微細(xì)顆粒的制造方法

專利名稱：微細(xì)顆粒的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于微細(xì)顆粒的制造方法。更詳細(xì)地說，是關(guān)于藥物中難溶性、難吸收性的藥物以及主藥要求保持高含量的藥物制劑等的制造方法，另外，本發(fā)明也涉及在食品、肥料等領(lǐng)域中，以粉末形成提供使用性能良好的微細(xì)顆粒的制造方法。
對于藥物來說，內(nèi)服固型制劑中的有效成分(藥物)是通過在消化道內(nèi)由制劑中放出后，溶解到體液中而被吸收并進(jìn)入循環(huán)的血液中而發(fā)揮藥效的。可是，對于特別難溶的藥物，由于溶出率低，往往在給入的藥物尚未完全溶出時就被排出體外，因而不能充分發(fā)揮其藥效。到目前為止提出了種種改善難溶性藥物的溶出率的方法。例如業(yè)已報導(dǎo)的有，將難溶性藥物與β-1，4-葡聚糖粉末一起粉碎的方法(特公昭53-22138號公報)、與水溶性高分子混和混煉的方法(特開昭61-63614號公報)、吸附載在加工淀粉表面的方法(特開昭63-101333號公報)等。
其中，很早就已知道經(jīng)口給入的難溶性藥物的吸收性取決于顆粒的大小。這種經(jīng)口給入的制劑，在片劑、包劑或膠囊崩解后放出有效成分，有效成分的顆粒越細(xì)，服用后在消化道內(nèi)就越易于實(shí)現(xiàn)有效成分的迅速溶解、吸收。因此，一般盡可能將難溶性藥物通過粉碎等手段進(jìn)行微細(xì)化?？墒钱?dāng)制造這種微細(xì)粉碎了的有效成分時，需要使用特殊的粉碎裝置，或者需要獨(dú)特的處理工序。在此工序中需要使有效成分從溶劑中以特殊的微細(xì)形態(tài)沉淀，然后進(jìn)行干燥，此時往往要大過量地使用濕潤劑。
一般來說，過度微細(xì)化的粉末一般呈現(xiàn)流動性減小以及易飛散的特點(diǎn)，這樣便給制劑制作、充填包裝中的操作帶來了困難。因此，就不能直接充填到膠囊中，一般需添加流化劑進(jìn)行兩次混合后，方可提高膠囊的充填率。這樣導(dǎo)致主藥的含量大幅度地下降，并由于難溶性、難吸收性等原因而需要比較高的給藥量，對于象抗菌素類在臨床上需要高給藥量的藥物，就得增大膠囊的尺寸，或者需要一次服用多個膠囊等，這樣給患者在使用上帶來了不便。另外，一般也進(jìn)行了微粉化后的制粒、片劑化等制劑設(shè)計，為達(dá)到提高制劑的崩解性、藥物的溶出性、分散性、吸收性等目的，往往要添加各種添加物，這樣對于高給藥量藥物的情形，鑒于與上述相同的理由，給患者在使用上帶來很多不便。
因此，在保持微粉化后使得溶出性、吸收性得到改善的優(yōu)點(diǎn)的前提下，在改善上述的流動性、飛散性時，希望得到盡可能高主藥含量的微細(xì)顆粒。可是，僅用制粒技術(shù)要想得到微細(xì)顆粒時，由于粒徑的不一致而受到了限制。例如，在微粉化后制粒時，以往使用的高速旋轉(zhuǎn)混合機(jī)等裝置采用干式涂布制?；蚬腆w分散制粒、流動干燥制粒、噴霧干燥制粒、濕式制粒等多種制粒方法制粒已經(jīng)廣為人知，但是無論用哪種方法，得到的顆粒、細(xì)粒的粒徑大約在0.2mm以上，要想由微粉化體制備精度優(yōu)良且生產(chǎn)率高、粒徑在0.2mm以下的微細(xì)顆粒，在技術(shù)上是困難的。的確，已有報道通過噴霧干燥制粒法和在形成微細(xì)核時在顆粒上涂布，可以得到粒徑在0.2mm以下的微細(xì)顆粒，但是僅使用微粉化體的制粒技術(shù)，還無法得到精度優(yōu)良的微細(xì)顆粒。
