專利名稱：1-芐基-3-羥甲基-吲唑的制法的制作方法
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本發明涉及1-芐基-3-羥甲基-吲唑與脂族2-羥基酸的醚，及其與藥用堿所成鹽，還涉及中間體及其制備方法和包括其在內的藥用組合物。
具體說，本發明的第一個目的是要提供一種通式如下的化合物及其與藥用堿所成的鹽(當R″′為氫時)
式中A是下式所示的1-芐基-吲唑-3-基核，
R和R′可相同或不同，它們是H或C1-C5烷基，R″′是氫或有1至4個碳原子的脂族飽和醇的保留部分;
很明顯，當R和R′相互不同時，式Ⅰ的化合物既可作為單純的對映體，又可作為外消旋混合物存在。因此，本發明顯然即涉及外消旋混合物又涉及到單純的對映體，它們即可通過按常規方法分離外消旋混合物的方法制成，又可通過主體有擇合成方法獲得。除有特別說明外，實施例中所用帶不對稱碳原子的初始化合物均為外消旋混合物形式。
芐吲酸(Bendazac)是通式如下的已知化合物A-O-CH2-COOH (Bz)式中A的含意同上，它具有消炎作用(US-3，470，194)。對此化合物多年的持續研究表明，芐吲酸及其與藥用堿的鹽對于治療某些血脂癥(US4，352，813)、視網膜炎色點(EP-B-131，317)和白內障(US-4，451，477)均有療效;近來還發現芐吲酸及其鹽可防止角膜鏡的不透光性(EP-A-255，967)。
基于這一發現，本發明主要是在1-芐基-吲唑-3-基(A)和(-O-CH2-COOH)側鏈之間加入亞甲基(-CH2-)，這能改變芐吲酸的藥理性能，并且與芐吲酸相反，式Ⅰ的化合物還具有止痛作用(實施例5)。
本發明的第二個目的是要提供一種制備式Ⅰ化合物的方法，該方法包括ⅰ)(a)按常規工藝使式(Ⅱa)的化合物與堿金屬或其適宜的衍生物反應生成式(Ⅱb)的醇鹽A-CH2-Y (Ⅱa)式中A的含意同上，Y是羥基;
A-CH2-OMe (Ⅱb)式中A的含意同上，Me是堿金屬原子;然后使化合物Ⅱb與式(Ⅲa)的化合物反應生成式(Ⅰa)的醚X-CRR′-COOR″(Ⅲa)式中R和R′的含意同上，X是選自鹵素和-Z-SO2-O-基團的離去基團，其中Z是芳基或烷基;R″是C1-C5烷基，A-CH2-O-CRR′-COOR″(Ⅰa)式中A、R、R′和R″的含意同上;或(b)按常規工藝使式(Ⅱc)化合物與式(Ⅲb)的醇鹽反應生成式Ⅰa的醚A-CH2-X (Ⅱc)式中A和X的含意同上，MeO-CRR′-COOR″(Ⅲb)式中R、R′、R″和Me的含意同上;或(c)按常規工藝在強堿性氫氧化物作用下根據下列反應型式使式Ⅱa化合物與酮和氯仿反應A-CH2-Y+CHCl3+R-CO-R′→A-CH2-O-CRR′-COOH(Ⅱa) (Ⅰ)式中A和Y的含意同上，R和R′相同或不同，可以是C1-C5的烷基;
ⅱ)需要時，按常規工藝使酯Ⅰa水解生成相應的式Ⅰ酸;和ⅲ)需要時，按常規工藝，(a)一種與藥用堿反應制備式Ⅰ酸的鹽或(b)與含1至4個碳原子的飽和脂肪醇反應制備式Ⅰ酸的酯;
步驟(i)(a)和(i)(b)均在制備非對稱醚的方法范圍內根據Williamson反應(J.March“Advanced OrganicChemistry”3rd ed.，page 342 to 344，reaction 0-14 and 0-16)來完成，最好是在適宜溶劑中于室溫直至反應混合物沸騰溫度條件下進行15分鐘至48小時。質子惰性溶劑是適用溶劑，推薦的典型溶劑有四氫呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯及其混合物。
