7-異二氫氮雜茚基-喹諾酮衍生物和7-異二氫氮雜茚基-萘啶酮衍生物的制作方法

文檔序號：832857閱讀：562來源：國知局

專利名稱：7-異二氫氮雜茚基-喹諾酮衍生物和7-異二氫氮雜茚基-萘啶酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的喹諾酮衍生物和萘啶酮(naphthyridone)衍生物，這些化合物在7位被部分氫化的異二氫氮雜茚環所取代;還涉及這些化合物的制備方法以及含有這些化合物的抗菌劑和飼料添加劑。
在7位被異二氫氮雜茚環取代的喹諾酮衍生物和萘啶酮衍生物是通過歐洲專利申請343，560而為人所知，例如，7-(2-異二氫氮雜茚基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸。但是這些化合物只具有微弱的抗菌活性。
此外，在7位被全氫化異二氫氮雜茚環所取代的喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸是從歐洲專利申請343，524中為人所知的，例如，7-[(1-RS，2RS，6SR)-2-氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基]-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸。
而且，(-)-7-[(1R，2R，6S)-2-氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-3-烯-8-基]-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸也為人所知(T.Yoshinari等，“化學治療中的拓撲異構酶”學術會議墻報展，名古屋(日本)，1991年11月)。
已經發現式(Ⅰ)化合物及其互變異構體，以及這些化合物藥物學上可利用的水合物和酸加成鹽、所述羧酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽具有(尤其在格蘭氏陽性域)比現有技術水平更高的抗菌作用。
其中R1代表被1-3個氟原子任選取代的具有1-4個碳原子的烷基、被1-2個氟原子任選取代的具有2-4個碳原子的鏈烯基和具有3-6個碳原子的環烷基、被1或2個氟原子任選取代的2-羥乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、苯基以及3-氧雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基;
R2代表氫或者與R1一起可以形成一個橋，因而產生一個4或5元環;
R3代表羥基或O-R11，其中R11代表具有1-4個碳原子的烷基，或R3與R2一起可形成一個橋，因而產生一個5或6元環;
R4代表氫、氨基、具有1-4個碳原子的烷氨基、在每一烷基中都具有1-3個碳原子的二烷氨基、羥基、具有1-4個碳原子的烷氧基、巰基、具有1-4個碳原子的烷硫基、鹵素、甲基、乙基或乙烯基;
R5代表氫、鹵素或甲基;
R6代表氫、具有1-4個碳原子的烷氧羰基、羥甲基、
，其中R12代表氫、任選地被羥基取代的具有1-3個碳原子的烷基、在烷基部分具有1-4個碳原子的烷氧羰基，或具有1-3個碳原子的酰基，而R13代表氫或甲基;
R7、R8、R9和R10各自代表氫或甲基，或者R9和R10各自代表氫或甲基，而R7和R8一起可以形成結構為-O-、-CH2-或-CH2-CH2-的橋;
A代表N或C-R14，其中R14代表氫、鹵素、甲基(被1-3個氟原子任選取代)、乙炔基、乙烯基、羥基或甲氧基，或者R14與R1一起可形成一個橋，因而產生一個5或6元環，或者R14與R1和R2一起形成一個橋，因而產生兩個5或6元環。
優選的式(Ⅰ)化合物及其互變異構體以及它們的藥物學上可利用的水合物和酸加成鹽、所說羧酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽是其中R1代表被1、2或3個氟原子任選取代的環丙基、2-氟環丙基、乙基、2-氟乙基、叔丁基、或者被1或2個氟原子任選取代的苯基以及3-氧雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基;
R2代表氫;或與R1一起可形成下式結構的橋;
(＊如果兩個或多個自由基一起形成橋，那么箭頭表示橋原子與之相連的通式的中心。例如
表示CH連在被R1所取代的通式(Ⅰ)的中心，并且S與被R2所取代的通式(Ⅰ)的中心相連。)R3代表羥基或O-R11，其中R11代表具有1-4個碳原子的烷基、或者R3與R2一起可形成下式結構的橋;
R4代表氫、氟、氯、氨基、羥基、甲基或乙烯基;
R5代表氫、氟、氯、溴或甲基;
R6代表氨基、甲氨基、乙氧羰基氨基、氨甲基、乙氧羰基氨甲基、羥甲基、乙氧羰基或氫;
R7、R8、R9和R10各自代表氫或甲基或者R9和R10各自代表氫或甲基，而且R7與R8一起可形成結構為-O-、-CH2或-CH2-CH2-的橋，A代表N或C-R14，其中R14代表氫、氟、氯、溴、甲基(可被1-3個氟原子任選取代)、乙炔基、乙烯基或甲氧基、或者R14與R1一起可形成下式結構的橋，
或者R14與R1和R2一起可形成下式結構的橋。
特別優選的式(Ⅰ)化合物及其互變異構體，以及這些化合物藥物學上可利用的水合物和酸加成鹽、和所說羧酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽是其中R1代表環丙基、順式-2-氟環丙基、乙基、叔丁基或2，4-二氟苯基;
R2代表氫;
R3代表羥基或乙氧基;
R4代表氫、氟或氨基;
R5代表氫或氟;
R6代表氨基、甲氨基、乙氧羰基氨基、氨甲基、乙氧羰基氨甲基、羥甲基、乙氧羰基或氫;
R7、R8、R9和R10各自代表氫或甲基;
A代表N或C-R14，其中R14代表氫、氟或氯，或者R14與R1一起形成下式結構的橋。
此外，已經發現如果將式(Ⅱ)化合物
(其中R1、R2、R3、R4、R5和A具有上述意義，而X代表鹵素，尤其是氟或氯)與式(Ⅲ)化合物
(其中R6、R7、R8、R9和R10的意義如上所述)任選在酸結合劑的存在下進行反應，則可制得式(Ⅰ)化合物，而且可以任選存在的保護基團通過堿性或酸性水解去掉，所得化合物任選轉化為其堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽或鈲鹽。
例如如果用1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉甲酸和(1SR，2RS，6SR)-2-乙氧羰基氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯作為起始化合物，那么反應過程可通過下面結構式所示反應路線來表示
例如如果用1-環丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-7-[(1SR，2RS，6SR)-2-甲氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-8-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸和氨作為起始化合物，那么反應過程可用如下反應路線來表示
如果，例如用7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸乙酯和(1SR，2RS，6SR)-2-甲氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯作為起始化合物，那么反應過程可用下面結構式所示反應路線來表示
(Ⅱ)與(Ⅲ)的反應，其中式(Ⅲ)化合物可以用它們的鹽的形式(例如鹽酸鹽)，優選在下列稀釋劑的存在下進行，例如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、丁撐砜(sulpholane)、乙腈或水、或醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙二醇單甲醚或吡啶。這些稀釋劑的混合物同樣也可使用。
所有習用的無機和有機酸結合劑均可用作酸結合劑。其中優選的包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽和有機胺及脒。其中可以單獨提及作為特別適宜的化合物是三乙胺、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或過量式(Ⅲ)胺。
反應溫度可以在相當大范圍內變動。一般地，反應溫度在約20-200℃之間，優選為40-100℃。
盡管反應可以在大氣壓力下進行，但它也可以在增大的壓力下進行。一般講，壓力在約1-100巴之間，優選為1-10巴。
在運用本發明的方法時，每1mol式(Ⅱ)化合物使用1-15mol，優選1-6mol式(Ⅲ)化合物。
在反應過程中游離的氨基可以通過適宜的氨基保護基團進行保護，例如叔丁氧羰基或乙氧羰基，或者作為偶氮甲堿基團，一旦反應完成即可通過適宜的酸(例如鹽酸或三氟乙酸)或適宜的堿(例如氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液)使氨基重新游離出來(T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，218-288頁，John Wiley和Sons，1981)。
本發明化合物的酸加成鹽的制備用習用方式進行，例如通過將本發明的堿溶于過量的酸的水溶液中，并且可與水混溶的有機溶劑(例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈)沉淀此鹽。也可將等當量的本發明的堿和酸在水或醇(例如乙二醇單甲醚)中進行加熱，然后蒸發混合物至干，或將沉淀了的鹽經抽濾濾出。可藥用的鹽要理解為，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、4-甲苯磺酸鹽、半乳糖醛酸鹽、葡糖酸鹽、雙羥萘酸鹽、谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽。
本發明羧酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽的獲得，例如可通過將本發明的堿溶于稍低于等當量的堿金屬或堿土金屬的溶液中，濾掉不溶的本發明的堿，將濾液蒸發至干。鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽是可藥用的。相應的銀鹽可通過將堿金屬鹽或堿土金屬鹽與適宜的銀鹽(例如硝酸銀)進行反應獲得。
絕大多數作為起始化合物的式(Ⅱ)化合物是已知的，或可按照已知方法進行制備的。可提及的實例是7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
6-氯-1-環丙基-7，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
5-溴-1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
5-溴-1-(2，4-二氟苯基)-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸;
6，7-二氟-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
6，7，8-三氟-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
7-氯-6-氟-1，4-二氫-1-(2-羥乙基)-4-氧代-3-喹啉甲酸;
6，7-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
7-氯-6-氟-1，4-二氫-1-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸;
7-氯-6-氟-1，4-二氫-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉甲酸;
6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-苯基-3-喹啉甲酸;
7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸;
7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸乙酯;
1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯;
9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸;
8，9-二氟-6，7-二氫-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i，j]喹啉-2-甲酸;
7-氯-6-氟-1-苯基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸;
7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸乙酯;
6，7，8-三氟-1，4-二氫-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉甲酸;
1-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
6，7，8-三氟-1，4-二氫-1-二甲氨基-4-氧代-3-喹啉甲酸;
6，7-二氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸;
7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
6，7，8-三氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
6，7，8-三氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-1-苯基-3-喹啉甲酸;
7-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸;
6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-乙烯基-3-喹啉甲酸;
1-環丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
5-氨基-1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-5-羥基-4-氧代-3-喹啉甲酸;
1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉甲酸;
7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸;
7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸乙酯;
9，1-環氧亞甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-甲酸;
1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-8-三氟甲基-3-喹啉甲酸;
9，10-二氟-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噻嗪-6-甲酸;
6，7，8-三氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁二烯并[3，2-a]-3-喹啉甲酸;
1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-3-喹啉甲酸;
9-環丙基-6，7-二氟-2，3，4，9-四氫-5-甲基-異噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二酮;
6，7-二氟-1-(1，2-順式-2-氟環丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
6，7，8-三氟-1-(1，2-順式-2-氟環丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
8-氯-6，7-二氟-1-(1，2-順式-2-氟環丙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
7-氯-6-氟-1-(1，2-順式-2-氟環丙基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸;
1-環丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸(歐洲專利申請352，123);
8，9-二氟-1，2-二氫-2-甲基-6-氧代-6H-吡咯并［3，2，1-ij]喹啉-5-甲酸;
8-氯-6，7-二氟-1，4-二氫-1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸;
9，1-(甲亞氨基)亞甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-甲酸;
1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-8-乙烯基-3-喹啉甲酸;
7，8-二氟-2-甲基-5-氧代-5H-[1，3，4]-噻二唑并[3，2，-a]喹啉-4-甲酸;
5-環丙基-6，7，8-三氟-1-羥基-2，3，5，10-四氫-3，10-二氧苯并[b]-1，6-萘啶;
9-環丙基-6，7-二氟-3-羥基-4，9-二氫-4-氧代噻吩并[2，3-b]喹啉-2-腈;
4，5-二氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶并[3，2，1-j]鄰二氮雜萘-8-甲酸;
1-雙環[1.1.1]戊基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
1-叔丁基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸;
7-氯-6-氟-1-(1-氟甲基-1-甲基-乙基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸;
5，8-二氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸。
用作起始化合物的式(Ⅲ)化合物是新的。已發現制備本發明中通式(Ⅲ)化合物的方法，
其中R6、R7、R8、R9和R10的意義如上所述。此方法的特征在于在Diels-Alder反應中，將適宜的雙烯與適宜的親雙烯體進行反應，反應可以在分子間進行或分子內進行，進一步的化學反應隨后任選進行，以任選地構造吡咯烷環和引入所需要的具生物效應的取代基，而在最后步驟中，在吡咯烷氮上的保護基團被除掉。
對于分子內進行的Diels-Alder反應，可將式(1)或式(2)化合物
(其中R7、R8、R9和R10的定義如上所述而且P代表保護基團(例如烯丙基、酰基、氨基甲酰基或三苯甲基)，Z代表氫、羧基、羧基酯基或酰胺基、CN或NO2)與式(3)化合物[以(1)為起始物]或式(4)化合物[以(2)為起始物]反應，
其中R7、R8、R9、R10、P和Z的定義如上所述。
