專利名稱：口服避孕藥、避孕方法及其所用的包裝件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服復(fù)方避孕藥、避孕方法以及用于所述方法的包裝件或包裝盒。
目前迫切希望發(fā)展含有天然雌激素的用于不再需要很強避孕方法的大于35歲婦女的口服避孕藥。這種婦女的生育能力已經(jīng)不是很強，40歲的婦女大約60%有懷孕的可能性，而在45歲則降低到20%。然而，這種婦女仍然需要某些形式的保護，最好以一種沒有副作用的、涉及復(fù)方口服避孕藥的方式來保護。認為，在常用口服避孕藥中所用的炔基雌醇組分是導(dǎo)致血栓栓塞的主要原因;因而孕激素類與動脈心血管并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)。這兩個問題又隨年齡增加而加強。因此，這里存在對非侵害性避孕藥的無可爭辯的需求。
盡管天然17β-雌二醇(E2)在用作口服避孕藥時由于它具有不規(guī)則出血高發(fā)作性而未獲得成功，但是它仍被廣泛地用作絕經(jīng)后的替代治療藥物而無任何嚴重副作用。在易得的17α-羥孕酮衍生物中，僅環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯被廣泛用于口服避孕藥。
按照本發(fā)明，現(xiàn)在推出一種口服避孕藥，它特別適于35歲以上直到絕經(jīng)的婦女，該避孕藥以復(fù)方形式含有以戊酸雌二醇酯形式存在的天然17β-雌二醇和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯以及至少一種藥用載體和任選的另一些佐劑。
在制劑中最好含有等量的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯。
本發(fā)明還涉及一種避孕方法，它包括對需要該藥的女性對象按如下規(guī)程施用口服避孕制劑，該制劑以復(fù)方形式含有戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯。
在28天循環(huán)的第一周期a)期間，每天服用含有有效量的、最好各1～2毫克的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯的制劑;然后在所述循環(huán)的第二周期b)期間，每天服用相當于在第一周期a)期間所服用的制劑;或者服用一種與在周期a)期間所服用的相比其含量不同于但仍含有有效量的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯的制劑;
在所述周期a)和b)之后接著循環(huán)的第三周期c)，其中，不服用戊酸雌二醇酯，也不服用環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯。
在周期b)期間，所用制劑含有較高劑量，最好與第一周期a)中所給量相比其戊酸雌二醇酯與環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯二者的含量都加倍。在周期a)以及周期b)期間，戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯最好都給以等量。
在周期a)期間內(nèi)，戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯最好每一種的給藥量為1毫克;在第二周期b)期間內(nèi)，每一種激素的劑量最好增到2毫克。
在28天的處置循環(huán)中，周期a)宜為10天，周期b)宜為11天，而不用激素周期c)為7天。處置循環(huán)最好從月經(jīng)出血第一天起算的第三天開始。
本發(fā)明還提供了用于上述避孕方法的包裝件，該包裝件包含制劑的第一單元劑量型，每個單元含有有效量的，最好各為1～2mg的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯，同時還有至少一種藥用載體和任選的另外一些佐劑，以便在28天循環(huán)中的第一周期a)期間內(nèi)每天服用所述第一劑量型一個單元。
制劑的第二單元劑量型，每個含有如第一單元劑量型那樣的相同量的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯;或者一種制劑，與第一劑量型的含量相比，它含有不同量但有效量的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯，同時還有至少一種藥用載體和任選的另一些佐劑，以便在所述循環(huán)的第二周期b)期間內(nèi)每天服用所述第二劑量型一個單元。
用于所述單元劑量型的承載工具，包括一個托片，該托片是用于將第一單元劑量型保持在第一套單元劑量型內(nèi)以及將第二單元劑量型保持在第二套單元劑量型內(nèi)的工具，以及日程表，它可貼附到承載工具上并且可安排以指出與要給藥的相應(yīng)單元劑量有關(guān)的天或日期，該天是在周期a)和b)期間。
