堿式季酰胺，其制備方法及其藥物組合物的制作方法

專利名稱：堿式季酰胺，其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的堿式季酰胺、它們的制備方法及其作為活性要素的藥物組合物。
具體地說，本發明涉及用于治療包括速激肽系統的病理現象的新一類堿式季酰胺，如疼痛(D.Regoli等，Life Sciences，1987，40，109-117)、變態反應及炎癥(J.E.Morlay等，Life Sciences，1987，41，527-544)，血液循環不足(J.Losay等，1977，Substance P，Von Euler，U.S.and Pernow ed.，287-293，Raven Press，New York，胃腸紊亂(D.Regoli等，Trencls、Pharmacol.Sci.，1985，6，481-484)及呼吸失調(J.Mizrahi等，Pharmacology，1982，25，39-50)，這些實例不是對本發明的限制也不是專有的。
速激肽受體(如P(sp)物質、神經激肽A(NKA)，神經激肽B(NKB)的內源性配體已經被描述過，(神經激肽A(NKA)S.J.Bailey等1983，Substance P，Skrabanck ed.16-17Boole Press，Dablin和神經激肽B(NKB)S.P.Watson，Life Sciences，1983，25，797-808)。
因此，根據其中一種特征，本發明涉及如下式的堿式季酰胺
式中-Ar是任選的取代的單、二或三環芳族或雜芳族基團;
-T是直接鍵，羥亞甲基，烷氧亞甲基，其中烷氧基是C1-C4或C1-C5亞烷基;
-Ar′是未取代的或為選自鹵原子，優選氯或氟原子、三氟甲基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代基的單或多取代的苯基，(所述的取代基可以相同也可以不相同)、噻吩基、苯并噻吩基、萘基或吲哚基;
-R是氫或C1-C4烷基，或C1-C4-ω-烷氧基(C2-C4)烷基，或C2-C4-ω-烷酰氧基(C1-C4)烷基;
-Q是氫;
或Q和R共同構成1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基;
-Am
是如下式的基團;
式中X1、X2和X3與氮原子成鍵形成任選被苯基或芐基取代的氮雜二環或氮雜三環體系;
-A-是藥用陰離子。
藥用陰離子通常是用于使產物的季銨離子成鹽后供藥物用，優選為氯離子、溴離子、碘離子、硫酸氫根離子、甲基磺酸根離子、對甲苯磺酸根離子、乙酸根和苯磺酸根離子。
具體地說，式(Ⅰ)中Ar是單、二或三環芳族或雜芳族基團，它們能攜帶一個或多個取代基，其中芳碳環或芳雜環中碳原子是直接與T相連。
更具體地說，Ar基可以是未取代的或可以是任選地含一個或多個取代基的苯基基團。
若Ar是苯基基團，可以優選單或二取代物，特別是2，4-位取代也可在如2，3-、4，5-、3，4-位或3，5-位取代;也可以是三取代物，特別是在2，4，6-位取代也可在如2，3，4-、2，3，5-、2，4，5-位或3，4，5-位取代，四取代物如2，3，4，5-位取代或五取代物。苯基基團的取代基可以是F;Cl;Br;I;CN;OH;NH2;NH-CONH2;NO2;CONH2;CF3;C1-C10烷基，優選C1-C4烷基、甲基或乙基是優選的，以及如正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正戊基、己基或正己基、辛基或正辛基、壬基或正壬基或癸基或正癸基;含2-10碳原子的鏈烯基，優選含2-4碳原子，例如乙烯基、烯丙基、丙-1-烯基、異丙烯基、丁烯基或丁-1-烯-1-、-2-、-3-或-4-基、丁-2-烯-1基、丁-2-烯-2基、戊烯基、己烯基或癸烯基;含2-10碳原子的炔基，優選含2-4碳原子，如乙炔基、丙-1-炔-1-基、炔丙基、丁炔基或丁-2-炔-1-基、戊炔基或癸炔基;含3-8碳原子環烷基，優選5或6個碳原子，環戊基或環己基是優選的，以及，例如環丙基、環丁基、1-、2-或3-甲基環戊基，1-、2-、3-或4-甲基環己基、環庚基或環辛基;含4-11碳原子雙環烷基(優選7個碳原子)，外或內-2降冰片基是優選的，以及如2-異冰片基或5-莰基;含1-5碳原子的羥烷基(優選1-2碳原子)，羥甲基和1-或2-羥乙基是優選的，以及如1-羥丙-1-基、2-羥丙-1-基、3-羥丙-1-基、1-羥丙-2-基、1-羥丁-1-基或1-羥戊-1-基;含1-10碳原子的烷氧基(優選1-4碳原子)，異丙氧基或乙氧基是優選的，以及如正丙氧基、甲氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基;含2-10碳原子的烷氧基烷基，優選2-6碳原子，例如烷氧基甲基或烷氧基乙基，如甲氧基甲基或1-或2-甲氧基乙基，1-或2-正丁氧基乙基或1-或2-正辛氧基乙基;含高達10碳原子烷氧基烷氧基烷基，優選4-7碳原子，如烷氧基烷氧基甲基如2-甲氧基乙氧基甲基、2-乙氧基乙氧基甲基或2-異丙氧基乙氧基甲基、或烷氧基烷氧基乙基如2-(2-甲氧基乙氧基)乙基或2-(2-乙氧基乙氧基)乙基);含2-10碳原子烷氧基烷氧基，優選含3-6碳原子，如2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基或2-正丁氧基乙氧基;含2-10碳原子鏈烯氧基，優選2-4碳原子，烯丙氧基是優選的，以及如乙烯氧基、丙烯氧基、異丙烯氧基、丁烯氧基如丁-1-烯-1-、-2-、-3-或4-基氧基、丁-2-烯-1-基氧基或丁-2-烯-2-基氧基、戊烯氧基、己烯氧基或癸烯氧基;具有高達10碳原子鏈烯氧基烷基，優選3-6碳原子，例如烯丙氧基甲基;含2-10碳原子的炔氧基，優選2-4碳原子，炔丙基氧基是優選的，以及如乙炔基氧基、丙-1-炔-1-基氧、丁炔基氧或丁-2-炔-1-基氧，戊炔基氧或癸炔基氧;含3-10碳原子的炔氧基烷基，優選3-6碳原子，如乙炔基氧甲基、炔丙基氧甲基或2-(丁-2-炔-1-基氧)-乙基含3-8碳原子的環烷氧基，優選5-6碳原子，環戊氧基或環己氧基是優選的，以及如環丙氧基、環丁氧基、1-、2-或3-甲基環戊氧基、1-、2、3-、或4-甲基環己氧基、環庚氧基或環辛氧基含1-10碳原子的烷硫基，優選1-4碳原子，甲硫基或乙硫式是優選的，以及正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、辛硫基、壬硫基或癸硫基;含2-10碳原子的烷基硫烷基，優選2-6碳原子，如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基或2-正丁硫基乙基;酰氨基，即含1-7碳原子的烷酰基氨基，優選1-4碳原子，甲酰氨基和乙酰氨基是優選的，以及丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基或庚酰氨基，或芳酰氨基或芐基氨基;酰氨基烷基、含2-8碳原子的烷酰基氨基烷基，優選3-6碳原子，如甲酰氨基乙基、乙酰氨基乙基、丙酰氨基乙基、正丁酰氨基乙基、甲酰氨基丙基、乙酰氨基丙基、丙酰氨基丙在、甲酰氨基丁基或乙酰氨基丁基，以及丙酰氨基丁基或丁酰氨基丁基;含1-6碳原子的酰氧基，優選2-4碳原子，乙酰氧基、丙酰氧基或丁酰氧基是優選的，以及如甲酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