具有相似性質的分子內Diels-Alder反應在某些情況下是已知的J.M.Mellor，A.M.Wagland;J.Chem.Soc.Perkin I，997-1005(1989);W.R.Roush，S.E.Hall;J.Am.Chem.Soc.103，5200(1980)。E.Ciganek;Organic Reactions 32，1-374(1984)。但是，這些論文并未涉及適于本反應用的同時又不難在隨后脫除的保護基團。
在進行分子間Diels-Alder反應的情況中，式(5)的雙烯與式(6)親雙烯體反應得到式(7)化合物，并且在對Z1和Z2基團進行修飾之后，例如將環狀羧酸酐轉化為消除了P1或P1和P2保護基團的二酯，任選進行環化反應得到式(8)的內酰胺。
在式(5)、(6)、(7)和(8)中，R7、R8、R9和R10的定義如上所述。
P1代表酰基或氨基甲酰基保護基團，如果P2代表氫，或者P1與P2一起形成酰亞胺。
Z1和Z2代表氫、羧基、羧酸酯基或酰胺基、CN或NO2，其中至少一至兩個Z1或Z2基團必須為羧酸酯基或酰胺基或CN，或者Z1和Z2一起形成一個橋，因而形成一個環狀酸酐。
優選的P、P1和P2保護基團是這樣一些保護基團即在消除這些基團的反應條件下，生成內酰胺的環化反應，以及任選的以作溶劑的醇對依然游離的第二個羧基進行酯化的反應應以這樣的方式進行，使所有反應操作步驟均在一個反應罐中進行，并且任選的非對映異構純或對映異構純的起始物不受控制地轉化為異構體混合物(它們將很難或不可能分析)的反應不會發生。
可提及的實例有1.叔丁氧羰基保護基(用酸的水溶液或醇溶液斷裂)2.苯二甲酰亞胺基保護基(用伯胺在溶劑為含水或無水醇中進行氨解)分子內和分子間Diels-Alder反應的反應性和選擇性，特別是非對映異構選擇性受雙烯和親雙烯體的性質(例如，活化基團的性質和數目、其它取代基的性質和數目、雙鍵的順式或反式構型)的影響，也受反應進行的模式(分子內或分子間)和保護基團(P、P1、P2)的性質的影響。
在本發明的方法范圍內進行的Diels-Alder和環化反應可以用(例如)下面所示反應路線加以說明
所有惰性有機溶劑均適于作為Diels-Alder反應的稀釋劑。經優選的這些稀釋劑包括醚，例如二異丙基醚、二正丁醚、二甲氧基乙烷、;四氫呋喃和苯甲醚;烴類，例如己烷、甲基環己烷、甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯;以及鹵代烴類，例如氯仿、1，2-二氯乙烷和氯苯。然而，Diels-Alder反應也可在無溶劑存在的條件下進行。
反應溫度可以在相當大的范圍內變化。一般講，溫度在約-20℃至+200℃之間，優選在-20℃至+150℃之間。Diels-Alder反應一般在大氣壓力下進行。然而，為了加速反應，也可在1.5GPa壓力下進行。
式(7)化合物進一步生成式(8)化合物的反應可按實施例中所描述的方法或按照有機化學中的已知方法進行。
為從式(3)、(4)或(8)化合物出發制備式(Ⅲ)化合物，需要進一步的反應。
經由實施例可以提及的有將酯水解為羧酸、將羰基還原(例如酯的還原)為醛或醇、或者將內酰胺還原為吡咯烷、將羥基轉化為氨基、通過降解一個碳原子將羧基或它的一種衍生物轉化為氨基、分子中存在氨基的醛的還原氨化作用、胺分子中存在的醛基的還原氨化作用、保護基團的引入、對吡咯烷中氮上的保護基以這樣的方式進行消除，即保留分子中可能存在的其它保護基團。
這些反應按實施例中所描述的方法或按照有機化學中習用的方法進行。
式(3)、(4)或(8)進一步轉化為式(Ⅲ)化合物的反應可以，例如通過下面的化學式所示反應路線加以說明
多數式(1)、式(2)、式(5)和式(6)的起始化合物都是已知的，或者可按照有機化學中已知的方法加以制備。
可以用作外消旋體或作為對映異構純或非對映異構純的式(Ⅲ)化合物可提及的實例是8-氮雜雙環[4.3.0]壬-2-烯;
8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯;
2-羥甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-乙氧羰基氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-叔丁氧羰基氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-芐氧羰基氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-烯丙氧基羰基氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-乙氧羰基氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-叔丁氧羰基氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-甲氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-乙氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-環丙氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-二甲氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-[(2-羥乙基)-氨基]-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-氨基-1-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-氨基-2-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-氨基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-乙氧羰基氨基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-芐氧羰基氨基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-烯丙氧羰基氨甲基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-氨基-4-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-氨基-5-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-氨基-6-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-氨基-7-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
2-氨基-9-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;
6-氨基-10-氧雜-3-氮雜三環[5.2.1.01.5]癸-8-烯;
6-乙氧羰基氨基-10-氧雜-3-氮雜三環[5.2.1.01.5]癸-8-烯;
6-叔丁氧羰基氨基-10-氧雜-3-氮雜三環[5.2.1.01.5]癸-8-烯;
6-氨甲基-10-氧雜-3-氮雜三環[5.2.1.01.5]癸-8-烯;
6-乙氧羰基氨甲基-10-氧雜-3-氮雜三環[5.2.1.01.5]癸-8-烯;
6-叔丁氧羰基氨甲基-10-氧雜-3-氮雜三環[5.2.1.01.5]癸-8-烯;
6-氨基-3-氮雜三環[5.2.1.01.5]癸-8-烯;
6-氨基-3-氮雜三環[5.2.2.01.5]十一碳-8-烯;
除了在實例中所提到的活性化合物外，也可制備下表所列的活性化合物，這些化合物既可以外消旋體的形式也可以對映異構純或非對映異構純化合物的形式存在
本發明化合物具有強的抗菌作用，并具有寬的抗格蘭氏陽性和格蘭氏陰性有機體，尤其是抗腸細菌的抗菌譜;這些有機體特別包括那些對抗各種抗菌素的有機體，例如象青霉素、頭孢霉素、氨基苷、磺胺、四環素和其它喹諾酮類化合物。本發明化合物具有良好的可耐受性。
這些有價值的特性使這些化合物可在藥物中用作化學治療的活性化合物，并且用作保存無機和有機物質的化合物，特別是各種有機物質，例如聚合物、潤滑劑、油漆、纖維、皮革、紙張及木材、食品和水。
本發明化合物可有效地對抗非常寬的微生物譜。使用這些化合物可以控制格蘭氏陰性和格蘭氏陽性細菌以及類細菌微生物，而且也可預防、改善和/或治療由這些病原體而引起的疾病。
本發明化合物具有增強的抑制和對抗有機體的效果。在抑制細菌的情況下，即細菌不顯示任何明顯的生長，這些化合物在低于先前已知的物質的濃度條件下就能起作用。這不僅與使用量有關，而且也與殺傷速度有關。在格蘭氏陽性和格蘭氏陰性細菌的情況中，特別是在金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、糞(faecalis)腸桿菌和大腸埃希氏菌的情況中可能觀察到這種效果。
本發明化合物在對抗那些對于參照物質不太敏感的細菌，特別是對抗金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌和糞腸桿菌具有驚人增強的效果。
本發明化合物對抗細菌和類細菌微生物特別有效。因此它們特別適用于作為由這些病原體所引起的人用和曾用藥進行局部和全身的感染的預防和化學治療。
此外，這些化合物還適于對抗原蟲病和蠕蟲病。
本發明化合物還適于治療腫瘤病。
本發明化合物可以用在各種藥物制劑中。可提及的優選的藥物制劑是片劑、包覆片劑、膠囊劑、丸劑、粒劑、栓劑、溶液、懸浮液和乳劑、糊劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、洗劑、粉劑和噴霧劑。
最低抑制濃度(MIC)是通過在Iso-Sensitest瓊脂(Oxoid)上進行的連續稀釋法測定的。對于每種待測物質，準備一系列瓊脂平板，在每種情況中含有的活性化合物的濃度通過兩倍稀釋法逐次降低。瓊脂平板用多點接種器(Denley)進行接種。對于接種來說，使用先前已經稀釋了的過夜的病原體培養物，以使每個接種點含有大約104菌落形成粒子，接種了的瓊脂平板在37℃下進行保溫，在大約20小時以后，記錄有機體的生長。MIC值(μg/ml)是指活性化合物的最低濃度，在此濃度下用肉眼不能察覺到有機體生長。
本發明一些化合物的MIC值列于下表中，與7-(4-氨基-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸(歐洲專利申請343，560，實施例2)進行比較。
中間體的制備實施例A8-氮雜雙環[4.3.0]壬-2-烯A.1.(E)-1-溴-2，4-戊二烯
在0℃下先加入84g(1.0mol)1，4-戊二烯-3-醇。在攪拌下，逐滴加入150ml(≈1.3mol)濃度為48%的氫溴酸水溶液，加入過程中使體系內部溫度不超過5℃。加畢，在室溫下再攪拌1小時。分離出有機相，不經純化即進行下一步反應。產量107-129g(理論產量的73%～88%)A.2.(E)-1-(2-丙烯氨基)-2，4-戊二烯
先加入228g(4.0mol)1-氨基-2-丙烯。在攪拌條件下，逐滴加入58.8g(0.4mol)(E)-1-溴-2，4-戊二烯(實施例A.1.中的標題化合物)。通過冷卻使體系內部溫度保持在20-30℃之間。在室溫下攪拌5小時。在150毫巴壓力下濃縮反應混合物。加入溶在200ml水中的20g(0.5mol)氫氧化鈉，用二氯甲烷萃取兩次，每次用100ml，經硫酸鈉干燥，加入0.1g 4-羥基苯甲醚，在40毫巴壓力下濃縮并蒸餾。在餾出液中加入10-20ppm 4-羥基苯甲醚以使之穩定。產量33-35g(理論產量的67-72%)，沸點77-82℃/40毫巴。
1H-NMR(CDCl3)δ＝6.07-6.48(m，2H);5.64-6.07(m，2H);5.00-5.27(m，4H);3.19-3.36ppm(m，4H).
A.3.N-[(E)-2，4-戊二烯基]-N-(2-丙烯基)-乙酰胺
首先加入24.6g(0.2ml)(E)-1-(2-丙烯氨基)-2，4-戊二烯(實施例A.2.的標題化合物)，再逐滴加入22.4g乙酸酐，在室溫下攪拌過夜。濃縮后作為粗產物進行下一步反應。
A.4.8-乙酰基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-2-烯
在200ml二甲苯中溶解33.1g(0.2mol)N-[(E)-2，4-戊二烯基]-N-(2-丙烯基)-乙酰胺(實施例A.3.的標題化合物)，向其中通入氮氣強氣流15分鐘，加入0.1g 4-羥基苯甲醚，然后加熱回流過夜。濃縮、在高真空下蒸餾。產量23.1g(是基于實施例A.2.的標題化合物理論產量的70%)。沸點88-93℃/0.55毫巴。
A.5.8-氮雜雙環[4.3.0]壬-2-烯
在由100ml濃度為45%的氫氧化鈉溶液、50ml水和100ml 1，2-乙二醇組成的混合物中，將16.5g(0.1mol)8-乙酰基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-2-烯(實施例A.4.的標題化合物)加熱至回流3小時。冷卻后，用乙醚萃取四次，每次用50ml。用硫酸鈉干燥合并了的有機相，在高真空下蒸餾。產量6.6g(理論產量的54%)。沸點36-44℃/0.35毫巴1H-NMR(CDCl3)δ＝5.79(m，1H);5.74(m，1H);3.02-3.17(m，2H);2.47-2.72(m，2H);2.06-2.30(m，2H);1.91-2.06(m，2H);1.68(m，1H);1.45 ppm(m，1H).
實施例B(1RS，2RS，6SR)-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(非對映異構體A)和(1RS，2RS，6RS)-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(非對映異構體B)B.1.N-[(E)-2，4-戊二烯基]-鄰苯二甲酰亞胺
先加入在800ml DMF中的185g(1.0mol)鄰苯二甲酰亞胺鉀。在攪拌下，逐滴加入147g(1.0mol)(E)-1-溴-2，4-戊二烯(實施例A.1.的標題化合物)，在此過程中通過冷卻使體系內部溫度低于30℃。在室溫下攪拌過夜。然后在攪拌下，將混合物傾入1.6升冰水中，用抽濾濾出沉淀，經水洗后，在室溫下干燥至達到衡量為止。產量177-200g(理論產量的83-94%)。熔點118-121℃(從乙醇中重結晶出的樣品)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.85和7.72(m，4H，芳基-H);6.2-6.4(m，2H，H在C-3和C-4);5.75(dt，1H，H在C-2，J＝14和6Hz);5.20(d，1H，Ha在C-5，J＝15Hz);5.10(d，1H，Hb在C-5，J＝8Hz);4.33 ppm(d，2H，H在C-1，J＝6Hz).
B.2.(E)-1-氨基-2，4-戊二烯
在裝有10cm長維格羅分餾柱的2升蒸餾裝置中先加入400g雙-(2-氨乙基)-胺和213g(1.0mol)N-[(E)-2，4-戊二烯基]-鄰苯二甲酰亞胺(實施例B.1.的標題化合物)，在60毫巴下將其加熱至沸。在60毫巴下蒸餾收集45-60℃的產物。將10-20ppm 4-羥基苯甲醚加入到餾出液中使之穩定。產量＞1-80g(理論產量的86-96%)。
B.3.(E)-4-[(E)-2，4-戊二烯基氨基]-2-丁烯酸乙酯
在0℃下先將41.6g(0.5mol)(E)-1-氨基-2，4-戊二烯(實施例B.2.的標題化合物)和50.6g(0.5mol)三乙胺加入到250mol THF中，再逐滴加入溶于250ml THF中的96.5g(0.5mol)(E)-4-溴-2-丁烯酸乙酯。用冰冷卻使體系內溫度保持在5℃以下。在0℃下攪拌5小時，隨后在室溫下放置過夜。加入500ml MTBE，然后加入500ml 1M氫氧化鈉溶液，振動、進行相分離，用100ml MTBE萃取水相一次，用硫酸鈉干燥合并了的有機相，加入100ml甲苯和0.1g 4-羥基苯甲醚，然后濃縮(在濃縮過程中避免溫度高于40℃)。在1kg硅膠(63-200μm)上通過柱色譜法純化殘余物，用環己烷/丙酮(2∶1)為洗脫劑。在濃縮前再加入0.1g 4-羥基苯甲醚，并且在濃縮時避免溫度高于40℃。產量52.7-58.6g(理論產量的54-60%)黃色油狀物。Rf＝0.24。
1H-NMR(CDCl3)δ＝6.99(dt，1H，J＝15和 5.5Hz);6.1-6.45(m，2H);5.98(d，1H，J＝15Hz);5.75(dt，1H，J＝15和 6.5Hz)，5.18(d，1H，J＝15Hz);5.06(d，1H，J＝10Hz);4.19(q，2H);3.42(dd，2H);3.31(d，2H);1.29 ppm(t，3H).
B.4.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(非對映異構體A)和(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(非對映異構體B)
先加入溶于250ml甲苯中的97.5g(0.5mol)(E)-4-[(E)-2，4-戊二烯基氨基]-2-丁烯酸乙酯(實施例B.3.的標題化合物)。再逐滴加入溶于250ml甲苯中的114.5g(0.525mol)二碳酸二叔丁酯，在室溫下攪拌過夜。然后通入氮氣強氣流15分鐘，加入0.1g 4-羥基苯甲醚，然后加熱至回流6小時。濃縮、在1kg硅膠(63-200μm)上通過柱色譜法純化殘余物，用環己烷/丙酮(8∶1)為洗脫劑。產量109-134g(理論產量的74-91%)黃色油狀物;為含有比例為4∶1的兩種非對映異構體A和B的混合物。Rf＝0.25。
1H-NMR(Cl2DC-CDCl2;80℃)δ＝5.77(m，1H(A)和 1H(B));5.68(m，1H(A)和 1H(B));4.14(m，2H(A)和 2H(B));3.65(m，2H(A)和 1H(B));3.48(dd，1H(B));3.27(dd，1H(B));3.00(m，1H(A)和 1H(B));2.85(dd，1H(A));2.76(m，1H(B));2.60(m，1H(A));2.25-2.55(m，3H(A)和4H(B));1.93(m，1H(A));1.51(s，9H(B));1.44(s，9H(A));1.25 ppm(t，3H(A)和 3H(B)).
B.5.(1RS，2RS，6SR)-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(非對映異構體A)和(1RS，2RS，6RS)-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(非對映異構體B)
先將6.0g(20毫摩爾)實施例B.4.的標題化合物加入到20ml二噁烷中。在冷卻下逐滴加入20ml濃鹽酸，加入期間保持體系內部溫度不超過30℃。一旦加入完畢，再攪拌10分鐘。加入40ml二氯甲烷;并且在用冰冷卻的同時逐滴加入40ml濃度為20%的冰冷的氫氧化鈉溶液。分離出有機相，用二氯甲烷萃取水相，用硫酸鈉干燥合并了的有機相，濃縮。在100g硅膠(63-200μm)上通過柱色譜法純化3.0g粗產物，用環己烷/乙醇/濃度為17%的氨水溶液(1∶2∶0.1)作洗脫劑。產量0.8g非對映異構體A和0.8g非對映異構體B。Rf＝0.79(實施例B.4.的標題化合物)0.21(非對映異構體B)0.11(非對映異構體A)。
1H-NMR(CDCl3)非對映異構體 Aδ＝5.83(d，1H);5.69(m，1H);4.15(q，2H);3.21-3.38(m，2H);2.52-2.89(m，3H);2.21-2.52(m，3H);1.95(m，1H);1.28 ppm(t，3H).
非對映異構體 Bδ＝5.64-5.87(m，2H);4.16(q，2H);3.14-3.33(m，2H);2.82(dd，1H);2.15-2.74(m，6H);1.28 ppm(t，3H).