以上，特別是對于要求高給藥量的藥物，從謀求其迅速吸收性的意義上，敘述了微粉化后進(jìn)一步微細(xì)制粒的必要性，并且，在藥物以外的食品、肥料等領(lǐng)域，也可考慮這種粒徑在0.2mm以下的微細(xì)制粒技術(shù)的利用，可以期待該技術(shù)的波及效果。
本發(fā)明的發(fā)明者們，對于解決上述課題的方法進(jìn)行了多次研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將原料化合物，例如難溶的藥效成分，與經(jīng)選擇的適當(dāng)載體共同粉碎成為微粉后，將溶解了作為粘合劑的水溶性高分子的水溶液或進(jìn)而含有表面活性劑的該水溶液，通過噴頭等對上述微粉反復(fù)地進(jìn)行氣流狀噴霧而制?？梢愿咝实氐玫秸椒植肌⒘皆?.2mm以下的微細(xì)的流動性良好的顆粒。另外，又發(fā)現(xiàn)在制粒前、制粒過程中或制粒后，在該微粉化體的表面上，采用微細(xì)顆粒(例如作為流化劑的高分散性二氧化硅)，進(jìn)一步并用混合、攪拌來進(jìn)行表面加工，可以得到具有同樣效果的顆粒，從而完成了本發(fā)明。
也就是，本發(fā)明的要點(diǎn)如下(1)在攪拌、轉(zhuǎn)動或流動下的平均粒徑在10μm以下的微粉化體表面上，將含有粘合劑或粘合劑和表面活性劑的液體進(jìn)行噴霧制粒，得到具有上述特征的粒徑在0.2mm以下的微細(xì)顆粒的制造方法;
(2)關(guān)于由上述(1)中所述的方法得到的粒徑在0.2mm以下的微細(xì)顆粒。


圖1為制劑原料(微粉化體)用SEM掃描電子顯微鏡(放大500倍)觀察的顆粒結(jié)構(gòu)照片。
圖2為實(shí)施例2的微細(xì)顆粒用SEM掃描電子顯微鏡(放大500倍)觀察的顆粒結(jié)構(gòu)照片。
圖3為實(shí)施例2的微細(xì)顆粒用SEM掃描電子顯微鏡(放大1500倍)觀察的顆粒結(jié)構(gòu)照片。
圖4為實(shí)施例2的微細(xì)顆粒用SEM掃描電子顯微鏡(放大3500倍)觀察的顆粒結(jié)構(gòu)照片。
圖5為實(shí)施例3的微細(xì)顆粒用SEM掃描電子顯微鏡(放大100倍)觀察的顆粒結(jié)構(gòu)照片。
圖6為實(shí)施例3的微細(xì)顆粒用SEM掃描電子顯微鏡(放大500倍)觀察的顆粒結(jié)構(gòu)照片。
圖7為實(shí)施例3的微細(xì)顆粒用SEM掃描電子顯微鏡(放大2000倍)觀察的顆粒結(jié)構(gòu)照片。
圖8為制劑原料(微粉化體)、實(shí)施例2的微細(xì)顆粒(10%制粒物)、實(shí)施例3的微細(xì)顆粒(15%制粒物)的粒徑分布示意圖。
圖9為將實(shí)施例3的微細(xì)顆粒施予獵兔犬時，各種血中濃度下面積(AUC)的比較圖。
在本發(fā)明中，為了得到粉碎成平均粒徑在10μm以下的微粉化體，可通過將要粉碎的化合物與通常的載體一起粉碎來進(jìn)行，對于為得到這種微粉化體而使用的載體沒有任何限制，通?？梢詮幕?、磷酸氫鈣、無水硅酸、結(jié)晶性纖維素、乳糖、甘露糖醇等中選出最有效的載體。用于粉碎的裝置可以是噴射磨、錘磨等粉碎機(jī)。通過這種手段通常可以微粉化到10μm以下。此外，根據(jù)原料性質(zhì)，也不一定必須使用載體。
