專利名稱：苯并咪唑及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的苯并咪唑化合物、其藥物組合物、用其進行治療的方法以及這些苯并咪唑化合物的制備方法。這類新的化合物可用于治療中樞神經系統疾病和紊亂，例如可用于治療驚厥、焦慮、失眠和記憶紊亂。
已知包括人在內的活生物體內中樞神經系統(CNS)的特定部位對例如安定等苯并二氮雜 具有很強的特異性結合能力。這些結合部位稱為苯并二氮雜 受體。最近，利用現代分子生物學技術分離并描述了這類苯并二氮雜 受體的幾個亞型。
在過去的三十年間已合成了對苯并二氮雜 受體具有親合性的分屬不同化合物系列的大量化合物。然而，盡管苯并二氮雜 受體部位仍然被認為是干擾CNS以治療各種紊亂和疾病的非常有吸引力的生物學部位，幾乎所有先前合成的作用于這些受體部位的化合物因其有不可能接受的副作用而在臨床開發過程中均告失敗。
因此，仍然需要鑒定出新的與苯并二氮雜 受體反應的化合物。
本發明的目的之一是提供新的苯并咪唑化合物及其可作藥用的酸加成鹽，它們可用于治療中樞神經系統紊亂、疾病或失調，尤其是用于治療驚厥、焦慮、失眠和記憶紊亂。
本發明的目的之二是提供藥物組合物，它包含可用于上述目的的新的苯并咪唑化合物。
本發明的目的之三是提供利用新的苯并咪唑化合物進行治療的新方法。
本發明的目的之四是提供制備新的苯并咪唑化合物的方法。
本領域熟練技術人員從以下的敘述中可看出其它目的。
因此，本發明除其它內容外包括單個的或組合的以下內容下式化合物或其可作藥用的鹽 其中R3為 其中X為N;或C-R′，其中R′為氫或與R4共同形成-(NR111)m-C(＝O)-、-(NR111)m-CHOH-或-N＝C-橋，其中R111為氫或烷基，m為0或1;
A、B、C和D之一為N，其余為CH;
E、F、G和K之一為N-R″，其中R″為氫或烷基，其余為CH2;
R6和R7獨立地為氫;鹵素;氨基;硝基;氰基;酰氨基;三氟甲基;烷基;烷氧基;COO-烷基;酰基;CH＝NOH，CH＝NO-烷基;CH＝N-NH-(C＝O)-NH2;可被烷基、硝基、鹵素或CF3一次或多次取代的苯基;可被烷基、苯基、鹵素或CF3一次或多次取代的芳基;或R6和R7共同形成(CH2)a-(Z)b-(C＝Y)c-(Z′)d-(CH2)e橋，其中Z和Z′各自獨立地為O、S或NR111，其中R111為氫或烷基，Y為O或H2，a和e各自獨立地為0、1、2或3，b、c和d各自獨立地為0或1，條件是a、b、c、d和e之和不大于6;或R6和R7共同形成-CH＝CH-CH＝N-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH-或＝N-S-N＝橋;
R4為氫;氨基;硝基;氰基;酰氨基;可被烷基、氨基、鹵素或CF3一次或多次取代的苯基;可被烷基、苯基、鹵素或CF3一次或多次取代的芳基;或R4與R′共同形成-(NR111)m-C(＝O)-、-(NR111)m-CHOH-或-N＝C-橋，其中R111為氫或烷基，m為1;
R11為可被烷基、鹵素或CF3一次或多次取代的苯基;可被烷基、鹵素或CF3一次或多次取代的苯并咪唑基;可被烷基、苯基、鹵素或CF3一次或多次取代的芳基，氨基，硝基，氰基，酰氨基，三氟甲基;烷氧基;或酰基;條件是R6和R7中至少一個不為氫，以及其中R4為氫且R3為下式基團的上述化合物
其中R11為吡啶基，以及上述化合物，它們是1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-甲基乙醛肟基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(2-呋喃基)-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-6-碘-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-甲基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-碘-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(1-(2-甲基咪唑基))-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-三氟甲基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(3-呋喃基)-苯并咪唑，4-三氟甲基-6，7-二氫-6-甲基-7-氧代-苯并咪唑并[3，4-ab][1，4]苯并二氮雜 ，及其可作藥用的鹽，以及藥物組合物，它包括有效量的上述任何化合物或其可作藥用的加成鹽以及至少一種可作藥用的載體或稀釋劑，以及上述任何化合物用于制備可治療包括人在內的活動物體的疾病或紊亂的藥物，該藥物負責對包括在內的活動物體的中樞神經系統的苯并二氮雜 受體進行調節，以及上述第二部分化合物用于制備可治療包括人在內的活動物體的疾病或紊亂的藥物，該藥物負責對包括人在內的活動物體的中樞神經系統的苯并二氮雜 受體進行調節，以及上述任何化物用于制備可治療包括人在內的活動物體的焦慮、失眠、記憶紊亂、癲癇或任何其它驚厥性紊亂，以及上述任何應用，其中使用的化合物為1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-甲基乙醛肟基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(2-呋喃基)-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-6-碘-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-甲基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-碘-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(1-(2-甲基咪唑基))-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-三氟甲基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(3-呋喃基)-苯并咪唑，4-三氟甲基-6，7-二氫-6-甲基-7-氧代-苯并咪唑并[3，4-ab][1，4]苯并二氮雜 ，及其可作藥用的鹽，以及制備任何上述化合物的方法，它包括將下式化合物與甲酸或其反應性衍生物反應， 其中R3、R4、R6和R7的定義同前;以及上述方法，其中制備的是1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-甲基乙醛肟基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(2-呋喃基)-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-6-碘-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-甲基-苯并咪唑，
1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-碘-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(1-(2-甲基咪唑基))-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-三氟甲基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(3-呋喃基)-苯并咪唑，4-三氟甲基-6，7-二氫-6-甲基-7-氧代-苯并咪唑并[3，4-ab][1，4]苯并二氮雜 ，及其可作藥用的鹽，以及任何上述方法，其中治療的是焦慮、失眠、記憶紊亂、癲癇或任何其它驚厥性紊亂;以及上述方法，其中所使用的化合物是1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-甲基乙醛肟基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(2-呋喃基)-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-6-碘-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-甲基-苯并咪唑，
