專利名稱：生物機能調節物質的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有生物機能調節作用的硅酸聚合物、其制造方法以及含有以該物質作為有效成分的藥物組合物。
生物在適應外界、內在的變化的同時，又把生物的物理、化學的狀態調節、維持在一定的穩定的生理條件內，以此維持著個體的生命。
維持、調節生物正常的機構是通過構成生物的細胞、特別是其細胞膜來進行的。正如人們所知的那樣，細胞膜是由二層的磷脂質組成，通過存在于細胞膜的膜表面蛋白等各種受體來接受種種物質，并選擇性地使其透過，從而保持了細胞內外物質的化學的平衡，因而發揮著細胞的正常機能。
可是，由于某種原因，這種平衡被打亂，例如，構成細胞膜磷脂質的脂肪酸出現不平衡，即不飽和脂肪酸減少、飽和脂肪酸增加時，細胞膜全體變硬，膜流動性下降。
這種膜流動性的變化會帶來膜表面的各種受體和鈉、鉀、鈣等離子通道的正常機能下降，引起了細胞機能的不完全。
本發明者們，著眼于調節伴隨于在病態時產生的細胞機能不全面所引起的神經系統、內分泌系統以及免疫系統的失調，并可將其修復的生物的正常維持機構，銳意地研究了可提高生物自然治愈力，使生物的機能正常化的物質，從而完成了本發明。
本發明是涉及通過由于聚合物化而得到的活性化的水溶性硅酸鹽，它是可修復病態時產生的細胞機能下降、調節、維持生物機能正常的物質，也涉及以此為有效成分的藥物和其制造方法。
已經知道，硅元素廣泛地分布于動植物界，特別是在動物組織中，硅酸鹽存在于毛、羽、骨、皮膚等中，它是形成骨骼的必須成分。在動物組織中形成了膠原中的交聯鍵，并含有酸性粘多糖體的構成成分。已經知道，這種硅元素是生物組織的必須成分，作為向動物投與硅元素時的藥理作用，可認為是由于抗巨噬細胞作用的抑制免疫作用和抗糖尿病作用。
作為硅酸化合物，有硅酸鎂、硅酸鋁等以制酸劑形式而被經常使用，但是目前為止尚沒有報導其聚合物也具有特殊的藥理作用。
本發明的目的在于提供具有調節生物機能作用的硅酸聚合物、其制造方法以及含有以該物質為有效成分的藥物組合物。
可修復、使在病態時產生的細胞機能下降正常化的并具有調節生物機能的本發明物質是硅酸或硅酸鹽聚合了的硅酸聚合物，優選的是可以使用水溶性的硅酸聚合物。作為硅酸可舉出如原硅酸、偏硅酸、中(meso)二硅酸、中三硅酸、中四硅酸等。這些硅酸的鹽可使用例如與鈉、鉀等的堿金屬的鹽或者是硅酸堿鹽的濃水溶液的水玻璃等含硅酸物質。另外也可使用向氧化硅中加入堿水溶液，加熱溶解后生成的硅酸鹽溶液。
本發明的硅酸聚合物分子量是4800至200萬，優選是2萬至100萬(用凝膠過濾法、超濾法、電泳法等分析)，硅酸的聚合度是75至33000，優選的是490至16500。
本發明的硅酸聚合物可用以下的方法制造。
將原硅酸鈉、偏硅酸鈉、原硅酸鉀、偏硅酸鉀等的水溶性硅酸鹽、或水玻璃等含有硅酸的物質溶解在水溶性溶劑中。由于上述硅酸的水溶液是高PH，所以可用鹽酸、硫酸、醋酸等通常的酸類調節PH值為2至10，優選的是PH值為4-9.5的范圍。最好向該水溶液中加入乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、白糖、葡萄糖、果糖、半乳糖等糖類。另外，也可添加食鹽、氯化鉀、硫酸鈉等鹽類。
從制劑上，最好將上述含硅酸水溶液干燥后作成粉末。粉末化可用通常使用的方法進行，例如可利用加熱或冷凍干燥方法。加熱干燥時，為了更好的粉末化，例如，可在150℃至250℃下進行干燥。冷凍干燥時，可按常規方法，在減壓下冷凍干燥后制成粉末。
作為檢驗聚合物的方法，是根據加入鉬酸銨液，通過亞硫酸鹽溶液的還原而產生的鉬酸蘭的顯色由于聚合而下降的方法來加以確認的。另外，也可在酸性條件下，通過凝膠過濾法，可以在高分子帶分離出硅酸聚合物，將其在堿性下分解，由鉬酸蘭進行確認。