基;含2-5碳原子烷氧羰基，優選2或3個碳原子，甲氧基羰基和乙氧基羰基是優選的，以及，如正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基;含4-8個碳原子的環烷氧基羰基，優選6或7個碳原子，環戊氧基羰基和環己氧基羰基是優選的，以及環丙氧基羰基、環丁氧基羰基或環庚氧基羰基;含2-4碳原子烷氧基羰基氨基如甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基或丙基氨基羰基氨基;含3-7個碳原子的二烷基氨基羰基氨基，優選3-5上碳原子，二甲氨基羰基氨基是優選的，以及二正丙基氨基羰基氨基或二異丙氨基羰基氨基;(吡啶烷-1-基)羰基氨基;含4-8碳原子的環烷基氨基羰基氨基，優選6或7個碳原子，環戊基氨基羰基氨基和環己基氨基羰基氨基是優選的，以及環丙基氨基羰基氨基，環丁基氨基羰基氨基或環庚基氨基羰基氨基;含3-9個碳原子的烷基氨基羰基氨基烷基，優選4-7個碳原子，甲氨基羰基氨基乙基、乙氨基羰基氨基乙基、乙氨基羰基氨基丙基及乙氨基羰基氨基丁基是優選的，以及，如甲氨基羰基氨基甲基、正丙氨基羰基氨基丁基及正丁氨基羰基氨基丁基;含4-11碳原子的二烷氨基羰基氨基烷基，如二甲氨基羰基氨基甲基、二乙氨基羰基氨基乙基、二乙氨基羰基氨基丙基及二乙氨基羰基氨基丁基;(吡咯烷-1-基)羰基氨基乙基;(哌啶-1-基)羰基氨基乙基;含5-12碳原子環烷基氨基羰基氨基烷基，優選8-11碳原子，環戊基氨基羰基氨基乙基、環戊氨基羰基氨基丙基、環戊氨基羰基氨基丁基、環己氨基羰基氨基乙基、環己氨基羰基氨基丙基及環己氨基羰基氨基丁基是優選的，以及，如環丙氨基羰基氨基乙基或環庚基氨基羰基氨基乙基;含3-12碳原子烷氧基羰基氨基烷基，優選4-9個碳原子，甲氧基羰基氨基乙基、乙氧基羰基氨基乙基、正丙氧基羰基氨基乙基、異丙氧基羰基氨基乙基、正丁氧基羰基氨基乙基、異丁氧基羰基氨基乙基、仲丁氧基羰基氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基、乙氧基羰基氨基丙基、正丁氧基羰基氨基丙基、乙氧基羰基氨基丁基及正丁氧基羰基氨基丁基是優選的，以及，如正丙氧基羰基氨基丙基、正丙氧基羰基氨基丁基或異丙氧基羰基氨基丁基;含5-12碳原子環烷氧基羰基氨基烷基，優選8-11個碳原子，環戊氧基羰基氨基乙基、環戊氧基羰基氨基丙基、環戊氧基羰基氨基丁基、環己氧基羰基氨基乙基、環己氧基羰基氨基丙基及環己氧基羰基氨基丁基是優選的，以及，如環丙氧基羰基氨基甲基或環庚氧基羰基氨基乙基;含2-5碳原子甲氨酰烷基，優選2個碳原子，甲氨酰甲基是優選的，以及甲氨酰乙基、甲氨酰丙基或甲氨酰丁基;含3-9碳原子烷氨基羰基烷基，優選3-6個原子，甲氨基羰基乙基、乙氨基羰基甲基、正丙氨基羰基甲基、異丙氨基羰基甲基、正丁氨基羰基甲基、異丁氨基羰基甲基、仲丁氨基羰基甲基及叔丁氨基羰基甲基是優選的，以及，如乙氨基羰基乙基、乙氨基羰基丙基、乙氨基羰基丁基、丙氨基羰基丁基或正丁氨基羰基丁基;含4-11碳原子二烷氨基羰基烷基，優選4-8個碳原子，二甲氨基羰基甲基、二乙氨基羰基甲基及二正丙氨基羰基甲基是優選的，以及，如二乙氨基羰基乙基、二乙氨基羰基丙基或二乙氨基羰基丁基;(吡啶烷-1-基)羰基甲基;(哌啶-1-基)羰基甲基;(哌啶-1-基)羰基乙基;含5-12碳原子環烷氨基羰基烷基，優選7或8碳原子，環戊氨基羰基甲基及環己氨基羰基甲基是優選的，以及，如環丙氨基羰基甲基、環丁氨基羰基甲基，環庚氨基羰基甲基、環己氨基羰基乙基、環己氨基羰基丙基或環己氨基羰基丁基;含3-10碳原子烷氨基羰基烷氧基，優選3-5碳原子，甲氨基羰基甲氧基是優選的，以及，如甲氨基羰基乙氧基或甲氨基羰基丙氧基;含4-10碳原子二烷氨基羰基烷氧基，優選4-7個碳原子，如二甲氨基羰基甲氧基或二乙氨基羰基乙氧基;(哌啶-1-基)羰基甲氧基;和含5-11碳原子環烷氨基羰基烷氧基，優選7或8個碳原子，如環戊氨基羰基甲氧或環己氨基羰基甲氧基。
Ar基可以是二環芳族基團如1-或2-萘基或1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-茚基，其中一個或多個鍵可以被氫化，所述基團可能是未取代的或任意地含有一個或多個取代基如鹵素，具體地說是氟原子以及烷基、苯基、氰基、羥烷基、羥基、C1-C4烷氧基、氧代、烷基羰基氨基、烷氧基羰基和硫代烷基基團，其中烷基為C1-C4。
Ar基可以是吡啶基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑基、苯并咪唑基、喹啉基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、異喹啉基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并二噁星基(benzodioxinyl)、異噁唑基、苯并吡喃基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、苯并吡喃基、異苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、二氮雜萘基、喹唑啉基、吖啶基、異噻唑基、異苯并二氫吡喃基、或苯并二氫吡喃基基團，其中一個或多個雙鍵可以被氫化，所述的基軒可能是未取代的或任選地含一個或多個取代基如烷基、苯基、氰基、羥烷基、羥基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基及硫代烷基基團，其中烷基是C1-C4。
有利的是Ar基為未取代的或用鹵原子，具體地說為氯或氟原子、三氟甲基、C1-C4烷基、羥基或C1-C4烷氧基取代的單或多取代的苯基、未取代的或用鹵素、三氟甲基、C1-C4烷基、羥基或C1-C4烷氧基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基或咪唑基取代的單或多取代的萘基。
具體優選的化合物是式(Ⅰ)中的Ar為異丙氧基(有利的在3位上)取代的苯基。
式(Ⅰ)中，T優選亞甲基。
取代基R和Q分別優選甲基和氫;2-甲氧乙基和氫;2-乙酰氧乙基和氫;或R和Q共同構成1.3-亞丙基。
取代基Ar′優選為兩個氯原子取代的苯基，更具體地說是取代在3和4位上。
以Am
表示的基優選含有5-9個碳原子的氮雜二環或氮雜三環。
在式(Ⅰ)中以取代基Am
代表的基
優先選自下列氮雜二環或氮雜三環體系(a)1-氮鎓二環〔2、2、0〕己烷(b)1-氮鎓二環〔3、1、0〕己烷(c)1-氮鎓二環〔2、2、1〕庚烷(d)1-氮鎓二環〔2、2、2〕辛烷
(e)1-氮鎓二環〔3、2、1〕辛烷(f)1-氮鎓二環〔3、2、2〕壬烷(g)1-氮鎓二環〔3、3、1〕壬烷(h)六氫-1H-吡咯嗪-4(i)八氫吲哚嗪-4(j)八氫-2H-喹嗪-5(k)1-氮鎓三環〔3、3、1、13，7〕癸烷(l)4-苯基-1-氮鎓二環〔2、2、2〕辛烷，基團(d)和(l)是特別優選的。
根據本發明特別優選的含酰胺季銨鹽是式(Ⅰ)中同時具有下列基團的那些化合物-Ar′是3-異丙氧基苯基基團;
-T是亞甲基基團;
-R和Q分別是甲基和氫;2-乙酰氧乙基和氫;或R和Q共同形成1，3-亞丙基基團;
-Ar′是3，4-二氯苯基;
-Am
是如上述規定的(d)或(l);
-A
是藥用陰離子，優選氯離子或甲磺酸根和苯磺酸根離子。產物(式(Ⅰ′))是有效的P物質拮抗物，
