內皮素受體拮抗劑的制作方法

專利名稱：內皮素受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發明是關于新穎的吲哚衍生物，含這些化合物的藥物組合物，以及作為Endothelin(內皮素)受體拮抗劑的應用。
Endothelin(ET)是一種高效的血管收縮肽，由血管的內皮合成和釋放出。Endothelin以三種異構體ET-1，ET-2和ET-3存在。除非另有說明，“將指任何或全部的Endothelin的異構體]。Endothelin對心血管系統，尤其是冠狀的，腎的和大腦循環系統有很強的效應。Endothelin高度的或異常釋放與平滑肌的收縮有關，這種平滑肌收縮包括在心血管、大腦血管、呼吸的和腎的血漿發病機理中。業已報導在患有自發的高血壓、急性心肌梗塞形成，蛛網膜下的出血，粥樣硬化的病人，或患尿毒癥進行滲析的病人血漿中，有高水平的Endothelin。
在體內，Endothelin對血壓和心輸出量有明顯的影響，在鼠體靜脈的大丸劑注射ET(0.1到3nmol/kg)引起短暫的，劑量有關的抑制反應(延續0.5-2分鐘)，隨后在動脈血壓中有持久的劑量一依賴的上升，在施以劑量之后，動脈血壓可以維持2-3小時增高，在鼠體劑量超過3nmol/kg常常證明是致命的。
看來，Endothelin在腎血管床上產生優良的效應，它引起腎血流量的明顯和延續時間的降低，伴隨著在GFR，尿量、尿的鈉和鉀排泄的明顯降低。Endothelin盡管在房的促尿鈉排泄肽上有明顯提高，但產生持久的抗尿鈉排泄的效應。Endothelin也刺激血漿腎素活性，這些發明說明ET參與調節腎功能，同時也參與許多腎疾病，包括急性腎衰竭、Cyclosporine、腎中毒性和慢性腎衰竭。
研究說明在體內，大腦脈管系統對Endothelin的心管舒張藥和血管收縮劑效應都很敏感。因此，ET可以是大腦血管痙攣，一種蛛網膜下的出血常見的而又時常致命后果的一種重要介體。
ET也顯示出直接的中樞神經系統效應，例如嚴重窒息和局部缺血的損傷，這說明ET可以促使大腦梗塞的發展和神經元的死亡。
也說明ET對以下疾病有影響;心肌缺血(Nichols et al.Br.J.Pharn.99;597-601，1989 and Clozel and Clozel，Circ.Res.，651193-1200，1989)，心管痙攣(Fukuda et al.，Eur.J.Pharm，165301-304，1989 and Lǖscher，Circ.83701，1991)心臟衰竭，血管平滑肌細胞增生，(Takagi，Biochem & Biophys.Res.Commun.;168537-543，1990，Bobek et.al.，Am.J.Physiol.258408-C415，1990)和動脈粥樣硬化(Nakaki et al.，Biochem.& Biophys.Res，Commun.158880-881，1989，and Lerman et al.，New Eng.J.of Med.325997-1001，1991).在冠狀囊的血管成形術之后，顯示Endothelin水平增高(Kadel et al.，No.2491 Circ.82627，1990)。
而且，業已發現endothelin是分離的哺乳動物導氣管組織包括人的支氣管的很強收縮劑(Uchida et al.，Eur J.of Pharm.154227-228 1988，LaGente，Clin.Exp.Allergy 20343-348，1990;and Springall et al.，Lancet，337697-701，1991)。
Endothelin與下列病有聯系誘導胃粘膜的出血和壞死的損害(Whittle等，Br.J.Pharm.951011-1013，1988);雷諾氏病征(Cinniniello等，Lancl 337114-115，1991);偏頭痛(Edmeads，Headache，Feb，1991 P 127);膿毒病(Weitzberg等，Circ.Shock 33222-227，1991;Pittet等，Ann.Surg.213262-264，1991)，Cyclosporin-誘導的腎衰竭或高血壓(Eur.J.Pharmacol.，180191-192，1990，Kidney Int.371487-1491，1990)和內毒素休克及其它內毒素誘發的疾病(Biochem，Biophys.Res.Commun.，1611220-1227，1989，Acta Physiol.Scand.137317-318，1989)。
因此，endothelin受體拮抗劑會提供一種獨特的方法進行藥物治療高血壓，腎衰竭，大腦血管疾病，心肌局部缺血，咽峽炎，心臟衰竭，氣喘，動脈粥樣硬化，雷諾氏病癥，潰瘍，膿毒癥，偏頭痛，青光眼，內毒素體克，內毒素誘導各種器管衰竭或散布的血管內的凝固，Cyclosporin-誘發腎衰竭和在血管成形術和預防再狹窄中作附加物。
本發明包括式1所代表的吲哚衍生物及含這些化合物的藥物組合物，及它們作為endothelin受體拮抗劑的應用，該拮抗劑用于治療包括如下各種心血管病和腎病但并不是限于這些疾病高血壓，急性和慢性腎衰竭，Cyclosporine。誘導的腎中毒，發作，腦心血管的血管痙攣，心肌缺血，咽痛，心臟衰竭和粥樣硬化。
本發明又包括在動物，包括人在內的拮抗endothelin受體的方法，本發明也包括向動物施入所需的有效量的式Ⅰ化合物。
本發明的化合物用通式(Ⅰ)表示或其藥學上的可接受的鹽;
其中R1是-X(CH)nAr或-X(CH)nR8或
;
R2是氫，Ar或(C);
P1是-X(CH2)nR8;
P2是-X(CH)nR8，或-XR9Y;
R3和R5各自是氫，R11，OH，C1-8烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，Br.F，I，Cl，CF3，NHCOR6，-R11CO2R7，-XR9-Y，XY或-X(CH2)nR8，其中-X(CH2)nR8中的亞甲基是未取代或被1個或2個以上-(CH2)nAr基團所取代;
R4是氫，Ar，R11，OH，C1-5烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，-X(R)11，Br，F，I，Cl或NHCOR6其中C1-5烷氧基可以是未取代或被OH，甲氧基或鹵素所取代;
R6各自為氫或C1-4烷基;
R7各自為氫，C1-6烷基或(CH2)nAr;
R8是氫，R11，CO2R7，CO2C(R7)2O(CO)XR7，-N(R)7-SO2R7，PO3(R7)2;SO2NR7R11，CONR7SO2R11，SO3R7SO2R7，SO3R7，SO2O7，P(O)(OR7)R7，CN，-C(O)N(R6)2，四唑或OR6;
R9是C1-10烷基，C2-10鏈烯基或苯基，全部是未取代的，或被1個或2個以上OH，N(R6)2，COOH，鹵素或XC1-5烷基取代;
R10是R3或R4;
R11是C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8鏈炔基，全部是未取代的，或被1個或2個以上OH，CH2OH，N(R6)2或鹵素取代;
X是(CH2)n，O，NR6或S(O)q;
Y是CH3或-X(CH2)nAr;
Ar是
萘基、吲哚基、吡啶基、噻吩基、噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基或嘧啶基;全部可以是未取代，或被1個或2個以上的R3或R4基取代;
A是C＝0，或(C(R6)2)m;
B是-CH2-或-O-;
q是0，1或2;
n是從0到6的整數;
m是1，2或3;
和虛(點)線表明任意存在的雙鍵;條件是當任意雙鍵存在時，這里沒有P1或R10，并且又一個條件是在R1的定義中，X不是氧。