實施例C(1SR，2RS，6SR)-2-乙氧羰基氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯C.1.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸
先加入溶于500ml水中的30.8g(0.55mol)氫氧化鉀。加入溶于500ml甲醇中的147.7g(0.5mol)實施例B.4.的標題化合物，并在氮氣氛中在60℃下攪拌8小時。冷卻后，用500ml水稀釋反應溶液，在攪拌下，慢慢傾入125ml乙酸。加完后使之在冰浴中放置30分鐘。然后用抽濾過濾出沉淀，經水洗，在50℃下干燥至衡重。產量84-98g(理論產量的63-73%)，熔點174-176℃(經異丙醇/水1∶1重結晶的樣品)。
1H-NMR(Cl2DC-CDCl2;80℃)δ＝5.83(m，1H，H在C-5);5.74(m，1H，H在C-4);3.65-3.80(m，2H，Ha在C-7和 Ha在C-9);3.09(dd，1H，Hb在C-9);2.92(dd，1H，Hb在C-7);2.70(m，1H，H在C-2);2.35-2.60(m，3H，Ha和Hb在C-3和 H在C-6);2.01(m，1H，H在C-1);1.5 ppm(s，9H).
C.2.(1SR，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基基氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
先加入溶于200ml無水THF中的53.3g(0.2mol)實施例C.1.的標題化合物和22.2g(0.22mol)三乙胺。在用冰/氯化鈉混合物冷卻的同時，逐滴加入溶于40ml THF中的22.8g(0.2mol)氯甲酸乙酯，加入時保持體系內部溫度不超過-10℃。加畢，在低溫下再攪拌1小時。隨后在劇烈攪拌下，逐滴加入溶于50ml水中的15.6g(0.24mol)疊氮化鈉的冰冷的溶液，加入時保持反應體系內部溫度不超過-10℃。加畢，在低溫下再攪拌30分鐘。隨后連續加入300ml水和400ml甲苯。
分離出有機相，用硫酸鈉干燥，在15毫巴壓力下濃縮至剩下一半有機相體積(浴溫低于25℃)。加入100ml乙醇，在攪拌下(以氮氣釋放所允許的速率)緩慢地加熱，在氮氣釋放完畢后，加熱至回流4小時。濃縮，粗產物用甲醇/水(85∶15)重結晶，在50℃干燥至衡重。產量24.2-28.5g(理論產量的39-46%)標題化合物，熔點120-122℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝5.78和 5.73(2d，1H，H在C-5);5.64(m，1H，H在C-4);4.59 br.s，1H，NH);4.12(m，2H，乙氧基CH2);3.90(m，1H，H在C-2);3.74和 3.67(2m，1H，Ha在C-7);3.67和d 3.56(2m，1H，Ha在C-9);3.12(m，1H，Hb和C-9);2.92(m，1H，Hb在C-7);2.67(m，1H，Ha在C-3);2.49(m，1H，H在C-6);1.95(m，1H，Hb在C-3);1.83(m，1H，H在C-1);1.46(s，9H);1.24 ppm(m，3H，乙氧基CH3).
通過加入濃度為10%的鹽酸將水相調至pH值為2-3，使之在冰浴中放置30分鐘，抽濾濾出沉淀，水洗后，在50℃干燥至衡重。產量16.0-19.2g(實施例C.1.的標題化合物的30-36%)(回收起始化合物)C.3.(1SR，2RS，6SR)-2-乙氧羰基氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
先加入溶于100ml含有甲醇/水(1∶1)的混合物(懸浮液)中的31.0g(0.1mol)實施例C.2.的標題化合物。迅速加入100ml濃鹽酸(微放熱至約40℃(得到均相溶液))。然后攪拌至氣體釋放完畢(約10分鐘)。加入200ml冰水，然后在攪拌并用冰冷卻下逐滴加入70ml濃度為45%的氫氧化鈉溶液，用二氯甲烷萃取四次，每次用50ml，用硫酸鈉干燥合并的有機相，濃縮、在高真空下去掉溶劑殘余。在濃縮過程中物質固化。產量13.7-16.6g(理論產量的65-79%)褐-粉色、無定形固體。Rf＝0.81(實施例C.2.的標題化合物)，0.11(標題化合物)。展開劑為二氯甲烷/甲醇/濃度為17%的氨水溶液(15∶4∶0.5)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝5.78(d，1H，H在C-5);5.63(m，1H，H在C-4);4.94(br.d，1H，NH);4.10(m，2H，乙氧基CH2);3.88(m，1H，H在C-2);3.28(m，1H，Ha在C-7);3.19(m，1H，Ha在C-9);2.84(m，1H，Hb在C-9);2.57-2.62(m，2H，Ha在C-3和 Hb在C-7);2.43(m，1H，H在C-6);1.95(m，1H，Hb在C-3);1.79(m，1H，H在C-1);1.23 ppm(m，3H，乙氧基 CH3).
實施例D(1SR，2RS，6SR)-2-甲氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
在氮氣氛下，先將1.9g(50毫摩爾)氫化鋰鋁加入到25ml無水乙醚中，再逐滴加入溶于50ml無水四氫呋喃中的實施例C.3.的標題化合物5.25g((25毫摩爾)，加熱至回流3小時。再加入0.95g(25毫摩爾)氫化鋰鋁，再加熱回流3小時。在用冰冷卻的同時，慢慢逐滴加入水直至產生白色沉淀。抽濾濾出沉淀，用乙醇共沸萃取兩次，每次用100ml。合并乙醇萃取液和反應母液，加入50ml甲苯，濃縮，在高真空下除掉溶劑殘余物。產量1.95g(理論產量的77%)無定形固體。Rf＝0.11，二氯甲烷/甲醇/濃度為17%的氨水溶液(2∶4∶1)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝5.77(d，1H，H在C-5);5.67(m，1H，H在C-4);3.33(dd，1H，Ha在C-7);3.26(dd，1H，Ha在C-9);2.73-2.82和 2.54-2.63(2m，4H，H在C-2，Ha在C-3，Hb在C-7和 Hb在C-9);2.41(s，3H，CH3N);2.34(m，1H，H在C-6);1.90(m，1H，Hb在C-3);1.70 ppm(m，1H，H在 C-1).
實施例E(1RS，2RS，6SR)-2-羥甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯E.1.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-羥甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯(非對映異構體A)和(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧基羰基-2-羥甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯(非對映異構體B)
在氮氣氛下先加入在200ml無水1，2-二甲氧基乙烷中的29.5g(0.1mol)實施例B.4.的標題化合物。在體系內部溫度＜-65℃條件下加入150ml 1.5M DIBAH在甲苯(0.225mol)中的溶液。加畢，移去冷浴，使體系恢復至室溫，在室溫下再攪拌2小時。
在劇烈攪拌下逐滴加入60ml甲醇(放熱反應);用冷水浴冷卻保持體系內部溫度在35至45℃之間。然后，逐滴加入20ml濃度為5%的氫氧化鈉溶液。加畢，再攪拌10分鐘。抽濾濾出沉淀，在攪拌下用乙醇共沸萃取兩次，每次用150ml，將乙醇萃取液與反應溶液合并，濃縮，在高真空下除掉溶劑殘余物，在250g硅膠(63-200μm)上用柱色譜法純化殘余物，用環己烷/丙酮(4∶1)作洗脫劑。產量12.9-17.7g(理論產量的51-70%)黃色油狀物;比例為4∶1的非對映異構體A和B的混合物。Rf＝0.36(實施例B.4.的標題化合物);0.12(標題化合物A和B)。
經長時間放置后粗產物固化。主要的非對映異構體A的非對映異構純樣品可以通過乙醚/石油醚重結晶獲得。
1H-NMR(CDCl3)(非對映異構體A)δ＝5.67-5.82(m，2H，H在C-4和C-5);3.50-3.77(m，4H，Ha在C-7，Ha在C-9和羥甲基 CH2);3.02(dt，1H，Hb在C-9);2.85(m，1H，Hb在C-7);2.2-2.4(m，3H);1.87-2.00(m，3H);1.62(m，1H，H在C-1);1.46 ppm(s，9H).
E.2.(1RS，2RS，6SR)-2-羥甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
先加入在10ml甲醇中的實施例E.1.的標題化合物A 2.5g(10毫摩爾)。迅速加入10ml濃鹽酸，然后攪拌30分鐘。在攪拌并用冰冷卻的同時，用水稀釋使體積加倍，逐滴加入濃度為45%的氫氧化鈉溶液使pH值≥12。濃縮，在攪拌下通過用乙醇共沸萃取殘余物兩次，濃縮乙醇萃取液，在高真空下除去溶劑殘余物。產量2.1g(含有NaCl殘余物的產品)，Rf＝0.20，二氯甲烷/甲醇/濃度為17%的氨水溶液(2∶4∶1)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝5.76(d，1H);5.62(d，1H);3.47-3.56(m，2H，Ha在C-7和 Ha在C-9);3.32-3.47(m，1H，羥甲基CH2上的Ha，);3.23-3.32(m，1H，羥甲基CH2上的Hb);2.77(t，1H，Hb在C-9);2.64(t，1H，Hb在C-7);2.10-2.24(m，2H，Hb在C-3和 H在C-6);1.77-1.88(m，1H，Hb在C-3);1.69(m，1H，H在C-2);1.40 ppm(m，1H，H在C-1).
實施例F(1RS，2RS，6SR)-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯F.1.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯(非對映異構體A)和(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯(非對映異構體B)
先加入在25ml無水吡啶中的12.7g(0.05mol)實施例E.1.的標題化合物(非對映異構體A和B的粗混合物)，并冷卻至-15℃。分批加入11.0g(0.0575mol)4-甲苯磺酰氯，在加入時保持反應體系內部溫度不超過-5℃。加畢，在-5至-15℃的溫度下再攪拌2小時，然后在室溫下再攪拌3小時。加入5g冰，攪拌5分鐘，加入50ml水，用抽濾濾出沉淀，用水洗，在50℃干燥至衡重。產量14.4-16.3g(理論產量的71-80%)，淺粉色固體，非對映異構體A和B的混合物。
主要非對映異構體A的非對映異構純樣品可以通過從甲醇中重結晶獲得。熔點111-113℃1H-NMR(CDCl3)( 非對映異構體A)δ＝7.79(m，2H，芳基 H);7.36(d，2H，芳基 H);5.74和 5.78(2d，1H，H在C-5);5.64(m，1H，H在C-4);3.87-3.97(m，2H，甲苯磺酰基OCH2-);3.59和 3.67(2dd，1H，Ha在C-7);3.48(dd，1H，Ha在C-9);2.78-2.96(m，2H，Hb在C-7和Hb在C-9);2.47(s，3H，芳基 CH3);2.22-2.36(m，2H，Ha在C-3和H在C-6);2.06(m，1H，H在C-2);1.80-1.98(m，1H，Hb在C-3);1.59(m，1H，H在C-1);1.45和 1.47 ppm(2s，9H).
F.2.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯(非對映異構體A)和(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯(非對映異構體B)
將在100ml DMF中的20.5g(0.05mol)實施例F.1.的標題化合物(非對映異構體A和B的粗混合物)和6.5g(0.1mol)疊氮化鈉在70℃下加熱4小時。將反應溶液加入到200ml水中，用200ml石油醚萃取一次，用50ml水洗滌石油醚相一次，用硫酸鈉干燥，在室溫下濃縮。
將殘余物溶于80ml THF中，逐滴加入溶于80ml THF中的13.1g(0.05mol)三苯膦。加畢，在室溫下攪拌20小時，然后慢慢地逐滴加入150ml水，加畢，再攪拌15分鐘。在冷卻下，逐滴加入鹽酸(濃HCl/水1∶3)直至pH值達到3-4，在室溫下真空除去THF，將反應溶液冷卻至0℃，用抽濾濾除沉淀出的三苯氧膦(或者，如果是油狀物，用MTBE溶解)。
通過加入濃度為10%的氫氧化鈉溶液，將水相的pH值調至≥12，用二氯甲烷萃取兩次，每次用100ml，用硫酸鈉干燥合并了的萃取液，然后加入6.0g(0.06mol)三乙胺，在攪拌下逐滴加入溶于20ml二氯甲烷中的6.0g(0.055mol)氯甲酸乙酯，在室溫下攪拌過夜，用100ml水洗滌反應溶液一次，用硫酸鈉干燥并濃縮。
在100克硅膠(63-200μm)上用柱色譜法純化23g粗產物，用環己烷/丙酮(4∶1)作洗脫劑。產量12.4g(理論產量的76%)粘稠油狀物，非對映異構體A和B的混合物。Rf值(環己烷/丙酮(2∶1))0.32(非對映異構體A)，0.29(非對映異構體B)。
非對映異構體A和B是在250g硅膠(35-70μm)上用柱色譜法進行分離的，使用環己烷/丙酮(8∶1)作洗脫劑。產量4.3g(理論產量的26%)非對映異構體A(粘稠油狀物);2.4g(理論產量的15%)混合組分;0.6g(理論產量的4%)非對映異構體B。
1H-NMR(Cl2DC-CDCl2;80℃)非對映異構體 Aδ＝5.75(d，1H，H在 C-5);5.66(m，1H，H在C-4);4.67(br，1H，NH);4.08(q，2H，乙氧基 CH2);3.62(br，2H，Ha在C-7和Ha在C-9);3.19(br，1H，Ha在CH2-NH);3.05(br，Hb在CH2-NH);2.96(dd，1H，Hb在C-9);2.81(dd，1H，Hb在C-7);2.24-2.34(m，2H，Ha在C-3和H在C-6);1.78-1.94(m，2H，H在C-2和 Hb在C-3);1.54(m，1H，H在C-1);1.43(s，9H);1.22 ppm(t，3H，乙氧基 CH3).
非對映異構體 Bδ＝5.69(m，1H，H在C-4);5.57(m，1H，H在C-5);4.65(br，1H，NH);4.08(q，2H，乙氧基 -CH2);3.52(dd，1H，Ha在C-7);3.41(dd，1H，Ha在C-9);3.29(dd，1H，Hb在C-9);3.24(dd，1H，Ha在CH2-NH);3.03-3.12(m，2H，Hb在C-7和 Hb在CH2-NH);2.68(m，1H，H在C-6);2.12-2.22(m，2H，H在C-1和 Ha在C-3);1.74-1.87(m，2H，H在C-2和 Hb在C-3);1.43(s，9H);1.22 ppm(t，3H，乙氧基 CH3).
F.3.(1RS，2RS，6SR)-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
先將1.6g(5.7毫摩爾)實施例F.2.的標題化合物A加入到10ml甲醇中。迅速加入8ml濃鹽酸，然后攪拌30分鐘。用水稀釋至體積加倍，然后，在攪拌和用冰冷卻下，逐滴加入濃度為45%的氫氧化鈉溶液直至pH值≥12為止。用二氯甲烷萃取四次，用硫酸鈉干燥合并了的有機相，濃縮，在高真空下除掉溶劑殘余物。產量0.8g(理論產量的63%)粘稠油狀物。Rf＝0.16二氯甲烷/甲醇/濃度為17%的氨水溶液(15∶4∶0.5)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝5.81(d，1H，H在C-5);5.67(m，1H，H在C-4);5.00(br，1H，NH);4.10(q，2H，乙氧基 CH2);3.18-3.28和 3.08(m，3H和 m，1HHa在C-7，Ha在C-9，Ha和 Hb在CH2-NH-CO);2.67(dd，1H，Hb在C-9);2.53(dd，1H，Hb在C-7);2.34(m，1H，Ha在C-3);2.25(m，1H，H在C-6);1.79-1.96(m，2H，H在C-2和 Hb在C-3);1.50(m，1H，H在C-1);1.24 ppm(t，3H，乙氧基 CH3).