1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-碘-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(1-(2-甲基咪唑基))-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-三氟甲基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(3-呋喃基)-苯并咪唑，4-三氟甲基-6，7-二氫-6-甲基-7-氧代-苯并咪唑并[3，4-ab][1，4]苯并二氮雜 ，及其可作藥用的鹽，以及上述任何方法，其中活性成分是以與可作藥用的載體或稀釋劑共同形成藥物組合物的形式服用。
鹵素為氟、氯、溴或碘。
烷基意指1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或3-7個碳原子的環烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基;優選甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
烷氧基意指0-烷基，其中烷基的定義同上。
酰基指(C＝O)-H或(C＝O)-烷基，其中烷基定義同上。
亞烷基指含1-8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
酰氨基指酰基-NH，其中酰基的定義同上。
氨基為NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基的定義同上。
芳基為五元或六元雜單環基團。這類芳基包括噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1，2，5-噻二唑-4-基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
可作藥用的加成鹽的例子包括無機和有機酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、肉桂酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、甲苯-對-磺酸鹽、甲酸鹽、丙二酸鹽、萘-2-磺酸鹽、水揚酸鹽和乙酸鹽。
其它的酸如草酸雖然其本身不可作為藥物，但可用于制備作為獲得本發明化合物及其可作藥用的酸加成鹽的中間體的鹽，這類鹽可采用本領域熟知的方法形成。
而且，本發明的化合物既可以非溶劑化形式存在，也可以被可作藥物的溶劑如水、乙醇等溶劑化的形式存在。一般地，溶劑化形式與非溶劑化形式對于本發明來說具有等同作用。
本發明部分化合物以(+)或(-)形式或外消旋形式存在。外消旋形式可用已知技術解析成旋光對映體，例如，用旋光活性的酸分離其非對映體的鹽及通過用堿處理釋放旋光活性的胺化合物。將外消旋體解析為旋光對映體的另一個方法是通過在旋光活性的基質上層析。因此，通過例如分級結晶d-或l-(酒石酸、扁桃酸或樟腦磺酸)鹽可將本發明的外消旋化合物解析為其旋光對映體。本發明化合物也可通過與旋光活性的活化羧酸如得自(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸的羧酸反應形成非對映體酰胺或通過與旋光活性的氯甲酸鹽反應形成非對映體的樟腦酸鹽而被解析。
本領域技術人員已知的解析旋光異構體的其它方法也可采用，并且對本領域普通技術人員來說是顯而易見的。這類方法包括J.Jaqaes，A.Collet和S.Wclen在“Enantiomer，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中所討論的方法。
本申請中所述方法的起始物或者是已知的，或者可通過已知方法由市售化學物質制得。
這里所述的反應產物是通過常規方法，如萃取、結晶、蒸餾、層析等分離。
生物學4-氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神經介質，并且已知它是通過中樞神經系統和周圍神經系統發揮作用。目前已知兩類GABA受體，即GABAA和GABAB受體。最近的分子生物學研究表明，GABAA受體可進一步細分為多個亞受體，它們與利用某些苯并二氮雜 受體配體所觀察到的選擇性和/或部分藥理作用相一致，而與用常規的苯并二氮雜 受體配體如安定的非選擇性作用相反。GABA受體的活化導致膜電位的改變(超極化)。GABA受體通過其相關的和整合的氯化物通道與氯化物的流入相關，而GABA受體的活化間接地改變了鉀和鈣通道并改進了第二信使的產生。GABAA識別位點可被GABA氨甲基羥異噁唑和異鳥嘌呤活化，但不被GABAB激動劑如巴氯芬活化。可用3H-氟硝西泮選擇性地放射標記苯并二氮雜 受體位點的調節性GABAA識別位點。因此，通過估計試驗化合物取代3H-氟硝西泮的能力可評估各種可能的配體與苯并二氮雜受體位點的親和性。
方法于0-4℃制備組織。將取自雄性Wistar大鼠(150-200g)的大腦皮質在2×10ml HCl(30mm，PH7.4)中均化。所得懸浮液于40，000g離心15分鐘。沉淀用緩沖液洗滌三次，于2℃以40，000g離心10分鐘。于2×10ml緩沖液中均化洗過的沉淀層，于37℃水浴上保溫30分鐘，然后以40，000g離心10分鐘。用緩沖液均化沉淀，于0℃以40，000g離心10分鐘。將最終沉淀物重懸于30ml緩沖液中，所得制品于-20℃保存。試驗時融化該膜制品，于2℃以48，000g離心10分鐘。在Ultva Tuvra均化器上利用2×10ml 50mM Tris-檸檬酸鹽(PH7.1)兩次洗滌沉淀物，并于48，000g離心10分鐘。按每克og原始組織500ml緩沖液的量將所得沉淀重新懸浮于50mMTris-檸檬酸鹽(PH7.1)中，并用于結合檢測。將0.5ml組織的等份試樣加到0.025ml 3H-氟硝系泮中，至最終濃度1nM，混合并于2℃保溫40分鐘。利用氯硝西泮按100ng/ml終濃度測定非特異性結合。保溫層將5ml冰冷緩沖液加至樣品中，并在抽濾下直接倒入Whatman GF/C玻璃纖維濾器上，立即用5ml冰冷緩沖液洗滌。通過常規的液體閃爍計數測定濾器上的放射活性量。特異性結合是減去非特異性結合后的總結合。試驗值以IC50計算，它相當于抑制特異性結合50%的濃度。
通過試驗選擇的本發明化合物所獲得的試驗結果可從下表中看出表試驗化合物 IC50(nM)1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-甲基-苯并咪唑 1.21-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑 2.41-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-苯基-苯并咪唑 7.4
1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑0.61-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-碘基-苯并咪唑1.71-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑101-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑4.31-[3-(1-(2-甲基咪唑基))-苯基]-5-苯基-苯并咪唑91-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-三氟甲基-苯并咪唑9.21-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(3-呋喃基)-苯并咪唑1.24-三氟甲基-6，7-二氫-6-甲基-7-氧代-苯并咪唑-[3，4-ab][1，4]苯并二氮雜 5.4藥物組合物當本發明化合物用于治療時它可以粗化學物質的形式服用，但優選它以藥物組合物的活性成分出現。
因此，本發明還提供了一種藥物配方，它包括本發明的一種化合物或其可作藥用的鹽或衍生物以及一種或多種可作藥用的載體，并且根據需要還可含有其它治療成分和/或預防成分。從與配方中其它成分相容并對受體無害的角度考慮，載體必須是“可以接受的”。
藥物配方包括適用于口腔、直腸、鼻、表皮(包括頰和舌下)、陰道或非腸道(包括肌內、皮下或靜脈)給藥的配方或適用于通過吸入或吹入法給藥的配方。
可將本發明的化合物與常規助劑、載體或稀釋劑制成藥物組合物及其單位劑量，所使用的這類形式可以是固體(如片劑或填充膠囊)或液體(如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或填充了它們的膠囊)，它們均適用于口腔應用，栓劑適用于直腸給藥;無菌注射液適用于非腸道途徑(包括皮下)給藥，這類藥物組合物及其單位劑量形式可包括常規比例的常規成分，其中含有或不含附加活性成分，且該單位劑量或可含有與所需使用的日劑量范圍相一致的任何合適有效量的活性成分。每片含1mg或更寬至0.01-100mg活性成分的配方通常是典型的單位劑量形式。