在本發(fā)明中，構(gòu)成微細(xì)顆粒原料的化合物，即施以本發(fā)明的處理的微粉化體中所包含的化合物，根據(jù)本發(fā)明的利用領(lǐng)域而有所不同，對此沒有特殊的限制。例如在醫(yī)藥領(lǐng)域中，可以難溶性和/或難吸收性的藥效成分為例。這里所說的難溶性和/或難吸收性的藥效成分，在直接使用時，由于溶解性和吸收性低，如果在制劑上需要進(jìn)行某種處理，對于原料化合物在溶解性、吸收性的程度上沒有特殊限制。也就是說，例如在抗菌性物質(zhì)、抗病毒劑、循環(huán)系統(tǒng)藥劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗癌劑、抗炎劑等各種藥劑中，由于溶解性、吸收性低，只要有必要提高其溶解性、吸收性的藥劑，均屬適用對象。另外，在食品、肥料等領(lǐng)域中，也是根據(jù)各種目的來確定原料化合物。在本發(fā)明的說明書中，作為難溶性、且難吸收性的藥物的例子，可舉出在實(shí)施例中用KRM-1648表示的抗菌性物質(zhì)。
根據(jù)構(gòu)成制粒原料的微粉化體的表面上均一良好狀態(tài)的程度，將粘合劑或者粘合劑和表面活性劑的微小液滴，在其上進(jìn)行噴霧涂布，根據(jù)顆粒和顆粒的結(jié)合決定微細(xì)顆粒的形成情況。另外，在其過程中或過程前后，若混入比該微粉化體具有更微細(xì)粒徑的顆粒，并加以攪拌使得微粉化體或在制粒過程中的微粉化體進(jìn)行表面改性，這對上述工序是有益的。此時，希望水溶性高分子作為粘合劑，其中分子量低、粘度小的高分子，從結(jié)合力弱的角度來說較好，并可對微細(xì)顆粒提供良好的物理性質(zhì)。一般來說，水溶性高分子的分子量越高，其粘度越大，結(jié)合力也越強(qiáng)并易引起凝膠化，所以給操作帶來不便，并且難以得到微細(xì)顆粒。
在本發(fā)明中所使用的粘合劑有羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯基吡咯烷酮等水溶性高分子。其中較好的是如上所述的低粘度的高分子，另外，粘合力不太強(qiáng)的高分子，由于其顆粒易控制，也可優(yōu)選使用。例如低粘度的羥丙基纖維素，可以為日本曹達(dá)(株)制造的HPC-SL、HPC-SSL，特別是HPC-SSL級的較好。此外，就粘合劑而言，可以使用1種或組合使用2種以上的上述水溶性高分子。
在本發(fā)明中，其他的雖不是上述的水溶性高分子，只要是作為一般結(jié)合劑使用的淀粉糊、葡聚糖纖維素(カルメロ-ス)、西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、褐藻酸鈉等，通過適宜調(diào)節(jié)其量也可以用于上述目的。這種一般結(jié)合劑的用量，依使用的裝置而異，可適當(dāng)增減。
當(dāng)使用分子量大的粘合劑時，其粘度增大，結(jié)合力增強(qiáng)，由于凝膠化作用，從操作性及在制粒時給予顆粒的物理性質(zhì)(如顆粒表面上的均一涂層)等方面來說是不利的。但是，可通過加入表面活性劑來降低粘度，從而克服這一缺點(diǎn)。
在使用表面活性劑的情況下，對于使用的表面活性劑沒有任何限制，只要是通過表面活性劑的添加，使得粘合劑的粘度下降，在制粒中改善其對水的濕潤性，能發(fā)揮防止“珠”形成的機(jī)能的，都可以使用，但從進(jìn)一步改善對水的濕潤性的意義上講，最好選擇親水性的表面活性劑。例如，親水性的蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸聚烴氧基酯、聚乙二醇、聚山梨酸酯、或者聚氧化乙烯、聚氧化丙二醇等比較合適。這些表面活性劑具有降低上述粘合劑的粘度的作用以及控制制粒的作用，同時，對于難吸收性藥物，還可以發(fā)揮改善吸收的作用。