本發明中也包括藥學上可接受鹽的復合體。
全部烷基、鏈烯基、鏈炔基和烷氧基可以是直鏈或支鏈，術語“鹵素”指碘、氟、氯或溴，用1或2個以上鹵素，高達至全鹵化作用可以取代烷基基團。在R9和R11所列的取代基可以是單價或雙價，這取決于它們的位置，以與化學總規律一致。
本發明的化合物可以含一個或二個以上不對稱碳原子，并可以存在于外消旋和旋光活性形式中。所有這些化合物和非對映異構體都在本發明范圍以內。
優選的化合物是那些化合物，其中R1是X(CH2)nAr，(Ar是(a)或(b))，二氫苯并呋喃基、苯并二噁烷基、環己基或C1-4烷基;R2是(a)、(b)、C1-4烷基、吲哚基或氫;R3和R5各自為氫，OH，C1-5烷氧基、鹵素、-OC1-4烷基苯基、R11CO2R7，C1-4烷基、N(R6)2，NH(CO)CH3，-X(CH2)nR8，-XR9吡啶基、苯基或S(O)pC1-5烷基;R4是氫，OH，C1-5烷氧基、鹵素、C1-4烷基、N(R6)2，NH(CO)CH3或S(O)pC1-5烷基;P1和P2各自為氫，CO2H或四唑基;Ar是(a)、(b)、苯基或吡啶基;和X是(CH2)n或氧。
較優選的是那些化合物，其中R3是氫或-X(CH2)nR8，R11CO2R7;R4和R5各自是氫，OH，C1-5烷氧基、SC1-5烷基、F，Br，C1-3烷基或NH2。
最優選的是那些化合物，其中R1是(b)和R2是(a)或(b);A是CH2，B是-O-;這里是一個任意雙鍵;R3是氫，X(CH2)qCOOH或CH＝CHCO2H，R4是氫，取代苯基，或C1-2烷氧基;以及R5、R10和P2是氫特別優選是如下化合物1-(3，4-亞甲基二氧芐基)-3-(4-甲氧基苯基)吲哚-2-羧酸;
1-(2-氯-4，5-亞甲基二氧芐基)-3-(4-甲氧基苯基)吲哚-2-羧酸;
3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(4-甲氧基芐基)吲哚-2-羧酸;
3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(2-氯-4，5-亞甲二氧基芐基)吲哚-2-羧酸;
5-芐氧基-1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸;
1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-5-羥基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸;
1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)吲哚-2-羧酸;
5-羧基甲氧基-1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸;
1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸;
4-[1-[2-羧基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚]]-4-(4-甲氧苯基)丁酸。
本發明提供上面式1化合物
該化合物是如下面所組成的方法制備a)對于任意雙鍵存在，而沒有R10或P1的那些化合物，是把式(2)化合物
其中X是C1-5烷基，與溴在合適溶劑如二甲基甲酰胺中反應，生成式(3)的溴代吲哚
在鈀(0)催化劑，例如四(三苯膦)鈀(0)存在下，在一種溶劑如甲苯/甲醇中，和在一種堿如碳酸鈉水溶液存在下，接近100℃，把化合物3與式(4)硼酸偶合
得到式(5)的吲哚
式(4)的芳基硼酸可以通過式(6)芳基鹵與烷基鋰，例如正丁基鋰的金屬轉移作用于一種溶劑如無水四氫呋喃和低溫(-40°-78℃)，接著用三烷基硼酸酯，如三-異丙基硼酸酯淬滅，接著用酸如鹽酸水溶液處理制得。
Ar-Hal(6)其中Hal是Cl，Br或I。
對于n不是0的那些化合物，用式(7)的鹵化物來烷基化作用式(5)的吲哚于一種合適溶劑例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺和在一種合適堿如氫化鈉存在下，得到式(8)的化合物，n不是零。
R2-(CH2)n-Hal(7)
在一種溶劑例如乙醇或異丙醇中回流，用氫氧化鈉水溶液皂化式(8)的酯，得到式(9)化合物，n不是0。
另外，用式(10)的芳基錫烷類衍生物和類型(3)化合物偶合，可以得到式(5)的化合物Ar-SnX3(10)該反應是在鈀(0)催化劑，如四(三苯膦)鈀(0)和在一種溶劑如二噁烷或二甲基甲酰胺中的100℃在無水氯化鋰存在中進行的式(10)芳基錫烷類可以通過式(6)的芳基鹵與一種烷基鋰，如正-丁基鋰在一種溶劑，例如四氫呋喃和低溫(-40-78℃)中進行金屬轉移作用，接著，再用式(11)三烷基氯化錫淬滅制得。
Cl-SnX3(11)b)式(3)的另一組化合物可以與式(7)n≠0的鹵化物進行烷基化作用于一種溶劑，例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺在一種合適堿存在例如氫化鈉存在下得到式(12)的化合物，n不是0。
式(12)化合物與式(4)硼酸偶合于鈀(0)催化劑存在，例如四(三苯基膦)鈀(0)和在一種溶劑，例如甲苯/甲醇，與一種堿存在如碳酸鈉水溶液中，約100℃得到式(8)n不是0的化合物。
式(8)n不是0的另一組化合物可以通過式(12)化合物與式(10)芳基錫烷類衍生物偶合，于鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)存在和在一種溶劑如二噁烷或二甲基甲酰胺約100℃在無水氯化鋰存在下得到。
(c)又另外，式(5)化合物可以通過如下組成的方法制備把乙酰乙酸酯(13)
與式(14)鹵化物進行烷基化作用R1-CH2Hal(14)該反應在一種合適溶劑，例如乙腈，和一種堿如1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一碳-7-烯中進行，得到式(15)化合物。另外四氫呋喃可以作溶劑，氫化鈉作堿用于烷基化作用。
用杰甫-克林曼重排反應，把類型(15)的化合物用式(16)氯化芳基重氮處理
在一種合適溶劑如乙酸乙酯和在一種堿，例如氫氧化鈉水溶液中得到式(17)的腙
把類型(17)的腙與一種合適酸如氣體氯化氫于一種溶劑例如乙醇中處理，接著回流0.5到12小時，得式(5)的吲哚(d)類型(1)n是0-6的化合物可以通過如下組成的方法制得把式(18)化合物
與甲醛水溶液處理進行回流得到式(19)的產品
把類型(19)化合物與氰化鉀水溶液約40°-50℃處理得式(20)的腈
把類型(20)的腈與氫氧化鈉水溶液回流使進行水解，接著用一種酸如鹽酸進行酸化作用，得式(21)的二酸
類型(21)的化合物的二酯化作用是通過一種合適堿，例如1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十-碳-7-烯于一種溶劑如乙腈或二甲基甲酰胺處理，接著加碘代甲烷，得式(22)化合物
用一種堿，例如甲醇鈉和甲醇作溶劑，把類型(22)二酯回流迪克曼環化作用，得到式(23)的產品
在吡啶作溶劑中，把類型(23)的化合物與三氟甲烷磺酸酐處理，得式(24)的三氟甲烷磺酸鹽
式(8)化合物，X＝Me，可以通過化合物(24)與一種式(10)的芳基錫烷類衍生物偶合，于一種鈀(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)存在和在一種溶劑，例如二噁烷或二甲基甲酰胺約100℃及無水氯化鋰存在下進行制得。