實施例1將7.6g的水玻璃(硅元素1.2g)溶解在100ml的水中。另外，將97.5g的乳糖加溫溶解在300ml水中，將其與水玻璃溶液混合后，使用稀鹽酸調節PH到8.0。將其在200℃下干燥，回收90g的粉末。得到的本發明硅酸聚合物具有以下的物性值，1g中含有12mg的硅。
分子量13000至100萬聚合度210至16500實施例2將12.9g的偏硅酸鈉(硅元素1.2g)溶解在100ml的水中。另一方面，將95.8g的乳糖加溫溶解在300ml的水中，將其與偏硅酸鈉溶液混合后，使用稀鹽酸調節PH為8.0。將其在200℃下干燥，回收90g的粉末。得到的本發明硅酸聚合物具有以下的物性值，1g中含有12mg的硅。
分子量15000至90萬聚合度250至15000實施例3將5.9g的原硅酸鈉(硅元素0.6g)溶解在100ml的水中。另一方面，將99g的甘露糖醇加溫溶解在300ml的水中，使其與原硅酸鈉溶液混合后，使用稀鹽酸調節PH為8.0，將其在200℃下干燥，回收88g的粉末。得到的本發明硅酸聚合物具有以下的特性，1g中含有6mg的硅。
分子量20000至100萬聚合度330至16500實施例4將1.89g的水玻璃(硅0.3g)溶解在100ml的水中。并向其中加入500ml的20%乳糖水溶液，用稀鹽酸調節PH為8.0。將此液體分別填充到1.2ml藥劑瓶中，接著進行冷凍干燥。得到的干燥粉末在1個藥劑瓶中含有0.6mg的硅，并具有以下的特性。
分子量30000至150萬聚合度490至25000作用1.抑制肥大細胞的脫顆粒作用按通常方法測定本發明物質抑制肥大細胞的脫顆粒作用。即把本發明的硅酸聚合物溶液加在白鼠腹腔內肥大細胞的細胞懸浮液中，在37℃放置10分鐘后，加入作為組胺游離劑的化合物48/80溶液。反應10分鐘后，加入冷卻了的緩沖液，使反應停止，離心分離后，用熒光法測定上清層的組胺量。按常規方法求出被檢物質的組胺游離抑制率，本發明物質具有抑制肥大細胞的游離組胺的效果。
其結果表示在表1中。
表1本發明物質(實施例1)濃度組胺游離抑制率(硅g／ml)(％)1×10－86.2±2.01×10－77.6±8.51×10－637.6±0.71×10－583.0±11.91×10－496.2±0.9
2.抑制由于抗原抗體反應而引起的組胺游離作用將抗卵白白蛋白血清(IgE抗體)投入到白鼠的腹腔內，進行被動過敏反應。被動過敏反應24小時后，從白鼠的腹腔內取出肥大細胞，調制成細胞懸浮液。向細胞懸浮液中加入本發明硅酸聚合物溶液，在37℃下放置10分鐘后，加入卵白白蛋白溶液，引起抗原抗體反應，進一步反應10分鐘。以下，與上述1的試驗方法相同停止反應，求出被檢物質組胺的游離抑制率。其結果，本發明物質有意識地抑制了從通過抗原抗體反應的肥大細胞上游離出組胺。
結果之一例表示在表2中。
表2本發明物質(實施例2)濃度組胺游離抑制率(硅g／ml)(％)1×10－83.1±1.11×10－716.6±12.21×10－685.1±5.91×10－598.5±4.51×10－498.4±2.8
3.阻礙透明質酸酶的作用將本發明物質加入含有透明質酸酶的溶液中，在37℃下放置10分鐘后，加入透明質酸的基質溶液，進一步反應15分鐘。用醋酸緩沖液停止反應后，測定540nm的吸光度。與使用生理鹽水的對照群比較，求出透明質酸酶的阻礙率，其結果是依本發明物質的用量而顯示阻礙活性。
結果的一例示于表3。
表3本發明物質(實施例2)濃度透明質酸酶的阻礙率(硅μg／ml)(％)5010.910024.525051.750089.1