實施例G(1RS，2SR，6RS)-2-羥甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯G.1.(E)-1-叔丁氧羰基氨基-2，4-戊二烯
先將8.3g(0.1mol)(E)-1-氨基-2，4-戊二烯(實施例B.2.的標題化合物)加入到50ml MTBE中，再加入20mg 4-羥基苯甲醚。然后在保持體系內部溫度為20-30℃時，逐滴加入溶于50ml MTBE中的22.9g(0.105mol)二碳酸二叔丁酯。加畢，在室溫下攪拌20小時。濃縮，在高真空下和40℃條件下除掉二碳酸二叔丁酯殘余物。產量18.9克(粗產物)無色油狀物。Rf＝0.25環己烷/丙酮(4∶1)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝6.05-6.43(m，2H，H在C-3和 C-4);5.68(dd，1H，H在C-2，J＝14和 6Hz);5.17(dd，1H，Ha在C-5，J＝16Hz);5.07(dd，1H，Hb在C-5，J＝10Hz);4.75(br，1H，NH);3.77(t，2H，H在C-1);1.45 ppm(s，9H).
G.2.(1RS，2RS，6RS)-2-叔丁氧羰基氨甲基-7，9-二氧-8-氧雜雙環[4.3.0]壬-3-烯
先將83.2g(1.0mol)(E)-1-氨基-2，4-戊二烯(實施例B.2.的標題化合物)加入到250ml MTBE中，再加入0.1g 4-羥基苯甲醚。然后，在體系內部溫度為20-30℃時，逐滴加入溶于250ml MTBE中的229.2g(1.05mol)二碳酸二叔丁酯。加畢，在室溫下攪拌20小時。濃縮反應混合物并將其溶于1升甲苯中。加入103.0g(1.05mol)馬來酐，在體系內部溫度為60℃時攪拌24小時。用抽濾濾出沉淀，用甲苯洗并在50℃干燥至衡重。產量208.2g(理論產量的74%)，白色結晶狀固體。熔點157-159℃。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝5.81(m，1H，H在C-4);5.59(d，1H，H在C-3);3.77(dd，1H，Ha在CH2-NH);3.44(m，2H，H在C-1和Hb在CH2-NH);2.94(m，1H，H在C-2);2.66(m，1H，H在C-6);2.16(m，1H，Ha在C-5);2.06(m，1H，Hb在C-5);1.43 ppm(s，9H).
G.3.(1RS，2SR，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸甲酯
先將83.2g(1.0mol)(E)-1-氨基-2，4-戊二烯(實施例B.2.的標題化合物)加入到250ml THF中，再加入0.1g 4-羥基苯甲醚。然后在體系內部溫度為20-30℃時，逐滴加入溶于250ml THF中的229.2g(1.05mol)二碳酸二叔丁酯。加畢，在室溫下攪拌20小時。加入103.0g(1.05mol)馬來酐，加熱回流5小時。濃縮并將殘余物溶于500ml甲醇中，加入30ml對甲苯磺酸，然后再加熱回流5小時。用冰冷卻后，攪拌，迅速逐滴加入溶于500ml水中的20g碳酸鈉的溶液，在冰浴中使混合物再放置30分鐘，抽濾濾出沉淀，用少量水洗，在50℃下干燥至衡重。產量125-148g(理論產量的64-76%)，白色結晶狀固體。熔點190-193℃。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.50(s，1H，NH);5.77(m，1H，H在C-4);5.56(m，1H，H在C-5);3.60(s，3H，甲氧基);3.42(dd，1H，Ha在C-7);3.16(dd，1H，H在C-1);3.00(m，1H，H在C-6);2.88(dd，1H，Hb在C-7);2.67(m，1H，H在C-2);2.02-2.18 ppm(m，2H，Ha和 Hb在C-3).
G.4.(1RS，2SR，6RS)-2-羥甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
在惰性氣體的氣氛下，先加入在100ml THF中的19.6g(0.1mol)實施例G.3.的標題化合物(懸浮液)。在體系內部溫度為10-20℃時逐滴加入100ml(0.15mol)1.5M DIBAH的甲苯溶液。將所得到的澄清、均相溶液逐滴加入到1.9g鋁氫化鋰在50ml THF中的懸浮液中。加畢，在室溫下攪拌15分鐘，然后回流30分鐘。冷卻后，分批加入3.8g(0.1mol)鋁氫化鋰，然后回流24小時。冷卻后，逐滴連續加入50ml水和10ml 1M氫氧化鈉溶液，抽濾濾出沉淀，通過與乙醇共沸來萃取三次，每次用150ml乙醇。合并濾液和萃取液，并加以濃縮。產量16.4g(產品含有氫氧化鋰和氫氧化鋁)。Rf＝0.3二氯甲烷/甲醇/濃度為17%的氨水溶液(2∶4∶1)。
實施例H(1RS，2SR，6RS)-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯H.1.(1RS，2SR，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-羥甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
將16.4g實施例G.4的粗產物(對應于0.1mol實施例G.4.的標題化合物)溶于100ml THF中。在體系內部溫度為0-5℃時，逐滴加入溶于100ml THF中的22.9g(0.105mol)二碳酸二叔丁酯，在0℃下攪拌24小時，然后在室溫下再攪拌24小時。濃縮，在250g硅膠(65-200μm)上經柱色譜法純化粗產物，以環己烷/丙酮(2∶1)為洗脫劑。產量13.7g(二步理論產量的54%)粘稠油狀物。Rf＝0.21(標題化合物)，0.08(實施例G.4.的標題化合物)。
H.2.(1RS，2SR，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧基甲基)-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
用類似于實施例F.1.的方法，由實施例H.1.的標題化合物制得該標題化合物。產量理論產量的81-83%。熔點160-162℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.79(m，2H，芳基-H);7.37(d，2H，芳基 -H);5.67(m，1H，H在C-4);5.47(m，1H，H在C-5);3.78-3.97(m，2H，甲苯磺酰基-OCH2-);3.13-3.42(m，3H，CH2-N);2.95(t，1H，CH2-N);2.74(m，1H);2.54(m，1H);2.47(s，3H，芳基-CH3);2.32(m，1H，H在C-2);2.06(m，1H，Ha在C-3);1.66-1.83(m，1H，Hb在C-3);1.44 ppm(s，9H).
H.3.(1RS，2SR，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
用類似于實施例F.2.的方法，從實施例H.2.的標題化合物制得該標題化合物。
在硅膠(63-200μm)上用柱色譜法純化粗產物，用環己烷/丙酮(2∶1)作洗脫劑。產量理論產量的76%，澄清、粘稠油狀物。Rf＝0.35(環己烷/丙酮2∶1)。
1H-NMR(Cl2DC-CDCl2;80℃)δ＝5.69(m，1H，H在C-4);5.47(d，1H，H在C-5);4.59(br，1H，NH);4.10(q，2H，乙氧基 CH2);3.38(dd，1H);3.32(m，1H);3.24(m，1H);3.01-3.08(m，3H);2.79(m，1H);2.47(m，1H);2.07(m，2H);1.78(m，1H);1.42(s，9H);1.22 ppm(t，3H，乙氧基 CH3).
H.4.(1RS，2SR，6RS)-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
用類似于實施例C.3.的方法，從實施例H.3.的標題化合物制得該標題化合物。產量理論產量的42%，Rf＝0.93(實施例H.3.的標題化合物)，0.23(標題化合物)二氯甲烷/甲醇/濃度為17%的氨水溶液(15∶4∶0.5)。
實施例I(1SR，2RS，3RS，6SR)-2-乙氧羰基氨基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯I.1.N-[(2E，4E)-2，4-己二烯基]-鄰苯二甲酰亞胺
用類似于實施例B.1.的方法，從(2E，4E)-1-溴-2，4-己二烯制得該標題化合物。產量理論產量的77-79%。熔點114-117℃(從乙醇中重結晶的樣品)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.85(m，2H);7.72(m，2H);6.25(dd，1H);6.00(ddd，1H);5.5-5.8(m，2H);4.29(d，2H);1.74 ppm(d，3H).
I.2.(2E，4E)-1-氨基-2，4-己二烯
用類似于實施例B.2.的方法，從實施例I.1.的標題化合物制得該標題化合物。沸程40-70℃/16-18毫巴。產量理論產量的67-83%。
I.3.(E)-4-[(2E，4E)-2，4-己二烯基氨基]-2-丁烯酸乙酯
用類似于實施例B.3.的方法，從實施例I.2.的標題化合物制得該標題化合物。產量理論產量的46%。
1H-NMR(CDCl3)δ＝6.98(dt，1H);5.9-6.25(m，3H);5.5-5.8(m，2H);4.19(q，2H);3.40(dd，2H);3.27(d，2H);1.76(d，3H);1.29 ppm(t，3H).
I.4.(1RS，2RS，3RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(非對映異構體A)和(1RS，2RS，2SR，6RS)-8-叔丁氧羰基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(非對映異構體B)
用類似于實施例B.4.的方法，從實施例I.3.的標題化合物制得該標題化合物。產量理論產量的70%;比例為4∶1的非對映異構體A和非對映異構體B的混合物。Rf＝0.49(環己烷/丙酮2∶1)。
I.5.(1RS，2RS，3RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸
先加入溶于20ml水中的1.17g(21毫摩爾)氫氧化鉀。加入溶于20ml甲醇的5.9g(19毫摩爾)實施例I.4.的標題化合物，在氮氣氛中加熱回流48小時。濃縮后溶于水，用二氯甲烷萃取一次，用乙酸將水相的pH值調至3-4，抽濾濾出沉淀，用水洗，在室溫下干燥，經環己烷/丙酮(6∶1)重結晶。產量2.25g(理論產量的42%)，熔點189℃。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝5.77(d，1H);5.61(m，1H);3.67(m，1H);3.54(m，1H);2.61-2.95(m，4H);2.30(m，1H);1.82(m，1H);1.40(s，9H);0.90 ppm(d，3H).
I.6.(1SR，2RS，3RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基氨基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
用類似于實施例C.2.的方法，從2.25g(8毫摩爾)實施例I.5.的標題化合物制得該標題化合物。與實施例C.2.相比較所不同的是在乙醇中回流8小時而不是4小時;在100g硅膠(63-200μm)上用柱色譜法純化，用甲苯/乙酸乙酯(2∶1)作洗脫劑。產量1.6g(理論產量的59%)澄清油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝5.68和5.72(2d，1H);5.61(m，1H);4.81(m，1H);4.0-4.2(m，3H);3.53(m)，3.62(m)和3.72(dd)[2H];3.08(t，1H);2.92(t，1H);2.75(m，1H);2.47(m，1H);1.83(m，1H);1.47(m，9H);1.25(m，3H);0.97 ppm(d，3H).
I.7.(1SR，2RS，3RS，6SR)-2-乙氧羰基氨基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
用類似于實施例C.3.的方法，從1.6g(4.7毫摩爾)實施例I.6.的標題化合物制得該標題化合物。產量0.7g(理論產量的70%)黃色油狀物。Rf＝0.09二氯甲烷/甲醇/濃度為17%的氨水溶液(15∶4∶0.5)。
實施例K(1RS，2RS，6RS)-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯K.1.3-苯二甲酰亞氨基甲基-環己-4-烯-1，2-二甲酸二乙酯
將10.67g(50毫摩爾)N-[(E)-2，4-戊二烯基]-鄰苯二甲酰亞胺(實施例B.1.的標題化合物)和8.61g富馬酸二乙酯在50ml甲苯中回流加熱2天。將混合物濃縮，殘余物在硅膠上用柱色譜法(洗脫劑環己烷/丙酮8∶1)進行分離。產量14.8g(理論產量的77%)，熔點80-84℃。
K.2.(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(A)和(1RS，2RS，6SR)-9-氧代-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(B)
先將150.3g(0.39mol)實施例K.1.的標題化合物加入到720ml乙醇中，在冰冷卻下逐滴加入173.3g(2.9mol)乙二胺。此混合物在室溫下攪拌20小時，減壓濃縮，然后用水(約700ml)稀釋;用濃鹽酸將pH值調至2-3，將混合物用二氯甲烷萃取三次，每次用500ml。干燥(硫酸鈉)有機相，減壓濃縮。用色譜法(洗脫劑環己烷/丙酮1∶1)分離諸非對映異構體。產量36.7g產品A(理論產量的45%)，Rf＝0.47(環己烷/丙酮1∶1)，37.0g產品B(理論產量的45%)，Rf＝0.22(環己烷/丙酮1∶1)。
K.3.(1RS，2RS，6RS)-2-羥甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
在氮氣氛中將5.2g(25毫摩爾)(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(實施例K.2.的產品)溶于50ml四氫呋喃中，然后逐滴加入130ml 1.5摩爾氫化二(異丁基)鋁溶液(195毫摩爾)。將溶液加熱回流16小時。反應完成后，連續逐滴加入60ml甲醇、30ml叔丁基甲醚和10ml水，然后在助濾劑存在下抽濾過濾。抽濾濾器上的殘余物用乙醇/濃氨/水(10∶1∶1)的混合物攪拌兩次，然后再抽濾。將合并的濾液濃縮，粗產物用色譜法純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/濃氨2∶4∶1)。產量2.7g(理論產量的71%)。
1H-NMR(DMSO-d6)5.69(m，1H，4-H);5.60(m，1H，5-H);3.39(dd，1H，10a-H);3.26(dd，1H，10b-H);2.97(m，2H，7a-H，9a-H);2.63(m，1H，9b-H);2.38(bs，1H，6-H);2.32(dd，1H，7b-H);2.06(m，1H，3a-H);1.95(m，1H，1-H);1.77(m，1H，3b-H);1.44 ppm(m，1H，2-H).
K.4.(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-羥甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
將實施例K.3.的產品(8.87g;58毫摩爾)進行如實施例H.1.所述的反應。產量11.0g(理論產量的75%)。Rf＝0.25(環己烷/丙酮2∶1)。
K.5.(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
用類似于實施例F.1.的方法，從實施例K.4.的產品制得該標題化合物。產量理論產量的97%。Rf＝0.40(環己烷/丙酮2∶1)。
K.6.(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-疊氮甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
在70℃下將33g(0.08mol)(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯(實施例K.5.的標題化合物)和15.8g(0.24mol)疊氮化鈉在200ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液攪拌40小時。冷卻后，該溶液用水(500ml)稀釋，并用石油醚萃取三次，每次用250ml。合并了的有機相用濃度為5%的碳酸氫鈉溶液洗，干燥(硫酸鈉)并濃縮。產量21.6g(97%)。
1H-NMR(CDCl3)5.71(m，1H，C＝CH);5.58(m，1H，C＝CH);3.61-3.22(m，5H);3.10(m，1H);2.70(bs，1H);2.24(m，2H);1.91(m，2H);1.47 ppm(s，9H，叔丁基).
