興奮性氨基酸受體拮抗劑的制作方法

專利名稱：興奮性氨基酸受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及是興奮性氨基酸受體拮抗劑的新的化合物以及這樣的化合物的制備。
興奮性氨基酸，例如谷氨酸和天冬氨酸，作為中樞神經系統中的興奮突觸傳遞的主要介質的作用已被很好地證實。Watkins & Evans，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981);Monaghan，Bridges，and Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989);Watkins，Krogsgaard-Larsen，and Honore，Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990)。這些氨基酸主要通過興奮性氨基酸受體在突觸傳遞中起作用。這些氨基酸還參與各種其它的生理過程，例如運動控制、呼吸、心血管調節、感覺知覺和認識。
興奮性氨基酸受體被分成二種一般類型。直接與神經元的細胞膜中的陽離子通道的開口聯結的受體叫做“離子移變的”。這種類型的受體已再分成至少三種亞型，通過選擇性拮抗劑N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸(AMPA)和紅藻氨酸(KA)的去極化作用定義該三種亞型。第二種一般類型是G-蛋白質或者是第二信使連接的“代謝移變的(metabotropic)”興奮性氨基酸受體。當被激動劑quisqualate、鵝莗草氨酸鹽或反式-1-氨基環戊烷-1，3-二羧酸活化時，此第二種類型導致在突觸后的細胞中增強的磷酸肌醇水解。在一生的突觸傳遞效率的發展和變化的過程中，兩種類型的受體看起來不僅介導沿著興奮通道的正常突觸傳遞，而且還參與突觸聯系的改變。Schoepp，Bockaert和Sladeczek的Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990);McDonald和Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)。
興奮性氨基酸受體的過度或不適當的刺激，通過被稱為興奮毒性的機理，導致神經元細胞的操作或損失。已提出用該過程來介導在各種疾病中的神經元變性。這樣的神經元變性的醫療結果使得這些變性神經性過程的消除成為重要的治療目標。
興奮性氨基酸興奮毒性已牽涉許多神經性紊亂的病理生理學。該興奮毒性已牽涉急性和慢性神經變性疾病的病理生理學，包括心臟分流外科手術和移植后的腦缺損、中風、腦缺血、脊髓損傷、頭創傷、老年性癡呆、遺傳性慢性舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、艾滋病誘導的癡呆、圍產期缺氧、心搏驟停、低血糖神經元損傷、眼損傷和視網膜病，以及自發的和藥物誘導的震顫麻痹癥。由谷氨酸鹽功能失常造成的其它神經性的疾病需要神經調制。這些其它的神經性的疾病包括肌肉痙攣、偏頭痛、尿失禁、精神病、阿片制劑耐受性和戒除、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性疼痛、抽搐和遲發性動作困難。據信使用神經保護劑，例如AMPA受體拮抗劑在治療這些紊亂和/或減少與這些紊亂相結合的神經性損傷的量中是有用的。EAA拮抗劑做為鎮痛劑也是有用的。
最近的研究已表明AMPA受體拮抗劑在病灶和整體的局部缺血模型中具有神經保護性。已報道競爭性AMPA受體拮抗劑NBQX(2，3-二羥基-6-硝基-7-氨磺酰苯并[f]喹喔啉)在防止整體和病灶的局部缺血損傷中有效。Sheardown等人的Science，247，571(1900);Buchan等人的Neuroreport，2，473(1991);Lepeillet等人的Brain Research，571，115(1992)。非競爭性AMPA受體拮抗劑GKYI52466已顯示出在大鼠整體局部缺血模型中是有效的神經保護劑。Lapeillet等人的Brain Research，571，115(1992)。這些研究有力地表明腦缺血性延遲的神經元變性包括通過AMPA受體活化至少部分介導的谷氨酸鹽興奮毒性。因此，AMPA受體拮抗劑可證明適用于作神經保護劑并改善了人類腦缺血的神經性缺點。
本發明提供了是興奮性氨基酸受體的拮抗劑的化合物。更具體地說，本發明涉及對AMPA受體具有選擇性的化合物。本發明涉及式(Ⅰ)的化合物
其中R1是氫，C1-C10烷基、芳烷基、烷氧基羰基、或酰基;
R2是氫、C1-C6烷基、取代的烷基、環烷基，或芳烷基;
R3是CO2H、SO3H、CONHSO2R8、或下式的基團
W是(CH2)n、S、SO、SO2;
Y是CHR7、NR4、O、S、SO或SO2;
Z是NR6、CHR7、或CH;或者W和Y一起是HC＝CH或C≡C，或Y和Z一起是HC＝CH或C≡C;
R4是氫、C1-C4烷基、苯基、或酰基;
R5是氫、C1-C4烷基、CF3、苯基、羥基、氨基、溴、碘、或氯;
R6是酰基;
R7獨立地是氫、C1-C4烷基、苯基、或取代的苯基;
R8是C1-C4烷基或四唑-5-基;和n是0、1、或2;以當Y是NR4、O、S、SO、或SO2時，W是(CH2)n
和Z是CHR7或CH為條件;
進一步以當W是S、SO、或SO2時，Y是CHR7，Z是CHR7或CH，或Y和Z一起是HC＝CH或C≡C為條件;
進一步以當W和Z是CH2時，Y不是S為條件;
進一步以當W和Y一起是HC＝CH或C≡C時，Z是CHR7為條件;
或者是其藥物上可接受的鹽。
本發明還提供了含有式(Ⅰ)化合物和藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物制劑。
本發明進一步的實施方式不但包括治療與興奮性氨基酸受體連接的神經性紊亂的方法，而且還包括保護AMPA興奮性氨基酸受體的方法，該方法包括施用式(Ⅰ)化合物。用式(Ⅰ)化合物治療的這樣的神經性紊亂的例子包括心臟分流外科手術和移植后的腦缺損、中風、腦缺血、脊髓損傷、頭創傷、老年性癡呆、遺傳性慢性舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、艾滋病誘導的癡呆、肌肉痙攣、偏頭痛，尿失禁、精神病、抽搐、圍產期缺氧、心搏驟停、低血糖神經元損傷、阿片制劑耐受性和戒除、眼損傷和視網膜病、自發的和藥物誘導的震顫麻痹癥、焦慮、嘔吐、腦水腫，慢性疼痛、或遲發性動作困難。式(Ⅰ)化合物也適用于作鎮痛劑。
本發明還提供了制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中R1是氫、C1-C10烷基、或芳烷基，和R2是氫，該方法包括水解式(Ⅰ)化合物，其中R1是烷氧基羰基或酰基，和R2是C1-C6烷基、取代的烷基、環烷基、或芳烷基。
本發明還提供了在制備AMPA受體拮抗劑中有用的化合物。本發明的第二方面涉及式Ⅱ化合物
其中R9是酰基或烷氧基羰基;
R10是氫、C1-C6烷基、或芳基;
U是羥基、羥甲基、甲酰基、溴甲基、溴乙基、或羥乙基;
V是氫;或U和V一起是亞甲基或甲氧基亞甲基。
本發明還提供了制備式Ⅷb化合物的方法
其中R9是酰基或烷氧基羰基;
R10是手性銨基團、氫、C1-C6烷基、或芳基。
本發明的第四方面是一種制備下式化合物的方法
其中R9是酰基或烷氧基羰基;
R10是氫、C1-C6烷基、或酰基。
本發明的另一方面是一種制備下式化合物的方法
其中R9是酰基或烷氧基羰基;
R10是氫、C1-C6烷基、或酰基。
本發明的另一方面是一種制備下式化合物的方法
其中J是下式的基團
G是氮保護基團或氫;
R5是如前所定義的;
R9是酰基或烷氧基羰基;和R10是C1-C6烷基或芳基。
本發明還提供了在制備一些AMPA受體拮抗劑中是有用的化合物。本發明的另一方面涉及下式的化合物
其中J是下式的基團
Q是CHR7P+(Ph)3X-、CHR7PO(Ph)2、CR7MSiR13、CH(SiR13)PO(OR1)2、或CH2SnR13;
R1是C1-C6烷基或苯基;
R5和R7是如前定義的;和G是氮保護基團或氫;
M是Li+或Mg+2X-;和X-是溴離子、氯離子、碘離子、四氟硼酸根、或六氟磷酸根。
在上述式中，術語“C1-C10烷基”代表含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。典型的C1-C10烷基基團包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2-甲基戊基、正辛基、癸基和類似的基團。術語“C1-C10烷基”包括在其范圍內的術語“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”。典型的C1-C6烷基基團包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和正己基。典型的C1-C4烷基基團包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
術語“酰基”代表連接在羰基基團上的氫或C1-C6烷基基團。典型的酰基基團包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、和己酰基。
術語“取代的烷基”，如在這里使用的，代表由下列一種或多種基團取代的C1-C6烷基基團羥基、氟、氯、溴和碘。取代的烷基基團的例子包括羥甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氯甲基、三氟甲基、氯乙基、溴乙基、全氟乙基和類似基團。
術語“C1-C4烷氧基”代表如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和類似的基團。術語“鹵素”指的是氟、氯、溴或碘基團。
術語“取代的苯基”，如在這里使用的，代表用一種或兩種選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、烷氧基羰基、被保護的羰基、羧甲基、羥甲基、氨基、氨甲基或三氟甲基的基團取代的苯基。取代的苯基基團的例子包括4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基，2-氟苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基、2，4-二羥基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-二苯基甲基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-羧基苯基、4-(羥甲基)苯基、4-氨基苯基和類似基團。
術語“芳基”代表如苯基和如上所述的取代的苯基的基團。術語“芳烷基”代表含有芳基的C1-C4烷基基團。后一基團的代表包括芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、2-甲基-2-苯丙基、(4-氯苯基)甲基、(2，6-二氯苯基)甲基、(4-羥基苯基)甲基、(2，4-二硝基苯基)甲基和類似的基團。
術語“環烷基”代表C3-C7環烷基基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和類似的基團。
術語“烷氧基羰基”指的是含有通過氧原子連接到羰基碳原子上的C1-C6烷基基團的羧基基團。該基團的代表包括叔丁氧基羰基和甲氧基羰基。
術語“芳氧基羰基”代表含有通過氧原子連接到羰基碳原子上的芳基基團的羧基基團。該基團的代表包括苯氧基羰基、(4-氯苯氧基)羰基、和(3-硝基苯氧基)羰基。
術語“手性銨基團”代表具有手性基團的胺，所說的胺和與十氫異喹啉環(C-3)的氮相鄰的碳原子的羰酸基團形成加成鹽。可和C-3羧酸基團反應形成手性銨加成鹽的具有手性基團的胺的例子包括R-(+)-α-甲芐基胺、S-(-)-α-甲芐基胺、(-)-α-(2-萘基)乙胺、育亨賓、(+)-苯異丙胺、(-)-麻黃堿、馬錢子堿、番木鱉堿、奎寧、奎寧定、辛可寧、辛可寧定等等。
術語“氮保護基團”包括三苯甲游基、芐基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基。
雖然認為本發明的所有式Ⅰ化合物都是AMPA興奮性氨基酸受體的拮抗劑，但優選本發明的某些化合物這樣使用。優選地，R1是氫或烷氧基羰基;R2是氫或C1-C6烷基;R3是選自CO2H、SO3H、CONHSO2R8、