式(8)的另一種化合物，X＝Me可以通過化合物(24)與式(4)的硼酸偶合，于一種鈀(0)催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(0)，和一種溶劑，如甲苯/甲醇及一種堿，如碳酸鈉水溶液存在下約100℃制得。
為了提供式(9)的吲哚-2-羧酸，式(8)，X＝Me的化合物皂化，可以通過氫氧化鈉水溶液處理于一種溶劑，例如乙醇或異丙醇中回流實現的。
用適當的操作法和對任何化學功能團的保護，合成所留下的式Ⅰ化合物，可以通過與上述相似的方法和在實驗部分所述的方法來完成。
為使用式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽治療人和其他哺乳動物，化合物通常按照標準藥學實踐配制作藥物組合物。
式(1)化合物和其藥學上可接受的鹽可以標準方式施用于治療所示的疾病，如口服、非腸道的、舌下、經皮的、直腸的、通過吸入或頰的施用。
式(1)化合物和其藥學上可接受的鹽，當口服時具有活性，可以配制成糖漿、片劑和錠劑。糖漿制劑一般由化合物或其鹽在液體載體例如，乙醇，花生油、橄欖油、甘油或水中的懸浮液或溶液與調味劑或著色劑組成。在組合物為片劑形式的情況下，可以用于通常用來制備固體配方的任何藥物載體。這些載體的例子包括硬脂酸鎂、石膏粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。組合物為膠囊形式的情況下，任何通常用的包裝物都適合，如用上述的載體置于硬的明膠膠囊的殼內。在組合物用軟明膠殼膠囊形式情況下，可以考慮用通常用于制備分散劑或懸浮劑的任何藥物載體。如樹膠水溶液、纖維、硅酸鹽或油，可以在軟明膠膠囊殼里結合使用。
典型的非腸道組合物包括化合物或鹽在任意地含有腸胃外可接受的油，例如聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，卵磷脂，花生油，或芝麻油的無菌水或非水載體中的溶液或懸浮液。
典型的吸入組合物是以溶液、懸浮劑或乳化劑的形式，可以干粉或以氣霧劑形式施用通常的發射藥，例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷。
典型的栓劑配方包括作為活性成分的式(Ⅰ)化合物或其藥學可接受的鹽，(當用這種方法施用時)，與粘接劑和/或潤滑劑，如聚乙二醇、明膠、可可酯或其它低熔點植物蠟或脂肪，或其合成類似物。
典型的經皮配方包括一個常規的水的或非水的載體，例如，乳油、軟膏、洗劑或糊劑、或藥用硬膏的形式、膏藥(patch)或膜。
優選的組合物是單位劑量形式，例如，片、膠囊或計量的氣霧劑劑量，以便病人可以自己施用單個劑量。
口服用藥的每個劑量單位合適的是含0.1mg到500mg，優選1mg到100mg，非腸道用藥每個劑量單位合適的含0.1mg到100mg的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽，以游離酸計算。鼻內用藥的每個劑量合適的為1-400mg，優選10至200mg/人。局部配方合適地含0.01到1.0%式(Ⅰ)化合物。
口服用藥的每日劑量方式合適的約0.01mg/Kg到40mg/Kg的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽，以游離酸計算。非腸道用藥的每日劑量方式適合的約0.001mg/Kg到40mg/Kg式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽，以游離酸計算，鼻內用藥和口服吸入的日劑量方式合適約10到約500mg/人，活性成分可以每日施用1-6次，足以顯示所需活性。
按本發明在施用本發明化合物時，不會產生無法接受的毒理學的作用。
式(1)化合物的生物活性用以下試驗說明。
1)結合測定A膜制備鼠小腦或腎皮層快速解剖并立刻在液氮中冰凍，或新鮮使用。小腦1-2g，或腎皮層3-5g的組織在含20mM Tris HCl和5mM EDTA的15ml緩沖劑(pH7.5)中和4℃用馬達催動勻化器中勻化，勻漿用干酪包布過濾，在4℃以20，000xg離心10分鐘，除去上層清液，在4℃以40，000xg離心30分鐘，所得小丸再懸浮在含50mM Tris，10mM MgCl2的小體積緩沖液中，PH為7.5;用小瓶分量，在液氮中冰凍。將膜稀釋以在結合測定中小腦和腎皮層的每個試管內產生1和5mg蛋白質。
新分離的鼠腸系膜的動脈和側血管床在冰冷鹽水(冰上)中洗滌，從沿著主脈管除去淋巴結，然后，在緩沖劑中的polytron勻化組織，在～6g的腸系膜的動脈床15ml體積中，緩沖劑含20mM Tris和5mM EDTA PH7.5，4℃。通過干酪包布過濾勻漿，并2，000xg離心10分鐘，4℃，除去上層清液，以40，000xg離心30分鐘，4℃，所得小丸按上述用于小腦和腎皮層的方法再懸浮。在連接實驗中每個試管用約10mg膜蛋白。
B[125Ⅰ]ET-1結合原始記錄將[125Ⅰ]ET-1結合到鼠小腦(2-5mg蛋白/測定管)或腎皮層(3-8mg蛋白/側定管)的膜上，在30℃ 50mM Tris Hcl，10mM mgcl2，0.05% BSA，PH 7.5緩沖液中總體積為100ml在60分鐘孵育30℃后測定，膜蛋白加到或者含緩沖劑或含標定濃度的化合物試管中。用含BSA同樣緩沖劑稀釋[125Ⅰ]ET-1(2200Ci/mmol)的使最終濃度為0.2-0.5nM ET-1。在沒有和有100mM未標記ET-1中測定總的和非特異性連接。孵育之后，用含50mM Tris和10mM MgCl2的3.0ml冷緩沖液PH7.5仃止反應，用Whatman GF/C過濾紙過濾和用3ml冷沖劑洗滌過濾器5次，用Brandel細胞采集器從游離配位體中分離膜結合放射活性。濾紙在γ計數器上的75%的效率計數，本發明化合物的IC50是從0.1nm到50μm。
Ⅱ體外血管平滑肌活性將鼠主動脈清除結締組織和粘著的脂肪，切成約3到4mm長的環段，血管環懸浮在器官浴房(Organ bath Chambers)(10ml)含下列組合物(毫摩爾)的Krebs碳酸氫鹽溶液中NaCl，112.0;KCl，4.7;KH2PO4，1.2;MgSO4，1.2;CaCl22.5;NaHCO3，25.0;和葡萄糖11.0。組織浴液保持在37℃，用95%O2/5%CO2繼續充氣。主動脈的靜張力(resting tension)保持1g，使之平衡2小時，在此期間，每15到20分鐘變動浴液，等長的張力(Isometric tensions)用Grass FTO3力-移位換能器在 Beckman R-611 dynographs記錄。積累的對ET-1或其它收縮促效藥濃度一響應曲線用按步驟添加促效藥的方法劃出，ET-1濃度只有在以前的濃度產生穩定狀態的收縮反應之后才增加。在每個組織上，只有一個對ET-1的濃度一響應曲線產生，在對收縮的促效藥發生濃度一響應之前30分鐘，ET受體拮抗劑加到成對的組織中。
ET-1誘發的血管收縮用每個實驗的開始階段測定的每個單個組織60mM KCl引出的這種響應的百分率表示。數據用平均±S.E.M表示。競爭拮抗劑的離解常數(Kb)用Arunlakshana和Schild標準方法測定。本發明化合物的效能范圍從0.1nM到50μm。
下面實施例用作說明，并不限制本發明化合物實施例11-(3，4-亞甲二氧基芐基)-3-(4-甲氧苯基)吲哚-2-羧酸;
a)2-(4-甲氧芐基)-3-氧代丁酸乙酯。在氬氣下，把1.3-二氮雜雙環[5，4，0]十-碳-7-烯(4，86g，31.9mmol)加到攪拌著的乙酰乙酸乙酯(4，17g，31.9mmol和4-甲氧基芐基氯(5.0g，31.9mmol)的CH3CN(25ml)溶液中。室溫3小時后，混合物分配在3N HCl(100ml)和EtOAc(200ml)之間。順序用H2O，NaHCO3水溶液，H2O飽和NaCL水溶液洗滌有機提取液，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，得油狀(6.65g，84%)標題化合物，用于下一步驟中不必再純化。