本發明化合物可以各種口腔或非腸道劑量形式給藥。本領域技術人員可明顯看出，以下劑量形式可包括作為活性化合物的本發明化合物或其可作藥用的鹽。
為了由本發明化合物制備藥物組合物，可作藥用的載體既可以是固體，也可以是液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質，它們也可作為稀釋劑、調味劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑分散劑或包衣物質。
粉劑中，載體是與細分活性成分混合的細分固體。
片劑中，活性成分是以合適比例與具有所需粘合能力的載體混合，并壓縮至所需形狀和大小。
優選粉劑的片劑含有1-70%活性化合物。合適的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、骨石、乳糖、果膠、糊精、沉淀、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油等。術語“制劑”包括活性化合物與作為載體包衣物質形成的配方，該包衣物質提供一種膠囊，活性物質在其中被載體包圍，同樣，還包括扁囊劑和錠劑、片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可作為適用于口服給藥的固體形式使用。
為了制備栓劑，首先熔化低熔點蠟，如脂肪酸甘油酯或可可油混合物，然后通過攪拌將活性成分均勻分散在其中，將熔化的均質混合物倒入適宜大小的模子中，讓其冷卻，并固化。
適用于陰道給藥的配方可以陰道栓劑、棉塞、油膏、膠滯體、膏狀物、泡沫或噴霧劑形式出現，它們除含有活性成分外還含有已知適宜的載體。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或丙二醇水溶液。例如，可將非腸道注射液體制劑配成聚乙二醇水溶液。
因此，可配制本發明的化合物用于非腸道給藥(如通過大藥丸注射或連續輸液)，并以單位劑量形式存在于安瓿、預填注射器、小容量輸液或加入防腐劑的多劑量容器中。組合物可取存在于油狀或水溶性載體中的懸浮液、溶液或乳液形式，并可含有處方劑，如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以是通過無菌分離無菌固體或通過冷凍干燥溶液獲得的粉狀形式，它用于在使用前與合適的載體如無菌、無熱原的水組合。
通過將活性組分溶于水中并根據需要加入合適的著色劑、調味劑、穩定和增稠劑，可制備出適用于口服給藥的水溶液。
通過將細分的活性組分分散在具有粘性物質(如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它已知的懸浮劑)的水中，可制成適用于口服給藥的懸浮水溶液。
另外還包括打算在使用前轉化為用于口服給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這類液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。這些制劑除含有活性成分外還可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩沖液、人造或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、加溶劑等。
為了進行表皮給藥，可將本發明的化合物配制成軟膏、乳膏或洗液，或配成跨皮補片。軟膏和乳膏可通過加入合適的增稠劑和/或膠凝劑由水溶性或油狀基質制成。洗液可用水溶性或油狀基質配制成，且一般也含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適用于在口腔中表面給藥的配方包括錠劑，它包括存在于調味基質(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中的活性劑;軟錠劑，它包括存在于惰性基質(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中的活性成分;漱口藥，它包括存在于合適液體載體中的活性成分。
溶液或懸浮液可通過常規方式(如滴管、吸管或噴霧)直接應用于鼻腔。這類配方可以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸管的后一種情況下它可通過給患者服用合適的預定量溶液或懸浮液達到。對于噴霧，它可通過利用計量的霧化噴霧泵完成。
通過利用氣霧劑配方也可達到對呼吸道的給藥，在該配方中活性成分是加到合適的加壓推進劑填充物中，這類推進劑如含氯氟烴(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它合適氣體。氣霧劑也可含有如卵磷脂等表面活性劑。藥物劑量可通過安裝一計量閥加以控制。
活性成分也可以干粉劑形式提供，如本發明化合物與合適的粉狀基質如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉狀混合物。粉狀載體通常在鼻腔中形成凝膠。粉狀組合物可以單位劑量形式存在于例如明膠或發皰填充物的膠囊中或藥筒中，粉劑可由此通過吸入器給藥。
打算通過呼吸道給藥的配方(包括鼻內配方)中，化合物通常具有很小的粒徑，例如5μm或更低。這種粒徑可通過已知技術，如通過微粒化獲得。
根據需要，可使用適用于使活性成分緩釋的配方。
藥物制劑優選為單位劑量形式。在這一形式中制劑被分散成含有適量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可為包裝制劑，該包裝含有分散量的制劑，如小包裝片劑、膠囊和小瓶或安瓿粉劑。單位劑量形式也可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它為適當數目的任何這類制劑的包裝形式。
用于口服的片劑或膠囊以及用于靜脈給藥的液體均是優選的組合物。
治療方法本發明化合物因其強烈的苯并二氮雜 受體親和性而尤其適用于治療活生物體的疾病或紊亂。這些性質使得本發明化合物極其適用于治療驚厥、焦慮、睡眠失調、記憶失調以及對苯并二氮雜 受體結合活性敏感的其它失調。本發明化合物可相應地給包括人在內的需要治療的對象服用，以緩和或消除與苯并二氮雜 受體相關的失調或疾病，其中尤其包括驚厥、焦慮、睡眠失調和記憶失調。
合適的劑量范圍為0.01-100mg/天，0.1-50mg/天，尤其是0.1-30mg/天，一般來說它具體取決于具體的給藥模式、給藥方式、給藥指征、對象及其體重和具體負責的醫生或獸醫的偏愛和經驗。
以下實施例通過制備本發明化合物的實例、方法和表格的形式進一步說明本發明，但它們并不用于限定本發明。
實施例11-(3-碘苯基)-5-三氟甲基苯并咪唑(1a)將2-氨基-3′-碘-4-三氟甲基二苯胺(1b)(6.00g，14.4mmol)和甲酸(6ml)的混合物回流16小時。蒸干后，殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)并水洗(100ml)。干燥并蒸發有機相。利用二氯甲烷作為洗脫劑，通過栓層析純化粗產物。產量4.2g，mp 86-87℃。
實施例21-(3-(1-咪唑基)-苯基)-5-三氟甲基苯并咪唑(3a)將1a)1.0g，2.58mmol)、咪唑(0.19g，2.73mmol)、碳酸鉀(0.38g，2.78mmol)、CuBr(20mg，0.15mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)的混合物于200℃加熱18小時。用水稀釋后，用乙酸乙酯萃取，接著進行硅膠層析。產量0.43g，mp 177-180℃。
實施例32-氨基-3′-碘-4-三氟甲基二苯胺鹽酸鹽(1b)將1c)6.0g，14.7mmol)、硫化鈉非水合物(9.8g，44mmol)、旅化銨(2.35g，44mmol)和99%乙醇(100ml)的混合物在氮氣下回流3小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入水(400ml)中，并用乙酸乙酯萃取。水洗有機相，干燥并濃縮。殘余物經柱層析純化。通過向洗脫液中加入甲醇化氯化氫并蒸發溶劑將產物轉化為鹽酸鹽。產量6.0g，mp 182-185℃。
實施例3a與實施例3基本相同，只是將產物以游離堿形式分離出來。
實施例42-氨基-3′-(1-咪唑基)-4-異丙基二苯胺鹽酸鹽(14b)將14c(1g，3.11mmol)和披鈀活性炭(5%，0.1g)于MeOH(25ml)中的混合物于大氣壓力下氫化至氫氣停止吸入。通過硅藻土將反應混合物過濾至幾毫升的醚的氯化氫中。蒸發溶劑后得到14b(0.95g，2.89mmol)，Mp185-190℃。