4.對豚鼠鼻腔內血管透過性的抑制作用在豚鼠的鼻腔內回流組胺，以漏出色素為指標調查鼻粘膜的透過性及分泌的亢進[小島、堤、變態反應、35卷、180-187頁(1986)]。也就是從氣管的切口，向鼻腔內插入聚乙烯管，并向靜脈內注射色素溶液。以每分鐘1ml回流生理鹽水，使之從鼻子流出10分鐘，洗凈后，采集隨后的20分鐘內從鼻腔流出的液體(A液)，接著回流用組胺生理鹽水10分鐘，而后采集從鼻子流出的液體(B液)。再次回流10分鐘生理鹽水10分鐘，采集從鼻子流出的液體(C液)。用離心分離采取的液體后，測定上層液在620nm的吸光度。
在組胺回流的30分鐘前，將本發明的物質溶液投入到腹腔內層，其結果顯示有意識地抑制了鼻粘膜的色素透過性。
結果之一例如表4所示。再者，鼻液中的色素量用吸光度表示。
表4本發明物質(實施例2)藥量(硅mg/kg)生理鹽水12.525.0A液0.88±0.440.45±0.130.33±0.09B液4.07±2.401.34±1.120.75±0.46C液3.82±2.051.72±1.750.88±0.56
5.改變末稍循環障礙的作用作為本發明物質對異常知覺的改善作用的指標，測定對由于喹碘仿引起的末稍循環障礙的改善作用。也就是將喹碘仿在27日內以漸增的量投入到白鼠膜腔內，引起末稍循環障礙后，將后肢浸泡在5℃水中2分鐘，給與低溫負荷，而后，用溫度記錄器圖象解析其后肢的溫度回復過程以評價改善循環障礙的作用。本發明物質是從投入喹碘仿第21日開始7日內連續地向靜脈注入。
結果之一例如表5所示。本發明物質的投藥組的投藥量是以硅mg/kg表示在括弧內。
表5低溫負荷解除后15分鐘后肢平均皮膚溫(℃)無處理組27.7±0.7對象組喹碘仿處置23.9±0.5本發明物質(實施例1)投藥群(5)24.2±0.2同(10)26.3±0.2同(20)27.0±0.3
6.鎮痛作用使用按照喜多等的方法[日藥理志、71卷、195-210頁(1975年)]作成的SART應力狀態的小白鼠，測定鎮痛作用。鎮痛作用的測定是按照蘭道爾·賽利特法進行。負荷著SART應力的動物是其疼痛極限值很低，使用蘭道爾·賽利特式壓力刺激裝置，在小白鼠的尾根部加上一個壓力刺激時，此后即使有一點刺激也能敏感地作出反應的是病態動物。
用被檢物質投藥后的極限值除以投藥前的極限值作為鎮痛系數，來測定本發明物質的鎮痛作用。通過將本發明物質投入至腹腔內，負荷著SART應力的動物的低的疼痛極限值隨著用量而得到改善。
結果表示在表6中。
表6本發明物質(實施例3)投與量平均鎮痛系數(硅mg/kg)2.51.355.01.5110.01.70
7.急性毒性試驗使用ddY系雄性小白鼠，10只一組為由靜脈及腹腔投藥進行急性毒性試驗，結果，本發明物質的LD50從靜脈投藥時以硅量計算為60.4mg/kg，腹腔內投藥時為71.8mg/kg。
由以上各種藥理試驗的結果明顯地看出本發明硅酸聚合物具有修復、使由病態時產生的生物機能異常正常的作用。例如，對于變態反應性和炎癥引起的病癥顯示了優良的治療作用，另外對負荷應力的病態動物也可改善其下降的疼痛極限值。
具有這種優良生物機能調節作用的本發明物質，可在神經、免疫、內分泌系統上發揮作用，可將陷入各種病態的生物體的機能恢復到正常狀態，所以，作為抗變態反應劑、抗炎癥劑、改善末稍血流和改善神經異常知覺劑、鎮痛劑等方面的藥物是非常有用的。也就是說，含有本發明物質作為有效成分的藥物組合物，對于由于變態反應和炎癥、疼痛而引起的各種疾病例如支氣管喘息、花粉癥、過敏性鼻炎、蕁麻疹、濕疹，接觸性皮炎、變態反應結膜炎等的變態反應疾病、胃炎、消化性潰瘍、腸炎、潰瘍性大腸炎、風濕性關節炎、皰疹、紅斑狼瘡、胃腸神經癥、呼吸神經癥、目眩、神經痛、四十肩肘炎、五十肩肘炎、腰痛、頸疼等各種疾病的治療、預防是非常有用的。
本發明的物質可與適當的藥用載體或者稀釋劑組合制成藥物，按通常的方法可制成各種劑型，可以制成經口或非經口給藥的固體、半固體、液體或氣霧的劑型。