在a)和b)期間所用單元劑量型最好每個含有等量的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯。在a)期間內(nèi)最好使用各含1毫克的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯的單元劑量型。
在b)期間內(nèi)要給藥的單元劑量型最好含有較高、優(yōu)選的是戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯的每一種量是第一單元劑量型的二倍。這樣，第二單元劑量型優(yōu)選地含有各2mg戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯。
本發(fā)明口服避孕藥可做成任何形狀和形式，其代表性實例是片劑、粒劑、丸劑、膠囊等。按照本發(fā)明的制劑除有效制劑外含有常規(guī)添加劑，諸如載體、稀釋劑、填料、潤滑劑、崩解劑等，這些本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。
包裝合宜于采取所謂泡罩包裝形式，其中，將每一個第一和第二單元劑量型封裝在托片例如卡紙板、塑料或金屬箔上隔開的泡或泡形罩中，可簡單地擠壓泡形罩而使泡處的托片破裂并把各單元劑量釋出。將每包裝盒最好是10個的第一單元劑量型適當排列成連續(xù)的行列，以便構(gòu)成第一套單元劑量型;而將每包裝盒最好是11個的第二單元劑量型同樣地排列成連續(xù)的行列，以便構(gòu)成其第二套單元劑量型?？蓪⒌谝缓偷诙卧獎┝啃瓦m當?shù)鼗狙刂粋€圓或正方形周邊排列。安排日程表，使其貼附到托片上去，這樣在安排的日程表上所指出單個周日或者日期要與在周期a)和b)期間在該天要服用的相應(yīng)單元劑量相符合。
按照本發(fā)明優(yōu)選的實施例，第一套單元劑量型的顏色與第二套單元劑量型不同。
本發(fā)明口服避孕藥以下列試驗進行研究將50名年齡在35到47歲之間未用其它避孕措施的健康排卵婦女按照雙盲法隨機分成二組，一組用配方A處置，另一組用配方B處置，其中，配方A在前10片中含有戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯各1毫克而后11片中含有二者各2毫克;配方B中含有等劑量的戊酸雌二醇酯和炔諾酮。這些用于3周的期間服用和一個周不服用的間隔。
為測定激素和脂蛋白，抽取空腹血樣。用于凝聚研究的血樣從A組16個婦女采取，在處置循環(huán)前取二次，然后第一和第三處置循環(huán)末各取一次。為了比較，也對16個較年輕的婦女研究了血液凝聚參數(shù)，這些較年輕的婦女開始服用含有乙炔基雌二醇和左旋18-甲基炔諾酮的三相制劑(三去甲二醇(trinordiol)，Wyeth公司出品)。
進行下列凝聚測定和纖維蛋白溶解測定激活部分促凝血酶原激酶時間(APTT)、凝血酶原-前轉(zhuǎn)化素(P+P)、纖維蛋白原、因子Ⅱ、Ⅶ、ⅧC.vWfAg、ⅧRcof、抗凝血酶Ⅲ(抗原)、蛋白C(抗原)、纖維蛋白溶酶原(功能性的)和α2-抗凝血酶(抗原)。步驟已描述于別處[LaurellCB，Anal.Biochem1966;15∶45-52;OwrenPA，J.Clin.Lab.Invest.1949;1∶81～83;DensonKW，ActaHaematol.1961;25∶104～120;Laehteenmaeki，P，RasiV.LunkkainenT，MyllylaeG.，Am.J.ObstetGynecol.1981;141∶175～179;RasiV，IkkalaE，TorstilaI，Thromb.res.1982;25∶203～212]。
用PEG-6000沉淀法分離血清脂蛋白[ViikariJ.，Scand.J.Lab.Invest.1976;36∶265～268]。通過三氯化鐵方法測定總膽固醇和高密度脂蛋白(HDL)膽固醇，和通過BoehringerMannheimGmbH的酶催化法和比色法測定甘油三脂。
通過同位素-結(jié)合測定法在有皮質(zhì)醇存在下測定血清性-激素-結(jié)合球蛋白(SHBG)[HammondGL，LaehteemaekiP.，Clin.Chim.Acta.1983;132∶101～110]。用放射免疫測定法測定性激素。采用碘化示蹤劑和其它由FarmosDiagnostica生產(chǎn)的其它試劑測定黃體酮、雌二醇(E2)和催乳激素(PRL)。在使用氚化示蹤劑和由FarmosDiagnostica生產(chǎn)的抗血清在萃取后測定E1。使用AmershamInter-national試劑測定促卵泡激素(FSH)和促黃體激素(LH)。
用超聲波測量了22病人(其中，A組12人和B組10人)的卵巢濾泡、卵巢和子宮體積。
子宮內(nèi)膜樣品取自處置前和在第6和第13處置循環(huán)末的每組7人(使用Vabra抽吸法，美國BerkeleyMedevicesInc.)。
試驗結(jié)果就體重、身高、產(chǎn)次或平均年齡來說各治療組沒有不同。在處置期間未觀察到體重或血壓的變化。