實施例4a與實施例4基本相同，只是產物是作為游離堿分離出來。
實施例53′-碘-2-硝基-4-三氟甲基二苯胺(1c)于氮氣條件下，將氫化鈉(2.55g，85mmol)在0.5小時內小批量地加至3-碘苯胺(11.0g，50mmol)和4-氯-3-硝基苯并三氟化物(11.3g，50mmol)的無水DMF(50ml)混合物中。于室溫下攪拌反應混合物12小時。然后將混合物倒入水(200ml)中，加入乙醚(300ml)后分離各相。醚相用水(3×200ml)洗滌，干燥并蒸發。利用石油醚/二氯甲烷(4∶1)作為洗滌劑，通過柱層析純化粗產物。用石油醚研磨結晶產物并過濾。產量12.6g，mp98-101℃。
實施例5a與實施例5基本相同，只是以無水碳酸鉀作為堿，且反應溫度為120℃。
實施例63′-溴-4-叔丁基-2-硝基二苯胺(6d)將4-叔丁基-2-硝基苯胺(見實施例7)(2g，10.31mmol)、3-溴-1-碘苯(5.84g，20.62mmol)、碳酸鉀(1.52g，11mmol)和Cu-青銅(20mg)充分混合，并于160℃加熱過夜。冷卻后，將反應混合物在水和甲苯之間分配。有機相用MgSO4干燥并蒸發。以乙酸乙酯/石油醚(1∶9)作為洗脫劑，將殘余物通過硅膠柱后，得到6d(2.27g，61%)，Mp86-87℃。
實施例74-叔丁基-2-硝基苯胺將4-叔丁基苯胺(5g，33.58mmol)的乙酸酐(25ml)溶液于室溫下攪拌0.5小時。于冰浴上冷卻混合物，并以使溫度不超過18℃的速率加入硝酸(6ml，65%)。加畢，將混合物倒入冰上(200g)。濾出沉淀物，用水充分洗滌，干燥后得到N-乙酰基-4-叔丁基-2-硝基苯胺(7.15g，90%)，Mp109-110℃。
將該產物(7g，29.66mmol)在硫酸(30ml，70%)中加熱回流0.5小時。冷卻后加水(100ml)。濾出產物，水洗并風干，得到4-叔丁基-2-硝基苯胺(5.4g，94%)，Mp107-108℃。
實施例84-乙酰氨基聯苯將4-氨基聯苯(15g，88.76mmol)的甲苯(250ml)溶液加至乙酸酐(8.5ml，90mmol)中。于室溫下攪拌混合物1小時。將混合物倒入石油醚(500ml)中后，濾出產物，用石油醚洗滌并干燥，得到4-乙酰氨基聯苯(18.7g)。
4-乙酰氨基-3-硝基聯苯以使溫度保持在30℃以下的速率，將4-乙酰氨基聯苯(17g，80.57mmol)的冰醋酸(600ml)加至硝酸鉀(18g，178mmol)的濃硫酸(75ml)溶液中。加入之后，將混合物于室溫下攪拌72小時。將反應混合物倒入冰-水(1200ml)。濾掉產物，用水充分洗滌并干燥。于EfOH(99%，150ml)中重結晶后得到4-乙酰氨基-3-硝基聯苯(8.7g)。
4-氨基-3-硝基聯苯將N-乙酰基-4-氨基-3-硝基聯苯(8.5g，33.2mmol)、氫氧化鈉水溶液(100ml，1M)和二甲氧基乙烷(75ml)的混合物于室溫下攪拌過夜。然后將混合物倒入水(300ml)中。過濾產物，水洗并干燥，得到4-氨基-3-硝基聯基(7g，32.7mmol)Mp157-159℃。
實施例92，6-二硝基-4-三氟甲基二苯胺(4K)于5℃將4-氯-3，5-二硝基苯并三氟化物(5g，18.5mmol)的DMF(25ml)溶液加至苯胺(3.7ml，40mmol)中。溫熱混合物至室溫，反應完全后，將反應混合物倒入水(100ml)中，濾出產物，水洗并干燥，得到橙色結晶產物。產量6.9g，mp118-120℃。
2-氨基-6-硝基-4-三氟甲基二苯胺(4j)按實施例3所述，由4K制得。mP140-143℃。
7-硝基-1-苯基-5-三氟甲基苯并咪唑(4j)按照實施例按所述，由4j制得。mP95-98℃。
7-氨基-1-苯基-5-三氟甲基苯并咪唑鹽酸鹽(4h)按照實施例4所述，由4i制得。
7-碘-1-苯基-5-三氟甲基苯并咪唑(4g)以使溫度保持在5℃以下的速率將亞硝酸鈉(1，2g，17mmol于5ml水)溶液加至4h(4.8g，15mmol)于水(12ml)和濃鹽酸(20ml)的混合物中的冷卻懸浮液中。加畢，攪拌混合物10分鐘，并小心加入碘化鈉(4g，24mmol)的10ml水溶液。于室溫下放置混合物至氮氣停止蒸發(約2小時)。加入亞硫酸鈉水溶液，并過濾產物。以乙酸乙酯/石油醚(1∶9)混合物作為洗脫劑，通過硅膠柱層析純化。產量1.3g，mP118-120℃。
實施例105-氨基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑(19a)將24a(1g，3.16mmol)的濃鹽酸(10ml)加至氯化錫(Ⅱ)(1.98g，10.43mmol)中，并回流過夜。冷卻后，將混合物倒入水(50ml)中。過濾后的濾液于冰浴上冷卻，并通過加入12M氫氧化鈉使其成堿性。加入少量乙醇，并于0℃攪拌混合物，直至得到均勻懸浮液。濾出產物，水洗并風干。產量0.9g，mP172-175℃。
實施例111-(3-(3′氨基)聯苯基)-5-叔丁苯并咪唑(20a)在氮氣流環境下將43a(1g，3.04mmol)、碳酸氫鈉(1.28g，15.2mmol)、3-氨基苯基硼酸和四(三苯膦)鈀(30mg)加至水(10ml)和二甲氧乙烷(20ml)的混合物中。將混合物于80℃加熱過夜，冷卻至室溫并倒入水(100ml)中。加入少量乙酸乙酯，攪拌混合物直至產物沉淀。經過濾和硅膠柱層析(以乙酸乙酯/石油醚(1∶9)作為洗脫劑)后得到20a(0.52g，mP163-164℃)。
實施例121-(3-溴苯基)-5-二甲氨基苯并咪唑鹽酸鹽(23a)向25a(0.8g，2.78mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸鉀(0.83g，6mmol)和碘甲烷(0.36ml，5.83mmol)，并于室溫下攪拌4小時。將混合物倒入水(80ml)中并用乙酸乙酯萃取。于MgSO4上干燥有機相，濃縮至少量，并通過硅膠洗脫(利用乙酸乙酯/石油醚(1∶9))，蒸發溶劑或，將油狀產物溶于無水乙醚，加入醚化鹽酸(2ml)后產物以鹽酸鹽形式沉淀，過濾產物并在氮氣下干燥。產量0.21g，mP146-150℃。
實施例135-叔丁基-1-(5-3-(2-吡啶基)噁二唑))苯并咪唑(26a)。
將44a(0.75g，2.55mmol)的THF(30ml)加熱回流。加入碳酰二咪唑(0.75g，4.5mmol)并維持回流1小時。向10ml該溶液中加入吡啶-2-脲基肟(0.28g，2mmol)，并將混合物加熱回流2小時。蒸發溶劑后，加入甲苯(5ml)，并將混合物回流過夜。除去溶劑，剩下的粗產物經用水研磨后沉淀。過濾產物，干燥，并用石油醚洗滌。產量0.29g，mP139-141℃。
化合物27a-30a和33a可類似地由合適的脲基肟制得。
實施例143-(4-嗎啉基)硝基苯將3-硝基苯胺(10g，72mmol)的DMF(100ml)加至雙(2-氯乙基)醚(11.7ml，100mmol)和碳酸鉀(27.6g，200mmol)中。混合物加熱回流10小時，再加入雙(2-氯乙基)醚(3ml)，并維持回流18小時。重復加入雙(2-氯乙基)醚并繼續回流4小時。蒸發溶劑后，將殘余物在水和乙酸乙酯間分配。干燥并蒸發有機相，殘余物用乙醚萃取。濃縮萃取物，并通過硅膠柱層析純化(以乙酸乙酯/石油醚(3∶7)作為洗脫劑)，產量3.4g，mp87-90℃。
3-(4-嗎啉基)苯胺按實施例4氫化3-(4-嗎啉基)硝基苯(1.9g，9.1mmol)，產量1.27g，mP115℃。
4-叔丁基-3′-(4-嗎啉基)-2-硝基二苯胺(32c)將4-叔丁基-1-碘-2-硝基苯(按與4g(實施例9)類似由4-叔丁基-2-硝基苯胺(實施例7)制得)(3g，10mmol)、3-(4-嗎啉基)苯胺(1.2g，6.7mmol)、碳酸鉀(1.38g，10mmol)和Cu-青酮(30mg)充分混合，并于170℃加熱5小時。按實施例6所述分離和純化產物，得到0.2g油狀產物。
實施例15N，N-雙(2-硝基-4-三氟甲基)-1，3-苯二胺(42c)和N-(2-硝基-4-三氟甲基)-1，3-苯二胺(45c)。
向4-氯-2-硝基三氟甲苯(7.6ml，50mmol)的無水DMF溶液中加入三乙胺(7ml，50mmol)和1，3-苯二胺(3.24g，30mmol)，混合物于80℃加熱過夜，然后于120℃加熱6小時。蒸除溶液后將殘余物在水和乙醚間分配。干燥并濃縮有機相，通過硅膠柱層析分離產物混合物(以乙醚/石油醚(1∶1)作為洗脫劑，得到42c3.7g，mP133-135℃;得到45c3.7g，mP110-112℃。
N-(2-硝基苯基)-N′-(2-硝基-4-三氟甲苯基)-1，3-苯二胺(39c)將45c(2g，6.7mmol)、1-氟-2-硝基苯和碳酸鉀(1g，7mmol)充分混合，并于180℃加熱3天。冷卻后將混合物在水和乙酸乙酯間分配。有機相干燥、濃縮并用乙醚萃取。乙醚萃取物經過一硅膠柱后產生39c，0.8g，mP95-98℃。