處方時，可以單獨地使用本發明的物質，也可以與其他的藥物活性成分適當組合進行處方。
作為經口給藥的制劑，可以直接地或者與適當的添加劑，例如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯溶粉等常用的賦形劑一起，并適宜地組合結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠等結合劑，玉米淀粉、馬鈴薯溶粉、羧甲基纖維素鉀等崩解劑，滑石、硬脂酸鎂等潤滑劑，以及其他的增量劑、濕潤化劑、緩沖劑、保存劑、香料等制成片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑。
另外，也可混和可可脂等的油脂性基質、乳劑性基質或聚乙二醇等水溶性基質等親水性基質作成栓劑。
作為注射劑，可對無菌處理了的藥劑瓶中的粉末，在用時用注射用蒸餾水、生理鹽水、林格氏液進行溶解使用。另外也可作成植物油、合成脂肪酸甘油酯、高級脂肪酸酯、丙二醇等溶液或者懸浮液。
再者，可根據患者的狀態、疾病的種類使用最適宜治療的上述以外的劑型，例如制成軟膏、點眼劑等。
本發明物質的適宜投藥量是依投藥對象(患者年齡、體重、癥狀等)、劑型、投藥方法、投藥期間而變化的，為了得到較好的效果，對于普通成人，通常作為1日的硅酸量應為1μg到10mg/kg分成1次或數次給藥。當采用注射劑等的非經口給藥時，由于吸收等的影響，一般最好投藥量是經口給藥量的3至10分之1的用量。
以下，表示了含有以本發明物質為有效成分的藥物組合物的處方例，但本發明不受此限制。
處方例1(片劑)成分每片本發明物質100mg乳糖58mg結晶纖維素40mg硬脂酸鎂2mg計200mg
處方例2(膠囊)成分每個膠囊本發明物質50mg乳糖78mg馬鈴薯淀粉15mg硬脂酸鎂2mg滑石5mg計150mg
處方例3(注射劑)成分每藥劑瓶本發明物質冷凍結干燥品10mg生理鹽水(用時溶解)適量全量1ml
處方4(軟膏劑)成分本發明物質1g甘油單硬脂酸酯5g白色凡士林94g計100g
處方例5(坐劑)成分本發明物質0.1維德布溶膠H－151.9計2.0g
權利要求
1.生物機能調節劑，其中含有以硅酸聚合物為有效成分。
2.權利要求1記載的生物機能調節劑，其是抗變態反應劑。
3.如權利要求1記載的生物機能調節劑，其是抗炎癥劑。
4.權利要求1記載的生物機能調節劑，其是末稍血流改善劑。
5.權利要求1記載的生物機能調節劑，其是異常知覺改善劑。
6.權利要求1記載的生物機能調節劑，其是鎮痛劑。
7.權利要求1記載的生物機能調節劑，其中的硅酸聚合物是由水溶性硅酸鹽組成的。
8.權利要求7記載的生物機能調節劑，其中的硅酸鹽是堿金屬鹽。
9.權利要求8記載的生物機能調節劑，其中的硅酸鹽是硅酸鈉。
10.權利要求1記載的生物機能調節劑，其中的硅酸聚合物是由水玻璃構成的。
11.權利要求1記載的生物機能調節劑，其中的硅酸聚合物的分子量是4800至200萬。
12.權利要求1記載的生物機能調節劑，其中硅酸聚合物的聚合度是75至33000。
13.硅酸聚合物的制造方法，其中是將硅酸或硅酸鹽溶解在水溶性溶劑中，調節PH為4-10后，通過干燥而得到的。
14.權利要求13記載的制造方法，其特征是添加糖類。
15.權利要求14記載的方法，其特征是干燥含硅酸水溶液后，作成粉末。
16.權利要求15記載的制造方法，其特征是干燥方法采用冷凍干燥。
全文摘要
本發明涉及具有生物機能調節作用的硅酸聚合物，其制造方法以及含有以該物質作為有效成分的藥物組合物。
文檔編號A61K33/06GK1101260SQ94102949
公開日1995年4月12日 申請日期1994年3月18日 優先權日1993年3月19日
發明者小西甚右衛門, 浜田義一 申請人:日本臟器制藥株式會社