在本發(fā)明中，在如上的水溶性高分子粘合劑存在下，或者在該粘合劑及表面活性劑共同存在下，將微粉化體的制粒與使用比微粉化體更微細(xì)的顆粒作為流化劑進(jìn)行的表面加工組合起來，可以得到分布非常均勻、粒徑整齊的微細(xì)顆粒。在水溶性高分子類的粘合劑存在下，或者在該粘合劑及表面活性劑共同存在下進(jìn)行制粒時，如在前者的情況下，只是將水溶性高分子從噴頭噴霧到攪拌、轉(zhuǎn)動或流動下的微粉化體的表面上，而在后者的情況下，是將表面活性劑、水溶性高分子分別從各自的噴頭噴霧，也可將兩者的混合液噴霧到上述微粉化體的表面上。此時，表面活性劑的使用量通常相當(dāng)于微粉化體量的10%(重量)以下，水溶性高分子的使用量通常相當(dāng)于微粉化體量的1～20%(重量)。
在本發(fā)明中，通過這樣的微細(xì)粒徑的顆粒、親水性表面活性劑、粘合劑的混合與所使用的裝置的有效配合，才可以進(jìn)行微細(xì)制粒。
在本發(fā)明中，混合、攪拌微細(xì)粒徑的顆粒而進(jìn)行表面加工時，使用比該微粉化體更微細(xì)的顆粒，通過高速干式混合等來進(jìn)行。在本發(fā)明中，通過混合、攪拌這些微細(xì)粒徑的顆粒，使得微細(xì)粒徑的顆粒附著在微粉化體的表面上，或者可以使得微細(xì)粒徑的顆粒共存在于其表面附近。在本發(fā)明中，微細(xì)粒徑的顆粒共存在于微粉化體表面或表面附近的狀態(tài)稱為表面加工。
作為微細(xì)粒徑的顆粒，較為合適的有輕質(zhì)無水硅酸的高分散性二氧化硅(阿愛羅及爾，日本阿愛羅及爾工業(yè)(株)制造)等。例如，阿愛羅及爾＃200(日本阿愛羅及爾工業(yè)(株)制造)，其比表面積是200m2/g，平均粒徑是12nm。用微細(xì)粒徑的顆粒進(jìn)行表面加工，可在制粒工序之前預(yù)先進(jìn)行，或者在制粒過程中、制粒終了后進(jìn)行。用微細(xì)粒徑顆粒進(jìn)行表面加工時，其次數(shù)沒有特定的限制，在上述制粒前、中、后進(jìn)行都可以。例如，這種表面加工和制粒工序可以交替反復(fù)地進(jìn)行。此時反復(fù)的次數(shù)要根據(jù)微粉化體、粘合劑、表面活性劑等的種類和使用量以及目標(biāo)顆粒的粒徑的不同進(jìn)行適當(dāng)選擇。這種交替反復(fù)的方法，對于均勻地進(jìn)行涂布、得到重復(fù)產(chǎn)品是有利的。在本發(fā)明中，通過這種微細(xì)粒徑顆粒的表面加工工序與制粒工序的組合，有效地發(fā)揮了對顆粒本身的影響以及對制粒后所得微細(xì)顆粒的流動性的改善效果。這里所用的微細(xì)粒徑顆粒的使用量通常相當(dāng)于微粉化體量的1～5%(重量)。
在本發(fā)明的上述方法中，還可以適當(dāng)?shù)夭⒂梦沾龠M(jìn)劑、穩(wěn)定劑等其他成分。對于這些其他成分沒有特殊的限制，可根據(jù)構(gòu)成顆粒原料的化合物適當(dāng)選擇。例如，原料化合物是水溶性的，而且又是難吸收性的肽類物質(zhì)時，適于并用吸收促進(jìn)劑。關(guān)于將這些其他成分適當(dāng)并用的方法，可以在原料化合物與載體共粉碎時，或者在使用微細(xì)顆粒進(jìn)行表面加工時配合使用，也可以在表面活性劑及水溶性高分子類的粘合劑共同存在下進(jìn)行制粒時配合使用，對此沒有特殊的限制。