式中iPr是異丙基、R′和Q分別是甲基和氫;2-乙酰氧乙基和氫;或R′和Q′共同構成1，3-亞丙基基團，R″是氫或苯基基團，A
是如上述所述規定的，特別是甲磺酸根，氯離子和苯磺酸根離子。
式(Ⅰ′)化合物(其中R′和Q′共同構成1，3-亞丙基基團)是極有效的并顯示出對神經激肽-1受體較P物質本身有更大的親合力。因此，它們構成了本發明優選的特征。
在這些化合物中式(Ⅰ″)的那些化合物是最有價值的，
式中A
，為藥用陰離子，特別是甲磺酸根，氯離子和苯磺酸根離子。
根據另一種特征，本發明涉及上述式(Ⅰ)化合物的制備方法，包括用式(Ⅲ)環叔胺處理式(Ⅱ)的衍生物，
式中Y為任何可去除基團，優選甲烷磺酰基或苯磺酰基。
式中X1、X2和X3與氮原子一起成鍵形成任選地為苯基或芐基所取代的氮雜二環或氮雜三環體系，在有機溶劑中，在室溫與120℃之間的溫度下分離產物，或者根據需要用另一種藥用陰離子交換所得到的季銨鹽中的甲磺酸根陰離子。
所采用的有機溶劑優選極性的非質子傳遞溶劑，如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基苯基乙酰胺，但采用醚(如四氫呋喃、二惡烷或甲基叔丁基醚)或酮(如甲基乙基酮)也是可能的，乙腈是特別優選的。
如上所指的溫度范圍內，優選溫度為70-90℃。如果采用乙腈作溶劑，反應可在反應混合物的回流溫度下順利地進行。
按該法制得的產物用常見技術進行離析，如濃縮溶劑，然后用水洗滌殘留物，再以常規技術純化(如用層析法或重結晶)。
由式Ⅲ叔胺與式Ⅱ甲磺酰氧衍生物間反應生成的甲磺酸根陰離子可以就地或在A-是甲磺酸根離子的化合物(Ⅰ)離析后用常規方法與另一種陰離子A-進行交換，例如在溶液中進行交換(如鹽酸溶液情況下A-是氯陰離子)或者用化合物(Ⅰ)在離子交換樹脂(如Amberlite IRA68或Duolite A375)上洗脫的方法與另一種陰離子進行陰離子并換。
用作本發明方法的起始物的式(Ⅱ)的衍生物可按下述方案1制備，式中指出對路線AQ＝H;R＝H，C1-C4烷基對路線BR+Q＝-(CH2)-n，其中n＝2、3、4在方案1中，各步反應以代表性方式來表示以便指出所述的反應類型，如采用的是已知的方法則未予列出。
因此，如在路線A第2步和路線B第6步中“H2”指腈的還原反應，如催化氫化反應(在氨的存在下以乙醇中Raney Ni催化氫生成伯胺Ⅳ)。
在路線A的第2步中，術語“烷基化”指還原反應后伯胺經烷基化反應，該反應可直接用烷基鹵或硫酸酯進行，或者間接用羰基基團的酰化和還原的方法。例如，伯胺(Ⅳ)與氯甲酸乙酯反應并經乙氧基羰基的還原產生式(Ⅳ)化合物，其中R是甲基，如在EP-0428434和EP-0474561中所述的。R是C2-C4烷基的式(Ⅳ)化合物的制備可用C2-C4鏈烷酸氯化物(或其它官能衍生物)取代氯甲酸乙酯并還原所生成的N-酰化衍生物的羰基基團，用乙基乙二酰乙酯，半丙二酸乙酯或半琥珀酸二酯代替氯甲酸乙酯得到例如相應的N-乙酰基衍生物。然后用傳統的方法還原羰基得到O-乙酰化的或O-烷基化的ω-羥基(C2-C4)烷基衍生物，以得到式Ⅳ的ω-烷酰氧基烷基衍生物或ω-烷氧烷基衍生物，其中R為ω-(C2-C4)烷酰氧(C2-C4)烷基或ω-(C1-C4)烷氧(C2-C4)烷基。同樣，用氯代ω-(C1-C4)烷氧(C2-C4)羧酸代替氯甲酸烷基酯，然后如上述方法還原，直接得到式Ⅳ的ω-烷氧烷基衍生物，其中R為ω-(C1-C4)烷氧(C2-C4)烷基。為了制備式Ⅳ化合物(R＝甲基)可用碳酸二叔丁基酯(BOC-O-BOC)代替氯甲酸乙酯。
同樣，例如在路線A的第4步中，“H+”是指四氫吡喃基氧基團在以下文獻中熟知的條件下進行酸解。
取代基Ar的意義隨用于第3步和第8步中一種HO-CO-T-Ar酸的官能衍生物的形式的選擇而定。所有這些酸在文獻中都為大家所熟知，容易根據文獻而制備或可商購。
取代基Ar的意義隨腈Ar′-CH2-CN的選擇而定，隨與2-四氫吡喃基氧-1-溴乙烷的反應而定，對產物進行氫化和N-烷基化(可適宜，步驟2)得到胺。
方案1中路線A(其中R＝H，烷基，Q＝H)已在文獻及專利申請EP-A-0428434和EP-A-0474561中敘述。
方案1中路線B涉及對本領域技術熟練人員所熟知的一系列反應，如腈在二異丙基酰胺鋰(LDA)的存在下與溴化的衍生物進行烷基化反應(步驟5)，接著腈在催化劑存在下進行還原，在環化期間(步驟6)得到的中間產物酰胺還原后生成相應的胺(步驟7)，如根據A.V.El′tsov等，Biol，Soedin.，Akad，Nauk SSSR，1965，109-12(CA，1965，63，16299)。
方案1的兩條路線，某些步驟的反應條件是相同的，因此，步驟2(路線A)和步驟6(路線B)的還原反應是同樣條件下進行的。同樣，步驟7(路線B)和N-酰化衍生物的還原反應或乙氧基羰基在步驟2(路線B)的間接烷基化反應在相同的條件下發生。最后，步驟3(路線A)與步驟8(路線B)的酰化作用是在相同的條件下進行的。
根據本發明制備化合物(Ⅰ)的方法在于衍生物(Ⅱ)根據下面方案2與式(Ⅲ)叔胺進行反應，衍生物(Ⅱ)是由醇(Ⅳ)與YCl衍生物如甲磺酰氯或苯磺酸酰氯(步驟9)反應制備的。
外消旋混合物(Ⅰ)的拆開使對映體(Ⅰ＊)的分離成為可能，這也構成本發明的一部分。
但是，在中間產物氨基醇階段拆開外消旋混合物是優選的，氨基醇能夠與光學活性酸生成鹽。氨基醇相當于根據方案1的步驟2(路線A)得到的化合物(Ⅳ)和根據方案1的步驟7(路線B)得到的化合物(Ⅴ)的酸介質中通過水解使化合物脫保護后得到的化合物，
式中Ar′和R同對(Ⅰ)所規定的，m為1、2或3。
然后采用通常的方法如結晶或手性制備高壓色譜法分離對映體。光學純化合物的制備在下面方案3中加以說明，其中“＊”指以該符號表征的碳原子有確定的構型(+)或(-)。
在方案3中所指出的最后一步是與游離酸反應來完成的，但是也可用能與分子上羥基和氨基起反應的官能衍生物來實現。在這種情況下再次保護羥基是需要的，例如與二氫吡喃形成四氫吡喃醚。
根據方案3化合物(Ⅵ＊)的制備方法已在EP-A-0428434和EP-A-0474561中敘述，其中R為氫或C1-C4烷基以及Q為氫。
以相同的方法制備光學純式(Ⅵ＊)化合物，其中Q和R鍵合形成1，2亞乙基，1，3-亞丙基或1，4-亞丁基。
具體地說，在(Ⅶ)的對映體分離后得到的化合物(Ⅶ＊)在偶合劑存在下用常規方法與式Ar-T-COOH的酸相偶聯。如前面所指出的，采用該酸的官能衍生物是可能的，如酸本身用環己基碳化二亞胺或用苯并三唑基-N-三氧二甲氨基磷六氟磷酸鹽(BOP)進行適當的活化，例如，要不然就用能與胺反應的官能衍生物之一如酸酐、混合酐、酰基氯或活性酯(如對硝基苯基酯)。
然后將生成的式(Ⅵ＊)化合物
根據方案1的步驟9與YCl衍生物反應，產生光學純的衍生物(Ⅱ)。
式(Ⅰ)產物(其中T是羥亞甲基、C1-C4烷氧亞甲基或C2-C5亞烷基基團，具有兩不對稱中心。在此情況下，非對映異構體及純異構體可通過光學純氨基醇與光學純的或外消旋的酸HO-CO-T-Ar的反應來制備;在后一種情況，非對映異構體可通過例如層析法進行分離。
與叔胺(Ⅲ)的反應使根據本發明制備光學純的產物(Ⅰ)成為可能。
式(Ⅲ)胺是文獻中描述過的胺。
在這些胺中，優選含5-9個碳原子的環體系和氮原子，舉例如下〔α′〕1-氮雜二環〔2，2，0〕己烷，依照C、A、Grob等，Helv、Chim，Acta，1964(47)，8，2145-55制備。