b)3-(4-甲氧苯基)吲哚-2-羧酸乙酯。在氬氣中和冰浴中，把NaOH(0.48g，12mmol)的水(2ml)溶液，加到攪拌著的2-(4-甲氧芐基)-3-氧代丁酸乙酯(1.0g，4mmol)的EtOAc(6ml)溶液中。接著馬上向其中加入氯化苯基重氮鹽(4.2mmol)[從苯胺(0.39g，4.2mmol)中制備，于6NHCl(0.5ml)和NaNO2(0.29，4.2mmol)]。10分鐘后，混合物分配在EtOAc(50ml)和H2O(25ml)之間。用EtOAc(15ml)洗滌水相，用飽和NaCl水溶液洗滌合并有機提取液，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，殘留物溶于EtOH(10ml)中用HCl氣體飽和該溶液，回流1小時，然后冷至室溫，并分配于EtOAc(50ml)和NaHCO3飽和水溶液(50ml)中。用EtOAc(15ml)洗水相，用水，然后用NaCl飽和水溶液洗滌合并有機提取液，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，色譜法(硅膠，從25%Et2O/己烷到45%Et2O/己烷梯度洗脫)接著用EtOAc/己烷結晶，得標題化合物(0.32g，27%);m.p 109-111℃。
c)1-(3，4-亞甲二氧基芐基)-3-(4-甲氧苯基)吲哚-2-羧酸乙酯。在氬氣中和在冰浴溫度中，把NaH(80%油分散中的14mg，0.46mmol，用戊烷洗除去油)加到攪拌著的3-(4-甲氧苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(110mg，0.37mm)的HMPA(2ml)溶液中。15分鐘后，加入氯代胡椒烷(Piperongl Chloride)(128mg，0.75mmol)的HMPA(0.5ml)溶液，移走冰浴，反應混合物室溫攪7小時，然后分配在3NHCl(25ml)和EtOAc(50ml)之間。順序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和NaCl飽和水溶液洗有機提取液，干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑。殘留物于色譜純化(硅膠，從25%Et2O/己烷到45%Et2O/己烷梯度洗脫)得標題化合物(105mg，66%)。
d)1-(3，4-亞甲二氧基芐基)-3-(4-甲氧苯基)-吲哚-2-羧酸;室溫于氬氣中，把1N NaOH(0.45ml)水溶液與1-(3，4-亞甲二氧基芐基)-3-(4-甲氧苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(35mg，0.08mmol)的EtOH(10ml)溶液一起攪拌17小時，然后回流3小時。反應混合物冷至室溫，并傾入入H2O(20ml)中，減壓把溶劑體積降至約20ml，用Et2O(15ml)提取水溶液并將Et2O提取物棄之，用6N HCl酸化水相，該產品提取到EtOAc中。先用水，然后用NaCl飽和水溶液洗有機相，干燥(Na2SO4)真空除去溶劑，用EtOAc/己烷結晶，得標題化合物(21ml，66%);m.p. 205-206℃。
實施例21-(2-氯-4，5-亞甲二氧基芐基)-3-(4-甲氧苯基)吲哚-2-羧酸a)1-(2-氯-4，5-亞甲二氧基芐基)-3-(4-甲氧苯基)吲哚-2-羧酸。在冰浴溫度和氬氣中，把NaH(80%油分散的46.5mg，1.55mmol)用戊烷/洗除去油)攪拌加到3-(4-甲氧苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(365mg，1.24mmol)的HMPA(3ml)中。15分鐘于冰浴溫度之后，加氯代6-氯胡椒烷(753mg，1.86mmol)的HMPA(1ml)溶液，移走冰浴，室溫把反應混合物攪拌18小時，然后分配在3N HCl(25ml)和EtOAC(50ml)之間，順序地用H2O，NaCl飽和水溶液洗有機相，干燥(Na2SO4).真空除去溶劑，殘留物(酸和乙酯的混合物)溶于EtOH(30ml)中，加入2N NaOH水溶液(2.5ml).然后在氬氣下攪拌于回流溫度中3小時，再冷至室溫，傾入水(50ml)中，減壓下降低溶劑體積到45ml，用Et2O(20ml)提取水溶液，將Et2O提取物棄之。用6NHCL酸化水相，產品提取到EtOAc中，先用水，然后用NaCl飽和水溶液洗滌有機提取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑得黃色樹膠狀物(497mg)，用反相色譜(CH3CN/H2O＝55/45)純化該部分(70mg)，接著用EtOAc/己烷結晶，得標題化合物(50mg);m.p. 204-205℃。
MS453[(M+NH4)+]元素分析計算值C24H18C1NO5·1/4 H2OC，65.46;H，4.23;N，3.18。實測值C，65.38;H，4.00;N，2.96。
實施例33-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(4-甲氧芐基)吲哚-2-羧酸。
a)3-溴吲哚-2-羧酸乙酯。在氬氣和室溫下，把Br2(23.3g，145mmol)的DMF(80ml)溶液滴加入吲哚-2-羧酸乙酯(25.0g，132mmol)的DMF(50ml)溶液中。當一加完，反應混合物再攪5分鐘，并傾入冰水中，過濾收集所得固體，用EtOAc/己烷結晶，得標題化合物(29.9g，35%);m.p 149-150℃。
b)3-溴-1-(4-甲氧芐基)吲哚-2-羧酸乙酯把NaH(80%油分散的240mg，用戊烷洗以除去油)的HMPA(1ml)漿狀，加到3-溴吲哚-2-羧酸乙酯(2.0g，7.46mmol)和4-甲氧芐基氯(7.46mmol)的HMPA(5ml)溶液中。室溫30分鐘后，反應混合物分配在3NHCl(100ml)和EtOAc(150ml)之間，順序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O，NaCl飽和水溶液洗有機提取液，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，得標題化合物(2.55g，88%)，不必再純化，直接用于下一步驟中。
c)3，4-(亞甲二氧基)苯基三丁基錫。在-78℃和氬氣中，把丁基鋰(11.4ml的2.4M的己烷，27.4mmol)加到4-溴-1，2-(亞甲二氧基)苯(5.0g，24.9mmol)的THF(20ml)溶液中。該混合物溫熱到0℃ 10分鐘，然后用三丁基錫氯化物(6.8ml，25mmol)，處理。1小時后，混合物分配在Et2O和水之間，用鹽水洗有機提取物、干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，用快速色譜(硅膠，用己烷為洗脫)純化所得油狀物，得標題化合物(3.64g，35%)。