W是S或(CH2)n，n＝0，1或2;Y是CHR7、S、SO2、或0;Z是CHR7或NR6;Y和Z一起是HC＝CH;R5是氫、C1-C4烷基、CF3、或苯基;R6是甲酰基;R7是氫、C1-C4烷基、或苯基;和R8是C1-C4烷基或四唑-5-基。該優選化合物組中的代表性化合物包括6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[N-(1(2)H-四唑-5-基)甲基甲酰氨基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫雜乙基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[(1(2)H-四唑-5-基)丙-1-基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[(1(2)H-四唑-5-基)甲氧基甲基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[3-(1(2)H-四唑-5-基)-3-硫雜丙-1-基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[(1(2)H-四唑-5-基)丁-1-基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-(2-羧乙基)十氫異喹啉-3-羧酸、6-(2-磺乙基)十氫異喹啉-3-羧酸、6-[2-(3-羥基異噁唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硫雜乙基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰基甲基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[2-((N-甲基磺酰基)甲酰氨基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[2-(N-(1(2)H-四唑-5-基)甲酰氨基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基-1-甲乙基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-苯乙基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[2-(3-羥基-1，2，5-噻二唑-4-基)乙烯基]十氫異喹啉-3-羧酸等等。
本發明的某些化合物更優選用作AMPA興奮性氨基酸受體的拮抗劑。較優選地，R1是氫或烷氧基羰基;R2是氫或C1-C6烷基;R3是選自SO3H和下列各式的基團
W是S、SO2、或(CH2)n;n是0、1或2;Y是CHR7、S、或SO2;Z是CHR7;R5是氫、C1-C4烷基、或CF3;和R7是氫、C1-C4烷基、或苯基。該較優選化合物基團中的代表性化合物包括6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫雜乙基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[(1(2)H-四唑-5-基)丙-1-基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[(1(2)H-四唑-5-基)甲氧基甲基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[3-(1(2)H-四唑-5-基)-3-硫雜丙-1-基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[(1(2)H-四唑-5-基)丁-1-基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-(2-磺乙基)十氫異喹啉-3-羧酸、6-[2-(3-羥基異噁唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰甲基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-甲乙基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-苯乙基]十氫異喹啉-3-羧酸等等。
本發明的某些化合物最優選用作AMPA興奮性氨基酸受體的拮抗劑。最優選地，R1和R2是氫;R3是選自下列各式的基團
W是(CH2)n，n是0;Y是CHR7、S、或SO2;Z是CHR7;R5是氫或C1-C4烷基;和R7是氫、C1-C4烷基或苯基。該最優選化合物基團中的代表性化合物包括6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫雜乙基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[2-(3-羥基異噁唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸、6[(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰甲基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-甲乙基]十氫異喹啉-3-羧酸、6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-苯乙基]十氫異喹啉-3-羧酸等等。
本發明的式Ⅰ化合物是具有如下所示的相對立體化學的化合物
其中Z不是CH的本發明的化合物具有至少四個不對稱碳原子。不對稱中心是與環NR1基團(3)相鄰的取代的碳原子，Z連接在環(6)上的碳原子和兩個橋頭碳原子(4a和8a)。照此，化合物可作為非對映體存在，每個非對映體可作為對映體的外消旋混合物存在。本發明的化合物不僅包括外消旋物，而且還包括各自的對映體。當Z是NR5時，優選的非對映體的構型是3SR、4aSR、6SR、8aRS，優選的對映體的構型是3S、4aS、6S、8aR。當Z是CHR7時，優選的非對映體的構型是3SR、4aRS、6SR、8aRS，而下列情形除外當R7是氫，Y是CH2，W是(CH2)n，和n＝0時，優選的非對映體的構型是3SR、4aRS、6RS、8aRS;當R7是氫以及Y和Z一起是HC＝CH時，優選的非對映體的構型是3SR、4aSR、6SR、8aRS;以及當Y是S、SO、或SO2，W是(CH2)n，n＝0時，優選的非對映體的構型是3SR、4aSR、6SR、8aRS。當Z是CHR7時，優選的對映體的構型是3S、4aR、6S、8aR，下列情形除外當R7是氫，Y是CH2，W是(CH2)n和n＝0時，優選的對映體的構型是3S、4aR、6R、8aR;當R7是氫以及Y和Z一起是HC＝CH時，優選的對映體的構型是3S、4aR、6R、8aR;當Y是S、SO、或SO2，W是(CH2)n和n＝0時，優選的對映體的構型是3S、4aS、6S、8aR。當Z是CH時，優選的非對映體的構型是3SR、4aRS、8aRS，當W是(CH2)n和n＝0時例外，優選的非對映體的構型是3SR、4aSR、8aRS。當Z是CH時，優選的對映體的構型是3S、4aR、8aR，當W是(CH2)n和n＝0時例外，優選的對映體的構型是3S、4aS、8aR。當Z和Y一起是HC＝CH或C≡C時，優選的非對映體的構型是3SR、4aRS、6SR、8aRS，當W是(CH2)n和n＝0時例外，優選的非對映體的構型是3SR、4aRS、6SR、8aSR。當Z和Y一起是HC＝CH或C≡C時，優選的對映體的構型是3S、4aR、6S、8aR，當W是(CH2)n和n＝0時例外，優選的對映體的構型是3S、4aR、6S、8aS。較優選的相對和絕對的立體化學由下式表示。
本發明的化合物可含有公知的作為互變異構結構存在的四唑環。將在1-位的氮原子上有雙鍵和在2-位的氮原子上有氫的四唑稱為2H四唑并由下式表示。
相應的互變異構體稱為1H-四唑，其中氫是在1-位的氮原子上和雙鍵是在4-位的氮原子上。由下式表示1H-四唑。
在這里稱兩種互變異構體的混合物為1(2)H_四唑。本發明既期望兩種互變異構體的混合物，又期望兩種互變異構體。
類似地，本發明的化合物可含有三唑環。三唑環以兩種位置異構形式存在，1，2，4-三唑和1，2，3-三唑。這兩種位置異構形式的每一種均可以以互變異構結構存在。在1-位的氮原子上有雙鍵和在2-位的氮原子上有氫的三唑稱為2H-三唑。其中氫是在1-位的氮原子上和雙鍵在2-位的氮原子上的互變異構形式稱為1H-三唑。其中氫是在3-位或4-位的氮原子上的互變異構形式分別稱為3H-三唑或4H-三唑。這里稱這些互變異構體的混合物為1(2-4)H-三唑。本發明期望位置異構體和單獨的互變異構形式以及它們的混合物。
本發明包括由式Ⅰ定義的化合物的藥物上可接受的鹽。這些鹽可和分子的酸或堿的部分一起存在并可以酸加成物、伯、仲、叔、季銨鹽、堿金屬鹽、或堿土金屬鹽存在。一般地，通過酸和式Ⅰ化合物反應制備酸加成鹽，其中R1是氫，C1-C10烷基或芳烷基。一般地通過期望的金屬鹽的氫氧化物和式Ⅰ化合物的反應制備堿金屬和堿土金屬鹽，其中R2氫。
通常用于形成這樣的鹽的酸包括無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，以及有機酸，例如對甲苯磺酸、甲磺酸，草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、和乙酸，以及有關的無機和有機酸。因此，這樣的藥物上可接受的鹽包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽、銨鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽(furmarate)、馬尿酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、α-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽(glycolate)馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽、銨鹽、鎂鹽、四甲基銨鹽、鉀鹽、三甲基銨鹽、鈉鹽、甲基銨鹽、鈣鹽、及類似的鹽。
雖然認為本發明的所有式Ⅱ化合物在制備AMPA受體拮抗劑中有用，但本發明的某些化合物優選用于此用途。優選地，R9是烷氧基羰基;R10是C1-C6烷基;U是羥基、羥甲基、羥乙基或甲酰基;V是氫;或U和V一起是亞甲基或甲氧基亞甲基。較優選地，U是羥甲基或甲酰基，或U和V一起是亞甲基或甲氧基亞甲基。最優選地，R9是甲氧基羰基和R10是乙基。該最優選基團的代表性化合物包括6-亞甲基(methylidine)-2-甲氧基羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯、2-甲氧基羰基-6-(甲氧基亞甲基)十氫異喹啉-3-羧酸乙酯、6-羥甲基-2-甲氧基羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯、和6-甲酰基-2-甲氧基羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯。
通式
的化合物對合成其中Z是CH或CHR7和Y是CH2的式Ⅰ化合物有用，其中J和Q是如前定義的。本發明的某些化合物優選用于此用途。優選地，Q是式CH(SiR13)PO(OR1)2、CHR7PO(Ph)2或CHR7P+(Ph)3X-的基團;X-是四氟硼酸根、六氟磷酸根、碘離子、溴離子或氯離子;R5是C1-C4烷基、CF3、氫、或苯基;R7是氫、C1-C4烷基或苯基;R1是C1-C6烷基或苯基;G是氫或三苯甲游基;和J是下式的基團。
較優選地，Q是式CHR7PO(Ph)2或CHR7P+(Ph)3X-的基團;X-是碘離子、氯離子或溴離子;R5是氫、甲基或苯基;R7是氫、甲基或苯基;和J是下式的基團
最優選地，Q是CHR7P+(Ph)3X-;X-是溴離子或氯離子;R5是氫;R7是氫;和J是下式的基團
本發明的式Ⅰ和式Ⅱ化合物可從通常的中間體即6-氧代-十氫異喹啉-3-羧酸酯(Ⅷ)化學合成。該化合物的合成在美國專利NO，4，902，695中有描述，該文獻在這里作為參考。從d，1-間-酪氨酸得到的該中間體的改進的合成示于流程圖Ⅰ中。
一般地，間-酪氨酸(Ⅳ)與甲醛稠合形成6-羥基取代的四氫異喹啉-3-羧酸(Ⅴ)。將該化合物在羧基上酯化并用適當的保護基團保護環上的氮從而得到雙保護的中間體(Ⅵ)。將該中間體還原來制備被保護的6-羥基十氫異喹啉-3-羧酸酯(Ⅶ)。然后將6-羥基基團氧化為6-氧代基團得到通常的中間體Ⅷ。
本發明提供了合成中間體Ⅷ的改進的方法，其中環連接是順式的。間-酪氨酸，優選外消旋間-酪氨酸與甲醛稠合形成羥基取代的四氫-異喹啉-3-羧酸酯(Ⅴ)。優選在大約55℃至大約70℃的溫度下，在含有濃鹽酸的去離子水中完成該反應，時間大約0.5至大約2小時。優選通過冷卻反應混合物至大約3℃-大約10℃并通過過濾移去產物來分離式Ⅴ化合物。
優選在3-羧基基團和環的氮上保護該化合物。保護氨基基團和羧基基團的方法在McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，N.Y.，1973和Greene and Wutz，Protecting Groups in Organic Synthesis，2d，ed.，John Wiley and Sons，N.Y.1991中有描述。可將羧基保護為C1-C6烷基、取代的烷基或芳基酯。優選的酯是C1-C6烷基酯，乙基酯是最優選的。通過中間體Ⅴ和乙醇與濃硫酸的混合物反應制備該酯。優選在溶劑的回流溫度下進行大約16小時完成此反應。可用酰基或烷氧基羰基基團保護環上的氮。優選的保護基團是叔-丁氧基羰基和甲氧基羰基。最優選的保護基團是甲氧基羰基。