激素測定盡管中黃體值未受影響，兩組的排卵血清FSH和LH峰被抑制。血清PRL量不變。在處置循環(huán)和在處置前循環(huán)中，在循環(huán)中和中黃體血清E2之間無差異。與處在處置前循環(huán)的排卵值和中黃體值相比較時，則當E2的劑量為1毫克/天時，14天的處置循環(huán)使血清E1濃度加倍;而當E2的劑量為2毫克/天時，22天使血清E1濃度成為4倍。
當按黃體酮值來評價時，除去在第一治療循環(huán)排卵的一個婦女外，A組的所有人的排卵全被抑制。在B組中，觀察了8個人的排卵血清黃體酮值，而在一婦女中在其所有的處置周期內(nèi)都排卵，從而中止了處置。在A組中，在第一個三處置循環(huán)期間內(nèi)，其SHBG濃度提高22%(P＜0.05)，但在較后的循環(huán)中其提高并不明顯。
超聲波研究在處置前用聲圖描記法測量子宮體積是146±S.E.M.。在任何處置規(guī)程中都沒有顯著變化。
脂蛋白A組中血清總膽固醇降低了9%(P＜0.001);而B組降低了11%(P＜0.001)。HDL-膽固醇濃度在B組3個月中降低12%(P＜0.001)，而在A組也顯出降低的趨勢，盡管在此情況下直到處置9個月以后沒的顯著變化(P＜0.05)。在A組，其致動脈粥樣化指數(shù)(總膽固醇/HDL-膽固醇)得到改善(P＜0.01)，沒有觀察到甘油三脂濃度有統(tǒng)計上的重要變化。
血凝聚參數(shù)在A組對16人的十一個血凝聚參數(shù)研究中除去纖維蛋白溶酶原增加(P＜0.05)(表Ⅲ)外，僅觀察到微小的變化，而接受常規(guī)三相卵形避孕藥的一組16個較年輕婦女則在第三處置循環(huán)末觀察到纖維蛋白原、纖維蛋白溶酶原、α2-抗血漿素、P+P、蛋白C、因子vWf∶Ag和因子Ⅷ∶Rcof有顯著地增加，同時，在第一處置周期中抗凝血酶Ⅲ有下降。
出血形式A組的8個婦女和B組的7個婦女在進入試驗之前曾有大量出血，在A組盡管有污點的發(fā)生率在20%到40%變化，但在處置期間很少有突破性的出血。
經(jīng)血損失量在A組所有的人都下降，并且每循環(huán)總出血日(包括有污點和經(jīng)閉)由在處置前的5.0±1天下降到第12個處置循環(huán)的3.8±3.3天(平均值±標準偏差)(P＝0.11)。
在B組，有40%的婦女其經(jīng)血損失量減少;而有10%的婦女則有增加。有污點的更經(jīng)常有，并且有4位婦女由于有突破性的出血而中止處置。每周期的出血總天數(shù)從治療前周期的4.9±1.2天增加到處置期間的5.2±2.5天，盡管這種變化并不顯著。
子宮內(nèi)膜試樣是由每組7人在第6和第13處置循環(huán)末取樣，表明幾乎正常的增生的外觀。未觀察到子宮內(nèi)膜增生。
副作用A組有7人和B組有9人抱怨有經(jīng)前水腫，盡管在第一個三處置循環(huán)后這種現(xiàn)象消失。
A組有8個婦女在處置期間痛經(jīng)消失，沒有人發(fā)生妊娠，在第一年末時滿意程度十分高，并且A組婦女的81%和B組婦女的67%愿意繼續(xù)處置。
試驗結(jié)果表明，未發(fā)現(xiàn)復(fù)方戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯在血凝因子方面有副作用;而用作比較的三相低雌激素丸劑試驗在較年輕婦女中，對大多數(shù)血凝聚參數(shù)有明顯的影響。
復(fù)方戊酸雌二醇酯/環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯的研究在許多方面滿足了適用于年長婦女對口服避孕藥的需求，因為(1)它通過抑制排卵而發(fā)揮其作用，這種作用也可防止宮外孕;(2)能防止子宮內(nèi)膜增生的發(fā)展并且降低嚴重的機能障礙性出血;(3)痛經(jīng)消失并且經(jīng)前綜合癥癥狀也減少;以及(4)對于血凝聚或脂蛋白代謝沒有副作用。
權(quán)利要求
1.口服避孕藥，它含有復(fù)方戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯以及至少一種藥用載體和任選的另一些佐劑。
2.按照權(quán)利要求1的避孕藥，它含有等量的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯。
3.按照權(quán)利要求2的避孕藥，每單元劑量型含有各1毫克的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯。
4.按照權(quán)利要求2的避孕藥，每單元劑量型含有各2毫克的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯。