制備醇鹽宜使用鈉金屬、鉀金屬或氫化鈉在適宜溶劑存在下于室溫至反應混合物沸騰溫度條件下反應15分鐘至48小時而制成。質子惰性溶劑是適用溶劑。推薦的典型溶劑有四氫呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯及其混合物。
X宜為氯、溴和Z-SO2-O-，式中Z是對甲基苯基、苯基和甲基。
步驟(ⅰ)(c)最好在反應混合物的沸騰溫度條件下進行30分鐘至12小時。
步驟(ⅱ)最好在堿水溶液或醇水溶液中于室溫至反應混合物沸騰的溫度條件下進行，反應時間為1至48小時。
適用于步驟(ⅲ)(a)的藥用無機堿的典型例子有堿金屬和堿土金屬;更具體的是鈉、鉀和鈣。有機藥用堿的典型例子有被羥基和/或羧基選擇性取代的伯胺和仲胺。該有機堿的具體例子有甲基胺、異丙基胺、己基胺、二乙基胺、乙醇胺、2-羥甲基-2-氨基-1，3-丙二醇、葡萄糖胺(glucamine)、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、賴氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和組氨酸。
推薦的步驟(ⅲ)(b)中所用醇的典型例子是那些直鏈醇。
本發明進一步的目的是要提供一種中間體化合物，其通式為A-CH2-W (Ⅱ)式中A是1-芐基-吲唑-3-基核，W是OH、OMe(其中Me是堿金屬原子)或選自鹵素和Z-SO2-O-(Z是芳基或烷基)的離去基團。
推薦的離去基團是溴、氯和Z-SO2-O-，式中Z是對甲基苯基、苯基或甲基。
式(Ⅱ)(A-CH2-OH)醇可根據常規工藝通過使式(Ⅳ)的酸或其脂肪族酯還原制備而成A-COOH (Ⅳ)式中A的含意同上。上述酯的還原反應最好使用諸如氫化鋁鋰、二(2-甲氧基-乙氧基)鋁氫化鈉(70%，于甲苯中)或四(異丙氧基)丙氨酸鈣(于甲苯中，70%)等適宜的還原劑，在適當溶劑中于0℃直至反應混合物沸騰的溫度條件下進行，反應時間為30分鐘至12小時。適用溶劑的例子有二乙基醚、四氫呋喃、甲苯及其混合物。
也可根據常規工藝，以簡單方法制備相應的醇鹽(W＝OMe)、鹵化物(W＝鹵素)和磺酸酯類(W＝O-SO2-Z)。
對于實際治療使用而言，本發明的化合物及其藥用鹽均可直接施用，但最好是以藥用組合物的形式施用。
提供所述組合物，是本發明的另一個目的，它含有有效量一種或多種式Ⅰ化合物或其與藥用有機堿或無機堿所成鹽及適合于作為口服、直腸投藥和腸胃外投藥的全身投藥或煙霧劑或眼藥等局部投藥的液體或固體藥物賦形劑。
本發明的藥物組合物可以是片劑、丸劑、膠囊和緩慢釋放型的固體形式，或是栓劑、軟膏和乳膏等半固體形式;或溶液、懸浮液和乳液等液體形式。
除有效的賦形劑之外，該組合物還可含有用作防腐劑、穩定劑、乳化劑、調節滲透壓的鹽、緩沖劑、調味劑和調色劑的適合藥用的添加劑。
當具體治療需要時，本發明的組合物可以含有在治療上伴行投藥有效的其他相容性活性成分。
就實際使用而言，在治療中，待施用的本發明的化合物的有效用量可在很大范圍內變化，它取決于多種已知因素，如具體治療需要、藥物組合物、投藥途徑和所用本發明具體化合物的效能等。但通過簡單的常規工藝就能容易地取得最佳有效用量。
可按混和、造粒及必要時壓制等制藥學常規工藝，或適當改變混和及溶解各成分的方式，制備藥物組合物，生產出所需最終產品。
通常，在全身投藥的情況下，化合物Ⅰ的日常劑量的確定方式最好是使組織濃度達到約10-5至10-3M;一般劑量為0.5至100毫克/千克即可獲得此濃度。同樣，在局部投藥的情況下。最好使用含有0.1%至5%(重量)式Ⅰ化合物或其相應含量的藥用鹽的藥用組合物(洗眼劑、乳膏、軟膏等)。