〔b′〕1-氮雜二環〔3，1，0〕己烷，依照A、L、Logothetis，J.Am，Chem，Soc.，1965，(85)，4，749-754制備。
〔c′〕1-氮雜二環〔2，2，1〕庚烷，依照Gassman等，J，Am，Chem，Soc.，1968，(90)，5，1355-6制備。
〔d′〕1-氮雜二環〔2，2，2〕辛烷或奎寧環
〔e′〕1-氮雜二環〔3，2，1〕辛烷，依照B.Thill等，J，Org，Chem.，1968，(33)，12，4376-80制備。
〔f′〕1-氮雜二環〔3，2，2〕壬烷，依照C.Ruggles等，J，Am，Chem，Soc，1988，(110)，17，5692-8制備
〔g′〕1-氮雜二環〔3，3，1〕壬烷的制備，依照S.Miyano等，J.Chem，Soc.，Perkin Trans，1，1988，5，1057-64制備
〔h′〕六氫-1H吡咯嗪-4，依照P.Edwards等，Tetrahedron Letters，1984，(25)，9，939-42制備
〔i′〕八氫吲哚嗪-4，依照J.Chastanet等，J.Orh，Chem.，1985，(50)，16，2910-14制備
〔j′〕八氫-2H喹嗪-5，依照P.Edwards等，Tetrahedron Letters，1984，(25)，9，934-42制備
〔k′〕1-氮雜三環〔3、3、1、13，7〕癸烷或1-氮雜金剛烷，依照Y.Bubnov等，J.Qrganomet，Chem.，1991，412(1-2)，1-8制備
〔l′〕4-苯基-1-氮雜二環〔2、2、2、〕辛烷或4-苯基-奎寧環，依照T.Rerrine，J.Qrg.Chem.，1957，22，1484-1489制備。
上述式(Ⅰ)化合物也包括一個或多個氫原子或碳原子為它們的放射性同位素(如氚或碳-14)取代的化合物。這類標記化合物用于研究，代謝或藥物動力學研究以及在生物化學試驗中作為受體配體。
根據本發明的化合物已接受生物化學試驗。
根據M.Cascieri等，J.Biol.Chem.，1983，258，5158-5164和D.D.Paya等，J.Immunol.，1984，133，3260-3265，化合物(Ⅰ)對小鼠皮質膜和IM9淋巴母細胞所作的試驗它對P物質的約束顯示拮抗性質。
受試的化合物中，(+)-1-〔2-〔3-(3，4-二氯苯基)-1-〔(3-異丙氧基苯基)乙酰基〕哌啶-3-基〕乙基〕-4-苯基-1-氮翁二環〔2、2、2〕辛烷氯化物(化合物4)證明是P物質的NKI受體的有效拮抗劑它抑制P物質對它的受體的約束，在各種生物化學試驗中其抑制常數(Ki)為10-20pM。
具體地說，本發明的化合物是藥物組合物中活性要素，其毒性與它用作藥物是相匹配的。
上述式(Ⅰ)化合物的日服劑量對受試的哺乳動物為每千克體重0.01-100mg，優選的日服劑量為0.1-50mg/kg。對于人類每天的優選服用量為0.5-4000mg/天，更具體的為2.5-1000mg/天，隨受試人年齡或治療方式(如預防性或治療性的)而不同。
作為藥物，式(Ⅰ)化合物通常以劑量單位給藥，所述的劑量單位優選地配制成藥物組合物，在該組合物中其活性要素是與藥用賦形劑相混合物。
因此，根據另一特征，本發明涉及以式(Ⅰ)化合物作為活性要素的藥用組合物。
在供口腔、舌下、皮下、肌肉、靜脈、經表皮、局部或直腸給藥的本發明藥用組合物中，活性要素以給藥單位形式給予動物和人類用藥，活性要素能與常規藥物載體相混合。合適的給藥單位形式包括口服型如片劑、明膠膠囊、粉劑、顆粒和溶液或用于口服的懸浮液、舌下的和口腔給藥型，皮下的、肌肉的靜脈的、鼻內或眼內給藥型和直腸給藥型。
在制備片劑型的固體組合物時，主要活性要素與藥用賦形劑如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石粉、阿拉伯樹膠等相混合。片劑可用蔗糖或其它合適的物質包裹或者將它們制成具有延長或延遲其活性作用的形式，能連續釋放預定量的活性要素。
明膠膠囊型的制備是將活性要素與稀釋劑混合并將所得的混合物傾入軟的或硬的明膠膠囊中。
糖漿或酏劑型的制備可含活性要素、甜味劑(優選無熱量的)，以及用作防腐劑的羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯，食用香料及適用的色素。
水懸浮性顆粒或粉劑含與分散劑或潤濕劑相混合的或與懸浮劑(如聚乙烯吡咯烷酮)相混合的活性要素以及甜味或校味劑。
直腸給藥使用栓劑是有效的，栓劑是采用在直腸溫度下熔化的粘結劑(如可可脂或聚乙二醇)制備的。
非直腸的、鼻內或眼內給藥，采用水懸浮液、等滲鹽溶液或無菌的含具有藥理上能配伍的分散劑和/或潤濕劑(如丙二醇或丁二醇)的注射溶液。
采用氣霧劑以吸入藥劑的方式服藥，氣霧劑含例如脫水山梨醇三油酸酯或油酸，以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷任何其它具有生物上相容性的噴射氣體。
活性要素也能與一種或多種載體或添加劑(如果適宜)配制成微膠囊。
在每一劑量單位中，式(Ⅰ)活性要素的量應適于預計的每日劑量。一般，每一劑量單位可根據給藥劑量的需要給藥的類型作相應的調整，例如，片劑、明膠膠囊等、香囊、安瓿、糖漿等以及滴劑，因昆這種劑量單位含0.5-1000mg活性要素，優選2.5-250mg，每天給藥1-4次。
根據另一特征，本發明涉及供制備藥劑的式(Ⅰ)產物的應用，該藥劑適用于治療由于與速激肽尤其是P物質過量相關聯而生理上失調癥，和呼吸，胃腸，泌尿，免疫或心血管系統的有賴于速激肽的病理學，和中樞神經系統的有賴于速激肽的病癥以及疼痛和偏頭痛。
然而，非限制性實例有一例如由偏頭痛、由癌癥和心絞痛病人疼痛、由骨關節炎和風濕性關節炎引起的劇痛和慢性疼痛;
-炎癥如慢性呼吸疾病梗阻，哮喘，多態反應，鼻炎，過敏和花粉或螨過敏，風濕性關節炎，骨關節炎，牛皮癬，潰瘍性結腸炎，節段性回腸炎，肓腸炎(過敏性結腸炎)，前列腺炎，神經性 膀胱炎，尿道炎，腎炎;
-由免疫細胞功能減退或刺激引起的免疫系統疾病，如風濕性關節炎，牛皮癬，節段性回
炎，糖尿病，狼瘡;
-中樞神經系統疾病如焦慮，壓抑，精神病態，精神分裂癥，躁狂，癡呆，癲癇，帕金森病，早老性癡呆，嗜藥癥，唐氏縮合癥，和亨廷頓舞蹈病以及神經變性疾病;
-胃腸系統疾病，如惡心，過敏性結腸炎，胃和十二指腸潰瘍，腹瀉，分泌過多;
-心血管系統疾病如血管性偏頭疼，浮腫，血栓碎裂，心絞痛和血管痙攣。本發明也包括在上述指出的劑量下治療所述疾病的方法。
下面實施例說明本發明但并不意味著對其限制。
產物的熔點，m.p.，是在Koffler加熱臺上測定的。
制備A.氨基醇(Ⅶ)和(Ⅶ＊)制備Ⅰ方案1-路線A(a)α-(2-四氫吡喃基氧乙基)-3，4-二氯苯乙腈將16.5g 80%氫化鈉在油中的分散體懸浮在200ml干燥的四氫呋喃中。在20℃下，30分鐘內滴加含100g3，4-二氯苯乙腈溶于500ml四氫呋喃的溶液，然后在室溫下攪拌反應混合物2小時。將混合物冷卻至-20℃，加入含118g1-溴-2-四氫吡喃基氧乙烷與100ml四呋喃的溶液，可將混合物溫熱至室溫，2小時后，加入50g氯化銨溶于3升水的溶液。用1.5升乙醚進行萃取，萃取液用飽和NaCl溶液洗滌、傾析，MgSO4干燥并在真空下濃縮。
殘留物用硅膠層析，用CH2Cl2與乙酸乙酯(95/5 V/V)作為洗脫劑。純凈產物餾分在真空下濃縮得118g油狀產物。
(b)2-(2-四氫吡喃基氧乙基)-3，4二氯苯基乙胺將上述制得的118g腈溶解在700ml無水乙醇中，加入300ml濃氨水，加完后在氮氣吹掃下加入Raney鎳(用量為腈的10%)。然后在室溫和常壓下在氫氣氛中進行氫化。
