的目的在于提供一種鎮痛作用強，付作用小的鎮痛新藥。以滿足臨床需要。
本發明的目的是可以通過以下技術措施來達到，新型鎮痛藥康乃潘是由奈福泮(Nefpam，Nef)和荼普生(Neproxen，Nep)組成，奈福泮和荼普生按1∶2～12重量比組合。
奈福泮和荼普生按3.5～6重量比組合為最好。
奈福泮是一種非成癮性強鎮痛藥，國外商品名為Nefopam，又名Acupan、Ajan、Bezoxazocine、Fenaxoxine，中文別名有平痛新、甲苯＊唑辛、肌舒平，化學名稱為1-苯基-5甲基-1，3，4，6-四氫-2，5氧氮苯駢惡唑辛鹽酸鹽。
結構式 所述的奈福泮為白色結晶性粉末，無臭、味微苦，溶于水、氯仿及甲醇、不溶于苯，熔點2.48～25.3℃。是一新種型非麻醉性鎮痛藥，化學結構屬于環化鄰甲基苯海拉明，藥機理尚不明，既非阿片受體激動劑或部分激動劑，亦不是有非甾體抗炎藥的抑制PG合成的作用。對呼吸、循環系統無抑制作用，無阿斯匹林對胃腸道的刺激作用，無耐受及依賴性。除鎮痛作用外，尚是有中樞性肌松、抗膽堿、擬交感及輕度平隱的退熱和抗憂郁作用。
荼普生別名消痛靈、甲氧荼丙酸。
英文名Neproxon、Naprosyn、Proxen、Anaprox。 為白色或微白色結晶性粉末，無臭。易溶于PH高的水，溶于有機溶媒，如乙醇、乙醚、氯仿。
所述的荼普生為芳香醋酸衍生物，為一種高效低毒的非甾體消炎鎮痛解熱藥。實驗證實荼普生的抗炎作用約為保泰松的11倍，鎮痛作用約為阿斯匹林的7倍，解熱作用約為阿斯匹林的22倍，且作用時間較長，與阿斯匹林機比，對胃腸道的不良反應是少的。
本發明是將荼福泮和荼普生按照1∶2～12的重量比組合而成新型鎮痛藥，名為康乃潘。
康乃潘的鎮痛作用如下列實施例所示。
實施例1-4對比試驗采用衛生部推薦鎮痛藥實驗方法-小鼠熱板法；其結果如表1、2所示表1.康乃潘灌胃對小鼠熱板法(57℃)的影響
(n＝12，X＝±SD)分組 劑量 用藥后潛伏 與生理鹽 與嗎啡組期增加值 水組比較 比較mg/ug(S) t P t PNS -- -0.7±3.3------- ------Nef 10 15.7±7.27.17 ＜0.01 1.09 ＞0.05Nap 40 7.4±5.14.62 ＜0.01 2.42 ＜0.051康乃潘 10＋40 20.7±7.19.47 ＜0.01 2.98 ＜0.012康乃潘 10＋20 17.8±5.89.60 ＜0.01 2.11 ＜0.053康乃潘 5＋40 9.2±5.75.21 ＜0.01 1.53 ＞0.054康乃潘 5＋20 8.7±4.45.92 ＜0.01 1.95 ＞0.05嗎啡 6 12.8±5.87.01 ＜0.01 ------*表中序號1-4中的劑量，加號前是奈福泮，加號之后是萘福生。
實驗結果表明序號1、2康乃潘和Nap40mg/ug灌胃后均顯著延長潛伏期。與嗎啡6mg/Kg灌胃給藥后潛伏期的增加值相比，Nef10mg/Kg與之相近，序號1、2康乃潘則顯著延長，而Nap40mg/Kg的作用則不及嗎啡。說明康乃潘，對比模型起主要作用的是奈福泮。表2.康乃潘灌胃對小鼠醋酸扭體反應的影響(X±SD)分組 劑量 動物數 扭體 扭體發生率 P動物數 (確切概率法)
mg/Kg (只)(只)(％)Ns --- 16 15 94 ---Nef 10 14 7 501.2×10-2Nap 40 14 5 361.4×10-31康乃潘 10＋4014 1 72.4×10-62康乃潘 10＋2014 7 501.2×10-23康乃潘 5＋40 14 4 293.8×10-44康乃潘 5＋20 14 8 573.1×10-2嗎啡 616 2 126.8×10-6*表中序號1-4中的劑量，加號前是奈福泮，加號之后是萘福生。
結果表明序號1、3的康乃潘和Nef10mg/Kg均顯著抑制小鼠醋酸扭體反應。嗎啡組小鼠扭體反應發生率大于序號1康乃潘組，小于其他4個用藥組，但僅與序號4康乃潘組有統計藥差異(P＝0.037)。序號1康乃潘組小鼠扭體反應發生率明顯小于Nef10mg/Kg、序號2和序號4康乃潘組。