實施例16N-(乙酰基)-N′-(2-硝基-4-三氟甲基)-1，3-苯二胺(40c)向45c(1.7g，5.7mmol)和三乙胺(0.84ml，6mmol)的THF(20ml)溶液中加入乙酰氯(0.4ml，6mmol)加完后加水，并將混合物攪拌15分鐘。過濾并風干產物。mP188-190℃。
實施例174-叔丁基-3′-羧基-2-硝基二苯胺(44c)將4-叔丁基-2-硝基苯胺(見實施例7)、3-碘苯甲酸(10g，40mmol)、碳酸鉀(5.5g，40mmol)和催化量Cul充分混合，并于230℃加熱4小時。冷卻混合物至100℃，加水。冷卻至室溫后，通過小心地加入冰醋酸使溶液成酸性。濾出沉淀并用二氯甲烷洗滌。從2-丙醇中重結晶后得到44c。(4.3g)，mP194-195℃。
實施例183-乙酰基-1，2-苯二胺鹽酸鹽按實施例笨所述方法由3-乙酰基-2-硝基苯胺制得，mP246-250℃。
4-乙酰基苯并咪唑按實施例1所述方法由3-乙酰基-1，2-苯二胺制得。mP220-223℃。
4-乙酰基-1-(3-硝基苯基)苯并咪唑(3g)將4-乙酰基苯并咪唑(4.4g，27.5mmol)溶于無水DMSO(40ml)并冷卻。加入氫化鈉(0.91g，80%懸浮油中)，并將混合物溫熱至室溫。當氫氣停止蒸發后，加入1-氟-3-硝基苯，并將混合物于120℃加熱過夜。冷卻后將反應混合物倒入冰-水中，過濾粗產物，通過硅膠柱層析純化(以乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作為洗脫劑)，得到2.09g，mP175-177℃。
實施例194-硝基苯并咪唑按實施例1所述，由3-硝基-1，2-苯二胺制得，mP242-245℃。
4-硝基-1-(3-硝基苯基)苯并咪唑與3g類似，由4-硝基苯并咪唑和1-氟-3-硝基苯制得。
mP260-262℃。
1-(3-氨基苯基)-4-硝基苯并咪唑按實施例3a所述，由4-硝基-1-(3-硝基苯基)苯并咪唑制得，mP159-161℃。
4-硝基-1-(3-新戊酰氨基苯基)苯并咪唑(5g)將1-(3-氨基苯基)-4-硝基苯并咪唑(0.15g，0.6mmol)懸浮于THF(4ml)中，加入三乙胺(0.084ml)，0.6mmol)和新戊酰氯(0.074ml，0.6ml于1mlTHF)。于室溫攪拌3小時后，加入另一當量新戊酰氯，并將溫度升至70℃維持0.5小時，蒸發溶劑后，用乙酸乙酯萃取殘余物。于MgSO4上干燥萃取物，蒸發除去溶劑。用含有少量二氯甲烷的石油醚研制后得到5g，產量0.12g，mP105-110℃。
實施例204-叔丁基-1-氟苯于5℃將4-叔丁基苯胺(14.9g，100mmol)懸浮于鹽酸(50ml，6ml)中。以使溫度保持在5-7℃之間的速率加入亞硝酸鈉(7.6g，110mmol于10ml水)。加畢，攪拌所得溶液15分鐘，于5-8℃加入四氟硼酸鈉(15.4g，140mmol)于30ml水)。攪拌混合物15分鐘，過濾出4-叔丁基苯四氟硼酸重氮，抽濾干燥，并用乙醚洗滌，得到20.96g產物。在油浴上于140℃加熱分解該重氮鹽，減壓蒸餾產物，得到11.15g無色油狀物。
4-叔丁基-1-氟-2-硝基苯于0℃將1-氟-4-叔丁基苯(10g，65.79mmol)溶于濃硫酸(40ml)。1小時內分批加入固體硝酸鉀(6.64g，65.79mmol)。溫度維持在5℃以下。加畢，繼續攪拌2小時，將反應混合物倒入冰-水(400ml)中，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。依次用水、碳酸氫鈉水溶液(1M)和水洗滌有機相，于MgSO4上干燥，并通過硅膠(5g)過濾，蒸發溶劑后得到產物(10.32g)。利用含1%二氯甲烷的石油醚作為洗脫劑，進行硅膠柱層析，得到純產物(7.6g，無色油狀物)。
N-(2-溴-6-吡啶基)-4-叔丁基-2-硝基苯胺將4-叔丁基-1-氟-2-硝基苯(1.97g，10mmol)、2-氨基-6-溴吡啶(1.73g，10mmol)和碳酸鉀(1.38g，10mmol)充分混合，并于150℃加熱過夜。然后升至180℃加熱30小時。冷卻后，加入水和少量乙酸乙酯，并攪拌混合物1小時。干燥并濃縮有機相，利用石油醚/乙醚(9∶1)通過硅膠洗脫，產量1.25g，mP78-81℃。
2-氨基-N-(2-溴-6-吡啶基)-4-叔丁基苯胺按實施例3所述，從N-(2-溴-6-吡啶基)-4-叔丁基-2-硝基苯胺(1.25g，3.57mmol)制得。產量0.85g，mP125-128℃。
1-(2-溴-6-吡啶基)-5-叔丁基苯并咪唑(6g)按實施例1所述，從2-氨基-N-(2-溴-5-吡啶基)-4-叔丁基苯胺(0.8g)制得，產量10mg(大部分起始物被甲酰化，無用環)，mP98-100℃。
實施例211-(3-溴苯基)-4-硝基苯并咪唑(7g)將4-硝基苯并咪唑(見實施例19，0.75g，4.6mmol)、1，3-二溴苯(1.11ml，9.2mmol)、碳酸鉀(0.64g，4.6mmol)和催化量Cu-青銅于無水1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中混合，并于140℃加熱3天。加入1當量1，3-二溴苯，并繼續加熱24小時。冷卻后用乙酸乙酯萃取。干燥，并濃縮萃取物，利用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)通過硅酸洗脫，得到7g(33mg，mP180-182℃)。
實施例22N-(2，6-二硝基-4-三氟甲苯基)氨茴酸乙酯(1i)向4-氯-3，5-二硝基三氟甲苯(6.76mg，25mmol)和氨茴酸乙酯(3.7ml，25mmol)的無水DMF(20ml)混合物中分批加入氫化鈉(30mmol)1.2g 60%懸浮于油)。于80℃攪拌混合物過夜，冷卻并倒入冰-水(400ml)。過濾產物，水洗并干燥。從乙醇(200ml)中重結晶后得到1i(7.27g，mP152-154℃)。
1j，于0℃向1i(3.42g，8.56mmol)和氯化銨(1.37g，25.7mmol)的乙醇(50ml)中加入硫化鈉(6.17g，25.7mmol)的50ml乙醇)。將反應混合物加熱至室溫。1小時過濾混合物，將濾液蒸干。依次用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)和乙醚研磨殘余后得到1j，產量2.28g，mP285-293℃。
1h，按實施例4所述氫化1j(1.43g，4.42mmol)，將產物以游離堿形式分離出來。產量0.66g。
1f(結構見表5)，按實施例1所述，由1h(0.66g，2.24mmol)制得。產量0.42g，mP330-332℃。
實施例232f(結構見表5)。于0℃向1f(1g，3.3mmol)的無水DMF(10ml)溶液中加入氫化鈉(0.1g，3.3mmol)。加畢，將混合物于室溫攪拌20分鐘。加入碘甲烷(0.52g，3.66mmol)，并繼續攪拌4小時。將反應混合物倒入水(40ml)中，過濾并干燥產物。用無水乙醚研磨后得到2f(0.37g，mP197-198℃)。
實施例244f(結構見表5)。于0℃向2f(0.1g，0.33mmol)的無水THF(4ml)溶液中加入LiAlH(10mg，0.33mmol)，攪拌混合物15分鐘，并倒入冰-水(10ml)中。過濾并干燥產物，得到4f(0.1g，mP169-170℃)實施例252′，6′-二硝基-2-羥甲基-4′-三氟甲基二苯胺(5j)將4-氯-3，5-二硝基三氟甲苯(10g，36.96mmol)、2-羥甲基苯胺(5g，40.66mmol)和碳酸鉀(5.1g，36.96mmol)的DMF(250ml)混合物于室溫下攪拌1.5小時。混合物倒入冰-水(1l)中，并過濾產物。用含有少量二氯甲烷的石油醚研磨后得到5j(9.73g，mP117-120℃)。
2′，6′-二硝基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-4′-三氟甲基二苯胺(5i)。
于室溫下向5j(9g，25.19mmol)的吡啶(55ml)溶液中分批加入4-甲苯磺酰氯。加畢，于40℃過夜攪拌混合物，倒入冰-水中，并用鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取產物，通過蒸發溶劑進行分離。用乙醚研磨后得到純5i，產量13.49g。
5h，于0℃向5i(7g，13.69mmol)和氯化銨(4.4g，82.12mmol)的乙醇(250ml)溶液中分批加入硫化鈉(19.7g，82.12mmol)，加畢，將混合物于室溫下攪拌5h。過濾并蒸發溶劑后得到粗產物，經乙醚萃取及硅膠柱層析(以乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作為洗脫劑)后得到純5h(1.51g，mP135-138℃)。