用標準的有機合成技術加2-甲氧基羰基保護基團。在碳酸鉀的存在下，中間體Ⅴ的乙酯和氯甲酸甲酯反應形成中間體Ⅵ。優選在大約1℃至大約15℃，進行大約2小時完成此反應。另外，優選通過往酯化反應的混合物中順序加入碳酸鉀和氯甲酸甲酯完成該反應。優選通過萃取和結晶(乙醇/水)分離R9是甲氧基羰基和R10是乙基的中間體Ⅵ。
通過還原中間體Ⅵ制備中間體Ⅶ。優選的還原方法是催化加氫。適合的催化劑包括鈀/碳、鉑/碳、鈀/氧化鋁、氧化鉑、釕/氧化鋁、銠/氧化鋁、或銠/碳。優選的催化劑是釕/氧化鋁、銠/氧化鋁、或銠/碳。最優選的此還原反應的催化劑是銠/碳。適合于此反應的溶劑包括極性有機溶劑，例如乙酸乙酯、甲醇、和乙醇。乙酸乙酯是優選用于此反應的溶劑。在氫氣壓力大約100psi至大約1000psi和溫度大約80℃至大約150℃的條件下完成該還原反應。當反應采用銠/氧化鋁時，大約24小時后完成反應。可通過過濾除去催化劑，被保護的6-羥基十氫異喹啉-3-羧酸酯用于下一步中而不需分離。
在制備中間體Ⅷ中將中間體Ⅶ的6-羥基基團氧化為6-氧代基團。優選通過使用弱氧化劑完成該轉變。適合的弱氧化劑包括次氯酸鈉、三氯化釕/高碘酸鈉、和三氯化釕/高碘酸。其它氧化劑，例如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、瓊斯試劑、二甲亞砜/N-氯琥珀酰亞胺、過釕酸四丙基銨(TPAP)、吡啶/SO3和次氯酸，也適用于產生此轉變。優選地，含有中間體Ⅶ的過濾的乙酸乙酯溶液用三氯化釕和水處理，將所得混合物冷卻至大約-10℃至大約25℃的溫度。接下來用高碘酸處理該兩相混合物。加入高碘酸后，允許反應混合物熱至大約20℃至大約35℃。使用標準技術分離期望的產物，即中間體Ⅷ。
另外，將中間體Ⅵ還原來生產中間體Ⅷ。優選的還原方法是催化加氫。該反應得到6-羥基中間體Ⅶ和6-酮基中間體Ⅷ的混合物。不需進一步純化，這些中間體的混合物可用于下一步中來氧化混合物的6-羥基中間體Ⅶ為中間體Ⅷ而不需進一步純化。這種轉變的適合的催化劑包括鈀/碳和銠/碳。優選的催化劑是銠/碳。用于此反應的適合的溶劑包括極性有機溶劑，例如乙酸乙酯，甲醇和乙醇。乙酸乙酯是優選用于此反應的溶劑。還原在氫氣壓力大約30psi至大約200psi，溫度大約70℃至大約90℃的條件下完成。優選的轉變條件是氫氣壓力大約100psi和溫度大約85℃。當反應采用銠/碳時，大約2小時至大約24小時后完成反應。通過過濾除去催化劑，產物用于下一步中而不需進一步分離。
在上段中描述的合成流程圖產生非對映體的混合物，其相對構型由Ⅷa和Ⅷb表示。
從該流程圖得到的主要的非對映體是中間體Ⅷa。通過用強堿處理可使該非對映體的混合物平衡至Ⅷb是主要的非對映體的混合物。適合于該平衡的強堿包括金屬醇鹽，例如乙醇鈉和叔丁醇鉀，和二異丙氨基化鋰。優選用于此平衡的強堿是乙醇鈉。當金屬醇鹽用作堿時，可用相應的醇作為溶劑。優選用于此平衡的溶劑是乙醇。當使用乙醇鈉和乙醇時，可在大約室溫至大約溶劑的回流溫度下進行平衡。優選地，當在NaOEt/EtOH中進行時，在大約40℃進行平衡。該平衡需大約1至大約6小時。通過用乙醚結晶分離優選的非對映體，即中間體Ⅷb(R9是甲氧基羰基和R10是乙基)。
用標準拆分技術離析中間體Ⅷ的每個非對映體對的對映體。參見Jacques，Collet，and Wilen，Enantiomers、Racemates、and Resolutions，John Wiley and Sons，N.Y.，1981。優選的非對映體和對映體的拆分方法使用手性胺以形成非對映體的鹽。適合的手性胺在Jacques等人的書，第5章，253-259頁中有描述，此處引入供參考。適合的手性胺的例子包括R-(+)-α-甲芐胺、S-(-)-α-甲芐胺、(-)-α-(2-萘基)乙胺、育亨賓、(+)-苯異丙胺、(-)-麻黃堿、馬錢子堿、番木鱉堿、奎寧、奎寧定、辛可寧、辛可尼定等等。優選的手性胺是α-甲芐胺、番木鱉堿、奎寧、奎寧定、辛可寧、辛可尼定。較優選的手性胺是α-甲芐胺、番木鱉堿和奎寧，最優選用于拆分Ⅷb的手性胺是α-甲芐胺。
下面將描述優選的對映體的優選拆分方法。在溫度大約25℃至大約40℃，用5N氫氧化鈉水解該乙酯，即R9是甲氧基羰基和R10是乙基的中間體Ⅷb，大約0.5至大約2小時。適合于該轉變的溶劑包括醇、例如甲醇和乙醇。通過用乙酸乙酯萃取可將游離酸分離。在大約25℃至大約35℃，用R-(+)-α-甲芐胺處理該游離酸，優選為其乙酸乙酯溶液，大約15至大約60分鐘。中間體(-)-Ⅷb(R10是氫)作為R-(+)-α-甲芐胺鹽從反應溶液中沉淀下來。通過在溫的(45-50℃)乙酸乙酯中重新漿化進一步純化該物料。類似的方法，用S-(-)-α-甲芐胺制備(+)-Ⅷb。下面列出這些中間體的相對和絕對的立體化學結構。中間體(-)-Ⅷb是優選的對映體。
在3-羧基基團上酯化拆分的對映體以進一步化學改性。優選的酯是乙酯。適合的酯化條件包括在堿的存在下，中間體Ⅷ(R10是氫)和烷基化劑反應。用于本發明該轉變的適合的烷基化劑包括乙基碘、乙基溴、乙基氯和硫酸二乙酯。堿是選自三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、可力丁、碳酸氫鈉和碳酸鈉。酯化的適合溶劑是極性有機溶劑，例如二甲基甲酰胺和乙腈。優選在溶劑的回流溫度下，使用乙基溴和三乙胺的乙腈溶液進行該酯化大約1至2小時。
通過許多不同的路線由通常的中間體Ⅷ化學合成本發明的化合物，可將這里描述的路線的特定的合成步驟與其它方法結合來制備式Ⅰ化合物。下面的討論不是想要限制本發明的范圍，以及不應該逐字分析。如在流程圖Ⅱ中所示的制備合成的式Ⅰ化合物，其中Y是CH2，Z是CHR7和W是(CH2)n或S，n＝0。
一般地，中間體Ⅷ和Horner-Emmons試劑反應生成不飽和的中間體Ⅸ，其中R11是被保護的羧基基團。將該化合物還原為中間體X。接下來將羧基基團還原為羥基基團，將其轉化為溴中間體Ⅺ。中間體Ⅺ可和許多親核物質反應得到式Ⅰ化合物，其中W是(CH2)n，n＝0和R3是CO2H或SO3H，或者W是S和R3是三唑或四唑。
更具體地說，中間體Ⅷ和通式(CH3CH2O)2POCH(R7)R11的Horner-Emmons試劑反應，其中R7是氫、C1-C4烷基，苯基或取代的苯基，R11是被保護的羧基。適合的羧基保護基團包括乙基酯和芐基酯。一般通過用強堿，例如氫化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉，處理適當的膦酸二乙酯來完成此反應以產生該膦酸的鈉鹽，然后該鹽在極性有機溶劑，例如無水四氫呋喃(THF)中和Ⅷ反應得到中間體Ⅸ。一般在0℃和反應混合物的回流溫度之間進行該反應。當采用稍微過量摩爾的膦酸根陰離子時，一般在室溫下大約6小時后完成此反應。
然后將中間體Ⅸ還原得到中間體Ⅹ。完成該還原反應的優選方法是通過優選在催化劑存在下的氫化。該還原反應適合的催化劑包括鈀/碳和鉑/碳。該還原反應適合的溶劑包括極性有機溶劑，例如乙醇和乙酸乙酯。典型地，在氫氣壓力大約60psi至大約100psi下進行此還原反應。一般在室溫下大約4小時后完成此反應。
然后將中間體Ⅹ用于式Ⅺ化合物的制備中。一般通過還原中間體Ⅹ(其中R11是羧基或被保護的羧基)完成該轉變。通過現有技術的公知方法可將羧基還原為醇。一種適合的路線是通過用甲硼烷-二甲硫處理該羧基化合物。一般在大約0℃的溫度下，在極性有機溶劑如四氫呋喃中進行該轉變。然后通過用三苯膦和溴處理該羥基取代的化合物，將羥基化合物轉化為式Ⅺ的化合物。通常在大約0℃的溫度下，在極性有機溶劑如二氯甲烷中進行該轉變。
可將中間產物Ⅺ與許多親核試劑反應得到式Ⅰ化合物。這樣的親核試劑的例子是硫氰酸鹽、硫代三唑和硫代四唑。例如，溴中間體Ⅺ和硫代四唑在胺堿存在下反應產生式Ⅰ化合物，其中R3是四唑和W是S。適合于此反應的胺堿包括三乙胺、N，N-二異丙乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶和可力丁。優選在大約50℃至大約100℃的溫度下，在極性有機溶劑如乙腈中進行此反應。通過用6N鹽酸處理此反應的產物去掉胺和羧基保護基團而使其轉化為式Ⅰ化合物(其中R1和R2為氫)。
還可使中間體Ⅺ與亞硫酸離子反應。在含水有機溶劑混合物中溴中間體Ⅺ與亞硫酸鈉反應導致其中R3是SO3H的式Ⅰ化合物的形成。一般在含水有機溶劑混合物如乙醇/水中，在溶劑的回流溫度下進行此反應。隨后，通過用6N鹽酸處理可去掉氨基和羧基保護基團。
其中W是S的式Ⅰ化合物對制備其中W是SO或SO2的式Ⅰ化合物有用。一般地，用氧化劑處理其中W是S的式Ⅰ化合物來制備其中W是SO或SO2的相應化合物。該轉變適合的氧化劑是3-氯過苯甲酸。一般在極性有機溶劑例如二氯甲烷中進行氧化反應。通過在大約-78℃至大約-30℃的溫度下，用氧化劑處理其中W是S的相應的式Ⅰ化合物來制備其中W是SO的式Ⅰ化合物。一般在大約1至大約4小時后完成反應。通過在大約室溫至大約50℃的溫度下，用氧化劑處理其中W是S或SO的相應的式Ⅰ化合物來制備其中W是SO2的式Ⅰ化合物。優選地，在室溫下于二氯甲烷中，用過量的3-氯過苯甲酸進行氧化反應。一般在大約18小時后完成反應。
如在流程圖Ⅲ中列出的制備其中R3是CO2H或CONHSO2R8，W是(CH2)n，n是0，Y和Z是CH＝CH或Y和Z是CH2的第二組式Ⅰ化合物。
一般地，將中間體Ⅷ與維悌希試劑反應，水解所得產物生成6-甲酰基中間體Ⅻ。將該化合物與Horner-Emmons試劑反應來制備不飽和的化合物ⅩⅢ。可用標準化學技術將中間體ⅩⅢ還原和/或改性。更具體地說，將中間體Ⅷ與式Ph3PCHOCH3的維悌希試劑反應得到中間體Ⅸ，其中R7是氫和R11是甲氧基。一般通過用強堿如雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉處理氯化甲氧基甲基三苯基鏻完成此反應以產生內鎓鹽，然后其在極性有機溶劑如無水四氫呋喃中與中間體Ⅷ反應。一般在大約0℃至大約25℃的溫度下進行此反應。一般在0℃下大約30分鐘后完成反應。然后，通過用含水酸處理，使中間體Ⅸ轉化為6-甲酰基中間體Ⅻ。適合于該轉變的酸是稀鹽酸，例如1N鹽酸。一般在室溫下大約2至大約8小時完成反應。
然后將中間體Ⅻ與Horner-Emmons試劑反應來制備式ⅩⅢ化合物。該Horner-Emmons試劑的通式為(CH3CH2O)2POCH2R12，其中R12是被保護的羧基基團，例如乙氧基羰基或芐氧基羰基、氰基、四唑、三唑、噻二唑。一般通過用強堿如氧化鈉處理適當的膦酸二乙酯完成反應得到該膦酸的鈉鹽，然后該鹽在有機溶劑如無水四氫呋喃中反應得到式ⅩⅢ化合物。一般在0℃-25℃進行此反應。一般在室溫下，大約30分鐘至大約4小時后完成反應。
然后將中間體ⅩⅢ還原得到中間體ⅩⅣ。還原中間體ⅩⅢ的優選方法是優選在惰性溶劑中，在鈀/碳或鉑/碳存在下催化加氫。適合的惰性溶劑包括乙醇和乙酸乙酯。當羧基保護基團是芐基時，該基團在催化加氫中被去掉。然后，通過酸和氮的官能度的去保護作用，可將中間體ⅩⅣ轉變為式Ⅰ化合物，其中R1和R2是氫。一般通過用6N鹽酸處理中間體ⅩⅣ進行此轉變。優選方法是在回流下在6N鹽酸中加熱該中間體化合物大約18小時。
R12是被保護羧基的中間體ⅩⅣ可用來制備R3是CONHSO2R8的式Ⅰ化合物。羧基中間體ⅩⅣ和羰基二咪唑反應隨后加入取代的胺生成相應的取代的酰胺。優選在溶劑的回流溫度下，在無水有機溶劑例如無水四氫呋喃中進行羧基中間體ⅩⅣ和1，1′-羰基二咪唑的反應。然后在堿存在下用取代的胺處理此反應的產物。適合的取代的胺的一個例子是甲磺酰胺。適合于此反應的堿包括N，N-二異丙乙胺、可力丁和1，8-二氮雜二環[5.4.0]-十一-7-烯。優選在室溫下大約6至大約20小時完成此反應。然后通過用1N氫氧化鈉處理酰胺中間體ⅩⅣ去掉在3-羧基上的保護基團。在室溫下大約18小時完成該轉變。通過在極性有機溶劑如氯仿中用碘三甲基硅烷處理該酰胺中間體去掉環上氮的保護基團。在使用6N鹽酸時優選該去保護方法來保留酰胺基團。
羧基中間體ⅩⅣ還可用來制備本發明另外的化合物，例如在流程圖Ⅳ中列出的R3是CO2H、CONHSO2R8或四唑，W是(CH2)n，n是2，和Y和Z是CH2的式Ⅰ化合物。
一般地，將羧基中間體ⅩⅣ轉化為醛中間體ⅩⅥ。該化合物與Horner-Emmons試劑反應生成不飽和中間體ⅩⅦ。可將該化合物還原得到化合物ⅩⅧ。
更具體地說，用適合的還原劑，例如甲硼烷-二甲硫將羧基中間體還原為羥基中間體ⅩⅤ。優選在大約0℃至大約25℃的溫度下，在極性有機溶劑如四氫呋喃中進行此反應。
然后將羥基中間體轉化為醛中間體ⅩⅥ。用化學領域中公知的試劑將羥基氧化為醛。這樣一種試劑是草酰氯和二甲亞砜的混合物。一般地，在大約-78℃下，在有機溶劑如二氯甲烷中將二甲亞砜(DMSO)和草酰氯混合形成氧化劑。大約5至大約15分鐘后，往冷的氧化劑溶液中加醇溶液。然后用胺堿，例如三乙胺處理此混和物，并允許其熱至室溫。