d)1-(4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯。在110℃和氬氣中，把3-溴-1-(4-甲氧芐基)吲哚-2-羧酸乙酯(388mg，1.0mmol)，LiCl(56mg，1.3mmol)，3，4-(亞甲二氧基)苯基三丁基錫(1.24g，3.0mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(116mg，0.10mmol)的DMF(5ml)的無水溶液攪拌18小時。反應混合物冷至室溫，然后分配在3NHCl(25ml)和EtOAc(75ml)之間，順序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和NaCl飽和水溶液洗有機提取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，得黑暗色油狀物(1.4g)，色譜(硅膠，35%Et2O/己烷洗脫)純化，接著用Et2O/己烷結晶，得標題化合物(270mg，65%)。
e)3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(4-甲氧芐基)-吲哚-2-羧酸。把1-(4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(110mg，0.25mmol)的EtOH(10ml)溶液和1N NaOH水溶液(2.5ml)回流3小時。該反應混合物冷至室溫，然后傾入水(25ml)中，減壓減少溶劑至約25ml。用Et2O(20ml)提取水溶液，棄掉Et2O相。用6N HCl酸化水相，產品提取到EtOAc中先用H2O，然后用NaCl飽和水溶液洗有機提取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，得白色固體(91mg)。用EtOAc/己烷結晶，得標題化合物(74mg，67%);m.p 155-157℃。
MS419.3[(M+NH4)+].
元素分析.計算值C24H19NO5·1/4H2OC，71.01;
H，4.84;N，3.45.實測值C，71.24;H，4.83;N，3.28.
實施例43(2-羧基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(2-氯-4，5-亞甲二氧基芐基)吲哚-2-羧酸a)2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧基苯甲醛。在冰浴溫度和氬氣中，把NaH(80%油分散的300mg，用戊烷洗除去油，10mmol)的無水DMF(2ml)溶液中攪拌加入2-羥基-4-甲氧基苯甲醛(1.315g，8.64mmol)的無水DMF(5ml)中。15分鐘后，溴乙酸乙酯(2.84g，17mmol)加入，移去冰浴，室溫再攪30分鐘。反應混合物分配在3NHCl(100ml)和EtoAc(150ml)之間，順序地用H2O，NaHCO3水溶液H2O，NaCl飽和水溶液洗有機提取物，干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，得油狀物(2.55g)，用Et2O/己烷結晶。得標題化合物(1.77g，86%);m.p 61-62℃。
b)順式和反式2-乙酰基-3-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯把含2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯甲醛(17.58g，73.86mmol)，乙酰乙酸甲酯(12ml，111mmol)，乙酸(1.6ml)和哌啶(0.5ml)的溶液于苯中回流1小時共沸除去H2O，冷卻溶液，真空除去全部揮發物，得標題化合物(20.46g)，呈油狀物，用時不必再純化。
c)2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯。在冰浴溫度和氬氣中，攪拌地把NaBH4(704mg，18.6mmol)的吡啶(10ml)漿狀物滴加到順式和反式2-乙酰基-3-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苯基)丙烯酸甲酯(6.25g，18.6mmol)的吡啶(25ml)溶液中，30分鐘后，小心加入EtOAc(200ml)和3N HCl(200ml)淬滅反應。分層，用EtOAc洗水溶液，順序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O，NaCl飽和水溶液洗合并的有機提取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，色譜法(硅膠，用25% EtOAc/己烷洗脫)接著用EtOAc/己烷重結晶，得標題化合物(4.66g，74%);m.p 60-61℃。
d)3-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-吲哚-2-羧酸甲酯。用前面實施例1b所述的方法，從2-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苯基)-3-氧代丁酸甲酯(2.22g，6.62mmol)和氯化苯基重氮鹽(0.93g，6.62mmol)制備標題化合物(收率＝507mg，25%)。
e)3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(2-氯-4，5-亞甲基二氧芐基)吲哚-2-羧酸，用前面實施例2a所述方法，把3-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧苯基)吲哚-2-羧酸甲酯(100mg，0.27mmol)與氯代6-氯胡椒烷(55mg，0.27mmol)進行烷基化作用，接著皂化制得標題化合物，然后用EtOAc結晶，為雙(二環己胺)鹽(97mg，41%;m.p.154-156℃。
MS510.2[(M+H)+]、元素分析.計算值C26H20ClNO8·C24H46N2.1/2 H2OC，68.12;H，7.66;N，4.77.實測值C，68.07;H，7.60;N，4.75。
實施例55-芐氧基-1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸。
a)3，4-亞甲二氧基苯基硼酸。在氬氣和-78℃中，把BuLi(20ml的2.5M己烷溶液，50mmol)在3分鐘內攪拌加入4-溴-1，2-(亞甲二氧基)苯(10.05g，50mmol)的無水THF(40ml)中，在-78℃15分鐘后，通過套管在-78℃，把硼酸三異丙酯(57ml，250mmol)的THF(50ml)溶液加到上述溶液中，移去冷浴，繼續攪拌40分鐘，反應混合物分配在3NHCl(200ml)和EtOAc(250ml)之間。順序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和NaCl飽和水溶液洗有機提取物，干燥(NaSO4)真空除去溶劑，用EtOAc/己烷結晶所得固體，得標題化合物(5.06g，61%);m.p. 247-252℃。
b)5-芐氧基-3-溴吲哚-2-羧酸乙酯，用前面實施例3a所述的方法，用5-芐氧基吲哚-2-羧酸乙酯(7.80g，26.4mmol)制得標題化合物(5.95g，60%);m.p.147-148℃。
c)5-芐氧基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吲哚-2-羧酸乙酯。向5-芐氧基-3-溴吲哚-2-羧酸乙酯(2.39g，6.39mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(250mg，0.22mmol)的甲苯(32ml)溶液中，加入2M Na2CO3(6.4ml)水溶液和3，4-(亞甲二氧基)苯基硼酸(1.41g，8.5mmol)的CH3OH(16ml)溶液。這個混合物于90℃，氬氣下攪拌1小時，然后分配在3N HCl(100ml)和EtOAc(250ml)之間，順序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和NaCl飽和水溶液洗滌有機提取物，干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，用EtOH結晶所得固體，得標題化合物(2.38g，90%);m.p.135-136℃。