5f(結構見表5)，將5h(1.46g，5.23mmol)在甲酸(50ml)中回流1.5小時。冷卻后的混合物倒入水(200ml)中并用乙酸乙酯萃取。利用乙酸乙酯，通過硅酸洗脫萃取物，得到甲酰化的產物，經在乙醇的氫氧化鈉中回流后得到5f。產量0.58g，mP242-243℃。
實施例26N-(4-甲基-2-硝基苯基)氨茴酸(6j)將2-碘苯甲酸(5g，20.16mmol)、4-甲基-2-硝基苯胺(6.12g，40.32mmol)、碳酸鉀(2.8g，20.3mmol)和Cul(0.2g)充分混合，并于200℃加熱1小時。冷卻后將固體反應混合物在乙酸乙酯和氫氧化鈉水溶液(1M)之間分配。經鹽酸(4M)酸化后從水相中沉淀出產物，產量3.69mg，mP209-213℃。
9，10-二氫-2-甲基-4-硝基吖啶-9-酮(6i)于100℃將6j(2.56g，9.41mmol)在濃硫酸(6ml)中加熱1小時。冷卻后將混合物倒入冰-水(50ml)中。過濾產物，水洗并風干。mP232-234℃。
9，10-二氫-4-氨基-2-甲基吖啶-9-酮(6h)按實施例3所述由6i(2g，7.87mmol)制得。產量1.4g，mP292-297℃。
6f(結構見表5)按實施例1由6h(1g，4.46mmol)制得。經用乙醇重結晶后得到0.4g，mP結255-257℃。
實施例27咪唑并[6，7-d]苯并呋喃酮(3h)按照實施例1所述由6，7-二氨基苯并呋喃酮(3.7g，22.57mmol)制得。產量3.8g，mP280℃。
6-(3-硝基苯基)咪唑基[6，7-d]苯并呋喃酮(3e)向3h(0.45g，2.5mmol)的無水DMSO中加入氫化鈉(0.1g 80%懸浮于油中)。氮氣停止逸出后加入3-氟硝基苯(0.32ml，3mmol)，并將混合物于120℃攪拌2天。冷卻后加水和少量冰醋酸。過濾產物，通過硅膠柱層析純化(以二氯甲烷/丙酮(9∶1)為洗脫劑)，產量9mg，mP266-268℃。
實施例28
5-溴-6，8-二氫-7-甲基-2H-吡咯并[3，4-e]苯并咪唑。
將7-溴-2，3-二氫-2-甲基-1H-異吲哚(0.6g)的甲酸(10ml)溶液回流5小時，然后蒸發干燥。用水/EtOAc(5/5ml)混合物處理殘余物，用碳酸鈉調節PH至9，得到沉淀的標題化合物，為灰色結晶，mP225-227℃。
實施例29 在標準條件下Pdlc作為催化劑，氫化上述產物，得到2，3-二氫-2-甲基-1H-異吲哚氫溴酸，mP＞300℃。
實施例30
3-(3-溴苯基)-6，8-二氫-7-甲基-2H-吡咯并[3，4-e]苯并咪唑將6，8-二氫-7-甲基-2H-吡咯并[3，4-e]苯并咪唑(0.25g)、K2CO3(0.26g)、3-溴-1-碘苯(0.8g)和銅粉(15-20mg)的混合物于180℃-N-甲基-2-吡咯烷酮中加熱3小時。然后將混合物在EtOAc和水之間分配。于Na2SO4上干燥有機相并蒸發。以EtOAc為洗脫劑在SiO2上純化油狀殘余物。′H-NMR(500MHz，CDCl3)ppm2.8(s，3H)，4.2(s，2H)，4.45(s，2H)，7.2-7.7(m，6H)芳族(8.1(s，1H咪唑)。
實施例313-(3-硝基苯基)-苯并[e]苯并咪唑(2k)于0℃向3K(2.2g，13mmol)的無水DMSO(30ml)溶液中加入氫化鈉(0.43g，80%于油中，14.3mmol)，停止逸出氫氣后，加入3-氟硝基苯(1.52ml，14.3mmol)，混合物于110-120℃加熱2天。冷卻后用4倍體積的水稀釋混合物，并用乙酸乙酯萃取。干燥并蒸發溶劑后，用乙醇研磨，得到2k蘭色結晶(1.49g，40%)，mP136-138℃。
3-(3-硝基苯基)-吡啶并[1，3-e]苯并咪唑(4k)類似地從5k(0.7g，4.14mmol)制得，產量0.25g(21%)，mP219-221℃。
3-(3-硝基苯基)-7-甲基-哌啶并[3，4-e]苯并咪唑鹽酸鹽(6k)。
類似地，利用2當量氫化鈉由7k(1.56g，7mmol)制得。產量70mg(3%)，mP266-269℃。
實施例321，2-二氨基萘鹽酸鹽按美國專利申請號08/124，770(1993，9，24)中所述方法，與2-甲基-1，2，3，4-四氫并喹啉類似地制得，mP223-226℃。
5，6二氨基喹啉鹽酸鹽按實施例4所述方法由5-氨基-6-硝基喹啉(1g，5.29mmol)制得。產量1.0g(97%)，mP214-220℃。
實施例331-(3-(3-吡啶基)苯基)-5-羥甲基苯并咪唑(49a)于0℃及N2條件下，在1小時內向48a(3.5g，9.8mmol)的無水THF(25ml)溶液中分批加入LiAlH4(0.36g，4.9mmol)。加畢，于室溫過夜攪拌混合物。用水稀釋混合物，并用乙酸乙酯萃取。于MgSO4上干燥有機相并蒸發，利用EtOH/MeCH混合物(9∶1)通過硅膠洗脫殘余物，從各純級分中蒸發溶劑后得到49a，產量1.58g(54%)，mP183-185℃。
實施例341-(3-(3-吡啶)苯基)-5-甲酰苯并咪唑(50a)
向49a(0.68g，2.26mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入苯亞硒酸(0.64g，3.39mmol)。于70℃加熱混合物5小時，冷卻后過濾產物，并依次用熱甲苯和CH2Cl2洗滌，產量0.58g(86%)，mP200-202℃。
實施例351-(3-(3-吡啶基)苯基)-5-醛肟基苯并咪唑(52a)向50a(0.25g，0.84mmol)的EtOH(10ml)溶液中加入羥胺鹽酸鹽(0.17g，2.48mmol)，于70℃加熱懸浮液30分鐘。冷卻后加水，過濾產物，水洗并風干后得到52a(0.14g，53%)，mP228-230℃。
實施例361-(3-(3-吡啶基)苯基)-5-脲亞氨基苯并咪唑(55a)與52a類似，只是向反應混合物中加入了1當量吡啶。產量0.18g(60%)，mP275-278℃。
實施例371-苯基-5-三氟甲基-7-苯甲酰氨基苯并咪唑(15g)向14g(0.3g，1.08mmol)的THF(10ml)溶液中加入三乙胺(0.3ml)和苯甲酰氯(0.23ml)。于室溫下過夜攪拌混合物。真空除去溶劑，殘余物在水和乙酸乙酯間分配。干燥蒸發有機相。油狀殘余物溶于乙醚，加入石油醚沉淀產物。產量0.15g(36%)，mP152-155℃。
實施例381-(3-溴苯基)-5-甲氧苯基苯并咪唑(66a)于0℃，向65a(1g，3.3mmol)的無水DMF(10ml)溶液中加入氫化鈉(0.11g，80%于油中，3.63mmol)，氫氣停止逸出后加入碘甲烷(0.23ml，3.63mmol)。于40℃攪拌混合物1小時。用水稀釋并用乙酸乙酯萃取，于硅膠上柱層析(以乙酸乙酯為洗脫劑)，得到66a無色油狀物。產量0.52g(59%)。
表1 化合物1a-66a No. R1R2Mp/℃ 起始物實施例1a CF3l 86-87 1b 12a Me CN 142-143 2b 13a CF31-咪唑基 177-180 1a 24a i-PrO2C 1-" 125-128 4b 15a Me 1-" 167-168 5b 16a*t-Bu 1-" 200-210 6b 17a t-Bu 1-(4-苯基咪唑基) 175-177 7b 18a*t-Bu 1-(4-甲基咪唑基) 215-225 8b 19a Ph 1-咪唑基 163-164 9b 110a n-Bu 1-" 10b 111a n-Bu 1-(4-苯基咪唑基) 11b 112a n-Bu 1-(2-甲基咪唑基) 12b 113a*(CH2)5CH 1-咪唑基 222-225 13b 114a*i-Pr 1-" 208-212 14b 115a i-Pr 1-(4-苯基咪唑基) 215-218 15b 116a i-Pr 1-(2-甲基咪唑基) 16b 117a NO21-苯并咪唑基 237-240 31a 218a l 3-吡啶基 200-202 19a 919a NH23-" 172-175 24a 1020a t-Bu 3-氨基苯基 162-164 43a 1121a t-Bu 3-呋喃基 118-120 43a 11b22a t-Bu 3-吡啶基 137-140 43a 11c23a*NMe2Br 146-150 25a 1224a NO23-吡啶基 229-230 31a 11c25a NH2Br 140-142 31a 1026a t-Bu 5-(3-(2-吡啶基)噁二唑基 139-141 44a 1327a t-Bu 5-(3-(3-") 138-143 44a 13