5.避孕方法，包括給需要服藥的女性對象按如下規(guī)程服用口服避孕制劑，該制劑以復(fù)方形式含有戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯在28天循環(huán)的第一周期a)期間，每天服用含有有效量，最好各1～2mg的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯，然后在所述循環(huán)的第二周期b)期間，每天服用相當于在第一周期a)中所服用的制劑;或者服用一種含有與在周期a)中所服用的相比其量不同但仍是有效量的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯，在所述周期a)和b)之后有循環(huán)的第三周期C)，其中，不服用戊酸雌二醇酯，也不服用環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中，周期b)期間，使用含有較高劑量的制劑，最好與周期a)期間所給量相比其戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯二者的量都加倍。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中，在周期a)以及周期b)期間，戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯的給藥量相同。
8.按照權(quán)利要求5～7任一項的方法，其中，在處置循環(huán)中，周期a)是10天，周期b)是11天和周期c)是7天。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中，在周期a)期間，戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯兩種給藥量每天都是1毫克。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中，在周期a)期間內(nèi)，戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯兩種給藥量每天都是2毫克。
11.在避孕藥口服方法中所用包裝件，該包裝件含有制劑的第一單元劑量型，每一個含有有效量最好各含1～2mg的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯，同時還有至少一種藥用載體和任選的另外一些佐劑，以便在28天循環(huán)中的第一周期a)期間內(nèi)每天服用所述第一劑量型一個單元，制劑的第二單元劑量型，每個含有如第一單元劑量型中的各相同量的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯，或者含有與第一劑量型者相比其量不同但仍是有效量的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯，同時還有至少一種藥用載體和任選地還有另一些佐劑，以便在所述循環(huán)的第二周期b)期間每天服用所說的第二劑量型一個單元。用于所述單元劑量型的承載工具，包括一個托片，該托片是用于將第一單元劑量型保持在第一套單元劑量型內(nèi)以及將第二單元劑量型保持在第二套單元劑量型內(nèi)的用具，以及日程表，它可貼附到承載工具上并且可安排以指出與要給藥的相應(yīng)單元劑量有關(guān)的天或日期，該天是在周期a)和b)期間。
12.按照權(quán)利要求11的包裝件，其中，在周期a)和b)所用的單元劑量型中每一單元含有等量的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯。
13.按照權(quán)利要求11或12的包裝件，其中，在周期b)期間內(nèi)所服用的單元劑量型含有較高、最好是戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯中的每一種含量是第一單元劑量型的二倍。
14.按照權(quán)利要求13的包裝件，其中，第一套單元劑量型包含10個單元劑量，每個單元含有各1mg的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯;第二套單元劑量型包含11個單元劑量，每個單元含有各2mg的戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯。
15.按照權(quán)利要求11～14中的任一項包裝件，其中，所述第一單元劑量型的顏色不同于所述第二單元劑量型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口服避孕藥。它以復(fù)合形式含有戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯以及至少一種藥用載體和任選的另一些佐劑。本發(fā)明還涉及避孕方法。按照本發(fā)明優(yōu)選實施方案，在28天的處置循環(huán)中，10天的第一周期a)期間給藥含有戊酸雌二醇酯和環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯各1毫克的避孕藥，在11天的第二周期b)期間給藥含有上述兩種激素各2倍量的避孕藥，在周期b)之后是7天不給藥以激素的周期c)。
文檔編號A61K31/57GK1106262SQ9410784
公開日1995年8月9日 申請日期1994年7月1日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月1日
發(fā)明者漢納·阿洛南, 朱哈尼·波斯蒂 申請人:雷若斯公司