然后將醛中間體ⅩⅥ與通式(CH3CH2O)2POCH2R13的Horner-Emmons試劑反應，其中R13是被保護的羧基或氰基。一般通過用強堿如氫化鈉處理適當的膦酸二乙酯，完成此反應得到該膦酸的鈉鹽，然后該鹽在有機溶劑如四氫呋喃中與中間體ⅩⅥ反應得到中間體ⅩⅥ反應得到中間體ⅩⅦ。一般在0℃至大約25℃溫度下大約30分鐘至大約2小時完成此反應。
然后將中間體ⅩⅦ還原得到相應的飽和類似物中間體ⅩⅧ。完成此還原的方法是通過優選在鈀/碳或鉑/碳的存在下催化加氫。完成此轉變的第二種方法是溶解金屬還原。用于此轉變的適合的金屬是溶在極性有機溶劑例如甲醇中的鎂。
可將R13是-CN的氰基中間體ⅩⅧ轉化為四唑中間體。在大約50℃至大約120℃的溫度下，優選在大約80℃下，使氰基中間體與三丁基疊氮化錫反應。可將產物分離，但優選直接將產物水解為R1和R2是氫的式Ⅰ化合物。在大約100℃下，在6N鹽酸中進行水解大約2至大約24小時，得到R3是四唑的式Ⅰ化合物。由腈形成四唑的該方法也適合于硫氰酸鹽轉化為噻四唑化合物。
如流程圖Ⅴ中所示的制備Y和Z一起是C≡C的式Ⅰ化合物。
一般地，根據Corey和Fuchs描述的方法，將6-甲酰基中間體Ⅻ轉化為二溴烯烴中間體ⅩⅨ，然后轉化為乙炔基中間體ⅩⅩ。Corey and Fuchs，Tetra.Lett.，36，3769-3772(1972)。用標準技術將乙炔基中間體改性并如在這里描述的制備式Ⅰ化合物。
更具體地說，用三苯膦和四溴化碳的混合物處理6-甲酰基中間體Ⅻ得到二溴烯烴中間體ⅩⅨ。一般在大約0℃下，在二氯甲烷中進行此反應大約5分鐘至大約1小時。另外，使在二氯甲烷中的鋅粉、三苯膦和四溴化碳的混合物在室溫下反應大約24至大約30小時，然后用6-甲酰基中間體處理。在大約20℃至大約30℃下，該第二種反應在二氯甲烷中進行大約1至大約2小時。
然后將二溴烯烴中間體ⅩⅨ轉化為乙炔基中間體ⅩⅩ。二溴烯烴中間體與大約2當量的正丁基鋰反應產生R13是Li的乙炔化鋰ⅩⅩ。典型地，該轉變在大約-78℃至大約25℃，在極性有機溶劑例如四氫呋喃中進行。將乙炔化鋰與親電子試劑，例如甲氧基甲基氯、5-溴甲基-3-甲氧基異噁唑、3-二苯甲氧基-4-碘甲基-1，2，5-噻二唑、二氧化碳、四唑二硫化物等等反應來制備式Ⅰ化合物。在典型的例子中，在大約-78℃至大約-60℃，乙炔化鋰與固態CO2反應得到R13是CO2H的丙炔酸中間體ⅩⅩ。如在這里描述的可進一步將該化合物改性。
另外，可將丙炔酸中間體ⅩⅩ轉化為乙炔基四唑中間體ⅩⅩ(R13是四唑基)。為了此轉化，通過用氯甲酸酯和胺堿處理該羧基，接著用氨處理而將羧基轉化為甲酰胺。典型的氯甲酸酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丁酯等等。適合于此轉化的胺堿包括三乙胺、N，N-二異丙乙胺，N-甲基嗎啉等等。一般在大約-10℃至大約25℃，優選0℃下進行反應。
可將乙炔基甲酰胺中間體轉化為乙炔基腈，其中R13是CN。將甲酰胺脫水為腈的標準化學技術在March and Larock.March，Advanced Organic Chemistry.Reactions，Mechanism，and Structure，932-933(3d ed.，1985);Compendium of Organic Synthetic Methods;Larock，Comprehensive Organic Transformations(1989)中有述。在典型的例子中，通過在大約0℃下，用在吡啶/二氯甲烷中的苯膦酰二氯處理而使該甲酰胺脫水。通過如這里描述的用疊氮化三丁基錫處理而將腈中間體轉化為四唑。
用類似于上述方法制備W和Y一起是C≡C的式Ⅰ化合物。一般地，用類似于前面描述的方法，將R11是羥基的中間體X氧化為R11是甲酰基的醛中間體。再按如上所述將該醛轉化為二溴烯烴和乙炔化鋰。
如在流程圖Ⅵ中列出的制備Z是NR6的式Ⅰ化合物。
一般地，中間體Ⅷ與胺反應生成席夫堿。將席夫堿還原得到中間體ⅩⅪ。然后使該化合物的氮酰化得到式ⅩⅫ化合物。如在這里描述的可將該化合物進一步改性來制備Z是NR6的式Ⅰ化合物。
更具體地說，中間體Ⅷ與通式R15NH2的胺反應生成席夫堿，還原成為中間體ⅩⅪ。優選基團R15是-CH(R7)WR3，其中W、R7和R3是如前所定義的。基團R15還可是式-CH(R7)WR3的基團的前體，例如氰甲基。一般在室溫下，在粉狀4
分子篩的存在下，在極性有機溶劑如乙醇中進行此反應。一般地，將中間體Ⅷ和胺混合，大約20分鐘至大約2小時后加入還原劑。該轉變適合的還原劑是氰基硼氫化鈉。
然后使中間體ⅩⅪ酰化得到中間體ⅩⅫ。適合的酰化劑包括活化的酯和混合的酐。活化的酯的例子包括與對硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、三氯苯酚、1-羥基-1H-苯并三唑和1-羥基-6-氯-1H-苯并三唑這樣的基團形成的酯。混合的酐的例子是甲酸乙酸酐。在典型的例子中，在大約25℃至大約溶劑的回流溫度下，在極性有機溶劑例如四氫呋喃中，用酰化劑處理胺中間體ⅩⅩⅠ。
可將烷基基團R15化學改性得到式Ⅰ化合物。例如，當R15是氰甲基時，如上所述用疊氮化三丁基錫處理中間體ⅩⅫ，從而制備四唑基甲基衍生物。通過如上所述的用1N氫氧化鈉和碘三甲基硅烷處理，選擇性地去掉羧基保護基團和環上氮的保護基團，而制備R1和R2是氫的式Ⅰ化合物。
用類似于上段描述的方法制備Y是NR4的式Ⅰ化合物。一般地，通過6-甲酰基中間體Ⅻ與胺反應生成席夫堿，隨后被還原來制備這些化合物。適合于該轉化的胺包括通式R3WNH2的胺，或式R3WNH2基團的前體，其中R3是如前定義的，W是(CH2)n，n是0、1、或2。
更具體地說，6-甲酰基中間體Ⅻ與氨基乙腈反應生成相應的席夫堿。一般在粉狀4
分子篩存在下，在極性有機溶劑例如乙醇或甲醇中進行此反應。然后用適合的還原劑，例如氰基硼氫化鈉使該席夫堿還原。如上所述可使氨基基團酰化來制備R4是酰基的式Ⅰ化合物。如這里所述可將腈基轉化為四唑或羧基。
如流程圖Ⅶ中列出的制備Z是CHR7和Y是CH2的式Ⅰ化合物。
一般地，烯醇三氟甲磺酸酯(triflate)中間體ⅩⅩⅢ在氯化雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)的存在下與α，β-不飽和羰基化合物或α，β-不飽和腈反應得到不飽和中間體ⅩⅩⅣ。適合的α，β-不和羰基化合物包括α，β-不飽和酮、酯、醛和酰胺。可將中間體ⅩⅩⅣ任意地還原得到式Ⅰ化合物的中間體。
更具體地說，通過用強堿處理接著三氟甲磺酰化(triflylation)，將中間體Ⅷ轉化為烯醇三氟甲磺酸酯中間體ⅩⅩⅢ。適合于該轉變的強堿包括雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰和二異丙基氨基化鋰。用三氟甲磺酸酐或N-苯三氟甲磺酰亞胺酰化所得的烯醇陰離子。該轉變典型地在如四氫呋喃的極性非質子傳遞溶劑中進行。
然后使烯醇三氟甲磺酸酯中間體ⅩⅩⅢ烷基化得到不飽和中間體ⅩⅩⅣ。一般在氯化雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)存在下，通過三氟甲磺酸酯與通式HCR16CHCN(R16是氫、C1-C4烷基、苯基或取代的苯基)取代的α，β-不飽和腈反應完成此反應。一般在大約70℃至大約80℃下，在胺堿例如三乙胺存在下，在如二甲基甲酰胺的脫氣極性有機溶劑中進行反應。
將中間體ⅩⅩⅣ任意地還原得到相應的飽和類似物，即中間體ⅩⅩⅤ。可通過溶解金屬還原，例如Mg和MeOH，或通過催化加氫使中間體ⅩⅩⅣ還原。該轉變優選的方法是通過催化加氫。適合于該轉變的催化劑包括5%鈀/碳和5%鉑/碳，優選鈀/碳。一般在氫氣壓力大約60psi至大約100psi，溫度大約25℃至溶劑的回流溫度下進行還原。此反應適合的溶劑包括極性有機溶劑，例如乙醇和乙酸乙酯。
然后如上所述將氰基中間體ⅩⅩⅤ轉化為式Ⅰ化合物。通過如上所述的與疊氮化三丁基錫反應可將此中間體轉化為R3是四唑的式Ⅰ化合物。另外，可將氰基中間體ⅩⅩⅤ轉化為R3是CO2H的式Ⅰ化合物。通過氰基中間體與濃鹽酸反應制備這些化合物，該反應也去掉保護基團。
如流程圖Ⅷ中列出的制備Y是S、SO或SO2和Z是CH2的式Ⅰ化合物。
一般地，將中間體Ⅷ轉化為6-甲酰基中間體(R7是氫)或6-酰基中間體，然后還原為羥基中間體ⅩⅩⅥ。將該化合物轉化為溴中間體ⅩⅩⅦ并與各種硫醇反應得到Y是S的式Ⅰ化合物。可將這些化合物氧化得到Y是SO或SO2的式Ⅰ化合物。
更具體地說，如上所述將中間體Ⅷ轉化為中間體Ⅸ，R11是甲氧基。該中間體與稀含水酸在極性有機溶劑例如四氫呋喃中反應得到中間體Ⅻ。將該化合物還原生成羥甲基中間體ⅩⅩⅥ。適合的還原劑包括硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉。一般在2℃至大約25℃的溫度下，在極性有機溶劑例如乙醇或異丙醇中進行還原。然后用標準化學反應將羥甲基中間體ⅩⅩⅥ轉化為溴化物。在典型的例子中，羥甲基中間體與三苯膦和溴在極性有機溶劑例如二氯甲烷中反應，接著加入胺堿，例如吡啶，導致溴中間體ⅩⅩⅦ的生成。
中間體ⅩⅩⅦ與通式R17SH的化合物反應得到中間體ⅩⅩⅧ。基團R17可以是式-(CH2)nR3的基團，其中n和R3是如前定義的，或是該基團的化學前體。優選基團R17是式-(CH2)nR3的基團，其中n和R3是如前定義的。在典型的例子中，用1H-1，2，4-三唑-3-硫醇和胺堿處理中間體ⅩⅩⅦ得到中間體ⅩⅩⅧ。適合的胺堿包括三乙胺，N，N-二異丙乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶和可力丁。一般在大約50℃至大約100℃的溫度下進行反應大約4至大約18小時。可用含水酸處理中間體ⅩⅩⅧ制備R1和R2是氫的式Ⅰ化合物。
另外，可用氧化劑處理中間體ⅩⅩⅧ制備Y是SO或SO2的式Ⅰ化合物。適合于此轉變的氧化劑是3-氯過苯甲酸。一般在極性有機溶劑，例如二氯甲烷中進行氧化。通過在大約-78℃至大約-30℃的溫度下，用氧化劑處理相應的Y是S的式Ⅰ化合物制備Y是SO的式Ⅰ化合物。一般大約1至大約4小時后完成反應。通過在大約室溫至大約50℃的溫度下，用氧化劑處理相應的Y是S或SO的式Ⅰ化合物制備Y是SO2的式Ⅰ化合物。優選地，在室溫下，在二氯甲烷中，用過量的3-氯過苯甲酸進行氧化。一般大約18小時后完成反應。
一般如流程圖Ⅸ中描述的制備Y是氧的式Ⅰ化合物。
一般地，將中間體Ⅷ轉化為6-羥甲基中間體ⅩⅩⅥ。用各種烷基鹵將該中間體烷基化。用在這里描述的標準合成技術將所得產物轉化為式Ⅰ化合物。
更具體地說，通過通式R18X1的化合物將如上所述制備的羥甲基中間體ⅩⅩⅥ烷基化。優選基團R18是式-(CH2)nR3的基團，n和R3是如前定義的。基團X1是氯、溴、碘、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。優選X1是溴、氯或碘。這樣的烷基化劑的例子包括5-溴甲基-3-甲氧基異噁唑、3-二苯甲氧基-4-碘甲基-1，2，5-噻二唑等等。另外，基團R18可以是式-(CH2)nR3的基團的前體，例如氰甲基、甲氧基乙氧基甲基和甲氧基甲基。在一個例子中，用烷基化劑處理在極性有機溶劑中的中間體ⅩⅩⅥ和胺堿。適合的胺堿包括N，N-二異丙乙胺、三乙胺、吡啶和可力丁。適合的烷基化劑的一個例子是氯甲基甲基醚。典型地在大約0℃至大約10℃的溫度下進行反應。通過用氰化三甲基甲硅烷和三氟化硼醚合物順序處理，將此反應的產物轉化為氰甲基中間體ⅩⅩⅨ。在大約0℃至大約10℃的溫度下，在極性有機溶劑，例如二氯甲烷中進行此反應。
通過如上所述的用疊氮化三丁基錫處理，可將所得的氰甲基中間體ⅩⅩⅨ轉化為四唑甲基中間體。另外，通過用酸處理氰甲基中間體，可將氰甲基中間體轉化為羧甲基中間體。優選地，酸是含水酸，例如鹽酸，反應在溶液的回流溫度下進行。該方法還導致去掉羧基和環上的氮的保護基團得到R1和R2是氫的式Ⅰ化合物。
上面的例子適用于制備作為外消旋混合物或作為單一對映體的式Ⅰ化合物。當合成由外消旋中間體Ⅷ開始時，產物一般是外消旋的混合物。然而，當合成從中間體(-)-Ⅷb開始時，產物一般是單一對映體。可如流程圖Ⅹ和Ⅺ中所示的控制Z是CH2的化合物在環的C-6位上的碳原子的相對構型。
一般地，流程圖Ⅹ說明制備如所示的具有相對立體化學的式ⅩⅩⅥa化合物的方法。在標準的維悌希條件下將對映純的Ⅷ轉化為不飽和中間體Ⅸ。通過硼氫化，然后氧化，將產物立體選擇性地轉化為中間體ⅩⅩⅥa。
具體地，中間體Ⅷ與維悌希試劑，例如溴化甲基三苯基鏻反應得到R11是氫的中間體Ⅸ。一般按如前所述的通過用強堿，例如雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉處理溴化鏻完成此反應以產生內鎓鹽。然后該內鎓鹽在極性有機溶劑例如無水四氫呋喃中與Ⅷ反應得到式Ⅸ的亞甲基衍生物。一般在0℃與溶劑的回流溫度之間進行此反應。當使用稍微過量摩爾的鏻鹽時，反應一般在大約6小時內完成。
然后將中間體Ⅸ立體選擇性地轉化為中間體ⅩⅩⅥa。完成此轉化的優選方法是硼氫化，接著氧化。硼氫化適合的試劑是甲硼烷-二甲硫。一般在大約0℃至大約室溫的溫度下，在極性有機溶劑例如四氫呋喃中進行此硼氫化反應。一般大約2至大約4小時后完成反應。然后將硼氫化產物氧化為中間體ⅩⅩⅥa。該轉變適合的氧化劑是過氧化氫。一般通過用過氧化氫處理硼氫化反應混合物并在室溫下攪拌所得混合物完成氧化反應。一般大約1至2小時后完成反應。