在4小時內吸收16升氫氣，用Celite濾除催化劑，濾液在真空下濃縮，殘留物在飽和NaCl溶液中處理，用乙醚萃取后并用MgSO4干燥，得到112g油狀產物。
(c)2-(2-羥乙基)-3，4-二氯苯基乙胺將按(b)所制得的81g產物溶解在38ml甲醇中。
加入80ml用氯化氫在乙醚中的飽和溶液，將溫度保持在20-25℃之間。在室溫下攪拌混合物30分鐘然后濃縮至干。殘留物溶解在250ml水中，用乙醚洗滌兩次，用NaOH溶液堿化并用CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥后，將萃取物濃縮至干，將殘留物溶于800ml異丙醚中，用Celite濾除不溶物質，濾液在真空條件濃縮至約300ml并引入氨基醇晶種，將混合物攪拌過夜。
濾出晶體、用異丙醚沖洗然后用正戊烷沖洗，得到30.2g預期的產物，M.P.＝90-91℃。
(d)2-(2-羥乙基)-3，4-二氯苯基乙胺(+)將按(c)步得到的44.7g產物在300ml甲醇中的溶液加到沸騰的含29gD(-)-酒石酸在800ml的甲醇溶液中。
讓混合物冷卻到室溫并攪拌4小時。濾出產物并用乙醇沖洗然后用乙醚沖洗，得到34.1g酒石酸鹽。
產物在1.75l甲醇中重結晶得到26.6g酒石酸鹽。
〔α〕25D＝-4.2°(C＝1，在H2O中)將酒石酸鹽溶于120ml水中，用NaOH溶液堿化并用CH2Cl2萃取兩次，萃取液在MgSO4上干燥并濃縮至干。殘留物溶于少量異丙醚中，加入正戊烷，過濾混合物得到15.4g產物。M.P.＝79-80℃〔α〕25D＝+9.4°(C＝1，在CH3OH中)(e)N-甲基-2-(2-羥乙基)-3，4-二氯苯基乙胺(+)鹽酸鹽(el)N-〔4-(2-羥乙基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基〕氨基甲酸乙酯按上述步驟(d)得到的15g產物溶解在200ml CH2Cl2中，加入9.9ml三乙胺。
將混合物冷卻到0℃，在該溫度下逐滴加入6.3ml氯甲酸乙酯在30mlCH2Cl2中的溶液，15分鐘后用水洗滌混合物然后用HCl稀溶液洗滌，其后再用飽和NaHCO3水溶液洗滌。在MgSO4上干燥后濃縮至干得20g油狀產物。
(e2)乙氧基羰基還原成甲基將按上述步驟(d)得到的20g產物在150ml無水四氫呋喃中的溶液加到5.1g氫化鋁鋰在60ml無水四氫呋喃的懸浮液中，將混合物回流1小時。用20ml水進行水解，濾除無機物，將濾液濃縮至干。將所得的油相溶于100ml丙酮中，加入氯化氫在乙醚中飽和溶液直至pH達到1，加畢，加入乙醚直到出現混濁。攪拌混合物1小時。濾出結晶體系并用少量丙酮洗滌后再用乙醚洗滌，得到11gN-甲基-2-(2-羥乙基)-3，4-二氯苯基乙胺鹽酸鹽。M.P.＝129℃〔α〕25D＝+8.4°(C＝1，在CH3OH中)(f)N-甲基-2-(2-羥乙基)-3，4-二氯苯基乙胺(-)鹽酸鹽按照上述步驟由L(+)-酒石酸作起始物得到(-)對映體。M.P＝129℃〔α〕25D＝-8.4°(C＝1，在CH3OH中)制備Ⅱ方案1-路線B，m＝1(a)3，4-二氯-a-(2-四氫吡喃基氧乙基)苯乙腈將20g 55-60%氫化鈉在油中的分散體懸浮在200ml干燥四氫呋喃中，在20℃下，30分鐘內滴加85g3，4-二氯苯乙腈在500ml四氫呋喃中的溶液，然后在室溫下攪拌反應混合物2小時。向由此得到冷卻至-20℃的混合物中加入98g2-溴-乙氧基四氫吡喃在100ml四氫呋喃中的溶液，可將混合物溫熱至室溫，2小時后，加入50g氯化銨在3升水中的溶液。用1.5升乙醚進行萃取，萃取液用飽和NaCl溶液洗滌，濾去洗滌液，在MgSO4上干燥并在真空下濃縮。
殘留物用硅膠層析，用二氯甲烷作為洗脫劑。純凈的產物餾分在真空下濃縮，得到86.3g油狀物。
(b)β-四氫吡喃基氧乙基-β-氰基-β(3，4-二氯苯基)丙酸乙酯將按照上述步驟(a)制得的21g腈溶解在100ml四氫呋喃中，在室溫下滴加0.067mol二異丙酰胺鋰在100ml四氫呋喃中的溶液，反應混合物在室溫下攪拌1小時。然后加入12g溴乙酸乙酯至將混合物在50℃下加熱2小時。冷卻混合物，傾入氯化銨飽和溶液中并用乙醚萃取，萃取液用水洗滌，醚相用傾析法分離出，Na2SO4干燥并真空濃縮。殘留物用硅膠層析以二氯甲烷/乙酸乙酯(100/1，V/V)作為洗脫劑。濃縮純凈餾分得13g預期的化合物。
(c)4-(2-四氫吡喃基氧乙基)-4-(3，4-二氯苯基)-2-吡咯烷酮將上述制得的13g化合物溶解在250ml乙醇和40ml氨水中，在室溫和常壓下在Raney鎳存在下進行氫化。在理論體積的氫氣被吸收時，用硅藻土過濾反應混合物，真空濃縮濾液。殘留物用水處理并用乙醚萃取，醚相用水洗滌，在MgSO4上干燥并真空濃縮;m＝8.6g(d)3-(2-四氫吡喃氧乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將上述制備的3.9g 4-(2-四氫吡喃氧乙基)-4-(3，4-二氯苯基)-2-吡咯烷酮溶解在50ml四氫呋喃中并將其加入到已加熱60℃的含0.9g氫化鋁鋰的懸浮液中。反應混合物在60℃下加熱1小時然后冷卻。加入1ml水、1ml 4N氫氧化鈉和鈉和3ml水。濾除無機物，真空濃縮濾液。將殘留物溶于乙醚中用MgSO4干燥并真空濃縮，得到3.4g預期的產物。
(e)3-(2-羥乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷向3.4g 3-四氫吡喃氧乙基-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷在20ml甲醇中的溶液加入氯化氫的醚溶液直至pH達到1。在室溫下攪拌混合物半小時并濃縮至干，殘留物用水處理，用氫氧化鈉溶液堿化并用二氯甲烷萃取，萃取液用飽和NaCl溶液洗滌，在NaSO4上干燥并蒸發至干，得到油狀物。
將該油狀物溶于20ml異丙醚/乙醚混合物(50/50V/V)中，攪拌并過濾后，產物用乙醚洗滌并在真空下在P2O5上干燥。m＝2.6g制備Ⅲ方案1-路線B，m＝2(a)γ-(2-四氫吡喃基氧乙基)-γ-氰基-γ-(3，4-二氯苯基)丁酸乙酯將按上述步驟(a)制備的21g腈溶于100ml四氫呋喃中，在室溫下滴加0.067mol二異丙酰胺鋰在100ml四氫呋喃的溶液，反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入12g溴丙酸乙酯并將混合物在50℃下加熱二小時。冷卻混合物，傾入飽和氯化銨溶液中并用乙醚萃取，萃取液用水洗滌，醚相用傾析法分離，在Na2SO4在干燥并真空濃縮。殘留物用硅膠層析純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(100/1 V/V)作為洗脫劑。濃縮純凈的餾分得到13g預期的化合物。
(b)5-(2-四氫吡喃基氧乙基)-5-(3，4-二氯苯基)-2-哌啶酮將上述制備的13g化合物溶解于250ml乙醇和40ml氨水中，在室溫和常壓下有Raney鎳存在下進行氫化。在理論體積的氫氣已被吸收，用Celite過濾反應混合物，真空濃縮濾液。殘留物用水處理并用乙醚萃取，醚相用水洗滌，在MgSO4上干燥并真空濃縮。m＝9g(c)3-(2-四氫吡喃基氧乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶將上述制備的3.9g5-(2-四氫吡喃基氧乙基)-5-(3，4-二氯苯基)哌啶溶解在50ml四氫呋喃中并將其加入到已加熱至60℃含0.9g氫化鋁鋰的懸浮液中。反應混合物在60℃下加熱1小時然后冷卻。加入1ml水、1ml 4N氫氧化鈉溶液和3ml水、濾除無機物，真空濃縮濾液。將殘留物溶于乙醚，在MgSO4上干燥并真空濃縮，得到3.4g預期的產物