K.7.(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
在用冰冷卻時，將實施例K.6.的疊氮化合物(21.6g，78毫摩爾)在150ml吡啶/水(5∶1)中的溶液用硫化氫飽和，然后在室溫下放置20小時。反應完畢，在真空下將該混合物濃縮，然后用甲苯蒸餾幾次，殘余物再用色譜法純化(洗脫劑環己烷/丙酮1∶1)。產量11.0g(理論產量的66%)。Rf＝0.12(環己烷/丙酮1∶1)。
K.8.(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-(乙氧羰基氨甲基)-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
在室溫下，先將3.7g(15毫摩爾)(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯加入到40ml二噁烷和15ml水中，再加入2.3g(16毫摩爾)碳酸鉀，然后逐滴加入1.75g(16毫摩爾)氯甲酸乙酯。攪拌2小時后，在真空下濃縮該混合物，將殘余物溶于二氯甲烷(70ml)中，通過搖動用水萃取兩次，每次用25ml水，干燥(硫酸鈉)并濃縮。粗產品用色譜法(環己烷/丙酮2∶1)純化。產量2.8g(理論產量的59%)。Rf＝0.53(環己烷/丙酮1∶1)。
K.9.(1RS，2RS，6RS)-2-(乙氧羰基氨甲基)-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
在室溫下先將7.6g(23毫摩爾)實施例K.8.的產品加入到100ml甲醇/水(1∶1)中，再加入30ml半濃的鹽酸。在氣體釋放完畢后，將混合物攪拌30分鐘，然后用冰水(約100ml)稀釋，之后用濃氫氧化鈉溶液將pH值調至12。用二氯甲烷將水相萃取四次，每次用100ml。合并萃取液，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。產量3.9g(理論產量的76%)。Rf值＝0.45(二氯甲烷/甲醇/濃氨2∶4∶0.1)。
實施例L(1RS，2RS，6RS)-2-氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-雙-三氟乙酸鹽
將30ml三氟乙酸加入到2.0g(8毫摩爾)(1RS，2RS，6RS)-8-叔丁氧羰基-2-氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯(實施例K.7.的產物)在30ml二氯甲烷中的溶液中，將該混合物在室溫下放置30分鐘。在甲苯存在下將溶劑和酸蒸掉，然后該混合物用甲苯蒸餾幾次。產品在真空干燥器中用氫氧化鉀/五氧化磷(1∶1)干燥。產量1.5g褐色油狀物。
1H-NMR(DMSO-d6)5.78(m，1H，C＝CH);5.60(m，1H，C＝CH);3.34(m，2H);3.03(m，1H);2.87(m，2H);2.73(m，1H);2.45(m，1H);2.34(m，1H);2.22(m，1H);1.94 ppm(m，2H).
FAB-MSM+1＝153.
實施例M(1RS，2RS，6SR)-2-乙氧羰基氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯(該產品與實施例F的標題化合物相同)
M.1.(1RS，2RS，6SR)-2-羥甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
(1RS，2RS，6SR)-9-氧代-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(實施例K.2.的產品B)進行類似于實施例K.3.的反應。產量理論產量的75%。Rf＝0.22(二氯甲烷/甲醇/濃氨15∶4∶0.5)。
M.2.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-羥甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
將實施例M.1.的產品進行類似于實施例K.4.的反應。產量理論產量的64%。Rf＝0.23(環己烷/丙酮2∶1)。
M.3.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氧甲基)-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
用類似于實施例F.1.的方法，從實施例M.2.的產品制得該標題化合物。產量理論產量的91-98%。Rf＝0.59(環己烷/丙酮2∶1)。
M.4.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-疊氮甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
將4.15g(64毫摩爾)疊氮化鈉加入到13.0g(32毫摩爾)實施例M.3.的產品在80ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，并將此混合物在70℃攪拌4小時。再加入相同數量的疊氮化鈉，將混合物在100℃再攪拌6小時。然后進行如實施例K.6.所描述的后處理。產量7.0g(理論產量的79%)。Rf＝0.55(環己烷/丙酮2∶1)。
M.5.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
將實施例M.4.的產品進行如實施例K.7.所述的反應。色譜法是在甲醇/二氯甲烷/濃氨(15∶2∶0.1)中進行的。產量理論產量的75%。Rf＝0.12(甲醇/二氯甲烷/濃氨15∶2∶0.1)。
M.6.(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(乙氧羰基氨甲基)-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
在0℃下先將4.3g(17毫摩爾)實施例M.5.的氨基化合物和1.9g(19毫摩爾)三乙胺加入到50ml二氯甲烷中，再逐滴加入溶于10ml二氯甲烷中的2.2g(20毫摩爾)氯甲酸乙酯，然后將該混合物在室溫下攪拌24小時。向此溶液中加入水(50ml)，并將水相分出。用二氯甲烷再萃取水相三次，每次用40ml。將有機相合并，干燥(硫酸鈉)并濃縮。產量5.3g(理論產量的96%)。
1H-NMR(CDCl2-CDCl2，80℃)5.79(ddd，1H，C＝CH);5.58(m，1H，C＝CH);4.61(bs，1H，氨基甲酸酯-NH);4.23(m，1H);4.12(q，2H，乙基-CH2);3.99(m，1H);3.20-3.08(m，2H);2.82(m，2H);2.25(m，2H);2.09(m，1H);1.84(m，2H);1.42(s，9H，叔丁基);1.37 ppm(t，3H，乙基-CH3).
M.7.(1RS，2RS，6SR)-2-(乙氧羰基氨甲基)-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
將(1RS，2RS，6SR)-8-叔丁氧羰基-2-(乙氧羰基氨甲基)-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯進行如實施例K.9.所述的反應。產量定量。Rf＝0.55(甲醇/二氯甲烷/濃氨15∶4∶0.5)。
實施例N(1SR，2RS，6RS)-2-甲氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯N.1.(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸
在60℃下將8.36g(40毫摩爾)(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯(實施例K.2.的產品A)與30ml水和5g濃硫酸一起攪拌40小時。在冷卻下產品沉淀。將沉淀用少量冷水洗，在50℃下在真空干燥爐中干燥。產量4.80g(理論產量的66%)。
1H-NMR(DMSO-d6)12.35(s，1H，COOH);7.60(s，1H，內酰胺-NH);5.74(m，1H，C＝CH);5.59(m，1H，C＝CH);3.45(dd，1H，7a-H);2.95-2.85(m，4H，1-H，2-H，6-H，7b-H);2.29(m，1H，3a-H);2.00 ppm(m，1H，3b-H).
N.2.(1RS，2RS，6RS)-2-乙氧羰基氨基-9-氧代-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
將(1RS，2RS，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸(實施例N.1.的標題化合物)進行類似于實施例C.2.的反應。產量理論產量的68%。Rf＝0.06(環己烷/丙酮1∶1)。
N.3.(1SR，2RS，6RS)-2-甲氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
用類似于實施例K.3.的方法，通過將實施例N.2.的產品與10當量氫化二異丁基鋁反應，然后進行后處理來制得該標題化合物。產量理論產量的51%。
1H-NMR(CDCl3)5.72(m，1H，C＝CH);5.68(m，1H，C＝CH);3.19-3.10(m，2H);2.88(dd，1H);2.60(dd，1H);2.50(m，1H);2.44(s，3H，N-CH3);2.33-2.28(m，2H);2.19(m，1H);1.89 ppm(m，1H).
實施例O(1SR，2SR，6RS)-2-甲氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯O.1.(1RS，2SR，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸
在60℃下先加入0.2g濃硫酸、25ml水和25ml乙酸。分小批量加入9.8g(50毫摩爾)實施例G.3.的產品。然后將該混合物在60℃下攪拌5小時。為進行后處理，加入0.8g碳酸氫鈉在10ml水中的溶液，并將該混合物在真空下濃縮。將殘余物懸浮于40ml水中，并在冰冷卻下通過加入濃氫氧化鈉溶液使之溶解。經抽濾出不溶組分后，將溶液用半濃的鹽酸酸化，并再冷卻至0℃。沉淀出的產品用少量冷水洗，然后在真空干燥爐中在50℃下干燥。產量4.8g(理論產量的53%)。熔點192-193℃。
O.2.(1SR，2SR，6RS)-2-乙氧羰基氨基-9-氧代-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
將(1RS，2SR，6RS)-9-氧代-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸(實施例0.1.的標題化合物)進行實施例C.2.所述的反應。產量理論產量的68%。熔點160-164℃。
O.3.(1SR，2SR，6SR)-2-甲氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯
用類似于實施例K.3.的方法，通過將實施例0.2.的產品與10當量氫化二異丁基鋁反應，再進行后處理來制備該標題化合物。產量理論產量的81%。
1H-NMR(CDCl3)5.72(m，1H，C＝CH);5.50(m，1H，C＝CH);3.04-2.77(m，6H);2.60(m，1H);2.49(s，3H，N-CH3);2.31(bs，2H，2x NH);2.25(m，1H);1.89 ppm(m，1H).
活性化合物的制備實施例17-(8-氮雜雙環[4.3.0]壬-2-烯-8-基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由15ml乙腈和7.5ml DMF組成的混合物中，將1.4g(5毫摩爾)1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.6g(5毫摩爾)DABCO和0.8g(6毫摩爾)實施例A的標題化合物加熱回流3小時。冷卻后，加入25ml水和2.5ml乙酸，用抽濾濾出沉淀，用水洗并于50℃下干燥。產量1.8g(理論產量的93%)。熔點224-226℃。
元素分析結果 (C21H20F2N2O3)計算值 C:65.3 H:5.2 N:7.3 F:9.8實測值 C:65.35 H:5.15 N:7.25 F:9.7實施例2(1′RS，2′RS，6′SR)-1-環丙基-7-(2′-乙氧羰基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由10ml乙腈和5ml DMF組成的混合物中，將0.7g(2.5毫摩爾)1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.3g(2.5毫摩爾)DABCO和0.6g(3毫摩爾)實施例B的化合物A加熱回流5小時。冷卻后，加入30ml水和1ml乙酸，用抽濾濾出沉淀，用水洗，并在干燥器中用KOH干燥。產量0.95g(理論產量的83%)。熔點212-214℃。
元素分析結果 (C24H24F2N2O5)計算值 C:62.9 H:5.2 N:6.1 F:8.3實測值 C:62.7 H:5.3 N:6.1 F:8.31H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.62(s，1H，H在C-2);7.72(d，1H，H在C-5);5.91(d，1H，H在C-5′);5.76(m，1H，H在C-4′);4.05-4.19(m，3H，乙氧基 CH2和和環丙基 CH);3.84(m，1H，CH2N);3.76(m，2H，CH2N);3.53(m，1H，CH2N);2.84(m，1H，H在C-2′);2.43-2.58(m，2H，Ha在C-3′和H在C-6′);2.33(m，1H，Hb在C-3′);1.94(m，1H，H在C-1′);1.22(t，3H，乙氧基 CH3);1.07-1.26 ppm(m，4H，環丙基 CH2).
實施例3(1′SR，2′RS，6′SR)-1-環丙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由30ml乙腈和15ml DMF組成的混合物中，將2.8g(10毫摩爾)1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸、1.1g(10毫摩爾)DABCO和2.6g(12毫摩爾)實施例C的標題化合物加熱回流3小時。冷卻后，加入45ml水和5ml乙酸，抽濾濾出沉淀，用水洗之，并在50℃下干燥。產量4.8g(理論產量的94%)標題化合物，作為與1/2mol DMF的加合物。熔點239-245℃。
元素分析結果(C24H25F2N3O5x 1/2 C3H7NO)計算值 C:60.1 H:5.6 N:9.6 F:7.5實測值 C:60.35 H:5.85 N:9.7 F:7.351H-NMR(CDCl3)δ＝8.69(s，1H，H在C-2);7.75(d，1H，H在C-5);5.84(d，1H，H在C-5′);5.74(m，1H，H在C-4′);4.15(m，2H，乙氧基 CH2);3.87-4.05(m，3H)，3.82(m，1H)，3.64-3.57(m，2H)H在C-7′/9′，H在C-2′，環丙基 CH;2.73(m，1H，Ha在C-3′);2.63(m，1H，H在C-6′);1.96-2.09(m，2H，H在C-1′和Hb在C-3′);1.08-1.32 ppm(m，7H，環丙基 CH2和乙氧基 CH3).
實施例4(1′SR，2′RS，6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由50ml濃度為10%的氫氧化鉀溶液和25ml 1，2-乙二醇組成的混合物中，將2.55g(5毫摩爾)實施例3的標題化合物加熱回流3小時。冷卻后，加入50ml甲醇，用鹽酸(濃HCl/H2O 1∶3)將pH值調至4-5，使之在0℃下放置過夜，抽濾濾出沉淀，將之懸浮在70ml由甲醇/水(1∶1)組成的混合物中，用鹽酸將pH值調至2-3，劇烈攪拌，再抽濾濾出沉淀物，用少量水洗之，并在50℃下干燥。產量1.95g(理論產量的88%)標題化合物，作為與1mol HCl和1/2mol H2O的加合物。熔點＞300℃。
元素分析結果(C21H21F2N3O3x HCl x 1/2 H2O)計算值 C:56.4 H:5.2 N:9.4 C1:8.0 F:8.5實測值 C:56.1 H:5.35 N:9.4 C1:7.45 F:8.251H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.24(s，1H，H在C-2);8.06(d，1H，H在C-5);6.03(d，1H，H在C-5′);5.88(m，1H，H在C-4′);4.47(m，1H)，4.37(m，1H)，4.22(m，2H)，4.04(m，1H)，3.96(m，1H)H在C-7′/9′，H在C-2′，環丙基 CH;2.99(m，1H，Ha在C-3′);2.84(m，1H，H在C-6′);2.58(m，1H，Hb在C-3′);2.48(m，1H，H在C-1′);1.57(m，2H，環丙基 CH2);1.42 ppm(m，2H，環丙基 CH2).
實施例5(1′SR，2′RS，6′SR)-1-環丙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由30ml乙腈和15ml DMF組成的混合物中，將1.35g(5毫摩爾)1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.6g(5毫摩爾)DABCO和1.3g(6毫摩爾)實施例C的標題化合物加熱回流3小時。冷卻后，加入30ml水并通過加入乙酸把pH值調至4，抽濾濾出沉淀，將其懸浮于水中并劇烈攪拌，再經抽濾濾出沉淀，在50℃下干燥。產量2.2g(理論產量的97%)。熔點197-199℃。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.57(s，1H);7.78(d，1H);7.34(br d，1H);7.04(d，1H);5.88(d，1H);5.70(m，1H);4.02(q，2H);3.68-3.93(m，5H);3.49(m，1H);2.48-2.72(m，2H);1.93-2.08(m，2H);1.08-1.33 ppm(m，7H).
實施例6(1′SR，2′RS，6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由25ml濃度為10%的氫氧化鉀溶液和12.5ml 1，2-乙二醇組成的混合物中，將1.15g(2.5毫摩爾)實施例5的標題化合物加熱回流3小時。冷卻后，加入50ml甲醇和35ml水，用濃度為10%的鹽酸將pH值調至4-5，抽濾濾出沉淀，用水洗之，在50℃下干燥。產量0.9g(理論產量的82%)標題化合物，作為與1mol HCl和1mol H2O的加合物。熔點＞300℃。
元素分析結果(C21H22FN3O3x HCl x H2O)計算值 C:57.6 H:5.7 N:9.6 F:4.3實測值 C:57.5 H:5.5 N:9.5 F:4.1
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.18(s，1H);8.14(d，1H);7.39(d，1H);6.06(d，1H);5.89(m，1H);4.38(m，1H);4.22(m，1H);4.06(m，1H);3.97(m，2H);3.64(m，1H);2.88-3.05(m，2H);2.57(m，2H);1.68(m，2H);1.39 ppm(m，2H).