另外，如流程圖Ⅺ中所示的可控制環的C-6位上的碳原子的構型以形成C-6位上的氫原子相對于C-4a位上的氫原子是反式的式Ⅰ化合物。
一般地，對映純的Ⅷ與維悌希試劑反應生成中間體Ⅸ。然后將該化合物立體選擇性地水解為6-甲酰基中間體Ⅻa。
具體地，中間體Ⅷ與式Ph3PCHOCH3的維悌希試劑反應生成R11是甲氧基的中間體Ⅸ。一般按如前所述的完成此反應。然后通過用含水酸處理將中間體Ⅸ轉化為中間體Ⅻa。該轉變適合的酸是稀鹽酸，例如1N鹽酸。一般在60℃下，在極性有機溶劑例如乙腈中進行反應大約2至大約8小時。
另外，可從中間體ⅩⅩⅥa制備中間體Ⅻa。用標準Swern氧化條件或其它基于二甲亞砜(DMSO)的試劑將對映純的醇ⅩⅩⅥa氧化為相應的醛。Mancuso，Huang，and Swern，J.Org.Chem.，43，2480-2482(1978);Epstein and Sweat，Chem.Rev.67，247-260(1967);and Smith，Leenay，Lin，Nelson，and Ball，Tetr.Lett.，29，49-52(1988)。用弱堿處理C-6上的氫對于橋頭氫是順式的醛得到Ⅻa。適合的弱堿包括叔胺，叔胺包括三乙胺和N，N-二異丙乙胺，以及碳酸氫鈉。優選地，在Swern氧化的進行過程中發生C-6氫的差向立體異構。
本發明的另一方面是下式化合物
其中J是下式的基團
其中Q是CHR7P+(Ph)3X-、CHR7PO(Ph)2、CR7MSiR13、CH(SiR13)PO(OR1)2或CH2SnR13;
R1是C1-C6烷基或苯基;
G是氮保護基團或氫;
M是Li+或Mg+ 2X-;
X-是溴離子、氯離子、碘離子、四氟硼酸根或六氟磷酸根;
和R5和R7是如前定義的。
一般地，通過兩步法制備該化合物。兩步包括合成適當的雜環和官能團的互轉化。一般用標準合成工藝制備雜環，例如四唑、羥基取代的異噁唑、三唑和羥基取代的噻二唑。下面描述這些雜環物系的制備。官能團的互轉化構成基團的轉化，該基團在雜環的合成中對三苯鏻、三烷基錫烷、膦酸、鋰、格利雅或氧化二苯膦基團不具反應性。下面描述這樣的官能團互轉化的例子。在合成雜環前可制備三烷基錫烷和氧化二苯膦。
用標準合成工藝制備四唑環。參見Butler，“Recent Advances in Tetrazole Chemistry”Advances in Heterocyclic Chemistry，21，354-361(1977)。通過在非反應性溶劑中腈與疊氮化物試劑反應形成四唑。適合的疊氮化物試劑包括無機疊氮化物，例如疊氮化鈉、疊氮化鋰或疊氮化銨，和試劑如疊氮化1，1，3，3-四甲基鈲和疊氮化三丁基錫。適合的反應條件包括使用在二甲基甲酰胺中的疊氮化鋰或疊氮化銨，在二甘醇二甲醚和N，N-二甲基乙醇胺鹽酸化物中的疊氮化鈉或在非反應性溶劑例如二甲氧基乙烷、甲苯或四氫呋喃中的疊氮化三丁基錫。當使用無機疊氮化物時，已發現三氯化鋁的存在增強反應。另外，腈可與疊氮化鈉、鹽酸和三烷基胺反應。適合于該反應的三烷基胺包括三乙胺、N，N-二異丙乙胺和N-甲基嗎啉。一般在反應混合物的回流溫度或其鄰近溫度下加熱反應。一般在這些條件下，大約1至3天完成此轉變。腈轉化為四唑的優選方法是腈與疊氮化鈉和氯化三丁基錫的混合物反應。在大約75℃至大約100℃的溫度下，在有機溶劑如甲苯中進行此反應，此反應一般需要大約20至大約30小時完成。
用標準合成工藝制備羥基取代的異噁唑。參見Kochetkov and Sokolov，“Recent Developments in Isoxazole Chemistry，”Aduances in Heterocyclic Chemistry，2，365-278(1963)。一般地，將β-酮酯或β-酮酸與羥胺縮合形成羥基取代的異噁唑。Katritzky and Oksne，Proc.Chem.Soc.，387-388(1961);Jacobsen，Can.J.Chem.，62，1940(1984)。通過用羥胺和濃鹽酸處理，將β-酮酯轉化為相應的肟衍生物。可在醇共溶劑中進行此反應，例如甲醇或乙醇，優選使用與酯基相應的醇作為有機共溶劑。在大約0℃至溶劑的回流溫度下進行反應。優選大約25℃至大約50℃。肟制備后，將肟中間體環化形成異噁唑環。典型地通過在PH10下，用2N氫氧化鈉處理肟中間體進行此環化。一般在0℃至50℃，優選在室溫下進行反應。可以使用有機共溶劑，例如甲醇或乙腈，肟中間體不溶于水。一般需要大約10小時至大約24小時完成此反應。
另外，通過炔丙醇與二溴甲醛肟反應，接著水解溴基團而制備羥基取代的異噁唑。首先，炔丙醇與二溴甲醛肟反應得到環加成物。在大約15℃至大約50℃，優選在室溫下進行此反應。此反應適合的溶劑是乙酸乙酯。然后用含水堿處理該環加成物3-溴-5-羥甲基異噁唑以水解溴基團。適合的含水堿包括氫氧化鈉和氫氧化鉀;優選氫氧化鉀。反應在水和水可混溶有機溶劑如甲醇的混合物中進行。優選在溶劑混合物的回流溫度下進行反應。
用標準合成工藝制備三唑。參見Gilchrist and Gymer，“1，2，3-三唑，”Advances in Heterocyclic Chemistry，16，33-63(1974);Advances in Heterocyclic Chemistry，18，106(1975)。一般通過疊氮化物與α-二酮或取代的乙炔反應制備，1，2，3-三唑。適合的疊氮化物試劑包括無機疊氮化物，例如疊氮化鈉，疊氮化鋰或疊氮化銨。適合的反應條件包括使用在二甲基甲酰胺中的疊氮化鋰或疊氮化銨，和在二甘醇二甲醚及N，N-二甲基乙醇胺鹽酸化物中的疊氮化鈉。另外，通過伯胺與含有兩個離去基團的N-甲苯磺酰基氨基腙，例如對氨基腙的胺α-位的氯化物，制備1，2，3-三唑。Sakai，Bull.Chem.Soc.Jpn.，59，179(1986)。此反應適合的溶劑包括醇溶劑，例如甲醇。在大約-10℃至大約25℃，優選0℃下進行反應。一般通過酰基肼與肼或N-取代的肼反應制備1，2，4-三唑。典型地，在大約0℃至大約50℃，優選在室溫下，在乙腈和三乙胺的混合物中進行此反應。另外，通過氨基腙與酰基肼在強堿中反應制備1，2，4-三唑。此轉變適合的強堿包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉或叔丁醇鉀。此反應典型地在無水條件下進行，例如無水乙醇和對二甲苯的混合物。此轉變典型地在室溫下進行。
Francis，Tetr.Lett.，28，5133(1987)。
任意地用氮保護基團保護四唑和三唑。適合的氮保護基團包括三苯甲游基、芐基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基。通過在堿存在下，四唑或三唑與三苯甲游基、芐基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基鹵化物例如氯化物或溴化物反應制備被保護的化合物。適合的堿包括叔胺，例如三乙胺、N，N-二異丙乙胺、吡啶、碳酸氫鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀。適合的溶劑包括水和極性有機溶劑，例如二甲基甲酰胺、乙腈和二氯甲烷。通過四唑或三唑與異丁烯在強酸中反應制備叔丁基基團。適合的酸包括硫酸和甲苯磺酸。
用標準合成工藝制備1，2，5-噻二唑。參見Advances in Heterocyclic Chemistry，30，65-66(1982)。一般地，通過相應的二胺或α-氨基酰胺與二氯化硫或亞硫酰氯反應制備1，2，5-噻二唑。Weinstock，Tetr.Lett.，1263(1966)。此反應適合的溶劑是無水二甲基甲酰胺。反應典型地在大約-10℃至大約25℃，優選在0℃下進行。一旦加完二氯化硫或亞硫酰氯，則典型地使反應熱至室溫。
另一步驟包括轉化官能團，該官能團在合成雜環中對三苯鏻、三烷基錫烷、膦酸、鋰、格利雅或氧化二苯膦不具反應性，適合于轉化的官能團是羥基、溴、氯或被保護的羥基。
用標準合成工藝制備三苯鏻化合物。通過三苯膦與雜環烷基溴、雜環烷基氯或雜環烷基碘反應制備這些化合物。此反應適合的溶劑是有機溶劑，例如乙腈、甲苯、二甲苯和二甲基甲酰胺。也可不在溶劑中進行反應。典型地在大約80℃至大約150℃，或溶劑的回流溫度下進行反應。另外，通過雜環羥烷基化合物與三苯膦氫溴化物反應制備三苯鏻化合物。一般在適合于共沸除去水的溶劑例如甲苯或二甲苯中，在高于共沸物沸點的溫度下進行此反應。此反應可在無溶劑的條件下進行，此反應一般需要大約1小時至大約5小時完成。
用標準有機金屬工藝制備三烷基錫烷。通過雜環烷基鹵，例如雜環烷基溴或雜環烷基氯與氯化三丁基錫和鋅反應制備三烷基錫烷。Knochel，Organometallics，9，3053(1990)。在大約-70℃至大約5℃的溫度下，在極性有機溶劑例如二氯甲烷中進行此反應。另外，可用鎂處理雜環烷基溴形成格利雅配合物，然后用氯化三烷基錫處理。Delmond，J.Organomet.Chem.，26，7(1971)。烷基溴與鎂的反應可在極性有機溶劑例如乙醚和四氫呋喃中，在大約-10℃至大約50℃的溫度下進行。優選在無水乙醚中進行反應。格利雅中間體與氯化三丁基錫的反應典型地在溶劑的回流溫度下進行。
用標準合成工藝劑備氧化二苯膦。一般地，將雜環烷基鹵、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯與二苯膦鋰反應。通過二苯膦與正丁基鋰反應制備二苯膦鋰試劑。反應典型地在極性有機溶劑，例如乙醚或四氫呋喃中，在大約-20℃至大約0℃的溫度下進行。Brown，J.Chem.Soc.Perk.Trans.Ⅱ，91(1987)。用稀漂白劑(氫氧化鈉)在反應進行的過程中將中間體雜環烷基二苯膦化合物氧化成為氧化膦。
用標準合成工藝制備α-甲硅烷基膦酸酯化合物。Aboujaoude，Synthesis，934-937(1986)。雜環烷基鹵，例如雜環烷基溴或雜環烷基氯與磷酸三乙酯反應制備相應的膦酸酯。此反應典型地在有機溶劑例如甲苯中，在溶劑的回流溫度下進行。然后用強堿，例如二異丙基氨基化鋰處理中間體膦酸酯，接著加入三甲基甲硅烷基氯來制備α-甲硅烷基膦酸酯。甲硅烷基化反應典型地在無水有機溶劑例如乙醚或四氫呋喃中，在大約-78℃至大約-50℃的溫度下進行。
用標準合成工藝制備Peterson試劑、α-甲硅烷基格利雅和鋰化合物。通過雜環烷基α-甲硅烷基鹵化物，例如溴化物或氯化物與鎂金屬或鋰金屬反應制備這些試劑。Boaz，J.Med.Chem.，14，1971。優選用α-甲硅烷基氯化物制備格利雅試劑。Sexton，J.Org.Chem.，56，698(1991)。優選用α-甲硅烷基溴化物制備雜環烷基鋰化合物。此反應典型地在無水有機溶劑例如四氫呋喃或無水乙醚中，在0℃至大約室溫下進行。
更具體地說，由3-羥丙腈制備溴化[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]三苯鏻。首先將羥基腈轉化為相應的四唑化合物。該腈轉化為四唑的優選方法是腈與疊氮化鈉和氯化三丁基錫的混合物反應。該反應在有機溶劑例如甲苯中，在大約75℃至100℃的溫度下進行。該反應一般需要大約20至大約30小時完成。將該反應的產物，5-(2-羥乙基)四唑與三苯膦氫溴化物反應得到溴化[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]三苯鏻。該反應一般在適合于共沸除去在反應中生成的水的溶劑例如甲苯和二甲苯中，在高于共沸物沸點的溫度下進行。不除去水也可進行反應。當在二甲苯中進行反應時，反應的溫度是大約120℃至大約150℃。反應一般需要大約1至約5小時完成。
如流程圖Ⅻ中所示制備Z是CH的式Ⅰ化合物。
一般地，中間體Ⅷ與維悌希試劑、Horner-Emmons試劑或其各種形式的試劑反應得到式ⅩⅩⅩ化合物。更具體地說，中間體Ⅷ與通式QCH2R19(Q是如前定義的和R19是-YWR-3)的試劑反應。優選式QCH2R19化合物是式JCH2Q的化合物，其中J和Q是如前定義的。在典型的例子中，Q是CH2P(Ph)+3Cl-和R19(J)是四唑-5-基甲基。一般通過用強堿，例如氫化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉處理鏻試劑進行反應產生內鎓鹽，然后該鹽在極性有機溶劑例如二甲基甲酰胺中與Ⅷ反應得到式ⅩⅩⅩ的亞甲基衍生物。此反應一般在大約0℃至大約30℃，優選在室溫下進行大約1至大約3小時。可用熱的5N氫氧化鈉處理式ⅩⅩⅩ化合物(R9是甲氧基羰基和R10是乙基)得到R1和R2是氫的式Ⅰ化合物。
任意地將式ⅩⅩⅩ化合物還原來制備Z是CH2的式Ⅰ化合物。當R9是烷氧基羰基和R10是C1-C6烷基時，可進行該還原以立體選擇性地得到下式化合物。
立體選擇性地轉變的還原方法是催化氫化。優選的催化劑是重量比大約5%的氧化鉑。此還原適合的溶劑包括乙醇和乙酸乙酯。優選在氫氣壓力大約1大氣壓和在大約20℃至大約30℃的溫度下進行還原。優選在室溫下進行還原。一般大約24小時后完成反應。當R3是四唑基時，立體選擇性是大約6∶1(6-Hβ∶6-Hα)。