最后，本發明的另一個目的是要提供一種治療方法，該法包括向需要此藥的患者施用有效量的式Ⅰ化合物或其藥用鹽。
現在提供下列實施例以更好地對本發明進行闡述和說明。
實施例1a)1-芐基-3-羥甲基-吲唑邊攪拌邊向2克氫化鋁鋰于50毫升二乙基醚中形成的懸浮液中滴加12.5克1-芐基-3-吲唑羧酸乙酯(Von Auwers Schaich，Chem.Ber.，54，1756，(1921))于30毫升無水四氫呋喃中形成的溶液。
加完后，使反應混合物回流90分鐘。冷卻后，以常規方法處理該反應混合物，濾出產生的沉淀物，于異丙醇中使蒸除溶劑后得到的殘渣重結晶。由此獲得1-芐基-3-羥甲基吲唑(化合物Ⅱa)，熔點85°～86℃。
b)1-芐基-3-羥甲基吲唑與乙醇酸(glycolic)的醚將上述過程獲得的1-芐基-3-羥甲基吲唑產物全部溶于70毫升四氫呋喃中形成一溶液，向其中加入2.4克氫化鈉(于油中的60%懸浮液)，并在通惰性氣體(氮氣)條件下回流加熱該反應混合物。然后加入3.5克溴乙酸于40毫升四氫呋喃中形成的溶液，并使該反應混合物回流90分鐘。冷卻后，按常規方法處理該反應混合物，并使其酸化。于異丙醇中使得到的產物重結晶。由此獲得1-芐基-3-羥甲基吲唑與乙醇酸(glycolic)的醚(化合物Ⅰ，R＝R′＝R″′＝H)，熔點136℃～138℃。
實施例2a)1-芐基-3-氯甲基吲唑使11克1-芐基-3-羥甲基吲唑(按實施例1a所述方法制備)和11.9克亞硫酰氯于100毫升甲苯中形成的溶液，回流4小時。蒸除溶劑后得到的固體殘渣為粗1-芐基-3-氯甲基吲唑(化合物Ⅱ，W＝Cl)，它可不經進一步提純即用于下列步驟(b)中。于己烷中重結晶生成的制品熔點為89℃～91℃。
b)1-芐基-3-羥甲基吲唑與乳酸及其乙酯的醚在回流條件下約60分鐘內向粗1-芐基-3-氯甲基吲唑(上述過程制備而成)和53克乳酸乙酯于100毫升二甲基甲酰胺中形成的溶液中分批加入2.7克氫化鈉(于油中60%懸浮液)。加完后，使反應混合物再回流30分鐘，然后將反應混合物冷卻并用水稀釋;用乙酸乙酯萃取分離出油相。
蒸除溶劑后得到的剩余物的構成為粗乙基酯(化合物I，R＝H，R′＝CH3，R″′＝C2H5)，將其溶于560克含3.4克氫氧化鈉的比例為1∶1的乙醇/水的溶液中。沸騰4小時后，大部分乙醇被蒸除，酸化剩余的水溶液，于己烷和乙酸乙酯的混合物中使得到的固體重結晶。由此得到1-芐基-3-羥甲基吲唑與乳酸的醚(化合物I，R＝R″′＝H，R′＝CH3)，熔點126°-128℃。
另一方面，于室溫下加入氫化鈉，加完后，將反應混合物加熱至40至50℃。
按實施例2(b)所述方法進行實驗，但使用2-羥基丁酸甲酯、2-乙基-2-羥基丁酸甲酯和2-羥基己酸甲酯代替乳酸乙酯，可制成R、R′和R″′含意分別如下的式Ⅰ化合物R＝H，R′＝C2H5，R″′＝CH3(酯)和H(酸);
R＝C2H5，R′＝C2H5，R″′＝CH3(酯)和H(酸);
R＝H，R′＝C4H9，R″′＝CH3(酯)和H(酸)。
實施例3
在裝有強力攪拌器的圓底燒瓶中依次加入1.9克氫氧化鈉、10克丙酮和2.38克1-芐基-3-羥甲基吲唑(上述過程制備而成)。然后加入1.6克氯仿(放熱反應)，并在水浴中加熱該混合物兩小時。加水后，用乙酸乙酯洗滌此反應混合物并酸化此水溶液。于比例為1∶1的己烷/乙酸乙酯混合物中使剩余物重結晶。由此得到1-芐基-3-羥甲基-吲唑與2-羥基-2-甲基丙酸的醚(化合物I，R＝R′＝CH3，R″′＝H)，熔點132-134℃。