實施例7(1′SR，2′RS，6′SR)-1-叔丁基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
用類似于實施例5的方法，從1.4g(5毫摩爾)1-叔丁基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸和實施例C的標題化合物制得該標題化合物。產量2.3g(理論產量的98%)標題化合物，作為與1/2mol DMF的加合物。熔點256-257℃。
元素分析結果(C25H30FN3O5x 1/2 C3H7NO)計算值 C:62.7 H:6.6 N:9.7 F:3.7實測值 C:62.45 H:6.65 N:9.6 F:3.61H-NMR(CDCl3)δ＝8.94(s，1H);7.87(d，1H);6.91(d，1H);5.87(d，1H);5.75(m，1H);5.03(寬.，1H);4.16(m，2H);4.01(m，1H);3.82(m，1H);3.70(m，1H);3.60(m，1H);3.33(m，1H);2.65-2.77(m，2H);2.03-2.13(m，2H);1.92(s，9H);1.28 ppm(m，3H).
實施例8
(1′SR，2′RS，6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-叔丁基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由25ml濃度為10%的氫氧化鉀溶液和12.5ml 1，2-乙二醇組成的混合物中，將1.2g(2.3毫摩爾)實施例7的標題化合物加熱回流3小時。冷卻后，加入25ml水，用濃度為10%的鹽酸將pH值調至6-7，抽濾濾出沉淀，用水洗之，并在50℃下干燥。產量0.95g(理論產量的96%)。熔點＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.44(s，1H);8.19(d，1H);7.47(d，1H);6.04(d，1H);5.88(m，1H);4.38(m，1H);4.37(m，1H);4.16(m，1H);4.05(m，1H);3.97(m，1H);3.63(m，1H);2.87-3.04(m，2H);2.50-2.64(m，2H);2.11 ppm(s，9H).
實施例9(1′SR，2′RS，6′SR)-1-乙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由15ml乙腈和7.5ml DMF組成的混合物中，將1.3g(5毫摩爾)1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.6g(5毫摩爾)DABCO和1.3g(6毫摩爾)實施例C的標題化合物加熱回流3小時。冷卻后，加入10ml乙腈，20ml水和2.5ml乙酸，抽濾濾出沉淀，用乙腈/水(1∶1)洗之，并在50℃下干燥。產量2.1g(理論產量的95%)。熔點293-295℃。
元素分析結果(C23H26FN3O5)計算值 C:62.3 H:5.9 N:9.5 F:4.3實測值 C:61.35 H:6.05 N:9.35 F:4.11H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.82(s，1H);7.77(d，1H);7.35(d，1H);6.62(d，1H);5.88(d，1H);5.70(m，1H);4.49(q，2H);4.03(q，2H);3.70-3.86(m，3H);3.48(m，1H);3.28(m，1H);2.48-2.69(m，2H);1.94-2.07(m，2H);1.41(t，3H);1.20 ppm(t，3H).
實施例10(1′SR，2′RS，6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由30ml濃度為10%的氫氧化鉀和15ml 1，2-乙二醇組成的混合物中，將1.35g(3毫摩爾)實施例9的標題化合物加熱回流4小時。冷卻后，加入30ml乙腈，用濃度為10%的鹽酸將pH值調至2，抽濾濾出沉淀，用乙腈/水(1∶1)洗之，并在50℃下干燥。產量1.2g(理論產量的98%)標題化合物，為鹽酸鹽。熔點＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.14(s，1H);8.17(d，1H);6.92(d，1H);6.05(d，1H);5.89(m，1H);4.75(q，2H);4.36(m，1H);4.21(m，1H);4.04(m，1H);3.92(m，1H);3.64(m，1H);3.00(m，1H);2.92(m，1H);2.50-2.63(m，2H);1.78 ppm(t，3H).
實施例11(1′SR，2′RS，6′SR)-8-氯-1-環丙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由15ml乙腈和7.5ml DMF組成的混合物中，將1.5g(5毫摩爾)8-氯-1-環丙基-6，7-二氯-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.6g(5毫摩爾)DABCO和1.3g(6毫摩爾)實施例C的標題化合物加熱回流3小時。冷卻后，加入35ml水，通過加入乙酸將pH值調為4，抽濾濾出沉淀，用水洗之，并在50℃下干燥。產量2.3g(理論產量的94%)。熔點225-227℃。
元素分析結果(C24H25ClFN3O5)計算值 C:58.8 H:5.1 N:8.6 C1:7.2 F:3.9實測值 C:58.55 H:5.4 N:8.65 C1:7.05 F:4.051H-NMR(CDCl3)δ＝8.86(s，1H);7.92(d，1H);5.85(d，1H);5.74(m，1H);4.65(寬.，1H);4.30(m，1H);4.07-4.19(m，3H);4.04(m，1H);3.86(m，1H);3.57(dd，1H);3.48(dd，1H);2.64-2.78(m，2H);1.98-2.12(m，2H);1.39(m，1H);1.27(m，3H);1.17(m，1H);1.05(m，1H);0.81 ppm(m，1H).
實施例12(1′SR，2′RS，6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-8-氟-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由20ml濃度為10%的氫氧化鉀溶液和10ml 1，2-乙二醇組成的混合物中，將1.0g(2毫摩爾)實施例11的標題化合物加熱回流3小時。冷卻后，用濃度為10%的鹽酸將pH值調至6，抽濾濾出沉淀，用水洗之，并在50℃下干燥。產量0.8g(理論產量的96%)。熔點＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.43(s，1H);8.14(d，1H);6.04(d，1H);5.89(m，1H);4.81(m，1H);4.48(m，1H);4.23(m，1H);4.07(m，2H);3.94(m，1H);2.98(m，1H);2.89(m，1H);2.45-2.61(m，2H);1.76(m，1H);1.45(m，1H);1.32(m，1H);1.08 ppm(m，1H).
實施例13(1′SR，2′RS，6′SR)-10-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸
在由15ml乙腈和75ml DMF組成的混合物中，將1.4g(5毫摩爾)9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸、0.6g(5毫摩爾)DABCO和1.3g(6毫摩爾)實施例C的標題化合物加熱回流7小時、冷卻后，加入20ml乙腈、20ml水和2.5ml乙酸，抽濾濾出沉淀，再將沉淀懸浮于40ml乙腈/水中，劇烈攪拌，再抽濾濾出沉淀物，用少量水洗之，并在50℃下干燥。產量1.6g(理論產量的67%)。熔點275-286℃。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.88(s，1H，H在C-5);7.52(d，1H，H在C-8);7.30(d，1H，NH);5.84(d，1H，H在C-5′);5.68(m，1H，H在C-4′);4.88(q，1H，H在C-3);4.53(d，1H，Ha在C-2);4.24(d，1H，Hb在C-2);4.00(q，2H，乙氧基 CH2);3.71-3.83(m，3H)，3.66(m，1H)，3.58(m，1H)H在C-7′/9′和H在C-2′;2.47-2.57(m，2H，Ha在C-3′和H在C-6′);2.00(m，1H，Hb在C-3′);1.89(m，1H，H在C-1′);1.46(d，3H，CH3在C-3);1.18 ppm(t，3H，乙氧基 CH3).
實施例14(1′SR，2′RS，6′SR)-10-(2′-氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸
在25ml濃度為10%的氫氧化鉀溶液中，將1.2g(2.5毫摩爾)實施例13的標題化合物加熱回流10小時。冷卻后，加入10ml乙腈，用濃度為10%的鹽酸把pH值調至6-7，抽濾濾出沉淀，用小量水洗，并在50℃干燥。產量0.95g(理論產量的95%)。熔點＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.44(2s，1H);8.18(2d，1H);5.97(m，2H);5.76(m，1H);4.82-4.98(m，2H);4.70(m，1H);4.40-4.54(m，2H);4.17(m，1H);4.07(t，1H);3.39(m，1H);2.98-3.12(m，2H);2.64(m，1H);1.86 ppm(d，3H).
實施例15(1′SR，2′RS，6′SR)-1-環丙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-8-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在75ml DMSO中，將2.0g(7.5毫摩爾)1-環丙基-7，8-二氟-4-氧代-3-喹啉甲酸、1.7g(15毫摩爾)DABCO和1.9g(9毫摩爾)實施例C的標題化合物在100℃加熱1小時。在高真空下蒸掉溶劑，用乙腈攪拌殘余物，抽濾濾出沉淀，并在100℃干燥。產量3.1g(理論產量的90%)。熔點278-280℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.20(s，1H，H在C-2);8.32(d，1H，H在C-5);7.39(dd，1H，H在C-6);5.95(d，1H，H在C-5′);5.88(dd，1H，H在C-4′);4.40(m，3H，H在C-2′，Haon C-7′和Ha在C-9′);4.15(m，3H，環丙基 CH 和乙氧基 CH2);3.85(t，1H，Hb在C-7′);3.64(t，1H，Hb在C-9′);2.85(m，2H，Ha在C-3′和H 在C-6′);2.23(m，2H，H在C-1′和 Hb在C-3′);1.55(m，2H，環丙基 CH2);1.42 ppm(m，5H，環丙基 CH2和乙氧基 CH3).
實施例16(1′SR，2′RS，6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-環丙基-8-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由50ml濃度為10%的氫氧化鉀溶液和25ml 1，2-乙二醇組成的混合物中，將2.3g(5毫摩爾)實施例15的標題化合物加熱回流6小時。加入50ml甲醇并用半濃的鹽酸將pH值調至4-5，抽濾濾出沉淀，將其懸浮于35ml甲醇中，用鹽酸將pH值調至2-3，在加入35ml水后，劇烈攪拌，再抽濾濾出沉淀物，用少量水洗并在100℃干燥。產量1.6g(理論產量的84%)標題化合物，為鹽酸鹽。熔點＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.22(s，1H，H on C-2);8.37(d，1H，H在C-5);7.39(dd，1H，H在C-6);6.05(d，1H，H在C-5′);5.89(dd，1H，H在C-4′);4.47(m，1H)，4.38(m，1H)，4.18(m，1H)，4.05(m，1H)H在C-2′，Ha在C-7′，Ha在C-9′ 和環丙基 CH;3.99(t，1H，Hb在C-9′);3.67(t，1H，Hb在C-7′);3.00(m，1H，Ha在C-3′);2.92(m，1H，H在C-6′);2.55(m，2H，H在C-1′和 Hb在C-3′);1.55(m，2H，環丙基 CH2);1.42 ppm(m，2H，環丙基 CH2).
實施例17(1′SR，2′RS，6′SR)-1-環丙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由15ml乙腈和7.5ml DMF組成的混合物中，將1.8g(6毫摩爾)1-環丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.7g(6毫摩爾)DABCO和1.5g(7.2毫摩爾)實施例C的標題化合物加熱回流3小時。冷卻后，加入20ml乙腈，20ml水和2.5ml乙酸，抽濾濾出沉淀，用水洗之，并在50℃干燥。產量2.55g(理論產量的87%)。熔點242-244℃。
元素分析結果(C24H24F3N3O5)計算值 C:58.7 H:4.9 N:8.6 F:11.6實測值 C:58.65 H:5.2 N:8.7 F:11.351H-NMR(CDCl3)δ＝8.66(s，1H);5.84(d，1H);5.75(m，1H);4.15(m，1H);3.82-4.05(m，4H);3.77(m，1H);3.56(m，1H);2.72(m，1H);2.62(m，1H);1.96-2.10(m，2H);1.28(m，3H);1.06-1.24ppm(m，4H).
實施例18(1′SR，2′RS，6′SR)-5-氨基-1-環丙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
先將2.5g(2.5毫摩爾)實施例17的標題化合物加入50ml DMSO中，向其中通入氨氣8小時，并加熱至140℃。冷卻后，加入100ml水，用濃度為10%的鹽酸將pH值調至2-3，抽濾濾出沉淀，用水洗之，并在50℃下干燥。產量1.9g(理論產量的78%)。熔點225-229℃。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.44(s，1H);7.31(d，1H);7.12(br.，2H);5.83(d，1H);5.68(m，1H);3.93-4.04(m，3H);3.46-3.81(m，5H);2.46-2.61(m，2H);2.03(m，1H);1.90(m，1H);0.97-1.21 ppm(m，7H).
實施例19(1′SR，2′RS，6′SR)-5-氨基-7-(2′-氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
實施例12(1′SR，2′RS，6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-8-氟-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由20ml濃度為10%的氫氧化鉀溶液和10ml 1，2-乙二醇組成的混合物中，將1.0g(2毫摩爾)實施例11的標題化合物加熱回流3小時。冷卻后，用濃度為10%的鹽酸將pH值調至6，抽濾濾出沉淀，用水洗之，并在50℃下干燥。產量0.8g(理論產量的96%)。熔點＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.43(s，1H);8.14(d，1H);6.04(d，1H);5.89(m，1H);4.81(m，1H);4.48(m，1H);4.23(m，1H);4.07(m，2H);3.94(m，1H);2.98(m，1H);2.89(m，1H);2.45-2.61(m，2H);1.76(m，1H);1.45(m，1H);1.32(m，1H);1.08 ppm(m，1H).
實施例13(1′SR，2′RS，6′SR)-10-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲色譜法純化粗產品，以環己烷/丙酮(1∶1)作洗脫劑。產量0.5g(理論產量的26%)。Rf＝0.18環己烷/丙酮(1∶1)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.45(s，1H);8.00(d，1H，J＝13Hz);5.86(d，1H);5.72(m，1H);4.94(br d，1H);4.38(q，2H);3.86-4.25(m，5H);3.33-3.70(m，3H);2.50-2.84(m，2H);1.90-2.15(m，2H);0.80-1.34 ppm(m，10H).
實施例21(1′SR，2′RS，6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸
用類似于實施例10的方法，從0.1g(0.2毫摩爾)實施例20的標題化合物制得該標題化合物。產量0.08g(理論產量的95%)標題化合物，為鹽酸鹽。熔點＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.17(s，1H);8.14(d，1H);6.05(dd，1H);5.89(d，1H);4.46-4.78(m，3H);3.55-4.15(m，3H);2.82-3.04(m，2H);2.42-2.64(m，2H);1.58(m，2H);1.30 ppm(m，2H).
實施例22(1′SR，2′RS，6′SR)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2′-甲氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由10ml乙腈和5ml DMF組成的混合物中，將0.84g(3毫摩爾)1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.68g(6毫摩爾)DABCO和0.65g(4.6毫摩爾)實施例D的標題化合物加熱回流21小時。冷卻后，加入20ml乙腈和10ml水，通過加入濃度為10%鹽酸將pH值調至3-4，抽濾濾出沉淀，將其懸浮于30ml乙腈/水中，再用抽濾濾出沉淀，用少量水洗，并在50℃下干燥。產量1.15g(理論產量的85%)標題化合物，為鹽酸鹽。熔點＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.24(s，1H);8.06(d，1H);6.04(d，1H);5.90(m，1H);4.47(m，1H);4.37(m，1H);4.21(m，2H);3.94(m，1H);3.87(m，1H);3.06(s，3H);2.98(m，1H);2.84(m，1H);2.57(m，1H);2.46(m，1H);1.58(m，2H);1.41 ppm(m，2H).