在本發(fā)明中，可將混合、攪拌微細(xì)粒徑的顆粒的工序和微細(xì)制粒工序在同一裝置中進(jìn)行，適當(dāng)?shù)倪@種裝置是在具有一般的流化床制粒涂布機(jī)能上加上以下復(fù)合型機(jī)能的裝置。例如，Wurster流化床制粒涂布裝置(例如Glatt(株)或者パウレック(株)制造)。此裝置是將圓筒上的Wurster柱設(shè)置在容器的中央，使微粉化體和制粒體的顆粒隨著上升氣流(噴流)呈單方向流在其中流動，同時將由粘合劑或粘合劑及表面活性劑組成的微小液滴通過底部噴頭向上對著原料顆粒噴射(底部噴射方式)，從而進(jìn)行涂布制粒、干燥的裝置。
此外，也可使用具有攪拌轉(zhuǎn)動流化床型復(fù)合機(jī)能的制粒涂布裝置(例如，フロィント產(chǎn)業(yè)(株)制造的螺旋流動制粒涂布裝置和不二帕達(dá)爾(株)制造的氣動混合器(ニェ-マルメティザ-))、具有轉(zhuǎn)動流化床型復(fù)合機(jī)能的制粒涂布裝置(例如パウレック(株)制造的Multiplex)。具有這些復(fù)合型機(jī)能的制粒涂布裝置的噴霧方式有從頂上進(jìn)行的頂部噴霧方式、從底部側(cè)面進(jìn)行的中部噴霧(切向噴霧)方式、底部噴霧方式等，但是多采用從底部的側(cè)面進(jìn)行的中部噴霧(切向噴霧)方式或者底部噴霧方式，這對于微細(xì)制粒更為有效。重要的是，在噴霧、制粒時，盡可能把碰撞微粉化體或顆粒的由粘合劑、表面活性劑組成的液滴顆粒的粒徑小型化，而且要阻止為提高對原料顆粒的碰撞速度而在制粒過程中發(fā)生的結(jié)塊(凝集)、控制均勻地涂層后的顆粒和顆粒結(jié)合成微細(xì)顆粒。兼顧這些機(jī)能的裝置，可以具有上述噴霧方式的裝置為例。這些在表面加工、制粒中所使用的微細(xì)粒徑的顆粒、親水性表面活性劑、粘合劑等的使用濃度、使用量，可根據(jù)使用的裝置進(jìn)行適當(dāng)選擇，以便得到所希望的粒徑在0.2mm以下的顆粒。此外，這里所說的粒徑是指用SEM掃描電子顯微鏡觀察或用篩子測定的粒徑值。
這樣得到的顆粒的粒徑在0.2mm以下，優(yōu)選的是粒徑在0.1mm以下，窄粒徑分布的、改善了流動性及對水的濕潤性的顆粒。另外，本發(fā)明的顆粒由于不需加入賦形劑制粒，因此主藥含量可以提高，對于前述的需要高給藥量的藥劑形式是有利的，并可期望改善吸收性。通常，可以得到顆粒中的微粉化體的含量在80%以上、藥效成分的含量在60%以上，優(yōu)選70%以上的顆粒。不言而喻，可以將其用一般方法制成片劑。另外，不僅在醫(yī)藥上，在食品、肥料等領(lǐng)域中也可以廣泛應(yīng)用。
以下通過實(shí)施例及試驗(yàn)例進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例等的任何限制。
在本發(fā)明的實(shí)施例中，作為難溶性且難吸收性的藥物的典型，使用了鐘淵化學(xué)工業(yè)(株)研究開發(fā)中的藥物KRM-1648(C51H64N4O13;M.W.941.09)。KRM-1648是幾乎不溶于水的難溶性的抗菌性物質(zhì)，著色成深紫色，它可產(chǎn)生在前述的制劑化中所存在的問題，特別是其微粉化以后的污染性、飛散性等操作上的問題。KRM-1648是利福霉素S的衍生物3′-羥基-5′-[4-異丁基-1-哌嗪基]-苯并惡嗪酮利福霉素的簡稱，它對于鳥分枝桿菌復(fù)合體、結(jié)核分枝桿菌等感染性的無定型抗酸菌具有很大的抗菌作用，是可以防止免疫力下降時可預(yù)見感染的抗菌劑。