28a t-Bu 5-(3-(4吡啶基)噁二唑基) 94-96 44a 1329a t-Bu 5-(3-(2-呋喃基)" 157-159 44a 1330a t-Bu 5-(3-環丙基)噁二唑基) 176-178 44a 1331a NO2Br 187-189 31b 132a t-Bu 4-嗎啉基 141-143 32b 133a t-Bu 5-(3-甲基)噁二唑基 142-145 44a 1334a i-Pr 1-苯并咪唑基 150-152 34b 135a t-Bu 1-(5-叔丁基)苯并咪唑基 263-265 35b 136a NO21-咪唑基 232-234 31a 237a t-Bu CN 138-140 37b 138a Ph 1-(2-甲基)咪唑基 192-194 9b 139a CF31-苯并咪唑基 275-279 39b 140a*CF33-乙酰氨基 223-226 40b 141a HCONH 1-咪唑基 234-235 41b 1d42a CF31-(5-三氟甲基)-苯并 171-172 42b 1咪唑43a t-Bu Br 132-134 43b 144a t-Bu COOH 215-216 44b 145a 3-呋喃基 3-吡啶基 160-163 18a 11b46a Ph 3-" 139-141 18a 11e47a i-PrO2C Br 102-104 47b 148a i-PrO2C 3-吡啶基 108-111 47a 11c49a CH2OH 3-" 183-185 48a 3350a CHO 3-" 200-202 49a 3451a 3-呋喃基 3-" 178-182 18a 11c52a CHNOH 3-" 228-230 50a 3553a 3-(3-環丙 3-" 178-180 48a 13基)噁二唑基54a 2-硝基苯基 3-吡啶基 195-197 18a 11 55a CHNNH2- 3-" 275-278 50a 36C(O)NH256a 1-咪唑基 3-吡啶基 187-190 18a 257a 2-呋喃基 3-" 160-165 18a 2g58a CH2OCH33-" 119-120 66a 11c59a CHNOCH33-" 205-207 50a 35h60a i-Pr 3-" 155-160 61a 11c61a i-Pr Br 82-86 61b 1
62a*環丙基甲氧 Br 160-168 63a 38i基63a OH Br 230-234 63b 1j64a 芐氧基 Br 189-193 63a 33k65a CH2OH Br 112-114 47a 3366a CH2OCH3Br ** 65a 38＊以鹽酸鹽分離＊＊以油狀物分離a分解b由3-呋喃硼酸起始c由3-吡啶硼酸二乙酯起始d5-氨基在反應過程中被甲酰化e由苯基硼酸起始f由2-硝基苯基硼酸起始g由2-(三丁基甲錫烷基)呋喃起始h由甲氧胺鹽酸鹽起始表2 化合物1b-63b No R1R2Mp/℃ 起始物實施例1b*CF3l 182-185 1c 32b Me CN 173-174 2c 3a4b i-PrO2C 1-咪唑基 ** 4c 4a5b Me 1-" 143-148 5c 3a6b t-Bu 1-" 184-187 6c 3a7b t-Bu 1-(4-苯基咪唑基) ** 7c 4a8b t-Bu 1-(4-甲基咪唑基) ** 8c 4a9b Ph 1-咪唑基 210-215 9c 3a10b n-Bu 1-" 10c 411b n-Bu 1-(4-苯基咪唑基 11c 412b n-Bu 1-(2-甲基咪唑基 12c 413b*(CH2)5CH 1-咪唑基 175-181 13c 414b*i-Pr 1-" 185-190 14c 415b*i-Pr 1-(4-苯基咪唑基 265-268 15c 416b i-Pr 1-(2-甲基咪唑基 16c 431b NO2Br 177-179 31d 3a32b t-Bu 4-嗎啉基 ** 32c 3a34b i-Pr 1-苯并咪唑基 ** 34c 4a35b t-Bu (2-氨基-4-叔丁 222-224 35c 4a基-苯基)氨基37b*t-Bu CN 207-208 37c 439b CF3(2-氨基苯基)氨基 ** 39c 4a40b*CF3乙酰氨基 219-221 40c 441b*NH2咪唑基 258-262 41c 442b*CF3(2-氨基-4-叔丁 170-173 42c 4氨基 基苯基)43b*t-Bu Br 213-215 43c 344b t-Bu COOH 158-160 44c 4a
47b i-PrO2C Br 98-101 47d 3a61b*i-Pr Br 197-203 14d 363b 環丙基 Br 122-125 63c 3a甲氧基＊作為鹽酸鹽分離＊＊作為油狀物分離表3 化合物1c-63c No. R1R2Mp/℃ 起始物實施例1c CF3l 98-101 5a2c Me CN 162-163 2b4c i-PrO2C 1-咪唑基 ** 4d 25c Me 1-" 124-126 5d 26c t-Bu 1-" ** 6d 27c t-Bu 1-(4-苯基咪唑基) ** 6d 28c t-Bu 1-(4-甲基咪唑基) ** 6d 29c Ph 1-咪唑基 114-120 9d 210c n-Bu 1-" 10d 211c n-Bu 1-(4-苯基咪唑基) 10d 212c n-Bu 1-(2甲基咪唑基) 10d 213c (CH2)5CH1- 咪唑基 ** 13d 214c i-Pr 1-" 65-66 14d 215c i-Pr 1-(4-苯基咪唑基) 123-124 14d 216c i-Pr 1-(2-甲基咪唑基) 14d 232c t-Bu 4-嗎啉基 ** 1434c i-Pr 1-苯并咪唑 ** 14d 235c t-Bu (2-硝基-4-叔 120-122 6c丁基苯基)氨基37c t-Bu CN 83-84 6b39c CF3(2-硝基苯基)氨基 95-98 45c 1540c CF3乙酰氨基 188-190 45c 1641c NO21-咪唑基 167-169 31d 242c CF3(2-硝基-4-三氟 133-135 15甲基苯基)氨基43c t-Bu Br 74-76 6d 6
44c t-Bu COOH 194-195 1745c CF3NH2110-112 1563c 環丙基 Br 76-82 6d/38e甲氧基＊＊作為油狀物分離a市售起始物未列出b由4-甲基-2-硝基苯胺和3-溴芐腈起始c使用2當量-4-叔丁基-2-硝基苯胺d利用1，3-二溴苯e利用溴代甲基環丙烷表4 化合物4d-47d No. R X Mp/℃ 實施例4d i-PrO2C l 176-179 5aa5d Me Br 103-104 66d t-Bu Br 86-87 6/79d Ph Br 109-110 6/810d n-Bu Br ** 6/713d (CH2)5CH Br ** 6/714d i-Pr Br 51-52 6/7b31d NO2Br 170-172 5ac47d i-PrO2C Br 162-165 5ad＊＊作為油狀物分離a由4氯-3-硝基苯甲酸異丙酯和3-碘苯胺起始b硝化前向N-乙酰苯胺/乙酸酐懸浮液中加入催化量濃硫酸c由2，4-二硝基氟苯和3-溴苯胺起始d由2，4-二硝基氟苯和3-溴苯胺起始表5 化合物1f-8f No. A B R Mp/℃ 起始物 實施例1f NH C=O CF3330-332 222f NMe C=O CF3197-198 1f 233f NEt C=O CF3173-174 1f 23a4f NMe CHOH CF3169-170 2f 245f N CH CF3242-243 256f 不存在 C=O Me 255-257 267f " C=O t-Bu 240-242 26b8f " CHOH t-Bu 188-190 7f 24a以碘乙烷代替碘甲烷b由4-叔丁基-2-硝基苯胺起始，實施例7