(d)3-(2-羥乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶化合物(Ⅴ)向55g3-(2-四氫吡喃基氧乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶在200ml甲醇中的溶液加入氯化氫在醚中的飽和溶液直至pH達到1。在室溫下攪拌混合物半小時并濃縮至干，殘留物用水處理，用氫氧化鈉溶液堿化并用二氯甲烷萃取、萃取液用飽和NaCl溶液洗滌，在Na2SO4上干燥并蒸發至干，得到油狀物。
將該油狀物溶于200ml異丙醚/乙醚混合物(50/50V/V)中，攪拌并過濾后，產物用乙醚洗滌并在真空下在P2O5上干燥，得45g予期的產物。M.P＝122℃(e)3-(2-羥乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶(+)-化合物(V＊)將23.54gL(+)-酒石酸在750ml 100°乙醇中的溶液加到由上述得到的43g產物在250ml 100℃乙醇的回流溶液中。反應混合物回流半小時并讓其冷卻到室溫，濾出得到的晶體，用100°乙醇洗滌，在50℃，在P2O5上經真空干燥，得到31g酒石酸酯。
在540ml 100°乙醇中重結晶后并過濾，酒石酸酯用乙醚洗滌并在P2O5上真空干燥，得到25g酒石酸酯。
〔α〕20D＝+8.5°(C＝1，在H2O中)然后將酒石酸鹽溶于水中，用氫氧化鈉溶液中和并用CH2Cl2萃取，萃取液用水洗滌，在Na2SO4上干燥并蒸發至干。油狀物溶于乙醚/異丙醚混合物中，濾出結晶，用醚洗滌并在50℃經真空下干燥，得13.5g堿。M.P＝138℃〔α〕20D＝+8.2°(C＝1，在CH3OH中)(f)3-(2-羥乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶(-)按照上述步驟由D(-)酒石酸作起始物得到(-)對映體。M.P＝139℃〔α〕20D＝-8.4°(C＝1，在CH3OH中)制備Ⅳ方案1-路線B，m＝3(a)δ-(2-四氫吡喃基氧乙基)-δ-氰基-δ-(3，4-二氯苯基)戊酸乙酯將4.6g 60%NaH分次加到含36g上述3，4-二氯-α-〔(2-四氫吡喃氧)乙基〕苯乙腈(按照制備Ⅱ(a)制備的)在100ml二甲基甲酰胺的溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌3小時并冷卻到0℃，然后加入22.4g4-溴丁酸乙酯在40ml二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物3小時，將其傾入水中，用乙醚萃取，萃取液用飽和NaCl溶液洗滌，在Na2SO4上干燥，減壓濃縮。所得殘液用硅膠色譜提純，以甲苯作洗脫液，得24g預期的產物。
(b)6-(2-四氫吡喃氧乙基)-6-(3，4-二氯苯基)迫位氫-2-氮雜
酮(azepinone)將上述得到的8g產物溶解于120ml乙醇中，在常壓和室溫下有Raney鎳存在下進行氫化。
在理論體積的氫被消耗后濾去催化劑，濾液進行真空濃縮。
所得的油狀物溶于20ml二甲苯中，將反應混合物回流48小時。將其蒸發，所得的殘留物用硅膠層析方法純化，用二氯甲烷/甲醇(100/1 V/V)作為洗脫劑，得到4g油狀的預期產物。
(c)3-(2-四氫吡喃基氧乙基)-3-(3，4-二氯苯基)迫位氫氮雜
。
按前面的步驟(d)將由上述制得的2g產物和0.49g氫化鋁作為起始物制備得到1.7g油狀的預期的產物。
(d)3-(2-羥乙基)-3-(3，4-二氯苯基)氮雜
按在前面的步驟(e)將由上述所得的1.7g產物作為起始物制備得到1.3g預期的產物。
B-取代苯乙酸B.13-異丙氧基苯基乙酸制備V.13-異丙氧基苯基乙酸在文獻中是未知的，但是能用熟知制備的烷氧基苯基乙酸的方法制備(a)3-羥苯基乙酸乙酯55g 3-羥苯基乙酸在400ml 100°乙醇溶液在濃H2SO4存在下回流過夜。將其蒸發至干，殘留物溶于乙醚中用水洗滌，然后用飽和的NaHCO3水溶液洗滌。在MgSO4上干燥后接著蒸發，得到58g油狀物。
(b)3-異丙氧基苯基乙酸乙酯上述制得的58g產物、88gK2CO3和108g2-異丙烷在300ml DMF中的溶液在80-100℃加熱8小時。真空下蒸去DMF殘留物溶于乙酸乙酯中并用10%K2CO3水溶液洗滌。用MgSO4干燥后接著蒸發，用硅膠層析純化殘留物，以CH2Cl2作為洗脫劑，得到61g油狀物。
(c)3-異丙氧基苯基乙酸31g由上述制得的產物和20gNaOH在400ml乙醇中的溶液回流2小時，蒸發至干，將其殘留物溶于水中用濃HCl酸化。用乙醚進行萃取，萃取液用水洗滌，在MgSO4上干燥并濃縮至干，得27g預期酸。M.P.＝33-35℃B.2.2-碘-5-異丙氧基苯乙酸制備V.22-碘-5-異丙氧基苯乙酸在文獻中是未知的，但可用已知的方法制備，例如按照R.E.Counsel等人在J.Med.Chem.，1973，16，16，684-687的介紹用2-碘代丙烷取代芐基氯。
15g如此制得的2-碘-5-異丙氧基苯乙腈溶于160ml有18gKOH存在的乙醇中，然后回流混合物2小時。真空濃縮，殘液溶于水，再用乙醚洗滌，加HCl酸化水相至pH為1，乙醚萃取，用水洗滌萃取物，Na2SO4干燥，過濾。真空濃縮，殘液用硅膠色譜提純，以CH2Cl2-CH3OH(100/2V/V)作洗脫液，純餾分濃縮后得8g油狀預期產物。MNR譜(200MHz)∶1.2ppm-2CH3;3.5ppm-1CH2;4.6ppm-1CH;6.6ppm-1H芳環的;6.9ppm-1H芳環的;7.6ppm-1H芳環的。
C.酰基衍生物(Ⅵ)和磺酰氧衍生物(Ⅱ)制備(Ⅵ)方案1-路線B，m＝1(a)3-(2-羥乙基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-(3-異丙氧基苯基)乙酰吡咯烷2.25ml三乙胺和其后2.6g上述制備的3-(2-羥乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷加到1.9g3-異丙氧基苯基乙酸在50mlCH2Cl2中的溶液中，將混合物冷卻至0℃，加入4.42gBOP，讓反應混合物溫熱到室溫。30分鐘后，真空濃縮混合物，將殘留物溶于乙醚中并依次用水、稀NaOH溶液、飽和NaCl溶液、稀HCl溶液、飽和NaCl溶液和NaHCO3溶液洗滌。醚相在MgSO4上干燥、過濾并在真空下濃縮，得到3.6g預期的產物。
(b)3-(2-甲磺酰氧乙基)-3-(3，4二氯苯基)-1-(3-異丙氧基苯基)乙酰基吡啶烷將上述制得的產物2.2g溶解于50ml CH2Cl2中，并將其冷卻至0℃。加入1.5g三乙胺然后滴加0.57g甲磺酰氯。將反應混合物在0℃保持15分鐘，然后真空濃縮，殘留物溶于醚中。用水洗滌、醚相用MaSO4干燥、過濾并真空濃縮。殘留物用硅膠層析，以庚烷/乙醚乙酯(50/50 V/V)到高達純乙酸乙酯作洗脫劑。