d)2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基芐醇。在冰浴溫度和氬氣中，分批把NaBH4(4.93g，130mmol)攪拌加到2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基苯甲醛(15.50g，65.1mmol)的EtOH(100ml)和DMF(25ml)溶液中，小心加入EtOAc(200ml)和3N HCl(200ml)淬滅反應，分層，順序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O，NaCl飽和水溶液洗有機提取物，干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，得標題化合物(13.6g，87%)，用時不要再純化。
e)2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基芐基氯。在冰浴溫度和氬氣中，把濃HCl(1.4ml)攪拌地加到2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基芐基醇(1.30g，5.4mmol)的Et2O(50ml)溶液中。15分鐘后，加入EtOAc(50ml)除去水相，順序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O，NaCl飽和水溶液洗有機提取物，干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，得到標題化合物(1.25g，90%)為白色固體。
f)5-芐氧基-1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧苯基)吲哚-2-羧酸。用前面實施例1c和1d所述方法，用5-芐氧基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯與2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧芐基氯進行烷基化作用，接著皂化得標題化合物;m.p.182-190℃。
MS580.0[(M-H)-]元素分析.計算值C32H27NO9·1/4H2OC，66.95;H，4.83;N，2.44，實測值C，66.90;H，4.79;N，2.27。
實施例61-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-5-羥基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸a)1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-5-羥基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸。把10%鈀/活性炭(12mg)加入5-芐氧基-1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸(120mg，0.21mmol)的EtOH(30ml)溶液中。在50Psi H2下，把所得懸浮溶液于Parr壓力反應設備中搖動3小時，通過硅藻土墊過濾反應混合物。減壓濃縮過濾液，用EtOAc/己烷結晶殘留物，得標題化合物(79mg，77%);m.p.184-186℃。
MS514.0[(M+H)+]。
實施例71-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)吲哚-2-羧酸a)1-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧芐基)-5-羥基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯。
用實施例6所給的方法，用5-芐氧基-1-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(460mg，0.735mmol)制備標題化合物;m.p.128-130℃。
b)1-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧基)吲哚-2-羧酸乙酯。向1-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧芐基)-5-羥基-3-(3，4-亞甲二氧苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(175mg，0.30mmol)的DMF溶液中，在冰浴溫度和氬氣中，攪拌地加入NaH(80%油分散的11mg，0.36mmol，用戊烷洗除去油)的DMF(1ml)漿狀物，于冰浴溫度15分鐘后，加1-碘代丙烷(0.255g，1.5mmol)。移去冰浴，室溫，反應混合物再攪30分鐘，然后分配在3N HCl(25ml)和EtOAc(75ml)之間。順序地用H2O，NaHCO3水溶液，水和飽和NaCl水溶液洗有機提取物，干燥(Na2SO4)。真空移去溶劑。用EtOH結晶所得固體。得標題化合物(83mg，47%);m.p.89-91℃。
c)1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)吲哚-2-羧酸用實施例3d所給的方法，從1-(2-乙氧羰基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)吲哚-2-羧酸乙酯(50mg，0.085mmol)制得標題化合物(33mg，73%);m.p.190-191℃MS556.0[(M+Na)+].
元素分析.計算值C29H27NO9·1/4H2OC，64.74;H，5.15;N，2.60.實測值C，64.76;H，5.25;H，2.50。
實施例85-羧基甲氧基-1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸a)5-乙氧基羰基甲氧基-1-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯。用實施例7b所給方法，從1-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧芐基)-5-羥基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(150mg，0.26mmol)和溴代乙酸乙酯(55mg，0.33mmol)制得標題化合物(119mg，69%)。
b)5-羧基甲氧基-1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸。用實施例3d所給的方法，從5-乙氧基羰基甲氧基-1-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸乙酯(100mg，0.16mmol)制得標題化合物(收率＝76mg，87%);m.p.203-205℃。
MS572.0[(M+Na)+].
元素分析.計算值C28H23NO11·1/4H2OC，60.71;H，4.28;N，2.53.實測值C，60.45，H，4.14;N，2.50.