由相應的R1是氫的化合物制備R1是C1-C10烷基、芳烷基或酰基的式Ⅰ化合物。通過還原性烷基化制備R1是C1-C10烷基或芳烷基的化合物。一般地，相應于C1-C10烷基基團或芳烷基基團的醛或酮與R1是氫的式Ⅰ化合物反應生成中間體席夫堿。反應在極性有機溶劑例如甲醇或極性有機溶劑的混合物例如二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中，在大約25℃至大約100℃的溫度下進行。優選在甲醇中，在大約25℃至大約30℃的溫度下進行該生成席夫堿的反應大約30分鐘至大約2小時。
優選不需分離，將中間體席夫堿還原得到C1-C10烷基或芳烷基衍生物。用化學還原劑例如氰基硼氫化鈉可進行席夫堿的還原。反應可在極性有機溶劑例如甲醇，或極性有機溶劑的混合物例如二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中進行。還原可在大約25℃至大約100℃的溫度下進行大約1至大約5小時。優選在甲醇中，在大約25℃至大約40℃，使用過量的氰基硼氫化鈉，進行還原1至2小時。
通過R1是氫的式Ⅰ化合物與希望的酰基的活化的酯反應制備R1是酰基的式Ⅰ化合物。術語活化的酯指的是使酰基化基團的羧基官能對與十氫異喹啉環的氨基基團偶聯具有活性的酯。優選的活化的酯是2，4，5-三氟苯酯。反應在極性有機溶劑例如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在大約25℃至大約110℃的溫度下進行大約1至大約5小時。優選在大約30℃至大約70℃的溫度下進行生成式Ⅰ化合物的酰基衍生物的反應大約2至大約4小時。
由相應的R2是氫的化合物制備R2是取代的烷基、環烷基或芳烷基的式Ⅰ化合物。一般用標準合成工藝制備這些化合物。在典型的例子中，在堿存在下，R1是氫的式Ⅰ化合物與芳烷基鹵，例如芐基溴反應得到芳烷基酯衍生物。適合于此轉變的堿包括叔烷基胺，例如三乙胺，N，N-二異丙乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶和可力丁，和碳酸鈉。反應典型地在有機溶劑，例如四氫呋喃、乙腈和二甲基甲酰胺中進行。另外，在酸存在下，R1是氫的式Ⅰ化合物可與取代的烷基、環烷基或芳烷基醇反應得到相應的酯。典型地，在濃硫酸存在下，用過量的醇進行此反應。
本發明的式Ⅰ化合物是興奮性氨基酸拮抗劑。特別地，這些化合物對AMPA亞型的興奮性氨基酸受體具有選擇性。因此，本發明的另一方面是保護哺乳動物中AMPA興奮性氨基酸受體的方法，該方法包括給需要降低興奮性氨基酸神經傳遞的哺乳動物施用藥物有效量的式Ⅰ化合物。
在這里用術語“藥物有效量”代表能保護AMPA興奮性氨基酸受體的本發明化合物的量。根據本發明施用的化合物的特定劑量當然通過周圍病例的特定情況確定，包括施用的化合物、施用的途徑，治療的特定疾病和類似的需考慮的事情。可通過各種途徑施用化合物，包括口服的、直腸的、經皮的、皮下的、靜脈內的、肌內的或鼻內的途徑。另外，可通過連續輸液施用化合物。典型的每日劑量含有大約0.01mg/kg至大約20mg/kg的本發明的活性化合物。優選的每日劑量是大約0.05mg/kg至大約10mg/kg，較優選大約0.1至大約5mg/kg。
已表明通過興奮性氨基酸神經傳遞的過度的或不適當的刺激，各種生理機能作用受到影響。相信本發明的式Ⅰ化合物具有治療在哺乳動物中與此疾病相關的各種神經性紊亂的能力，該紊亂包括急性神經性紊亂，例如心臟分流外科手術和移植后的腦缺損、中風、腦缺血、脊髓損傷、頭創傷、圍產期缺氧、心搏驟停、和低血糖神經元損傷。相信式Ⅰ化合物具有治療各種慢性神經性紊亂，例如老年性癡呆癥、遺傳性慢性舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、艾滋病誘導的癡呆、眼損傷和視網膜病、自發的和藥物誘導的震顫麻痹癥的能力。本發明還提供治療這些紊亂的方法，該方法包括給需要的病人施用有效量的式Ⅰ化合物。
還相信本發明的式Ⅰ化合物具有治療在哺乳動物中與谷氨酸鹽功能失常相聯系的各種其它神經性紊亂的能力，包括肌肉痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失禁、精神病、阿片制劑耐受性和戒除、焦慮、嘔吐、腦水腫、慢性疼痛和遲發性動作困難。式Ⅰ化合物也適用于作鎮痛劑。因此，本發明還提供治療這些紊亂的方法，該方法包括給需要的病人施用有效量的式Ⅰ化合物。
做實驗說明本發明式Ⅰ化合物對興奮性氨基酸受體的α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸(AMPA)亞型的選擇抑制活性。在使用[3H]CGS19755，[3H]AMPA、和[3H]KA的放射配體結合測定中試驗式Ⅰ化合物，來檢驗它們抑制與大鼠膜結合的NMDA、AMPA和紅藻氨酸受體的能力。對所有放射配體結合測定，使用雄性Sprague-Dawley大鼠。用特異性結合[3H]CGS19755(10nM)至Triton-X處理的大鼠前腦的突觸小體膜的取代確定NMDA受體親和性。用10μML-谷氨酸鹽確定非特異性結合。在冰浴中培養樣品30分鐘，通過WHATMANGF/B玻璃纖維過濾器快速過濾，從游離配體分離結合的配體。Murphy等人的British J.Pharmacol.，95，932-938(1988)。如Simon等人描述的用從大鼠前腦得到的洗滌的突觸小體膜進行紅藻氨酸鹽結合。Simon等人的J.Neurochem.，26，141-147(1976)。往含有200-300μg/ml組織蛋白質的50mM Tris-Hcl緩沖液(PH7.4，4℃)中加氚化了的紅藻氨酸鹽(5nM)。在冰浴中培養樣品30分鐘，然后用Brandel細胞收集器和WHATMANGF/C過濾器快速過濾。用3ml冷緩沖液洗滌濾器2次。用100μM未標記的紅藻氨酸鹽確定非特異性結合。如Nielson等人描述的在100mM KSCN存在下，用大鼠前腦的粗膜進行[3H]AMPA(5nM)的結合。Nielson等人的Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，21，433-437(1986)。用10μM未標記的AMPA確定非特異性結合。將按取代數據線性回歸計算的抑制50%結合(IC50，平均值±標準誤差，n＝3)的式Ⅰ化合物的濃度變換為如Bennett描述的Hill等式。Bennett，Neurotransmitter Receptor Binding，57-90(1978)。放射配體結合測定的結果列于表Ⅰ和Ⅱ中。
用類似于Harrison和Simmonds描述的技術，用去極化的大鼠皮層楔形物試驗式Ⅰ化合物作為AMPA拮抗劑的選擇性和效力。Harrison和Simmonds，Bri.J.Pharmacol.，84，381-391(1984)。一般地，每隔15-20分鐘將4ml NMDA(40μM)、AMPA(40μM)和紅藻氨酸鹽(10μM)的等分試樣在灰質上溢流(2ml/min)，直至得到穩定的反應。然后在重新試驗興奮劑前，將組織暴露于各種濃度的式Ⅰ化合物中15分鐘。由對數劑量-反應曲線的線性回歸計算IC50的值，每個點是對來自多種動物的單獨切片至少三次觀測值的平均值。這些實驗的結果列于表Ⅲ和Ⅳ中。
數據表明式Ⅰ化合物具有對AMPA離子移變的谷氨酸鹽受體的選擇親和性。放射配位體結合測定是區分AMPA和KA選擇性的優選測定方法。式Ⅰ化合物，尤其是化合物1、4、5、13、15、18和19選擇性地取代IC50值小于15μM(表Ⅰ)的3H-AMPA。皮層楔形物測定是區分AMPA和NMDA選擇性的優選測定方法。該測定方法還區分興奮劑和拮抗劑的活性。數據表明式Ⅰ化合物，尤其是化合物1、4、5、13、15和19是選擇性的AMPA受體拮抗劑(表Ⅲ)。數據還表明C-3上立體化學是S的是優選的式Ⅰ化合物(表Ⅱ和Ⅳ)。

在給藥前優選將本發明的化合物制成制劑。因此，本發明的另一方面是含有式Ⅰ化合物和藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物制劑。
使用公知的和易于得到的成分，通過公知的方法制備本發明的藥物制劑。在制備本發明的組合物中，通常將活性成分與載體混合，或通過載體稀釋，或包在載體里，可以是膠囊、香囊、紙或其它包裝物的形式。當載體起稀釋劑作用時，它可以是起活性成分的載體、賦形劑或介質作用的固體、半固體或液體物質。組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、煙霧劑、含有例如高達10%wt活性化合物的軟膏、軟和硬的凝膠膠囊、栓劑、消毒的注射溶液和消毒包裝的粉劑的形式。
適合的載體、賦形劑和稀釋劑的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、樹膠、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃薔膠、凝膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。制劑可另外包括潤滑劑、濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或風味劑。通過使用公知的方法，可將本發明的組合物制成這樣的制劑以便給病人施用后能快速、持續或延緩地釋放活性成分。
優選將組合物制成單位劑量制劑的形式，每劑含有大約5至大約500mg，通常是大約25至大約300mg的活性成分。術語“單位劑量形式”指的是適合于作用于人類受試者和其它哺乳動物的單一劑量的物質上獨立的單位。每個單位含有計算產生希望的治療效果的預先確定量的活性物質以及適合的藥物載體。下面制劑的例子僅僅是說明性的，而不是限制本發明的范圍。
配方1硬明膠膠囊是用下列成份制成的含量(mg/膠囊)6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-乙基]十氫異喹啉-3-羧酸 250干淀粉 200硬脂酸鎂 10總量 460mg以上各成份以460mg量混合并裝入硬明膠膠囊。
配方2由以下成份制成片劑含量(mg/片)6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氫異喹啉-3-羧酸 250微晶纖維素 400發煙二氧化硅 10硬脂酸 5總量 665mg
各組份混合后壓成每片重665mg的片劑。
配方3氣溶膠溶液是由以下成份制成的重量%6-[2-(3-羥異噁唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸 0.25乙醇 29.75推進劑22 70.00(二氟氯甲烷)總量 100.00活性化合物與乙醇混合，該混合物加入一部分推進劑22中，冷卻到-30℃并轉移到灌注裝置。所需要量注入不銹鋼容器并用其余推進劑稀釋。然后將閥門與容器相接。
配方4每片含60mg活性成份的片劑按如下制備6-[(1(2-4)H-1,2,4-三唑-5-基)磺酰甲基]十氫異喹啉-3-羧酸 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg總量 150mg使活性成份，淀粉和纖維素通過No.45目U.S.篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉末混合，然后使該混合物通過No.14目U.S.篩。形成的顆粒在50℃干燥并通過一個No.18目U.S.篩。羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石先通過一個No.60目U.S.篩，然后加到上述顆粒中，混合后，在壓片機上壓成每片重150mg的片劑。
配方5每粒裝有80mg藥物的膠囊按如下制備6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-甲乙基]十氫異喹啉-3-羧酸 80mg淀粉 59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 2mg總量 200mg活性成份、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合后，通過一No.45篩，然后以200mg劑量裝入硬明膠膠囊。
配方6每粒含225mg活性成份的栓劑可以按如下制備6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-苯乙基]十氫異喹啉-3-羧酸 225mg飽和脂肪酸甘油酯 2,000mg總量 2,225mg活性成份通過No.60目U.S.篩并懸浮在先用所需最少熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。該混合物注入裝2g的栓藥模具中并讓其冷卻。
配方7每一劑5ml含50mg藥物的懸浮液制備如下6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氫異喹啉-3-羧酸 50mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml香料 q.v.
顏料 q.v.