真空濃縮純凈的產物餾分，然后使殘留物在乙醚/異丙醚混合物中凝固，得到2.5g預期的產物。
制備Ⅶ方案1-路線B，m＝2(a)光學純3-(2-羥乙基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-〔(3-異丙氧基苯基)乙酰〕哌啶將22.5ml三乙胺和然后按上述制備Ⅲ(f)制得的3-(2-羥乙基)-3-(3，4-二氯苯基)哌啶(-)22g加到16g3-異丙氧基苯基乙酸在500ml CH2Cl2中的溶液中。將混合物冷卻至0℃，然后加入42.6gBOP，讓反應混合物溫熱到室溫。30分鐘后真空濃縮混合物，將殘留物溶于乙醚中并依次用水、稀NaOH溶液、飽和NaCl溶液、稀HCl溶液、飽和NaCl溶液、及NaHCO3溶液洗滌。醚相在MgSO4上干燥，過濾、真空濃縮，得到36g光學純產物。
(b)3-(2-甲磺酰基氧乙基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-〔(3-異丙氧基苯基)乙酰哌啶(+)將上述制得的產物36g溶解于500mlCH2Cl2中，將溶液冷卻到0℃。加入11.5ml三乙胺，然后滴加6.3ml甲磺酰氯。讓反應混合物在0℃保持15分鐘然后真空濃縮，殘留物溶于乙醚中并用水洗滌，醚相在MgSO4上干燥、過濾并真空濃縮。殘留物用硅膠層析，用庚烷/乙酸乙酯(50/50 V/V)至高達純乙酸乙酯作為洗脫劑。
真空濃縮純產物餾分，然后使殘留物在乙醚/異丙醚混合物中凝固，得37.5g產物。M.P＝72℃〔α〕20D＝+25.7°(C＝1，在CHCl3中)(c)3-(2-苯磺酰基氧乙基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-〔(3-異丙氧苯基)乙酰基〕哌啶4.6ml三乙胺和4.3ml苯磺酰氯滴加到11.3g制備Ⅶ(a)制得的產品在160ml CH2Cl2中，溶液冷卻至0℃。于室溫，反應混合物靜置18小時，依次用100ml HCl，100ml10%Na2SO4和100ml水處理。濾除有機相，Na2SO4干燥，真空濃縮。殘液用硅酸色譜分析，以環己烷/AcOEt(80/20V/V)作洗脫液。純產品餾分經濃縮得8.4g預期產品。
制備Ⅷ方案1-路線B，m＝3(a)3-(2-羥乙基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-〔(3-異丙氧基苯基)乙酰〕迫位氫氮雜卓。
將1.2g三乙胺和然后按上述制備的1.15g 3-(2-羥乙基)-3-(3，4-二氯苯基)氮雜
加到0.76g 3-異丙氧基苯基乙酸在50ml CH2Cl2中的溶液中。將混合物冷卻到0℃，加入1.77g BOP，讓反應混合物溫熱到室溫。30分鐘后，真空濃縮混合物并將殘留物溶于乙醚中，依次用水、稀NaOH溶液、飽和NaCl溶液、稀HCl溶液，飽和NaCl溶液及NaHCO3溶液洗滌。醚相在MgSO4上干燥、過濾并真空濃縮，得1.8g產物。
(b)3-(2-甲磺酰基氧乙基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-〔(3-異丙氧基苯基)乙酰〕迫位氫氮雜卓將1.8g上述制備的產物溶解于50mlCH2Cl2中，將溶液冷卻到0℃，加入0.38g三乙胺，然后滴加0.44g甲磺酰氯。使反應混合物在0℃保持15分鐘，然后真空濃縮。將殘留物溶于乙醚中用水洗滌，醚相在MgSO4上干燥、過濾及真空濃縮。殘留物用硅膠層析，以庚烷/乙酸乙酯(50/50V/V)至高達純乙酸乙酯作為洗脫劑。
真空濃縮純產物餾分，然后使殘留物在乙醚/異丙醚混合物中凝固，得到2g預期的產物。
將0.75g 4-苯基奎寧環(根據T.Perrine，J，Qrg.Chem.，1957，22，1484-1487合成的)和1gN-〔2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基氧丁基〕-N-甲基-(3-異丙氧基苯基)羧酰胺(根據EP-A-0428434制備的)溶解于5ml乙腈中。將反應混合物回流4小時，然后真空濃縮、殘留物溶于CH2Cl2中然后依次用2N HCl溶液、飽和NaCl溶液洗滌，有機相在MgSO4上干燥。過濾及真空濃縮。使殘留物在乙醚中凝固，得0.39g1-〔3-(3，4-二氯苯基)-4-(N-甲基-3-異丙氧基苯基乙酰氨基)〕-4-苯基-1-氮鎓-二環〔2、2、2〕辛烷氯化物(化合物1)。
M.P＝98-100℃
采用光學純衍生物(-)-N-〔2-(3，4-二氯苯基)-4-甲磺酰基氧丁基〕-N-甲基-(3-異丙氧基苯基)-羧酸酰胺作為起始物質(根據EA-O-0428434制備)按實施例1的步驟制得光學純衍生物(-)-1-〔3-(3，4-二氯苯基)-4-(N-甲基-3-異丙氧基苯基乙酰氨基)丁基〕-4-苯基-1-氮鎓二環〔2、2、2〕辛烷氯化物(化合物2)m.p＝97-99℃。
〔α〕20D＝-47.2℃(C＝1，在CH3OH中)
采用奎寧環作為叔胺按實施例1的步驟制得1-〔3-(3，4-二氯苯基)-4-(N-甲基-3-異丙氧基苯基乙酰氨基)丁基〕-1-氮鎓二環〔2、2、2〕辛烷氯化物(化合物3)，m.p＝68-70℃。
將2.25g 4-苯基奎寧環和根據制備Ⅶ(b)制備的3.17g甲磺酸酯溶解在30ml乙腈中，將反應混合物回流10小時。真空濃縮混合物并將殘留物溶于CH2Cl3中，依次用3N HCl溶液和飽和NaCl溶液洗滌。有機相在MgSO4上干燥。過濾及真空濃縮。殘留物從丙酮/乙醚混合物中沉淀，得到2.8光學純(+)-1-〔2-(3-(3，4-二氯苯基)-1-〔(3-異丙氧基苯基)-乙酰〕哌啶-3-基〕乙基〕-4-苯基-1-氮雜二環〔2、2、2〕辛烷氯化物(化合物4)，M.P＝132℃〔α〕20D＝+16.3℃(C＝1，在CH3OH中)
2.65g4-苯基奎寧環和8.3g制備Ⅶ(C)制得的苯磺酸酯溶于40ml乙腈中，反應混合物回流6小時。真空濃縮，殘液溶于CH2Cl2，依次用1%苯磺酸水溶液和水洗滌。有機相Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。用異丙醚沉淀殘液，得8g光學純的(+)-1-〔2-(3-(3，4-二氯苯基)-1-〔3-異丙氧苯基)乙酰基〕哌啶-3-基〕乙基〕-4-苯基-1-氮鎓二環〔2、2、2〕辛烷苯磺酸酯(化合物5)M.p.＝195.5℃5).M.p.＝195.5℃〔α〕20D＝-50.7°(C＝1，在CH3OH中)用實施例1-5的方法制備列于下表的化合物6-12。
8.2g乙基
酰氯滴加到19g從制備(Ⅰ)步驟(b)得到的2-(2-四氫吡喃基氧乙基)-3，4-二氯苯基乙胺和7g三乙胺的溶液中。于室溫反應混合物攪拌1小時，減壓濃縮。殘液溶于乙醚，依次用水洗滌，Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘液用硅膠色譜分析，以CH2Cl2/CH3OH(100/1V/V)作洗脫液，得16g油狀N-2
酰基-2-(2-四氫吡喃基氧乙基)-3，4-二氯苯基乙胺。
步驟216g上述得到產物溶于40ml THF，于50℃滴加到1.7g LiAlH4在5mlTHF的懸浮液中。反應混合物回流4小時，冷卻，水解，過濾并減壓濃縮。殘液用硅膠色譜分析，以CH2Cl2/CH3OH(100/5V/V)作洗脫液，得14g油狀N-(2-羥乙基)-2-(2-四氫吡喃基氧乙基)-3，4-二氯苯基乙胺。