實(shí)施例1將平均粒徑為20～40μm的KRM-1648結(jié)晶和作為載體的藥典D-甘露糖醇(花王(株)制造)以4∶1的重量比混合后，用錘碎機(jī)(不二帕達(dá)爾(株)制造的KⅡW-1型樣機(jī))反復(fù)地進(jìn)行兩次粉碎，得到平均粒徑在10μm以下的微粉化體，以此作為制劑原料。將此微粉化體的制劑原料250g與5g阿愛羅及爾＃200(日本阿愛羅及爾工業(yè)(株)制造)一同加入到Wurster流化床制粒涂布裝置中(Glatt(株)制造的GlattGPCG-1Wurster)，通過在流化槽內(nèi)高速攪拌混合，使阿愛羅及爾＃200附著在制劑原料粉末表面上，從而進(jìn)行表面加工。之后，將蔗糖脂肪酸酯的DK酯F-160(第一工業(yè)制藥(株)制造)、水溶性高分子羥丙基纖維素HPC-SSL(日本曹達(dá)(株)制造)分別以0.05%、5%的濃度混合，將此混合水溶液以底部噴霧方式從噴頭呈氣流狀噴霧而進(jìn)行制粒，其中HPC-SSL的添加量相當(dāng)于主藥KRM-1648的5%。在制粒完成后停止噴霧，再加入4g上述的阿愛羅及爾＃200，在同一裝置內(nèi)進(jìn)行的干燥工序中，通過高速流動攪拌混合進(jìn)行顆粒的表面處理，用SEM掃描電子顯微鏡觀察，得到約20μm以下的微細(xì)制粒過程中的顆粒。
實(shí)施例2將實(shí)施例1所得的制粒過程中的顆粒加入到Wurster流化床制粒涂布裝置(Glatt(株)制造的GlattGPCG-1Wurster)中，將上述的蔗糖脂肪酸酯的DK酯F-160(第一工業(yè)制藥(株)制造)、水溶性高分子羥丙基纖維素HPC-SSL(日本曹達(dá)(株)制造分別以0.05%、5%的濃度混合，將此混合水溶液從噴頭呈氣流狀噴霧添加而進(jìn)行制粒，其中HPC-SSL的量相當(dāng)于主藥KRM-1648量的10%。在下一步的干燥工序中，加入2g阿愛羅及爾＃200(日本阿愛羅及爾工業(yè)(株)制造)，在同一裝置內(nèi)，通過高速流動攪拌混合進(jìn)行顆粒的表面處理，得到微細(xì)顆粒(用SEM掃描電子顯微鏡觀察，粒徑約為20～40μm)。顆粒中的微粉化體含量為87%，KRM-1648的含量為70%。
實(shí)施例3將實(shí)施例2所得的微細(xì)顆粒加入到Wurster流化床制粒涂布裝置(Glatt(株)制造的GlattGPCG-1Wurster)中，將上述的蔗糖脂肪酸酯的DK酯F-160(第一工業(yè)制藥(株)制造)、水溶性高分子羥丙基纖維素HPC-SSL(日本曹達(dá)(株)制造)分別以0.05%、5%的濃度混合，將此混合水溶液從噴頭呈氣流狀噴霧添加而進(jìn)行制粒，其中HPC-SSL的量相當(dāng)于主藥KRM-1648量的15%。在下一步的干燥工序中，加入4g阿愛羅及爾＃200(日本阿愛羅及爾工業(yè)(株)制造)，在同一裝置內(nèi)，通過高速流動攪拌混合進(jìn)行顆粒的表面處理，得到微細(xì)顆粒(用SEM掃描電子顯微鏡觀察，粒徑約為50～70μm)。顆粒中的微粉化體含量為82%，KRM-1648的含量為66%。
實(shí)施例4將平均粒徑為20～40μm的KRM-1648結(jié)晶和作為載體的藥典D-甘露糖醇(花王(株)制造)以4∶1的重量比混合后，用錘碎機(jī)(不二帕達(dá)爾(株)制造的KⅡW-1型樣機(jī))反復(fù)地進(jìn)行兩次粉碎，得到平均粒徑在10μm以下的微粉化體，以此作為制劑原料。將此微粉化體的制劑原料800g與16g阿愛羅及爾＃200(日本阿愛羅及爾工業(yè)(株)制造)一同加入到螺旋流動攪拌轉(zhuǎn)動流化床制粒涂布裝置(フロィント產(chǎn)業(yè)(株)制造的SFC-MINI)中，通過在流化槽內(nèi)高速攪拌混合，使阿愛羅及爾＃200附著在制劑原料粉末表面上，從而進(jìn)行表面加工。之后，將蔗糖脂肪酸酯的DK酯F-160(第一工業(yè)制藥(株)制造)、水溶性高分子羥丙基纖維素HPC-SSL(日本曹達(dá)(株)制造)分別以0.05%、5%的濃度混合，將此混合水溶液從噴頭呈氣流狀噴霧添加而進(jìn)行造粒。此時，底板在旋轉(zhuǎn)著，粉末在底部被攪拌著，在其正中，用上述的中部噴霧(切向噴霧)方式噴出噴霧液。