加純化水到 5ml該藥物通過No.45目U.S.篩并與羧甲基纖維素鈉及糖漿混合形成一種軟糊狀物。苯甲酸溶液、香料和顏料用一些水稀釋并在攪拌下加入。加入足量水達到所要體積。
配方8靜脈內用制劑可按如下方式配制6-[2-(3-羥基異噁唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸 100mg甘露糖醇 100mg5N氫氧化鈉 200μl加純化水到總量 5ml以下的實施例進一步說明本發明化合物和他們的合成方法。這些實施例不是要在任何方面限制本發明范圍，并且不應如此推斷。所有實驗都在有干燥氮氣正壓力存在下進行。在使用前，四氫呋喃(THF)進行鈉蒸餾。所有其它溶劑和試劑均按所獲得的狀態來使用。通過300.15 MHz的GE QE-300分光計或500 MHz的Bruker AM-500分光計得到質子核磁共振(1H NMR)光譜。這里指出，加入少量的KOD 40%水溶液以幫助NMR樣品在D2O中溶解。在Waters Prep 500 LC上的色譜分離一般是通過由己烷以線性梯度過渡至文中指出的溶劑來進行。使用薄層色譜(TLC)監視反應的完成。薄層色譜是使用E.Merck kieselgel 60 F254板，5×10cm，0.25mm厚，來完成的。斑點是用聯合使用UV和化學檢測(色譜板浸入鉬酸鈰(Ⅳ)銨溶液[75g鉬酸銨和4g硫酸鈰(Ⅳ)溶于500ml 10%的硫酸水溶液]然后在熱板上加熱)。按照still，等[Still，Kahn，and Mitra，J.Org.Chem.，43，2923(1978)]所述的方法進行快速色譜分離。在Control Equipment Corporation 440 Elemantal Analyzer上進行碳、氫和氮的元素分析。用開口毛細管在Gallenkamp熱空氣浴熔點儀中測定熔點，沒有校正。
實施例16-羥四氫異喹啉-3-羧酸(Ⅴ)在稀鹽酸(76ml濃鹽酸，11.5L水)中的d，1-m-酩氨酸(1.91kg)漿液加熱到55-60℃，并用甲醛(1.18L)處理。在55-70℃，持續加熱2小時，然后反應混合物冷卻到3-10℃持續2小時。反應混合物過濾，用去離子水和丙酮洗滌濾液。在真空烘箱中于55-60℃干燥濾餅，得到1.88kg標題化合物。
1H NMR(D2O/KOD)δ6.75(d，1H)，6.35(d，1H)，6.30(s，1H)，3.77(d，1H)，3.69(d，1H)，3.26(dd，1H)，2.79(dd，1H)，2.60(dd，1H).
對C10H11NO3·0.85H2O分析計算得到C，57.60;H，6.13;N，6.71。實測值C，57.70;H，6.43;N，6.59。
實施例26-羥基-2-甲氧羰基四氫異喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅵ)在實施例1得到的化合物(91.2g)和乙醇(455ml)組成的混合物中在兩分鐘內加入濃硫酸(27.5ml)。最初的放熱反應過后，該溶液加熱回流16小時。得到的溶液在冰水浴中冷卻，并加入溶于水(130.5ml)的碳酸鉀(130.5g)溶液。在保持PH大于6.9并且溫度低于14℃的速度下向該溶液中加入氯甲酸甲酯(36.5ml)。兩小時后，反應混合物在乙酸乙酯(250ml)和水(500ml)之間分配。將各層分離，水層用乙酸乙酯(每次100ml)萃取兩次。合并有機層并真空濃縮得到固體殘留物。殘留物通過溶于回流乙醇(180ml)、用水(360ml)稀釋該乙醇溶液并在4℃攪拌該混合物24小時的過程進行結晶。過濾收集結晶固體并在真空烘箱中干燥(40℃，23小時)，得到93.9克標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ6.95(m，1H)，6.67(d，1H)，6.61(s，1H)，5.76(s，1H)，5.06 and 4.85(m，1H)，4.65(dd，1H)，4.48(d，1h)，4.05(m，2H)，3.78 and 3.73(s，3H)，3.11(m，2H)，1.11(t，3H)
(雙峰是由于酰胺旋轉異構引起的)。
對C14H17NO5分析的計算值C，60.21;H，6.14;N，5.02。實測值C，60.49;H，6.24;N，4.98。
實施例32-甲氧羰基-6-氧代十氫異喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅷ)途徑1.
A.制備6-羥基-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅶ)向載有3%銠的氧化鋁(6.9g)與乙酸乙酯(350ml)組成的混合物中加入實施例2得到的化合物(69.03g)。容器密封后，氮氣氛換為氫氣。在壓力為100psi將反應物加熱到85℃持續23小時。另外加入載有銠的氧化鋁(1.4g)，在升高壓力下繼續加熱兩小時。過濾除去催化劑，濾液中含有標題化合物用于下一步。
B.制備2-甲氧羰基-6-氧代十氫異喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅷ)在溶于水(9.8ml)的氯化釕(Ⅲ)(69mg)溶液中加入實施例3A濾液。形成的兩相混合物在冰-水浴中冷卻并用溶于水(26.9ml)的高碘酸(69g)處理。高碘酸溶液的加入速度控制在使反應混合物的溫度低于7.8℃。加入高碘酸后，移走冰浴并讓反應混合物升溫到室溫。11/4小時后，除去水相，有機相用水洗二次(每次50ml)。有機相真空濃縮到干得到67.7g油狀標題化合物。
途徑2制備6-羥基-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅶ)和2-甲氧羰基-6-氧代十氫異喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅷ)將由載有3%銠的炭(1.0kg)和得自實施例2的化合物(13.2kg)溶于乙酸乙酯(67升)得到的混合物在氫氣壓力100psi約85℃下進行氫化。23小時后，反應混合物冷卻到室溫并過濾除去催化劑。催化劑餅用另外的乙酸乙酯(10升)洗滌，并合并乙酸乙酯過濾液。
由上段得到的乙酸乙酯溶液的試樣真空濃縮得到3.295g無色油狀物，這是C-6酮和C-6醇的混合物。該混合物用硅膠快速色譜分離，用二氯甲烷到二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)進行線性梯度淋洗，接著用乙酸乙酯淋洗，得到兩種產物。含第一種產物的各部分合并并真空濃縮得到1.18g化合物Ⅷ。含第二種產物的各部分合并真空濃縮得到1.36g化合物Ⅶ。
實施例4(3S，4as，8aR)-(-)2-甲氧羰基-6-氧代十氫異喹啉-3-羧酸乙酯((-)-Ⅷb)A.制備2-甲氧羰基-6-氧代十氫異喹啉-3-羧酸實施例3B的化合物(1.913kg)添加到在乙醇(8L)中的21%乙醇鈉溶液(509g)中。形成的溶液加熱回流6小時，然后冷卻到室溫持續24小時。該溶液用5N氫氧化鈉溶液(2.4L)處理，并把溫度保持在約25℃到約40℃2小時。反應混合物真空濃縮除去乙醇。殘留物用叔-丁基甲基醚萃取二次(每次5L)，并且通過添加濃鹽酸(1.7L)將水相的PH值調節到約1.5到約2.5之間。用乙酸乙酯(4×3L)從水溶液中將標題化合物萃取出來。合并的乙酸乙酯萃取液用FLORISIL(960g)和硫酸鈉(960g)處理。乙酸乙酯濾液中含有標題化合物，將不作進一步處理直接用于下一步。
B.制備(3S，4as，8aR)-(-)-2-甲氧羰基-6-氧代十氫異喹啉-3-羧酸α-甲基芐基胺鹽在溫度約25℃至約30℃之間，一小時內向實施例4A得到的乙酸乙酯濾液中加入R-(+)-α-甲基芐基胺。生成的漿液在室溫下放置24小時，然后過濾收集沉淀。固體物用數批乙酸乙酯漂洗直到漂洗液無色。過濾餅在真空烘箱中溫度約45-50℃下干燥。該過濾物在溫度為約45℃到約50℃用10體積的乙酸乙酯重新漿化(reslurried)約4小時，使溶液冷卻到環境溫度，過濾分離固體物質。該固體在約45℃到約50℃真空干燥得到1.092kg標題化合物。D＝-57.0°(C＝1，H2O)對C20H28N2O5分析的計算值C，63.81;H，7.50;N，7.44。實測值C，63.87;H，7.33;N，7.33。
C.制備(3S，4as，8aR)-(-)-2-甲氧羰基-6-氧代十氫異喹啉-3-羧酸乙酯((-)-Ⅷb)實施例4B的化合物(50g)和乙腈(250ml)組成的混合物用三乙胺(26.8g)和溴乙烷(73g)處理。形成的混合物加熱回流讓反應物溶解。約一到約2小時后，使反應物冷卻到室溫并真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯(250ml)處理。過濾形成的混合物并另外用乙酸乙酯漂洗固體。濾液用3N鹽酸萃取，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮得到34.9g標題化合物。D＝-51.3°(C＝1，CH2CL2)對C14H21NO5分析的計算值C，59.35;H，7.47;N，4.94。實測值C，59.11;H，7.20;N，4.90。
D.制備(3R，4aR，8aS)-(+)-2-甲氧羰基-6-氧代十氫異喹啉-3-羧酸乙酯((+)-Ⅷb)標題化合物是用實施例4A的外消旋混合物與S-α-甲基芐基胺按實施例4B和4C描述的步驟制備的。
實施例5(3SR，4aSR，8aRS)2-甲氧基羰基-6-氧代十氫異喹啉-3-羧酸乙酯((+)-Ⅷb)A.制備6-羥基-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯實施例2的化合物(158.9g)和載有5%釕的氧化鋁(80g)溶于乙醇(1760ml)形成的混合物在2000psi的壓力下氫化。在約180℃反應16小時后，冷卻后的反應混合物通過CELITE過濾，濾液真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯稀釋。該混合物通過CELITE過濾，并真空濃縮得到156.7g標題化合物。
B.制備2-甲氧羰基-6-氧代十氫異喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅷ)溶于二氯甲烷(300ml)的實施例5A化合物(156.7g)的溶液添加到由氯酪酸吡啶鎓鹽(260.5g)和在二氯甲烷(1400ml)中的粉未狀4 分子篩組成的混合物中，在加入醇前攪拌該混合物1小時。兩小時后，反應混合物用乙醚稀釋并通過CEEITE層和硅膠層過濾。用乙醚洗滌固體，合并乙醚溶液真空濃縮。殘留物溶于乙醚，經CELITE和硅膠過濾，濾液真空濃縮得到Ⅷa和Ⅷb的混合物128.8g(Ⅷa∶Ⅷb＝78∶22)。
C.制備(3SR，4aSR，8aRS)-(±)2-甲氧羰基-6-氧代十氫異喹啉-3-羧酸乙酯(Ⅷb)溶于乙醇(1000ml)的實施例5B混合物(128.8g)的溶液用溶于乙醇(100ml)的氫化鈉(1.82g)溶液處理，形成的混合物加熱回流。1 1/2 小時后，使該混合物冷卻到室溫并真空濃縮。殘留物溶入二氯甲烷/乙醚(1∶1)，用10%硫酸氫鈉水溶液洗滌。水相用乙醚萃取，合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物在WATERS PREP 500 LC硅膠色譜上純化，用己烷到25%乙酸乙酯/己烷線性梯度淋洗，得到Ⅷa和Ⅷb的混合物106.9g(Ⅷa∶Ⅷb＝13∶87)。用乙醚重結晶該混合物得到67.0g標題化合物。
熔點78-79℃1H NMR(DMSO)δ4.76(d，1H)，4.124(q，2H)，3.80(d，1H)，3.61(s，3H)，3.21(bd，1H)，2.65(dd，1H)，2.43(dt，1H)，2.19(m，1H)，2.14(m，2H)，1.98(ddd，1H)，1.85(m，1H)，1.75(m，1H)，1.65(dt，1H)，1.20(t，3H).