實施例41-芐基-3-羥甲基吲唑與2-羥基-2-乙基丙酸的醚于約30分鐘內向5.9克1-芐基-3-羥甲基吲唑(上述過程制備而成)與12克氫氧化鈉和35毫升甲乙酮形成的懸浮液中滴加6毫升氯仿和6.8毫升甲乙酮的溶液。加完時，將反應混合物加熱至回流。60分鐘后，冷卻此反應混合物，加水并分離出水相和使其酸化。用二乙基醚萃取得到的油相，蒸除溶劑得到變硬的油，再于比例為1∶1的己烷/乙酸乙酯中結晶，由此得到1-芐基-3-羥甲基吲唑與2-羥基-2-乙基-丙酸的醚(化合物I.R＝CH3，R′＝C2H5，R″′＝H)，熔點115°-116℃。
按實施例4中所述過程進行實驗，但使用2-和3-戊酮、2-和3-己酮、2-、3-和4-庚酮、3-辛酮、5-壬酮和6-+-烷酮代替甲乙酮，可制成R、R′和R″′的含意如下的式Ⅰ化合物
R=CH3R′=C3H7R″′=HR=C2H5R′=C2H5R″′=HR=CH3R′=C4H9R″′=HR=C2H5R′=C3H7R″′=HR=CH3R′=C5H11R″′=HR=C2H5R′=C4H9R″′=HR=C3H7R′=C3H7R″′=HR=C2H5R′=C5H11R″′=HR=C4H9R′=C4H9R″′=HR=C5H11R′=C5H11R″′=H實施例5可通過熱板試驗和對老鼠的苯基醌擴張試驗(Streohing assay)來評估本發明化合物的止痛作用。
A.熱板試驗根據Woolfe and MacDonald(J.Pharmacol.Exp.Ther.80，300，1944)Eddy et al.(J.Pharmacol.Exp.Ther.98，121，1950)Janssen and Jagenean(J.Pharm.Pharmacol.9，381，1957)的方法做止痛作用試驗(有改動)。
/.“熱板”試驗儀(Cat.No.7250 by the firm Ugo Basile，Cornerio-Varese-Italy)經供熱元件電加熱鋁板，向整個試驗表面供熱。溫度調節器感測板溫并控制供電量，以減小過熱。電位器則可將預定溫度設置在45℃至62℃的范圍內(±0.2℃)。
-讀取時間的范圍觀察時間最多不能超過30秒，以避免損傷動物腳爪。在此時間之后仍無反應，則應從板上取出動物并將反應時間記作“＞30”;計算時則使用此數字30，(Eddy and Leimbach，J.Pharm.Exp.Ther.107，385，1953)。
5.正反應(Positive responses)此參數表示計算ED50的“端點”，并定義如下(Janssen and Jagenean J.Pharm，Pharmacol.9，381，1957)當反應時間大于或等于30時，或至少在三次讀數中反應時間是標準反應時間的三倍或更長時，則認為此反應是正向反應。
6.各試驗組及治療組成兩類動物組，一類用于每種產品試驗，一類用于每一劑量試驗，直至最多為14只鼠。治療方法主要靠腹膜內給藥或皮下給藥。
B.苯基醌擴張試驗根據Henderson and Forsaith(J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237，1959)的方法用老鼠做此試驗(有改動)。
-致痛劑根據Loux、Smith and Salem(Arzneim，Forsch.28，1644，1978)，為0.08%懸浮于玉米油中的苯基醌(2-苯基-1，4-苯醌)(20毫克/25毫升)。
-試驗組和苯基醌投藥方法組成由4鼠(20～30克)組成的試驗組，每一動物標以苦味酸(于乙醇中的飽和溶液)。用苯基醌腹膜內(i.p.)處理每組全部動物(體重大于25克的動物為10毫升/千克，體重小于25克的動物為0.25毫升)，施用苯基醌后將其圈于透明塑料罩