實施例91-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸a)3-溴吲哚-1-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧芐基)-2-羧酸乙酯。用實施例1c所給的方法，把3-溴吲哚-2-羧酸乙酯(900mg，3.33mmol)與2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧芐基氯(1.11g，4.3mmol)進行烷基化作用，得標題化合物(0.97g，60%)。
b)1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸。用實施例5b所給的方法，把3-溴吲哚-1-(2-乙氧基羰基甲氧基-4-甲氧基芐基)-2-羧酸乙酯(500mg，0.93mmol)與4-(亞甲二氧基)苯基硼酸(290mg，1.74mmol)偶合，接著實施例3d皂化制得標題化合物(277mg，63%);m.p.195-196℃。
MS493.3[(M+NH4)+].
元素分散.計算值C26H21NO8·1/4H2OC，65.07;H，4.51，N，2.92.實測值C，64.86;H，4.49;N，2.87。
實施例104-[1-[2-羧基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚基]]-4-(4-甲氧苯基)丁酸a)3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙酸甲酯。在冰浴溫度和氬氣中，把1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十-碳7-烯(1.9ml，12.5mmol)攪拌地加到3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙酸(2.08g，10mmol)的CH3CN(50ml)溶液中，接著加CH3I(1.25ml，20mmol)，移去冰浴，繼續攪5小時。混合物分配在3N HCl(50ml)和EtOAc(75ml)中，順序地用水，NaHCO3水溶液，水和NaCl飽和水溶液洗有機提取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，得標題化合物(1.88g，85%)，呈白色固體。
b)3-羥基-4-(4-甲氧苯基)丁酸甲酯。在冰浴溫度和氬氣中，把NaBH4(190mg，5mmol)攪拌地加到3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙酸甲酯(1.88g，8.5mmol)的CH3OH(50ml)溶液中，在冰浴溫度，攪拌反應混合物1小時，然后小心加EtOAc(100ml)和3N HCl(50ml)淬滅，相被分離，用EtOAc洗水相。順序地用H2O，NaHCO3水溶液，水和NaCl飽和水溶液洗合并有機相，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，得白色固體，用Et2O/己烷結晶，得標題化合物(1.59g，84%)。
c)3-氯-4(4-甲氧苯基)丁酸甲酯。在冰浴溫度和氬氣中，將甲磺酰氯(0.26ml，3.4mmol)加到攪拌著3-羥基-4-(4-甲氧苯基)丁酸甲酯(0.50g，2.32mmol)與三乙胺(1.1ml，7.8mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中。在冰浴溫度30分鐘后，反應混合物分配在3N HCl(50ml)和EtOAc(75ml)之間，順序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和NaCl飽和水溶液洗有機提取物，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，得標題化合物(453mg，84%)的油狀物，靜置后結晶，m.p.48-49℃。
d)4-[1-(3-溴-2-乙氧基羰基吲哚基)]-4-(4-甲氧苯基)丁酸甲酯。在冰浴溫度和氬氣中，把NaH(80%油分散的66mg，2.19mmol，用戊烷洗除去油)攪拌著加入3-溴吲哚-2-羧酸乙酯(469mg，1.75mmol)的無水DMF溶液中，并繼續攪拌15分鐘，向其中加入3-氯-4-(4-甲氧苯基)丁酸甲酯(453mg，1.87mmol)溶液。移走冰浴，繼續攪拌17小時，反應混合物分配在3N HCl(50ml)和EtOAc(75ml)之間。順序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和NaCl飽和水溶液洗滌有機相，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑。用快速色譜法純化(硅膠，用35%Et2O/己烷洗脫)得標題化合物(75mg，21%).
e)4-[1-(2-乙氧基羰基-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)吲哚基]]-4-(4-甲氧苯基)丁酸甲酯。在90℃和氬氣中，把含4-[1-(3-溴-2-乙氧基羰基吲哚基)]-4-(甲氧苯基)丁酸甲酯(70mg，0.15mmol)，四(三苯基膦)鈀(o)(10mg，0.009mmol)，甲苯(2ml)，2M Na2CO3(0.15ml)水溶液和3，4-(亞甲二氧基)苯基硼酸(50mg，0.3mmol)的CH3OH(1ml)溶液攪拌17小時。反應混合物分配在3N HCl(15ml)和EtOAc(25ml)之間，順序地用H2O，NaHCO3水溶液，H2O和NaCl飽和水溶液洗有機提取物，干燥，真空除去溶劑，得黑暗色油狀物(115mg)，快速色譜純化(硅膠，用25%Et2O/己烷到50%Et2O/己烷進行梯度洗脫)，得標題化合物(46mg，61%)。
f)4-[1-[2-羧基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吲哚]]-4-(4-甲氧苯基)丁酸。把1N NaOH水溶液(2ml)加到溫熱的4-[1-[2-乙氧基羰基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚]]-4-(4-甲氧基苯基)丁酸甲酯(45mg，0.087mmol)的EtOH(2ml)溶液中，回流該溶液1.5小時，然后冷至室溫。用水(10ml)稀釋，減壓濃縮混合物，用Et2O提取殘留物水溶液，把Et2O提取物棄之。用6N HCl酸化水相，用EtOAc提取幾次，順序地用H2O，NaCl水溶液洗滌合并EtOAc提取物，干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，得油狀殘留物，用Et2O結晶，得標題化合物(24mg);
m.p.204-205℃。
MS;474[(M+H)+]。
實施例11-19通過上面所列方法制備如下化合物。
1-(2-氯-4，5-亞甲二氧基芐基)-3-[2-(3-羥基丙氧基]-4-甲氧苯基)吲哚-2-羧酸m.p 177-178℃1-(2-氯-4，5-亞甲基二氧芐基)-3-(2-羥基甲基-4-甲氧苯基)吲哚-2-羧酸m.p131-132℃3-(2-羧基-4-甲氧苯基)-1-(2-氯-4，5-亞甲基二氧芐基)吲哚-2-羧酸m.p259-261℃3-[2-(2-羧基乙氧基)-4-甲氧苯基]-1-(2-氯-4，5-亞甲基二氧芐基)吲哚-2-羧酸m.p231-233℃3-(2-羧基甲基-4-甲氧苯基)-1-(2-氯-4，5-亞甲基二氯芐基)吲哚-2-羧酸m.p237-239℃3-[2-[(E)-2-羧基乙烯基]-4-甲氧苯基]-1-(2-氯-4，5-亞甲二氧基芐基)吲哚-2-羧酸m.p285-287℃3-[2-(2-羧基乙基)-4-甲氧苯基]-1-(2-氯-4，5-亞甲二氧基芐基)吲哚-2-羧酸m.p229-230℃