實施例23(1′SR，2′RS，6′SR)-8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2′-甲氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
用類似于實施例22的方法，從0.9g(3毫摩爾)8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.34g(3毫摩爾)DABCO和0.61g(3.6毫摩爾)實施例D的標題化合物制得該標題化合物。產量1.3g(理論產量的92%)標題化合物，為鹽酸鹽。熔點＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.43(s，1H);8.15(d，1H);6.06(d，1H);5.92(m，1H);4.81(m，1H);4.51(m，1H);4.24(m，1H);4.14(m，1H);3.87-3.98(m，2H);3.05(s，3H);2.88-3.03(m，2H);2.48-2.63(m，2H);1.74(m，1H);1.47(m，1H);1.33(m，1H);1.12 ppm(m，1H).
實施例24(1′SR，2′RS，6′SR)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-7-(2′-甲氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
用類似于實施例22的方法，從0.85g(2.5毫摩爾)1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.50g(4.5毫摩爾)DABCO和0.76g(5毫摩爾)實施例D的標題化合物制得該標題化合物。產量0.6g(理論產量的47%)標題化合物，為鹽酸鹽。熔點＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.01(s，1H);8.20(d，1H);7.70(m，1H);7.34(m，2H);5.95(d，1H);5.86(m，1H);4.28(m，1H);3.7-3.9(m，3H);3.01(s，3H);2.94(m，1H);2.82(m，1H);2.50(m，1H);2.41 ppm(m，1H).
實施例25(1′SR，2′RS，6′SR)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2′-羥甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由10ml乙腈和5ml DMF組成的混合物中，將0.9g(3毫摩爾)1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.35g(3毫摩爾)DABCO和0.7g(4.5毫摩爾)實施例E的標題化合物加熱回流4小時。冷卻后，加入10ml水和1.5ml乙酸，抽濾濾出沉淀，將其懸浮于40ml乙腈/水(1∶1)中，再抽濾濾出沉淀物，并在50℃下干燥。產量0.95g(理論產量的76%)。熔點244-247℃。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.58(s，1H);7.67(d，1H);5.87(d，1H);5.75(m，1H);4.07(m，1H);3.78(m，2H);3.68(s，1H);3.27-3.52(m，3H);2.40(m，1H);2.23(m，1H);1.82-1.95(m，2H);1.62(m，1H);1.08-1.23 ppm(m，4H).
實施例26(1′RS，2′RS，6′SR)-1-環丙基-7-(2′-乙氧羰基氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由8ml乙腈和4ml DMF組成的混合物中，將0.6g(2.1毫摩爾)1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.25g(2.1毫摩爾)DABCO和0.7g(3.1毫摩爾)實施例F的標題化合物加熱回流3小時。冷卻后，加入10ml乙腈、10ml水和1ml乙酸，抽濾濾出沉淀，將其懸浮于20ml乙腈/水(1∶1)中，再抽濾濾出沉淀物，并在50℃下干燥。產量0.8g(理論產量的79%)。熔點220-222℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.70(s，1H，H在 C-2);7.77(d，1H，H在C-5);5.86(d，1H，H在C-5′);5.77(m，1H，H在C-4′);4.81(寬帶，1H，NH);4.13(m，2H，乙氧基 CH2);3.96(m，1H，環丙基 CH);3.77(H在CH2-NH 和 Ha在C-9′);3.60(m，1H，Ha在C-7′);3.36(m，1H，Hb在C-9′);3.14(m，1H，Hb在C-7′);2.37-2.51(m，2H，Ha在C-3′和H在C-6′);2.04(m，1H，H在C-2′);1.94(m，1H，Hb在C-3′);1.73(m，1H，H在C-1′);1.08-1.22 ppm(m，7H，環丙基 CH2和乙氧基 CH3).
實施例27(1′RS，2′RS，6′SR)-7-(2′-氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由15ml濃度為10%的氫氧化鉀溶液和4ml 1，2-乙二醇組成的混合物中，將0.75g(1.5毫摩爾)實施例26的標題化合物加熱回流3小時。冷卻后，加15ml乙腈，用濃度為10%的鹽酸將pH值調至2-3，抽濾濾出沉淀，用乙腈/水(1∶1)洗，并在50℃下干燥。產量0.6g(理論產量的90%)標題化合物，為鹽酸鹽。熔點236-240℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.24(s，1H);8.06(d，1H);6.01(d，1H);5.90(m，1H);4.47(m，1H);4.18(m，2H);4.06(m，1H);3.88(m，1H);3.58(d，1H);3.28(t，1H);2.73(m，2H);2.50(m，1H);2.18(m，1H);2.00(m，1H);1.56(m，2H);1.42 ppm(m，2H).
實施例28(1′RS，2′SR，6′RS)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2′-羥甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
用類似于實施例9的方法，從0.59g(3毫摩爾)1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸和0.69g(4.5毫摩爾)實施例G的標題化合物制得該標題化合物。產量1.1g(理論產量的88%)。熔點270-272℃。
元素分析結果(C22H22F2N2O4)計算值 C:63.5 H:5.3 N:6.7 F:9.1實測值 C:63.85 H:5.5 N:6.7 F:8.81H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.58(s，1H);7.66(d，1H);5.77(m，1H);5.55(d，1H);4.06(m，2H);3.68(m，1H);3.47(m，2H);3.28-3.42(m，3H);2.88(m，1H);2.66(m，1H);2.06(m，2H);1.83(m，1H);1.08-1.24 ppm(m，4H).
實施例29(1′RS，2′SR，6′RS)-1-環丙基-7-(2′-乙氧羰基氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
用類似于實施例9的方法，從0.63g(2.23毫摩爾)1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸和0.60g(2.68毫摩爾)實施例H的標題化合物制得該標題化合物。產量0.7g(理論產量的65%)。熔點226-229℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.71(s，1H);7.76(d，1H);5.79(m，1H);5.54(d，1H);4.91(br，1H);4.12(m，3H);3.96(m，1H);3.79(m，1H);3.56(m，1H);3.47(m，1H);3.18(m，2H);2.91(m，1H);2.65(m，1H);2.20(m，2H);1.91(m，1H);1.08-1.33 ppm(m，7H).
實施例30
(1′RS，2′SR，6′RS)-7-(2′-氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
用類似于實施例10的方法，從0.48g(1.0毫摩爾)實施例29的標題化合物制得該標題化合物。產量0.39g(理論產量的86%)標題化合物，為鹽酸鹽。熔點304℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.20(s，1H);8.02(d，1H);5.91(m，1H);5.68(d，1H);4.43(m，2H);4.12(m，1H);3.94(m，1H);3.87(m，1H);3.28-3.42(m，2H);3.14(m，1H);2.87(m，1H);2.67(m，1H);2.46(m，1H);2.12(m，1H);1.56(m，2H);1.38 ppm(m，2H).
實施例31(1′SR，2′RS，3′RS，6′SR)-1-環丙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-3′-甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
用類似于實施例9的方法，從0.59g(2.1毫摩爾)1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸和0.6g(2.6毫摩爾)實施例Ⅰ的標題化合物制得該標題化合物。產量0.8g(理論產量的78%)。熔點258-259℃。
實施例32(1′SR，2′RS，3′RS，6′SR)-7-(2′-氨基-3′-甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
用類似于實施例10的方法，從0.6g(1.23毫摩爾)實施例31的化合物制得該標題化合物。產量0.55g(理論產量的99%)標題化合物，為鹽酸鹽。熔點＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.24(s，1H);8.06(d，1H);5.98(d，1H);5.86(m，1H);4.47(m，1H);4.07-4.32(m，3H);3.95(m，1H);3.10(m，1H);2.82(m，1H);2.50(m，1H);1.57(m，2H);1.40(m，2H);1.32 ppm(d，3H).
實施例33(1′SR，2′RS，6′SR)-1-乙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
用類似于實施例9的方法，從1.12g(4.16毫摩爾)1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸和1.05g(5.0毫摩爾)實施例C的標題化合物制得該標題化合物。產量1.9g(理論產量的99%)。熔點285-287℃。
實施例34(1′SR，2′RS，6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
用類似于實施例10的方法，從0.6g(1.23毫摩爾)實施例33的標題化合物制得該標題化合物。產量1.44g(理論產量的97%)標題化合物，為鹽酸鹽。熔點＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.12(s，1H);8.10(d，1H);6.02(d，1H);5.88(m，1H);4.94(m，2H);4.37(m，1H);4.21(m，2H);4.03(m，1H);3.95(m，1H);2.99(m，1H);2.83(m，1H);2.58(m，1H);2.49(m，1H);1.78 ppm(t，3H).
實施例35(1′SR，2′RS，6′SR)-8-氯-1-環丙基-7-(2′-乙氧羰基氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
在35ml DMSO中，將1.06g(3.75毫摩爾)8-氯-環丙基-7-氟-4-氧代-3-喹啉甲酸、0.84g(7.5毫摩爾)DABCO和0.95g(4.5毫摩爾)實施例C的標題化合物在100℃加熱4小時。在高真空下蒸掉溶劑，將殘余物在乙腈中攪拌，抽濾濾出沉淀，并在100℃下干燥。產量1.5g(理論產量的85%)。熔點260-261℃。
實施例36(1′SR，2′RS，6′SR)-7-(2′-氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
用與實施例16類似的方法，從1.5g(3.2毫摩爾)實施例35的標題化合物制得該標題化合物。產量0.72g(理論產量的52%)標題化合物，為鹽酸鹽。熔點＞300℃。
實施例376，8-二氟-1-[(1RS，2SR)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-7-[(1′SR，2′RS，6′SR)-2′-甲氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸和6，8-二氟-1-[(1SR，2RS)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-7-[(1′SR，2′RS，6′SR)-2′-甲氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸
在由2ml乙腈和1ml DMF組成的混合物中，將151mg(0.5毫摩爾)6，7，8-三氟-1-[(1RS，2SR)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸、63mg(0.55毫摩爾)DABCO和84mg(0.55毫摩爾)實施例D的標題化合物加熱回流1小時。冷卻后，抽濾濾出懸浮物，將沉淀懸浮于30ml水中，再抽濾濾出沉淀物，并在70℃下干燥。產量93mg(理論產量的43%)。熔點＞300℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.20 and 9.24(2s，1H);8.08(d，1H);6.04(d，1H);5.90(m，1H);5.14(dm，1H);4.38(m，1H);4.32(m，1H);4.20(m，2H);3.82-3.98(m，2H);3.05(s，3H);2.98(m，1H);2.84(m，1H);2.56(m，1H);2.43(m，1H);1.78-2.04 ppm(m，2H).
實施例388-氯-6-氟-1-[(1RS，2SR)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-7-[(1′SR，2′RS，6′SR)-2′-甲氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸和8-氯-6-氟-1-[(1SR，2RS)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-7-[(1′SR，2′RS，6′SR)-2′-甲氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸
用類似于實施例37的方法，從159mg(0.5毫摩爾)8-氯-6，7-二氟-1-[(1RS，2SR)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸和84mg(0.55毫摩爾)實施例D的標題化合物制得該標題化合物。產量130mg(理論產量的58%)。熔點247-249℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.22和9.43(d和s，1H);8.16(d，1H);6.05(d，1H);5.92(m，1H);5.07和5.20(2dm，1H);4.64和4.80(2m，1H);4.41-4.54(m，1H);4.18和4.26(2m，1H);4.07(m，1H);3.86-3.97(m，2H);3.06(s，3H);2.98(m，1H);2.90(m，1H);2.55(m，1H);2.47(m，1H);1.88和12.07(2m，1H);1.43和1.72 ppm(2m，1H).
實施例396，8-二氟-1-[(1RS，2SR)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-7-[(1′SR，2′RS，6′SR)-2′-乙氧羰基氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸和6，8-二氟-1-[(1SR，2RS)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-7-[(1′SR，2′RS，6′SR)-2′-乙氧羰基氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸
用類似于實施例37的方法，從301mg(1毫摩爾)-6，7，8-三氟-1-[(1RS，2SR)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸和231mg(1.1毫摩爾)實施例C的標題化合物制得該標題化合物。產量428mg(理論產量的89%)。熔點282-283℃。
1H-NMR(CF3CO2D)δ＝9.16 and 9.22(2s，1H);8.04(d，1H);5.91(d，1H);5.85(m，1H);5.13(dm，1H);4.37(m，3H);4.16(m，4H);3.91(m，1H);2.72-2.87(m，2H);2.20(m，2H);1.66-2.04(m，2H)1.42 ppm(t，3H).
實施例40(1′RS，2′RS，6′SR)-8-氯-1-環丙基-7-(2′-乙氧羰基氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
通過將8-氯-1-環丙基6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與實施例F的標題化合物進行反應制得該標題化合物，正如實施例26所描述的那樣。產量定量。
1H-NMR(DMSO-d6)8.81(s，1H，2-H);7.89(d，1H，5-H);7.19(t，1H，氨基甲酸酯-NH);5.71;5.58(2m，2x 1H，HC＝CH);4.38(m，1H，環丙基-H);3.99(q，2H，乙基-CH2);3.45-3.40(m，3H);3.12(m，1H);3.00(m，2H);2.30(m，2H);2.12(m，1H);1.96-1.87(m，2H);1.20-1.11(m，5H，2x 環丙基，乙基-CH3);1.00-0.90 ppm(m，2H，2x 環丙基).
實施例41(1′RS，2′RS，6′SR)-7-(2′-氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
將實施例40的產品進行如實施例27所述的反應。產量理論產量的82%，為鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)8.82(s，1H，2-H);7.91(d，1H，5-H);5.88;5.60(2m，2x 1H，HC＝HC);4.39(m，1H，環丙基 -H);3.45-3.35(m，3H);3.18(m，1H);2.80(m，2H);2.46(m，1H);2.31(m，1H);2.19(m，1H);2.06(m，2H)1.19;0.95 ppm(2m，2x 2H，4x 環丙基-H).
實施例42(1′RS，2′RS，6′SR)-1-環丙基-7-(2′-乙氧羰基氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
通過將1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與實施例F的標題化合物進行反應制得該標題化合物，正如實施例26中所描述的那樣。產量理論產量的95%。
1H-NMR(DMSO-d6)8.61(s，1H，2-H);7.81(d，1H，5-H)，7.49(d，1H，8-H);7.21(t，1H，氨基甲酸酯-NH);5.80;5.63(2m，2x 1H，HC＝CH);4.00(q，2H，乙基-CH2);3.82-3.78(m，2H)，3.63(m，1H);3.18-3.00(m，4H);2.38(m，2H);2.00(m，2H);1.89(m，1H);1.30(m，2H，2x 環丙基-H);1.17 ppm(m，5H，2x環丙基 -H，乙基-CH3).
實施例43(1′RS，2′RS，6′SR)-7-(2′-氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉甲酸
將實施例42的產品進行如實施例27所述的反應。產量理論產量的72%，鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)8.64(s，1H，2-H);7.87(d，1H，5-H)，7.51(d，1H，8-H);5.84;5.68(2m，2x 1H，HC＝CH);3.84-3.78(m，2H);3.68(m，1H);3.17(m，1H);3.09(m，1H);2.81(m，2H);2.53(m，2H);2.36(m，1H);2.19(m，1H);2.05(m，1H);1.31;1.19 ppm(2m，2x 2H，4x 環丙基 -H).
實施例44(1′RS，2′RS，6′RS)-1-環丙基-7-(2′-乙氧羰基氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
通過將1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與實施例K的標題化合物進行反應制得該標題化合物，正如實施例26所描述的那樣。產量理論產量的91%。
1H-NMR(CDCl3)8.71(S，1H，2-H);7.80(d，2H，5-H);5.80;5.67(2m，2x 1H，HC＝CH);4.80(t，1H，氨基甲酸酯-NH);4.12(q，2H，乙基-CH2);3.97(m，2H);3.86(m，1H);3.81(m，1H);3.54(m，1H);3.37(m，1H);3.18(m，1H);2.86(m，1H);2.38-2.25(m，2H);2.00-1.90(m，2H);1.30-1.20(m，5H，2x 環丙基 -H，乙基-CH3);1.14 ppm(m，2H，2x 環丙基 -H).