2.灸烤試驗(inducing discomfort)將一只老鼠單獨放在加熱到55±0.2℃的熱板上。為將動物限制在“試驗區域”，需使用一直徑為19厘米高為13厘米的透明有機玻璃筒。動物以下列反應來表示其不適感(Eddy et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.98，121，1950)-踢后腿(S);
-沿隔筒壁扭動(D);
-回身舔后腳爪(L);
-提起一只后腳爪，貼近其身體(A);當藥物的止痛作用逐漸消退時，常表現為后一反應癥狀。
-跳躍并試圖跳出隔筒(J)。
3.測定反應時間通過并入一只計時為0.1秒(增量)，用腳踏開關操縱的電子計時器來測定反應時間。當將老鼠放在板上時啟動計時器，而當動物表現出上述某一反應時停止。當做出反應后，即將動物從板上取出，并根據讀取時間，在籠子上根據所觀察的反應的具體類型(符號為S;D;L;A;J;)記錄其所需時間，單位為秒(見上述2)。
4.讀取時間-讀取基點分別在治療前20分鐘和10分鐘時記錄兩次時間。這兩次時間讀值的平均值為“標準反應時間”(“Normal Reaction Time”(Janssen，Jagenean，J.Pharm.Pharmacol.，9.381，1957)。
-治療后讀取時間于治療后10-20-30-40-50-60-90-120分鐘時讀取時間。
(23.5×13.7×13.1厘米)內，試驗人員每20分鐘觀察一次。
-擴張(Stretching)計數與評估觀察者使用推式計數器(Push-Operated Counter)記錄每只動物的擴張值。
擴張結果分類如下-充分＝腹部收縮、周期性軀干扭動和后腿伸長;
-中等＝腹部收縮和有些軀干扭動。
觀察者每兩次擴張中記錄到一次充分擴張。
-治療施用苯基醌后30分鐘或20分鐘時口服(OS)本發明產品或皮下投藥(SC)。每組中用不同產品處理三只動物，用賦形劑處理第4只動物。
下表根據老鼠對苯基醌和熱板試驗的不同反應，列出了實施例3的化合物和一些參考藥物的不同療效。
表
與參比物對比的統計學含義(Student t試驗和Split-plot方法)(1)p0.05;(2)p0.01;-未試驗。
權利要求
1.制備式Ⅱ的化合物的方法A-CH2-W (Ⅱ)式中A是1-芐基吲唑-3-基核，W是OH、OMe(其中Me是堿金屬原子)或選自鹵素和通式為Z-SO2-O-的基團的離去基團，式中Z是芳基或烷基，其特征在于W為羥基時式Ⅱ的化合物通過用還原劑在適宜溶劑存在下于0℃至反應混合物的沸騰溫度下經30分鐘至12小時，使式Ⅳ(A-COOH)的酸或其脂族酯還原制備而成，還原劑選自氫化鋁鋰、二(2-甲氧基-乙氧基)鋁氫化鈉(于甲苯中，70%)或四(異丙氧基)丙氨酸鈣(于甲苯中，70%)。
2.根據權利要求14所述的中間體化合物，其中的離去基團是氯、溴或Z-SO2-O-，其中Z是甲基、苯基或對-甲基苯基。
3.根據權利要求16的方法，其中的溶劑選自二乙基醚、四氫呋喃、甲苯及其混合物。
4.根據權利要求1-3任一項所述方法，其中Z是對-甲苯苯基、苯基和甲基。
全文摘要
式Ⅱ化合物的制法A—CH式中A是1-芐基吲唑-3-基核，W是OH、OMe或選自鹵素和Z-SO
文檔編號A61K31/4184GK1088201SQ93117740
公開日1994年6月22日 申請日期1993年9月15日 優先權日1989年2月7日
發明者布魯諾·斯爾維斯特利尼, 林德羅·拜奧施 申請人:方濟各安吉利克化學聯合股份有限公司