HPC-SSL的添加量相當(dāng)于主藥KRM-1648量的12.5%。制粒完成后停止噴霧，再添加16g上述的阿愛羅及爾＃200，在同一裝置內(nèi)進(jìn)行的干燥工序中，通過高速流動攪拌混合進(jìn)行顆粒的表面處理，得到微細(xì)顆粒。進(jìn)而，為慎重起見，用150目(粒徑為0.105mm)的篩，以80%的收率得到粒徑約為0.1mm以下的微細(xì)顆粒。顆粒中的微粉化體含量為86%，KRM-1648的含量為69%。
試驗(yàn)例1用SEM掃描電子顯微鏡觀察通過粉碎得到的微粉化體的制劑原料、實(shí)施例2～3所得的微細(xì)顆粒。使用的裝置為日立S430型。圖1中示出了對制劑原料(微粉化體)的觀察照片(放大500倍)，圖2～圖4中示出了對實(shí)施例2的微細(xì)顆粒(簡稱10%制粒物)的觀察照片(放大500、1500、3500倍)，圖5～圖7中示出了對實(shí)施例3的微細(xì)顆粒(簡稱15%制粒物)的觀察照片(放大100、500、2000倍)。從圖1～圖7可明顯地看出，制劑原料(微粉化體)的粒徑約為5～10μm，實(shí)施例2的微細(xì)顆粒的粒徑約為20～40μm，實(shí)施例3的微細(xì)顆粒的粒徑約為50～70μm。
進(jìn)而，為了正確地掌握粒徑情況，在照相后，通過圖象的處理進(jìn)行粒徑分布的容量解析。以粒徑的占有容量為基準(zhǔn)的粒徑分布結(jié)果見圖8所示。所用裝置為PIAS公司圖象解析裝置PIASⅢ型。由圖8可明顯地看出，用本發(fā)明的方法可以得到平均粒徑為70～80μm，粒徑在0.2mm以下的窄粒徑分布的微細(xì)顆粒。
試驗(yàn)例2使用休止角測定器(小西醫(yī)療器(株)制造)對通過粉碎得到的微粉化體的制劑原料、實(shí)施例1～3中所得的微細(xì)顆粒，測定其作為流動性指標(biāo)的休止角。其結(jié)果如表1所示。結(jié)果表明，本發(fā)明的顆粒的流動性有所改善。
表1
試驗(yàn)例3為了對實(shí)施例3所得的微細(xì)顆粒(15%制粒物)的吸收性進(jìn)行評價，將其封入硬膠囊中，對4只體重約為10kg的雄獵兔犬，以50mgKRM-1648/只的給藥量經(jīng)口給藥，在給藥后的1、3、5、8、12、24小時后，用HPLC法測定血中濃度，求出血中濃度下面積(AUC)。作為對照，將共粉碎前的KRM-1648結(jié)晶、用研缽粉碎結(jié)晶后所得的粉末分別封入的硬質(zhì)膠囊，以及用研缽粉碎后懸浮在2.5%阿拉伯樹膠中的懸浮液，同樣地經(jīng)口給藥，用同樣方法求出給藥后的血中濃度下面積(AUC)并進(jìn)行比較，其結(jié)果可從圖9明顯地看出，本發(fā)明的顆粒的吸收性得到顯著的改善。
本發(fā)明的制粒方法提供了從微粉化體制造粒徑在0.2mm以下、粒徑分布極其均勻的微細(xì)顆粒的制造方法，在藥物中，可制得難溶性、難吸收性的藥物成分、主藥要求保持高含量的藥物制劑。另外，在食品、肥料領(lǐng)域中，也可以粉末形式提供使用性能優(yōu)良的微細(xì)顆粒。
權(quán)利要求