實施例45(1′RS，2′RS，6′RS)-7-(2′-氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
將實施例44的產物進行如實施例27所述的反應。產量理論產量的84%，鹽酸鹽。
1H-NMR(CF3COOD)9.21(s，1H，2-H);8.04(d，1H，5-H);5.91;5.80(2m，2x 1H，HC＝CH);4.45(m，1H);4.35(m，1H);4.18(m，2H);3.92(m，1H);3.55(m，1H);3.35(m，1H);3.08(m，1H);2.69-2.58(m，2H);2.47(m，1H);2.19(m，1H);1.57;1.40 ppm(2m，2x 2H，4x環丙基 -H).
實施例46(1′RS，2′RS，6′RS)-8-氯-1-環丙基-7-(2′-乙氧羰基氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
通過將8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與實施例K的標題化合物進行反應制得該標題化合物，正如實施例26所描述的那樣。產量定量。熔點＞300℃。
實施例47(1′RS，2′RS，6′RS)-7-(2′-氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
將實施例46的產品進行如實施例27所述的反應。產量理論產量的58%，鹽酸鹽。熔點＞300℃。
實施例48(1′RS，2′RS，6′RS)-7-(2′-氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸
通過將1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與實施例K的標題化合物進行反應制得該標題化合物，正如實施例26所描述的那樣。產量理論產量的75%。熔點＞300℃。
實施例49(1′RS，2′RS，6′RS)-7-(2′-氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉甲酸
將實施例48的產品進行如實施例27所述的反應。產量理論產量的77%，鹽酸鹽。熔點＞300℃。
實施例50(1′RS，2′RS，6′RS)-10-(2′-乙氧羰基氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸
通過將-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸與實施例K的標題化合物進行反應制得該標題化合物，正如實施例13中所描述的那樣。產量理論產量的80%。熔點190℃。
實施例51(1′RS，2′RS，6′RS)-10-(2′-氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸
將實施例50的產品進行如實施例14所述的反應。產量理論產量的95%，鹽酸鹽。熔點＞300℃。
實施例52(1′RS，2′RS，6′RS)-1-環丙基-7-(2′-乙氧羰基氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸乙酯
將由828mg(2.6毫摩爾)7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸乙酯、900mg(4毫摩爾)實施例K的產品和20ml乙腈組成的混合物在室溫下攪拌3天。然后，抽濾濾掉不溶組分，并將溶液在真空下濃縮。粗產品經色譜法(洗脫劑二氯甲烷/甲醇/濃氨15∶4∶0.5)純化。產量700mg(理論產量的56%)。
1H-NMR(DMSO-d3)8.36(s，1H，2-H);7.81(d，1H，5-H);7.21(t，1H，氨基甲酸酯-NH);5.73;5.67(2m，2x 1H，HC＝CH);4.20;3.99(2q，2x 2H，2x 乙基 -CH2);3.86(m，1H);3.78(m，1H);3.56(m，2H);3.13-3.01(m，2H);2.89(m，1H);2.35(m，1H);2.18(m，2H);1.88(m，2H);1.26;1.19(2t，2x 3H，2x 乙基 -CH3);1.02;0.88 ppm(2x 2H，4x 環丙基 -H).
實施例53(1′RS，2′RS，6′RS)-7-(2′-氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸
在130℃下將0.70g實施例52的產品在7ml 1，2-乙二醇和10ml濃度為10%的氫氧化鉀溶液中攪拌4小時。冷卻后，將混合物用乙腈稀釋并用稀鹽酸將pH值調至2。然后將其在真空下濃縮至體積為約10ml，并通過加入丙酮使產品沉淀出來。此晶體在50℃下于真空干燥爐中干燥。產量0.30g(理論產量的47%)，鹽酸鹽。熔點＞300℃。
實施例547-[(1′RS，2′RS，6′RS)-2′-氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-6，8-二氟-1-[(1RS，2SR)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽
A.將112mg(1毫摩爾)1，4-二氮雜環[2，2，2]辛烷(Dabco)和155mg 3-硝基苯甲醛在1ml乙腈中的溶液加入到380mg(1毫摩爾)(1RS，2RS，6RS)-2-氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯雙三氟乙酸鹽(實施例L的產品)在1ml乙腈中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后用1ml二甲基甲酰胺稀釋，然后加入224mg(2毫摩爾)Dabco和270mg(0.9毫摩爾)6，7，8-三氟-1-[(1RS，2SR)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，并將該混合物在回流下加熱1小時。然后將其濃縮并用水攪拌，再抽濾過濾，隨之在高真空下于80℃下干燥。產量480mg 6，8-二氟-1-[(1RS，2SR)-2-氟環丙基]1，4-二氫-7-(1′RS，2′RS，6′RS)-2′-(3-硝基苯亞甲基氨甲基)-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-4-氧代-3-喹啉甲酸，Rf值(硅膠;二氯甲烷/甲醇/17%的氨＝30∶8∶1)∶0.5。
B.將450mg步驟A中的產品溶于大約30ml二氯甲烷中，然后加入3ml 3N鹽酸。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入約30ml水。分出水相，用二氯甲烷洗水相，并冷凍干燥。產量170mg 7-(1′RS，2′RS，6′RS)-2′-氨甲基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基]-6，8-二氟-1-[(1RS，2SR)-2-氟環丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽，Rf值(硅膠;二氯甲烷/甲醇/17%的氨＝30∶8∶1)∶0.06。
1H-NMR(CF3COOD)δ＝5.07 m and 5.2ppm(m，1H，CH-F).
實施例55(1′SR，2′RS，6′RS)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2′-甲氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
通過將1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉甲酸與實施例N的標題化合物反應，制得該標題化合物，正如實施例22中所描述的那樣。產量理論產量的61%，鹽酸鹽。熔點＞300℃。
實施例56(1′SR，2′RS，6′RS)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2′-甲氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
通過將1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉甲酸與實施例N的標題化合物反應制得該標題化合物，正如實施例22中所描述的那樣。產量理論產量的60%，鹽酸鹽。熔點＞300℃。
實施例57(1′SR，2′RS，6′RS)-8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2′-甲氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
通過將8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與實施例N的標題化合物反應制得該標題化合物，正如實施例22中所描述的那樣。產量理論產量的70%，鹽酸鹽。熔點＞300℃。
實施例58(1′SR，2′SR，6′RS)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2′-甲氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
將1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與實施例O的標題化合物反應制得該標題化合物，正如實施例22所描述的那樣。產量理論產量的35%，鹽酸鹽。熔點＞300℃。
實施例59
(1′SR，2′SR，6′RS)-8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2′-甲氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
通過將8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與實施例O的標題化合物反應制得該標題化合物，正如實施例22中所描述的那樣。產量理論產量的78%，鹽酸鹽。熔點＞300℃。
實施例60(1′SR，2′SR，6′RS)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2′-甲氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-3-喹啉甲酸
通過將1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸與實施例O的標題化合物反應制得該標題化合物，正如實施例22中所描述的那樣。產量理論產量的66%，鹽酸鹽。熔點＞300℃。
實施例61(1′SR，2′SR，6′RS)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2′-甲氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-喹啉甲酸
通過將7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸乙酯與實施例O的標題化合物反應制得該標題化合物，正如實施例52中所描述的那樣。鹽酸鹽是通過少量稀鹽酸處理該產品而得到的。產量理論產量的91%。Rf＝0.64(甲醇/二氯甲烷/濃氨15∶4∶0.5)。
實施例62(1′SR，2′SR，6′RS)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2′-甲氨基-8′-氮雜雙環[4.3.0]壬-4′-烯-8′-基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-喹啉甲酸
將實施例61的產品進行如實施例27所述的反應。產量理論產量的89%，鹽酸鹽。熔點＞300℃。Rf＝0.32(甲醇/二氯甲烷/濃氨15∶5∶0.5)。
所使用的縮寫h 小時
min 分鐘conc. 濃DMF 二甲基甲酰胺THF 四氫呋喃MTBE 叔丁基甲醚DIBAH 氫化二異丁基鋁DABCO 1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷DMSO 二甲亞砜
權利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其互變異構體，以及它們的可藥用水合物和酸加成鹽。
其中R1代表被1-3個氟原子任選取代的具有1-4個碳原子的烷基、被1-2個氟原子任選取代的具有2-4個碳原子的鏈烯基和具有3-6個碳原子的環烷基、被1-2個氟原子任選取代的2-羥乙基、甲氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、苯基，以及3-氧雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基；R2代表氫，或者R2與R1一起形成一個橋，因而形成一個4或5元環；R3代表羥基或O-R11，其中R11代表具有1-4個碳原子的烷基，或R3與R2一起可形成一個橋，因而產生一個5或6元環；R4代表氫、氨基、具有1-4個碳原子的烷氨基、在每一烷基中都具有1-3個碳原子的二烷氨基、羥基、具有1-4個碳原子的烷氧基、巰基、具有1-4個碳原子的烷硫基、鹵素、甲基、乙基或乙烯基；R5代表氫、鹵素或甲基；R6代表氫、具有1-4個碳原子的烷氧羰基、羥甲基、
或
，其中R12代表氫、任選地被羥基取代的具有1-3個碳原子的烷基、在烷基部分具有1-4個碳原子的烷氧羰基，或具有1-3個碳原子的酰基，而R13代表氫或甲基；R7、R8、R9和R10各自代表氫或甲基，或者R9和R10各自代表氫或甲基，而R7和R8一起可以形成結構為-O-、-CH2-或-CH2-CH2-的橋；A代表N或C-R14，其中R14代表氫、鹵素、甲基(被1-3個氟原子任選取代)、乙炔基、乙烯基、羥基或甲氧基，或者R14與R1一起可形成一個橋，因而產生一個5或6元環，或者R14與R1和R2一起形成一個橋，因而產生兩個5或6元環。
2.根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表被1，2或3個氟原子任選取代的環丙基、2-氟環丙基、乙基、2-氟乙基、叔丁基、或被1或2個氟原子任選取代的苯基、以及3-氧雜環丁烷基、雙環[1.1.1]戊基;R2代表氫、或者R2與R1一起可以形成下式結構的橋;
R3代表羥基或O-R11，其中R11代表具有1-4個碳原子的烷基、或R3與R2一起可形成下式結構的橋;
R4代表氫、氟、氯、氨基、羥基、甲基或乙烯基;R5代表氫、氟、氯、溴或甲基;R6代表氨基、甲氨基、乙氧羰基氨基、氨甲基、乙氧羰基氨甲基、羥甲基、乙氧羰基或氫;R7、R8、R9和R10各自代表氫或甲基，或R9和R10代表氫或甲基，而R7與R8一起可形成結構為-O-、-CH2或-CH2-CH2-的橋;A代表N或C-R14，其中R14代表氫、氟、氯、溴、甲基(被1-3個氟原子任選取代)、乙炔基、乙烯基或甲氧基、或者R14與R1一起可形成下式結構的橋;
或者R14與R1和R2一起可形成下式結構的橋;
3.根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表環丙基、順式-2-氟環丙基、乙基、叔丁基或2，4-二氟苯基;R2代表氫;R3代表羥基或乙氧基;R4代表氫、氟或氨基;R5代表氫或氟;R6代表氨基、甲氨基、乙氧羰基氨基、氨甲基、乙氧羰基氨甲基、羥甲基、乙氧羰基或氫;R7、R8、R9和R10各自代表氫或甲基，而A代表N或C-R14，其中R14代表氫、氟或氯，或R14與R1一起可以形成下式結構的橋。
4.根據權利要求1-3的式(Ⅰ)羧酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽和鈲鹽。
5.制備根據權利要求1-3的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于將式(Ⅱ)化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5和A具有在權利要求1-3中的意義，且X代表鹵素、尤其是氟或氯，與式(Ⅲ)化合物進行反應，
其中R6、R7、R8、R9和R10具有在權利要求1-3中的意義。反應任選在酸結合劑存在下進行，而且可以任選存在的保護基團通過堿性或酸性水解進行消除，所得的化合物任選轉化為它們的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銀鹽或鈲鹽。
6.通式(Ⅲ)的異氮雜茚，
其中R6代表氫、具有1-4個碳原子的烷氧羰基、羥甲基、
，其中R12代表氫、任選被羥基取代的具有1-3個碳原子的烷基、在烷基部分具有1-4個碳原子的烷氧羰基、或具有1-3個碳原子的酰基;R13代表氫或甲基;R7、R8、R9和R10各自代表氫或甲基，或者R9與R10各自代表氫或甲基，而R7與R8一起可以形成結構為-O-、-CH2-或-CH2-CH2-的橋。
7.根據權利要求6的異氮雜茚，以及它們的外消旋物和它們的對映異構純或非對映異構純的化合物，它們包括8-氮雜雙環[4.3.0]壬-2-烯;8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯-2-甲酸乙酯;2-羥甲基-8-氮雜雙[4.3.0]壬-4-烯;2-氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-乙氧羰基氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-叔丁氧羰基氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-芐氧羰基氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-烯丙氧基羰基氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-乙氧羰基氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-叔丁氧羰基氨甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-甲氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-乙氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-環丙氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-二甲氨基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-[(2-羥乙基)-氨基]-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-氨基-1-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-氨基-2-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-氨基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-乙氧羰基氨基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-芐氧羰基氨基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-烯丙氧羰基氨甲基-3-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-氨基-4-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-氨基-5-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-氨基-6-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-氨基-7-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;2-氨基-9-甲基-8-氮雜雙環[4.3.0]壬-4-烯;6-氨基-10-氧雜-3-氮雜三雙[5.2.1.01，5]癸-8-烯;6-乙氧羰基氨基-10-氧雜-3-氮雜三雙[5.2.1.01，5]癸-8-烯;6-叔丁氧羰基氨基-10-氧雜-3-氮雜三雙[5.2.1.01，5]癸-8-烯;6-氨甲基-10-氧雜-3-氮雜三雙[5.2.1.01，5]癸-8-烯;6-乙氧羰基氨甲基-10-氧雜-3-氮雜三環[5.2.1.01，5]癸-8-烯;6-叔丁氧羰基氨甲基-10-氧雜-3-氮雜三環[5.2.1.01，5]癸-8-烯;6-氨基-3-氮雜三環[5.2.1.01，5]癸-8-烯;6-氨基-3-氮雜三環[5.2.2.01，5]十一碳-8-烯;
8.根據權利要求1-4的控制疾病的化合物。
9.根據權利要求1-4的控制細菌感染的化合物。
10.含有權利要求1-4的化合物的藥物。
11.含有權利要求1-4的化合物的抗菌劑。
全文摘要
本發明涉及新的喹諾酮衍生物和萘啶酮衍生物，其中在7位被部分氫化的異二氫氮雜茚環所取代，及其制備方法和含有它們的抗菌劑和飼料添加劑。
文檔編號A61K31/4035GK1087634SQ9311774
公開日1994年6月8日申請日期1993年9月15日優先權日1992年9月15日
發明者T·菲利普斯, S·巴特爾, A·克雷斯, U·彼得森, T·申克, K·-D·布倫姆, R·恩達曼, K·G·梅茨格, B·米爾克申請人:拜爾公司

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