表6 化合物1g-15g No. R1R2R3R4X Mp/℃ 起始物 Ex1g H CF33-吡啶基 H CH 118-120 4g 11a2g H CF33-氨基苯基 H CH 202-205 4g 113g COCH3H H NO2CH 175-177 184g H CF31 H CH 118-120 95g NO2H H 3-新戊酰氨基 CH 105-110 196g H t-Bu H Br N 98-100 207g NO2H H Br CH 180-182 218g H CF3NH2Ph CH 70-71 9g 49g H CF3NO2Ph CH 150-152 9b10g H CF33-氨基苯基 CN CH 211-215 11g 1111g H CF3l CN CH 174-175 9c12g H CF3Ph H CH 174-176 13g 11d13g H CF3l H CH 118-120 14g 9e14g*H CF3NH2H CH ** 9f15g H CF3PhCONH H CH 152-155 14g 37＊作為鹽酸鹽分離＊＊不經純化使用a利用3-吡啶基硼酸二乙酯b與4i類似，由4-氯-3，5-二硝基三氟甲苯和3-氨基聯苯制得c與4g類似，由4-氯-3，5-二硝基三氟甲苯和3-氨基芐腈制得d利用苯基硼酸e與4g類似f與4h類似，由4-氯-3，5-二硝基三氟甲苯起始表7 化合物1k-11k No. R1R2R3Mp/℃ 起始物實施例1k =N-S-N= 3- 碘苯基 193-195 1l 1/32k -CH=CH-CH=CH- 3-硝基苯基 136-138 3k 313k -CH=CH-CH=CH- H 273-285 1,2-二氨基萘 1/324k -CH=CH-CH=N- 3-硝基苯基 219-221 5k 315k -CH=CH-CH=N- H 270-272 5,6-二氨基 1喹啉6k*-CH2-N(CH3)-(CH2)2- 3-硝基苯基 266-269 7k 317k*-CH2-N(CH3)-(CH2)2- H 297-299 5,6-二氨基 32-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉8k*H t-Bu 8-異喹啉基 253-260 8l 1/39k H CF35- 喹啉基 181-183 9l 1/410k H CF36-" 190-194 10l 1/411k H CF31-萘基 170-173 11l 1/3＊作為鹽酸鹽分離＊＊按美國專利申請08/124，770(1993.9.24)所述方法制備表8 化合物1l-11l No. R1R2R3Mp/℃ 起始物實施例1l =N-S-N= 3-碘苯基 224-225 4-氯-3-硝基苯 5a并噻二唑8l H CF38-異喹啉*8-溴異喹啉 69l H CF35-喹啉基 138-140 5-氨基喹啉 5a10l H CF36-" 158-160 6-氨基喹啉 5a11l H CF31-萘基 148-150 1-氨基萘 5a＊作為油狀物分離
權利要求
1.下式化合物或其可作藥用的鹽 其中R3為 其中X為N；或C-R′，其中R′為氫或與R4共同形成-(NR111)m-C(=O)-、-(NR111)m-CHOH-或-N=C-橋，其中R111為氫或烷基，m為0或1；A、B、C和D之一為N，其余為CH；E、F、G和K之一為N-R″，其中R″為氫或烷基，其余為CH2；R6和R7獨立地為氫；鹵素；氨基；硝基；氰基；酰氨基；三氟甲基；烷基；烷氧基；COO-烷基；酰基；CH-NOH，CH=NO-烷基；CH-N-NH-(C=O)-NH2；可被烷基、硝基、鹵素或CF3一次或多次取代的芳基；或R6和R7共同形成(CH2)a-(Z)b-(C=Y)c-(Z′)d-(CH2)e橋，其中Z和Z′各自獨立地為O、S或NR111，其中R111為氫或烷基，Y為O或H2，a和e各自獨立地為0、1、2或3，b、c和d各自獨立地為0或1，條件是a、b、c、d和e之和不大于6；或R6和R7共同形成-CH=CH-CH=N-、-CH=CH-N=CH-、-CH=N-CH=CH-、-N=CH-CH=CH-或=N-S-N=橋；R4為氫；氨基；硝基；氰基；酰氨基；可被烷基、氨基、鹵素或CF3一次或多次取代的苯基；可被烷基、苯基、鹵素或CF3一次或多次取代的芳基；或R4與R′共同形成-(NR111)m-C(=O)-、-(NR111)m-CHOH-或-N=C-橋，其中R111為氫或烷基，m為1；R11為可被烷基、鹵素或CF3一次或多次取代的苯基；可被烷基、鹵素或CF3一次或多次取代的苯并咪唑基；可被烷基、苯基、鹵素或CF3一次或多次取代的芳基，氨基，硝基，氰基，酰氨基，三氟甲基；烷氧基；或酰基；條件是R6和R7中至少一個不為氫。
2.根據權利要求1的化合物，其中R4為氫，R3為 其中R11為吡啶基。
3.根據權利要求1的化合物，它為1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-甲基乙醛肟基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(2-呋喃基)-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-6-碘-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-甲基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-碘-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(1-(2-甲基咪唑基))-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-三氟甲基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(3-呋喃基)-苯并咪唑，4-三氟甲基-6，7-二氫-6-甲基-7-氧代-苯并咪唑并[3，4-ab][1，4]苯并二氮雜 ，及其可作藥用的鹽。
4.一種藥物組合物，它包括有效量的權利要求1化合物或其可作藥用的加成鹽以及至少一種可作藥用的載體或稀釋劑。
5.權利要求1的化合物用于制備治療包括人在內的活動物體的失調或疾病的藥物，它負責調節包括人在內的這類活動物體的中樞神經系統的苯并二氮雜 受體。
6.權利要求2的化合物用于制備治療包括人在內的活動物體的失調或疾病的藥物，它負責調節包括人在內的這類活動物體的中樞神經系統的苯并二氮雜 受體。
7.權利要求1的化合物用于制備治療包括人在內的活動物體的焦慮、睡眠失調、記憶失調、癲癇或任何其它驚厥性失調的藥物。
8.根據權利要求5的應用，其中所使用的化合物為1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-甲基乙醛肟基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(2-呋喃基)-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-6-碘-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-甲基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-碘-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(1-(2-甲基咪唑基))-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-三氟甲基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(3-呋喃基)-苯并咪唑，4-三氟甲基-6，7-二氫-6-甲基-7-氧代-苯并咪唑并[3，4-ab][1，4]苯并二氮雜 ，及其可作藥用的鹽。
9.制備權利要求1化合物的方法，它包括將下式化合物與甲酸或其反應性衍生物反應 其中R3、R4、R6和R7的定義見權利要求1。
10.根據權利要求9的方法，其中制備的是1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-甲基乙醛肟基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(2-呋喃基)-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-6-碘-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-甲基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-咪唑基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-碘-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-叔丁基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-異丙基-苯并咪唑，1-[3-(1-(2-甲基咪唑基))-苯基]-5-苯基-苯并咪唑，1-[3-(1-苯并咪唑基)-苯基]-5-三氟甲基-苯并咪唑，1-[3-(3-吡啶基)-苯基]-5-(3-呋喃基)-苯并咪唑，4-三氟甲基-6，7-二氫-6-甲基-7-氧代-苯并咪唑并[3，4-ab][1，4]苯并二氮雜 ，及其可作藥用的鹽。
全文摘要
本申請公開了上式化合物及其可作藥用的鹽。該藥物可治療各種中樞神經系統失調如癲癇或其它驚厥性失調，如焦慮、睡眠失調和記憶失調。
文檔編號A61P25/28GK1099391SQ94103348
公開日1995年3月1日 申請日期1994年3月23日 優先權日1993年3月24日
發明者O·阿克塞爾森, L·托伊博, F·瓦特詹 申請人:紐羅研究公司, 明治制果株式會社