1.粒徑在0.2mm以下的微細(xì)顆粒的制造方法，其特征是將含有粘合劑或粘合劑和表面活性劑的液體向攪拌、轉(zhuǎn)動或流動下的平均粒徑在10μm以下的微粉化體表面上噴霧而進(jìn)行制粒。
2.權(quán)利要求1所述的制造方法，其中包括在制粒前，將微粉化體和比該微粉化體粒徑更細(xì)的顆粒預(yù)先混合、攪拌的工序。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的制造方法，其中包括在制粒過程中、和/或制粒終了后，將微粉化體和比該微粉化體粒徑更細(xì)的顆?；旌稀嚢璧墓ば?。
4.權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的制造方法，其中微細(xì)粒徑的顆粒是輕質(zhì)無水硅酸的高分散性二氧化硅。
5.權(quán)利要求3所述的制造方法，其特征在于微細(xì)粒徑顆粒的混合攪拌工序和制粒工序交替地反復(fù)進(jìn)行。
6.權(quán)利要求1、2或3所述的制造方法，其中粘合劑是選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯基吡咯烷酮等水溶性高分子中的一種或兩種以上的組合物的低粘度粘合劑。
7.權(quán)利要求1、2或3所述的制造方法，其中表面活性劑選自親水性的蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸聚烴氧基酯、聚乙二醇、聚山梨酸酯及聚氧化乙烯、聚氧化丙二醇等親水性表面活性劑中的一種或兩種以上的組合物。
8.權(quán)利要求1、2或3所述的制造方法，其中微粉化體含有難溶性和/或難吸收性的藥效成分。
9.權(quán)利要求8所述的制造方法，其中難溶性和/或難吸收性的藥效成分是抗菌性物質(zhì)KRM-1648。
10.權(quán)利要求1所述的制造方法，其中顆粒中微粉化體的含量為80%以上。
11.權(quán)利要求1、2或3所述的制造方法，其特征是使用Wurster流化床制粒涂布裝置或轉(zhuǎn)動攪拌流化床型、轉(zhuǎn)動流化床型的復(fù)合型制粒涂布裝置。
12.由權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法得到的粒徑在0.2mm以下的微細(xì)顆粒。
13.由權(quán)利要求12所述的顆粒制得的制劑，其中難溶性和/或難吸收性的藥效成分是抗菌性物質(zhì)KRM-1648。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于將含有粘合劑或粘合劑及表面活性劑的液體向攪拌、轉(zhuǎn)動或流動下的平均粒徑在10μm以下的微粉化體表面上噴霧，從而進(jìn)行制粒而得到粒徑在0.2mm以下的微細(xì)顆粒的制造方法以及所得的微細(xì)顆粒。按照本發(fā)明，在藥物中，可以制得難溶性、難吸收性的藥物成分、主藥要求保持高含量的藥物制劑。另外，在食品、肥料領(lǐng)域中，也可以粉末形式提供使用性能優(yōu)良的微細(xì)顆粒。
文檔編號A61K9/16GK1091628SQ9311859
公開日1994年9月7日 申請日期1993年10月9日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月9日
發(fā)明者矢野嘉昭, 藤本民治, 日高隆義 申請人:鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會社