步驟3于0℃，3.55g BOP加到2.4g上述制備產物，1.1g三乙胺和1.3g3-異丙氧基乙酸于60ml CH2Cl2的溶液中。于0℃，反應混合物攪拌1小時，依次減壓濃縮，溶于AcOET，水洗滌，Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘液用硅膠色譜分析，以CH2Cl2/CH3OH(100/3V/V)作洗脫液，得2.2g油狀N-(2-羥乙基)-N-3-異丙氧苯基乙酰基-2-(2-四氫吡喃基氧乙基)-3，4-二氯苯基乙胺。
步驟4
0.41g乙酰氯加到2.2g上述得到產品于10ml CH2Cl2的溶液中，CH2Cl2中有0.56g三乙胺。反應混合物攪拌1小時，依次減壓濃縮，乙醚洗滌，水洗滌，Na2SO4干燥，減壓濃縮，得2g油狀N-(2-乙酰氧乙基)-N-3-異丙氧苯基乙酰基-2-(2-四氫吡喃基氧乙基)-3，4-二氯苯基乙胺。
步驟52g上述得到的油狀物溶于20ml用HCl飽和的甲醇，于室溫混合物攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，殘液溶于AcOET，水洗滌，Na2SO4干燥，硅膠色譜分析，以CH2Cl2/CH3OH(100/3V/V)作洗脫液，得1.2g油狀N-(2-乙酰氧基)-N-(3-異丙氧苯基乙酰基)-2-羥乙基-3，4-二氯苯基乙胺。
步驟60.5g上述產物溶于10mlCH2Cl2，CH2Cl2中有0.11g三乙胺。加入0.125g甲磺酰氯，于室溫，反應混合物攪拌30分鐘。反應混合物減壓濃縮，殘液依次溶于AcOET，水洗滌，Na2SO4干燥，減壓濃縮，得0.5g油狀N-(2-乙酰氧乙基)-N-(3-異丙氧苯基乙酰基)-2-甲磺酰氧乙基-3，4-二氯苯基乙胺。
步驟70.5g上述產物和0.25g4-苯基奎寧環溶于1ml二甲基甲酰胺，反應混合物于80℃，加熱2小時。反應混合物傾入水中，依次用A-cOET萃取，水洗滌，飽和NaCl溶液洗滌，減壓濃縮，殘液用硅膠色譜分析，以CH2Cl2/CH3OH(100/5V/V)作洗脫液。純餾分減壓濃縮，殘液溶于CH2Cl2，用乙醚沉淀，得0.45g1-〔3，4-(3-二氯苯基)-4-(N-(2-乙酰氧乙基)-3-異丙氧苯基乙酰氧基)丁基〕-1-氮鎓雙環〔2、2、2〕辛烷氯化物(化合物13)。M.p90-92℃。
實施例14片劑組成化合物4 250mg乳糖 80mg交聯的Polyvidone 20mg甲基羥丙基纖維素 10mg氫化蓖麻油 40mg實施例15腸溶片組成片劑化合物4 250mg羥丙基纖維素 6mg乳糖 62mg微晶纖維素 60mg羧甲基淀粉 12mg聚乙二醇6000 10mg包衣EndragetL 100 1mg
鄰苯二甲酸二丁酯 1mg異丙醇(蒸發的) 28mg實施例16口服溶液，組成化合物4 100mg乙醇 100mg丙二醇 50mgPolyvidone賦形劑 20mg甘油 50mg合成香料 2.5mg純水 qsp 1.0mg實施例17注射用懸浮液含化合物4 50mg多乙氧基醚80 1.5mg聚亞氧乙基乙二醇 20mg對羥基苯甲酸甲酯和丙酯 1.5mg山梨醇 30mgPolyvidone賦形劑 10mg注射用水 qsp 1mg實施例18
明膠膠囊組成化合物4 2.5-250mg改性玉米淀粉 50mg滑石粉 25mg無水膠態二氧化硅 1mg硬脂酸 10mg乳糖 qsp 100mg明膠膠囊實施例19栓劑組成化合物4 150mg固態半合成甘油酯 qsp
權利要求
1.堿式季酰胺，通式為
式中-Ar是任選的取代單、二或三環芳族或雜芳族基團；-T是直鏈鍵，羥亞甲基，烷氧亞甲基，其中烷氧基是C1-C4或C1-C5亞烷基；-Ar是未取代的或單或多取代的苯基，取代基選自鹵原子，優選氯或氟原子、三氟甲基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基，所述取代基可以是相同的或不相同的、噻吩基、苯并噻吩基、萘基或吲哚基；-R是氫或C1-C4烷基，或C1-C4-ω-烷氧基(C2-C4)烷基，或C2-C4-ω-烷酰氧基(C1-C4)烷基；-Q是氫；或Q和R共同構成1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基；-Am
是下述基；
式中X1、X2和X3與氮原子鍵合形成任選為苯基或芐基所取代的氮雜二環或氮雜三環體系；-A
是藥用陰離子。
2.根據權利要求1的堿式季酰胺，其中Am
所代表的基在它的氮雜二環或氮雜三環體系中含5-9個碳原子。
3.根據權利要求1或2中式(Ⅰ)的堿式季酰胺
式中Ar、T、Ar′、R及Q同權利要求1中所規定的，其中Am
(在式(Ⅰ)中)是下述基
且選自下列氮雜二環或氮雜三環體系(a)1-氮鎓二環〔2、2、0〕己烷(b)1-氮鎓二環〔3、1、0〕己烷(c)1-氮鎓二環〔2、2、1〕庚烷(d)1-氮鎓二環〔2、2、2〕辛烷(e)1-氮鎓二環〔3、2、1〕辛烷(f)1-氮鎓二環〔3、2、2〕壬烷(g)1-氮鎓二環〔3、3、1〕壬烷(h)六氫-1H-吡咯嗪-4(i)八氫吲哚嗪-4(j)八氫-2H-喹嗪-5(k)1-氮鎓三環〔3、3、1、13，7〕癸烷(l)4-苯基-1-氮鎓二環〔2、2、2〕辛烷，以及A
是藥用陰離子。
4.根據權利要求1至3中任何一項中式(Ⅰ)的堿式季酰胺，其中T、R、Ar′及Q同對(Ⅰ)所規定的，Am
是1-氮鎓雙環〔2、2、2〕辛烷基或4-苯基-1-氮鎓二環〔2、2、2〕辛烷基，Ar是C1-C4烷氧基取代的苯基以及A
是藥用陰離子。
5.堿式季酰胺，通式為
式中R′和Q′分別是甲基和氫;2-乙酰氧乙基和氫;或R′和Q′一起構成1，3-亞丙基，R″是氫或苯基以及A
是藥用陰離子。
6.堿式季酰胺，通式為
式中A
是藥用陰離子。
7.根據權利要求1至6中任何一項的堿式季酰胺，其中A
是選自氯離子、溴離子、碘離子、硫氫酸根、甲磺酸根、對甲苯磺酸根及乙酸根。
8.(+)-1-〔2-〔3-(3，4-二氯苯基)-1-〔(3-異丙氧基苯基)乙酰〕哌啶-3-基〕乙基〕-4-苯基-1-氮鎓二環〔2、2、2〕辛烷氯化物。
9.制備式(Ⅰ)化合物的方法，該法包括在極性的非質子傳遞溶劑中在室溫與120℃之間用式(Ⅲ)環叔胺與式(Ⅱ)衍生物反應
式中Y為任何可去除基團，優選甲磺酰基或苯磺酰基。式中X1、X2和X3與氮原子一起鍵合形成任選為苯基或芐基所取代的氮雜二環或氮雜三環體系，如果適宜，用另一種藥用陰離子交換所得季銨鹽中陰離子。
10.根據權利要求9的方法，其中環叔胺(Ⅲ)在它的氮雜二環或氮雜三環體系中含5-9個碳原子。
11.根據權利要求9或10的方法，其中環叔胺(Ⅲ)選自
12.藥物組合物，其中根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物作為活性要素存在。
13.根據權利要求12的藥物組合物，該組合物為劑量單位形式，其中活性要素是與至少一種藥物賦形劑相混合的。
14.根據權利要求13的組合物，其中含0.5-1000mg活性要素。
15.根據權利要求14的組合物，其中含2.5-250mg活性要素。
全文摘要
本發明涉及如式(I)的堿式季酰胺。式中各基團定義詳見說明書。這些化合物適于制成藥劑用于治療包括速激肽系統在內的病理情況。
文檔編號A61K31/445GK1088582SQ9311817
公開日1994年6月29日 申請日期1993年9月29日 優先權日1992年9月30日
發明者X·埃蒙斯-阿爾特, P·格烏萊, V·普羅埃托, D·范·布羅克 申請人:艾爾夫·薩諾費股份有限公司