1-(4-羧基萘-1-基甲基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)吲哚-2-羧酸m.p130℃1-(2′-羧基聯苯-4-基甲基)-3-(3，4-亞甲基二氧苯基)吲哚-2-羧酸m.p147℃實施例20與本發明化合物相結合用于藥物治療的配方，可以用各種形式與許多賦形劑一起進行制備，這些配方的實施例如下;
吸入劑配方;
式1化合物(1mg到100mg)從用表計量的劑量吸入器中煙霧化以輸送每次使用的所需量的藥物片劑/成分 每戶1.活性成分(式1化合物) 40mg2.玉米淀粉 20mg3.藻酸 20mg4.藻酸鈉 20mg5.硬脂酸鎂 (1.3mg)/(2.3mg)生產片劑的方法;
步驟1;在一個合適的混合器/攪拌器中混合NO.1，NO.2，NO.3和NO.4成分。
步驟2;以份方式，向從步驟1所得混合物中添加足夠的水在每次加后，小心混合，每次添加的水和混合直到物質稠度允許它轉成濕的粒劑。
步驟3;用NO.8目(2.38mm)濾網篩擺動制粒機，通過把濕塊擠入制成顆粒。
步驟4;濕粒然后在140°F(60℃)的烘箱內干燥直至全干。
步驟5;干粒用NO.5成分潤滑。
步驟6;潤滑的顆粒在一個合適的片壓機上壓片。
腸胃外的配方;
通過把適當量的式1化合物溶于聚乙二醇中加熱制成用于腸胃外的藥物組合物，然后，用水稀釋這種溶液，用于注射Ph Eur，(到100ml)，溶液通過一個0.22微米的膜過濾器過濾滅菌，然后在滅菌容器中密封。
權利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R1是-X(CH2)nAr或-X(CH2)nR8或
；R2是氫，Ar或(C)；P1是-X(CH2)nR8；P2是-X(CH2)nR8，或-XR9Y；R3和R5各自是氫；R11，OH，C1-8烷氧基，S(O)qR11，N(R6)2，Br，F，I，Cl，CF3，NHCOR6，-R11CO2R7-XR9-Y，XY或-X(CH2)nR8，其中-X(CH2)nR8中的亞甲基是未取代或被1個或2個以上-(CH2)nAr基團所取代；R4是氫、Ar、R11、OH、C1-5烷氧基、S(O)qR11、N(R6)2、-X(R11)、Br、F、I、Cl或NHCOR6其中C1-5烷氧基可以是未取代或被OH，甲氧基或鹵素所取代；R6各自為氫或C1-4烷基；R7各自為氫，C1-6烷基或(CH2)nAr；R8是氫、R11、CO2R7、CO2C(R7)2O(CO)XR7，N(R7)SO2R7、PO3(R7)2；SO2NR7R11，CONR7SO2R11，SO3R7SO2R7，SO3R7，SO2R7，P(O)(OR7)R7，CN，-C(O)N(R6)2，四唑或OR6；R9是C1-10烷基、C2-10鏈烯基或苯基，全部是未取代的，或被1個或2個以上OH，N(R6)2，COOH，鹵素或XC1-5烷基取代；R10是R3或R4；R11是C1-8烷基，C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基，全部是未取代的，或被1個或2個以上OH，CH2OH，N(R6)2或鹵素取代；X是(CH2)n.O.NR6或S(O)q；Y是CH3或-X(CH2)nAr；Ar是
萘基、吲哚基、吡啶基、噻吩基、噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑噻、噻二唑基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基或嘧啶基、全部可以是未取代，或被1個或2個以上的R3或R4基取代；A是C=0，或(C(R6)2)m；B是-CH2-或-O-；q是0，1或2；n是從0到6的整數；m是1，2或3；和虛(點)線表明任意存在的雙鍵；條件是當任意雙健存在時，這里沒有P1或R10，并且又一個條件是在R1的定義中，X不是氧。
2.權利要求1的化合物，其中R1是X(CH2)nAr，二氫苯并呋喃基、苯并二噁烷基、環己基或C1-4烷基;R是(a)，(b)或吡啶基;R2是(a)、(b)、C1-4烷基、吲哚基或氫;R3和R5各自為氫，OH，C1-5烷氧基、鹵素、-OC1-4烷基苯基、R11CO2R7，C1-4烷基，N(R6)2，NH(CO)CH3，-X(CH2)nR8，苯基或S(O)pC1-5烷基;R4是氫，OH，C1-5烷氧基，鹵素，C1-4烷基，N(R6)2，NH(CO)CH3或S(O)pC1-5烷基;P1和P2各自為氫，CO2H或四唑基;和X是(CH2)n或氧。
3.權利要求2的化合物，其中R3是氫或-X(CH2)nR8，R11CO2R7;R4和R5各自是氫，OH，C1-5烷氧基、SC1-5烷基、F、Br、C1-3烷基或NH2。
4.權利要求3的化合物，其中R1是(b)和R2是(a)或(b);A是CH2，B是-O-;有一個任意雙鍵;R3是氫，X(CH2)qCOOH或CH＝CHCO2H，R4是氫，或C1-2烷氧基;以及R5、R10和P2是氫
5.選自下列組成的權利要求1的化合物1-(3，4-亞甲二氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基)吲哚-2-羧酸;1-(2-氯-4，5-亞甲二氧基芐基)-3-(4-甲氧基苯基)吲哚-2-羧酸;3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-(4-甲氧基芐基)吲哚-2-羧酸;3-(2-羧基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(2-氯-4，5-亞甲二氧芐基)吲哚-2-羧酸;5-芐氧基-1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸;1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-5-羥基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸;1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)-5-(丙-1-基氧)吲哚-2-羧酸;5-羧基甲氧基-1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸;1-(2-羧基甲氧基-4-甲氧芐基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚-2-羧酸;4-[1-[2-羧基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)吲哚]]-4-(4-甲氧苯基)丁酸。
6.藥物組合物，它是由足夠量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體組成。
7.拮抗endothelin受體的方法，它是包括向所需目的物施入有效量拮抗endothelin受體的權利要求1的化合物。
8.治療高血壓的方法，它是包括向所需目的物施入有效量的權利要求1化合物。
9.治療腎衰竭的方法，它包括向所需目的物施入有效量的權利要求1化合物。
10.治療大腦血管病的方法，它包括向所需目的物施入有效量的權利要求1化合物。
全文摘要
新穎的吲哚衍生物被揭示，并且該衍生物是endothelin受體拮抗劑。
文檔編號A61K31/403GK1096513SQ93119929
公開日1994年12月21日 申請日期1993年12月22日 優先權日1992年12月22日
發明者J·D·埃利奧特, J·D·利伯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司