實施例5-6試驗方法和實施例1-4中的一樣，僅改變其中萘普生的成份，在實施例5-6所述的萘普生是指其的鈉鹽，其結構如下所述萘普生鈉結構式 試驗結果如表3、4所示。表3.康乃潘(萘普生鈉)灌胃對小鼠熱板法(57℃)的影響(n＝12，X＝±SD)分組 劑量 用藥后潛伏與生理鹽 與嗎啡組期增加值水組比較比較mg/ug(S)t Pt PNS---0.7±3.3 ------ ------Nef1015.7±7.2 7.17 ＜0.01 1.09 70.05Nap40 7.4±5.1 4.62 ＜0.01 2.42 ＜0.055康乃潘 10＋40 19.7±7.1 9.07 ＜0.01 2.88 ＜0.016康乃潘 3＋36 9.0±5.8 5.0 ＜0.01 1.12 ＞0.05嗎啡 6 12.8±5.8 7.01 ＜0.01------*表中序號5-6中的劑量，加號前是奈福泮，加號之后是萘福生納鹽。實驗結果表明采用萘普生納鹽所得出的結果與使用萘普生是一致的。表4.康乃潘灌胃對小鼠醋酸扭體反應的影響(X±SD)分組 劑量 動物數 扭體 扭體發生率P
動物數 (確切概率法)mg/Kg (只) (只)(％)Ns --- 1615 94---Nef10 14 7 51 1.2×10Nap40 14 5 35 1.4×105康乃潘10＋40 14 1 7 2.4×106康乃潘 3＋36 14 6 42 1.1×10嗎啡 6 16 2 12 6.8×10*表中序號5-6中的劑量，加號前是奈福泮，加號之后是萘福生納鹽。其結果和實施例1-4是一致的。
本發明所述的康乃潘的急性毒性試驗(LD50)的結果以及萘普生和奈福泮急性毒性試驗的結果如下(1)康乃潘小鼠灌胃LD50＝510mg/Kg(含Nef102mg/Kg，Nap408mg/Kg)(2)Nef小鼠灌胃LD50＝98mg/Kg(3)Nap小鼠灌胃LD50＝900mg/Kg上述內容提示康乃潘急性毒性比單味還略有減小。
本發明所述的組合物可制成片劑、膠束劑、緩釋劑等劑型。
本發明鎮痛親藥康乃潘由荼普生和奈福泮組成，其中荼普生鎮痛作用部位主要在外周，是強PG合成酶的抑制劑之一，能有效地防止炎癥時PG的合成，從而有鎮痛作用，奈福泮的作用部位在中樞，它不屬于阿片受體激動劑或部分激動劑，也不抑制前列腺素的合成。兩藥作用于疼痛形成的不同環節，因而使用組成后的新藥治療疼痛可做到標本同治，從而起協同作用，提高療效。它適用于鎮各類中重度急慢性疼痛。
荼普生，奈福泮單味藥付作用少，對胃腸道的刺激小于阿斯匹林。本發明組合用時，藥用量減少，從而使付作用更減輕，有利滿足臨床的要求。
本發明新藥對周圍及中樞兩個環節都有較強的鎮痛作用，具有廣泛的適用癥，因而有廣闊的市場前景。
權利要求
1.一種鎮痛作用強，付作用小的鎮痛藥——康乃潘，它是由奈福泮(Nefpam，Nef)和荼普生(Naproxen，Nap)組成，其特征是所述的康乃潘組成物奈福泮和荼普生按1∶2～12重量比組合。
2.根據權利要求1所述的康乃潘，其特征是奈福泮和荼普生的優選重量比例1∶3.5～5。
3.根據權利要求1所述的康乃潘，其特征是所述的荼普生還包括其衍生物荼普生鈉。
全文摘要
本發明涉及的是一種鎮痛藥——康乃潘，具體的講，它是一種由現有的兩種鎮痛藥按篩選的比例復配而成的鎮痛藥，本發明所述的鎮痛藥康乃潘由萘普生和萘福泮組成，萘福泮和萘普生按1∶2～12重量比組合；本發明所述的鎮痛藥康乃潘比現有的解熱消炎鎮痛藥、鴉片類鎮痛藥效果更好，用量更少，從而使副作用更減輕，具有廣泛的適用癥，；因而有廣闊的市場前景。
文檔編號A61P29/00GK1115642SQ94108418
公開日1996年1月31日 申請日期1994年7月26日 優先權日1994年7月26日
發明者黃偉, 曾繁典, 黃家強 申請人:黃偉