對C14H21NO5分析的計算值C，59.35;H，7.47;N，4.94。實測值C，59.62;H，7.61;N，4.97。
實施例6(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-(2-羧乙基)-十氫異喹啉-3-羧酸(11)A.制備2-甲氧羰基-6-(甲氧亞甲基)十氫異喹啉-3-羧酸乙酯首先用THF和戊烷洗滌，然后在室溫真空干燥過的氯化(甲氧甲基)三苯基鏻(37.8g)，在0℃懸浮于四氫呋喃(150ml)中，向其中加入溶于THF(100ml)的IM雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉。30分鐘后該溶液在約0℃加到溶于THF(100ml)的實施例5C化合物(20.2g)溶液中。該反應溶液加入水(150ml)驟冷。形成的溶液用乙醚(150ml)稀釋，分離有機相并用水(150ml)洗。合并的水相用乙醚(2×150ml)萃取。合并的有機溶液用鹽水洗，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮至干。殘留物懸浮于乙酸乙酯/己烷(1∶1)中，形成的懸浮液在室溫攪拌10分鐘，過濾，濾液真空濃縮。固體物再次懸浮于乙酸乙酯/己烷(1∶1)中，室溫攪拌，并過濾。乙酸乙酯/己烷過濾液被合并并真空濃縮。產物在WATERS PREP 500 LC硅膠色譜上純化，使用己烷到25%乙酸乙酯/己烷8L梯度淋洗，得到20.9g標題化合物。
B.制備6-(乙基2-羧乙烯基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯實施例6A化合物(3.33g))加到THF(58ml)和1N鹽酸(85ml)的混合物中。四小時后，該溶液在二氯甲烷(125ml)和水(100ml)之間分配。分離有機相，水相另外用二氯甲烷(2×65ml)萃取。合并的有機溶液用飽和的碳酸氫鈉(50ml)洗滌。硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物溶于THF(10ml)并用于下段，不作進一步純化。
先用己烷洗滌過的氫化鈉(0.6g)懸浮于THF(20ml)，向其中加入乙酸三乙基膦(3.36g)。在室溫30分鐘后，該混合物用前段得到的THF溶液處理。在室溫下放置半小時后，反應混合物依次用水(25ml)和乙醚處理。分離有機相，水相用乙醚萃取(2次)。合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物不進行純化處理，用于下一步驟。
C.制備6-(乙基2-羧乙基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯在乙醇(96ml)中的實施例6B化合物(3.9g)和炭載5%鈀(1.0g)的混合物在氫氣壓力為60psi、室溫下氫化。三小時后，混合物經CELITE過濾，用乙醚洗滌CELITE濾餅，合并的濾液真空濃縮。殘留物在LOBAR C柱上色譜純化，用25%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到含非對映體的各洗脫液部分，包括3SR，4aRS，6RS，8aRS(第三部分)和3SR，4aRS，6SR，8aRS(第一部分)和它們的混合物(第二部分)。標題化合物的總產量為3.22g。
D.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-(2-羧乙基)十氫異喹啉-3-羧酸實施例6C的異構體3SR，4aRS，6SR，8aRS加到6N鹽酸(50ml)中，形成的混合物加熱回流過夜。反應混合物冷卻到室溫然后真空濃縮。殘留物在DOWEX 50×8(100-200目)上通過離子交換色譜法純化，用10%吡啶/水洗脫，得到0.63g標題化合物。熔點190-191℃。
對C13H21O4·H2O分析的計算值C，57.12;H，8.48;N，5.12。實淆值C，57.14;H，8.30;N，5.07。
實施例7(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氫異喹啉-3-羧酸(4)和(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氫異喹啉-3-羧酸(5)A.制備6-甲酰基-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于THF(125ml)的實施例6A化合物(11.1g)溶液用1N鹽酸(160ml)處理。43/4小時后，反應混合物用水(100ml)稀釋，并用乙醚萃取(3次)。合并有機萃取液，用飽和碳酸氫鈉洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。該物質不作進一步純化立刻用于下一步。
B.制備6-羥甲基-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于乙醇(108ml)的實施例7A化合物(10.62g)的溶液冷卻到0℃并用氫硼化鈉(1.34g)處理。十分鐘后，該溶液真空濃縮。殘留物在10%硫酸氫鈉和二氯甲烷之間分配。分離有機相，水相另用二氯甲烷萃取(3次)。合并有機萃取液，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物不作進一步純化處理直接用于下一步、
C.制備6-溴甲基-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(225ml)的三苯基膦(14.05g)溶液用溴處理直到黃顏色不消褪(約8.56g)。另加三苯基膦直到該溶液變為無色。該溶液用溶于二氯甲烷(185ml)的實施例7B化合物(10.69g)和吡啶(5.65g)的溶液處理。在室溫下兩小時后，反應混合物用10%的硫酸氫鈉萃取。水相萃取液用乙醚萃取(3次)。乙醚萃取液與有機相合并，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用乙醚處理，沉淀的三苯基膦氧化物過濾除去。濾液真空濃縮，殘留物另加乙醚溶解使存留的痕量三苯基膦氧化物沉淀。過濾該混合物并真空濃縮濾液。殘留物在WATERS PREP 500 LC上通過硅膠色譜法純化，用10%乙酸乙酯/己烷到30%乙酸乙酯/己烷進行8-L梯度淋洗，得到含非對映異構體的各洗脫液部分，3SR，4aRS，6SR，8aRS(第三部分)和3SR，4aRS，6RS，8aRS(第一部分)以及它們的混合物(第二部分)。標題化合物總產量為10.73g。
D.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于無水乙腈(70ml)的實施例7C的異構體3SR，4aRS，6SR，8aRS(8.33g)，硫代四唑(2.58g)和三乙胺(4.65g)溶液被加熱到80℃。二十小時后，反應液在乙酸乙酯和10%硫酸氫鈉之間分配。分開各相，水相另用乙酸乙酯萃取(3次)。合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用硅膠快速色譜純化殘留物，用乙酸/乙酸乙酯/甲苯(4∶36∶60)洗脫。合并含標題化合物的各洗脫液部分并真空濃縮。殘留物用甲醇稀釋并真空濃縮，然后用氯仿稀釋并真空濃縮，得到8.91g標題化合物。
E.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十異喹啉-3-羧酸溶于6N鹽酸(100ml)的實施例7D化合物(8.91g)溶液加熱到90℃3小時，將溶液冷卻到室溫，過濾，濾餅用水和丙酮洗滌。固體在室溫真空下干燥約18小時，得到5.36g標題化合物鹽酸鹽。熔點285℃。
對C12H19N5O2S·HCl分析的計算值C，43.71;H，6.09;N，20.98。實測值C，43.43;H，6.17;N，20.77。
F.制(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[1(2)H-四唑-5-基硫代甲基]十氫異喹啉-3-羧酸從實施例7C得到的3SR，4aRS，6RS，8aRS異構體通過實施例7D和7E描述的方法轉變成標題化合物。標題化合物在DOWEX 50×8上進行離子交換色譜法純化，用10%吡啶/水洗脫。熔點257℃。
對C12H19N5O2S分析的計算值C，48.46;H，6.44;N，23.55;S，10.78。
實測值C，48.21;H，6.55;N，23.25;S，11.08。
實施例8(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[3-(1(2)H-四唑-5-基)-3-硫代丙-1-基]十氫異喹啉-3-羧酸(8)和(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[3-(1(2)H-四唑-5-基)-3-硫代丙-1-基]十氫異喹啉-3-羧酸(9)A.制備6-(芐氧羰基亞甲基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯先經己烷洗滌的，懸浮于四氫呋喃(200ml)中的氫化鈉(3.11g)用溶于四氫呋喃(50ml)的乙酸芐基二乙基鏻(22.2g)處理。30分鐘后，形成的清亮溶液用溶于四氫呋喃(80ml)的實施例5C化合物(20g)的溶液處理。在室溫下5小時后，反應液用水(100ml)和鹽水(100ml)處理。分離有機相，水相用乙醚(2×100ml)萃取。合并有機相，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥、過濾，真空濃縮。殘留物在WATERS PREP 500 LC上通過硅膠色譜法純化，用己烷到50%乙酸乙酯/己烷進行8-L梯度淋洗，得到26.3標題化合物。
B.制備6-羧甲基-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯在乙酸乙酯(270ml)中的實施例8A化合物(26.15g)和炭載5%鈀(5g)的混合物在室溫、氫氣壓力為60psi條件下進行氫化。4小時后，過濾除去催化劑，濾液真空濃縮。殘留物(20.5g)不作進一步純化用于下一步。
C.制備6-(2-羥乙基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯在0℃，溶于四氫呋喃(200ml)的8B化合物(20.5g)溶液用溶于四氫呋喃(61ml)的2M甲硼烷-甲基硫醚(borane-methylsulfide)溶液處理。4小時后，該溶液小心地用飽和碳酸氫鈉溶液處理。形成的混合物用乙醚(300ml)萃取，乙醚萃取液用飽和氯化鈉洗滌。碳酸氫鈉溶液用乙醚萃取(3次)，合并乙醚萃取液，用硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮，得到19.34g油狀標題化合物。該化合物不進行進一步純化用于下一步。
D.制備6-(2-溴乙基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(300ml)的三苯基膦(24.3g)溶液被冷卻到0℃并用溴(14.9g)處理。另加三苯基膦直到該溶液變成無色。該溶液用溶于二氯甲烷(225ml)的實施例8C化合物(19.34g)和吡啶(9.76g)溶液處理。在0℃15分鐘后，反應液用10%硫酸氫鈉萃取(2次)。另加水溶解已形成的沉淀，然后該水溶液用乙醚洗滌(2次)。合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用乙醚稀釋，通過過濾除去三苯基膦氧化物沉淀。該步驟重復兩次。殘留物在WATERS PREP 500 LC上通過硅膠色譜法純化，用己烷到30%乙酸乙酯/己烷線性梯度淋洗，得到含非對映異構體3SR，4aRS，6RS，8aRS(第一部分)和3SR，4aRS，6SR，8aRS(第三部分)、以及它們的混合物(第二部分)的各洗脫液部分。合并含3SR，4aRS，6RS，8aRS異構體的洗脫液部分并真空濃縮得到3.71g。合并含3SR，4aRS，6SR，8aRS異構體的洗脫液部分并真空濃縮得到5.27g。
E.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-[3-(1(2)H-四唑-5-基)-3-硫代丙-1-基]-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于乙腈(18ml)的實施例8D 3SR，4aRS，6SR，8aRS異構體(2.0g)、硫代四唑(0.6g)和三乙胺(1.5ml)的溶液加熱到85℃約18小時。在繼續加熱條件下另向反應液加入硫代四唑(0.12g)和三乙胺(0.2ml)。四小時后，反應液被冷卻并如實施例7D相同方式處理。殘留物經硅膠快速色譜純化，用乙酸/乙酸乙酯/己烷(4∶36∶60)洗脫，得到2.05g標題化合物。
F.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-[3-(1(2)H-四唑-5-基)-3-硫代丙-1-基]-十氫異喹啉-3-羧酸溶于6N鹽酸(25ml)的實施例8E化合物(1.9g)加熱回流約18小時。讓反應液冷卻到室溫并真空濃縮。殘留物在DOWEX 50×8-100上通過離子交換色譜法純化，用10%吡啶/水洗脫。含標題化合物的各洗脫液部分合并并真空濃縮。殘留物用水稀釋，引起標題化合物結晶。過濾分離結晶物并用水、丙酮、乙醚洗滌濾餅。母液真空濃縮，殘留物作同樣處理得到二次結晶。合并結晶物在真空、60℃干燥，得到0.94g標題化合物。熔點185℃。
對C13H21N5O2S·0.5H2O·0.25C3H6O分析的計算值C，49.30;H，7.07;N，20.90。實測值C，49.48;H，6.98;N，21.25。
G.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-[3-(1(2)H-四唑-5-基)-3-硫代丙-1-基]十氫異喹啉-3-羧酸實施例8D的3SR，4aRS，6RS，8aRS異構體用描述于實施例8E和F相同步驟轉變為標題化合物。熔點201℃。
對C13H21N5O2S·0.8H2O分析的計算值C，47.92;H，6.99;N，21.49。實測值C，47.95;H，6.91;N，21.47。
實施例9(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[N-(1(2)H-四唑-5-基)甲基甲酰胺基]-十氫異喹啉-3-羧酸(3)A.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-(氰甲基)胺基-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于乙醇(100ml)中的實施例5C的化合物(8.0g)和氨基乙腈鹽酸鹽(25.15g)溶液在室溫用粉未狀4
分子篩(8.0g)處理。20分鐘后，該混合物用氰基氫硼化鈉(1.7g)處理。在室溫下18小時后，反應混合物經CELITE過濾，用乙醇洗滌固體。濾液真空濃縮。殘留物溶于二氯甲烷并用15%氫氧化鈉洗滌該溶液。分離各相，水相用二氯甲烷和乙醚(2次)萃取。合并有機萃取液，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用硅膠快速色譜純化，用乙酸乙酯/己烷/甲醇(50∶49∶1)洗脫，得到7.0g標題化合物。
B.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-[N-(氰甲基)甲酰胺基]-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于干燥的THF(100ml)中的實施例9A化合物(1.5g)溶液用甲酸乙酸酐(formic acetic anhydride)(1.3g)處理。在室溫一小時后，反應溶液真空濃縮。殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。分離各相，有機相用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。殘留物溶入乙酸乙酯并真空濃縮。該步驟重復四次。殘留物用硅膠快速色譜純化，用甲醇/己烷/乙酸乙酯(2∶23∶75)洗脫，得到1.0g標題化合物。
C.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-[N-(1(2)H-四唑-5-基)甲基甲酰胺基]-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯將實施例9B化合物和三丁基疊氮化錫(10ml)的混合物加熱到80℃。四天后，反應混合物中另加三丁基疊氮化錫(3ml)。再過三天后，反應混合物冷卻到室溫并用乙醚(100ml)稀釋。該溶液用氣體氯化氫處理得到白色固體。該混合物用乙腈(100ml)稀釋并用己烷萃取(5次)。乙腈相真空濃縮得到白色標題化合物固體。
D.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[N-(1(2)H-四唑-5-基)甲基甲酰胺基]-2-羧甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸溶于乙醇(50ml)的實施例9C化合物(1g)溶液用1N氫氧化鈉(2.75ml)處理。約18小時后，反應混合物真空濃縮。殘留物溶于乙酸乙酯并另加乙醇(1ml)，然后加入己烷直到該溶液變成混濁狀。形成的溶液放置在冰箱中4小時。除去液體，結晶用己烷漂洗(三次)。結晶物溶于丙酮并真空濃縮。殘留物溶于乙醇(20ml)并用1N氫氧化鈉(5ml)處理。約18小時后，將溶液PH值調到PH4.0，形成的混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分開各相，并且水相用乙酸乙酯萃取(三次)。水層真空濃縮得到標題化合物。
E.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[N-(1(2)H-四唑-5-基)甲基甲酰胺基]十氫異喹啉-3-羧酸溶于氯仿(10ml)的實施例9D化合物溶液用碘代三甲基甲硅烷(1.1ml)處理，形成的溶液加熱回流。兩小時后，反應混合物冷卻至室溫。該混合物在水和乙醚間分配。分離各相，水相用乙醚萃取(三次)，然后真空濃縮。殘留物在DOWEX 50×8上通過離子交換色譜法純化，用10%吡啶/水洗脫，得到110mg標題化合物。熔點117-122℃。
對C13H20N6O3·1.3H2O分析的計算值C，47.06;H，6.86;N，25.33。實測值C，46.63;H，6.71;N，25.98。
實施例10(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[(1(2)H-四唑-5-基)丙-1-基]十氫異喹啉-3-羧酸(6)A.制備6-次甲基(Methylidine)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溴化甲基三苯基鏻(76.3g)加到THF(800ml)中。該混合物在室溫攪拌15分鐘，然后過濾。濾液在約50℃真空濃縮30分鐘至干。殘留物懸浮于THF(220ml)并將形成的混合物冷卻至0℃。該冷卻的混合物用溶于THF(213.6ml)的1M雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉處理。15分鐘后，形成的溶液加到溶于THF(320ml)的實施例5C外消旋化合物(43.23g)冷(0℃)溶液中，直到淡黃色不消褪。反應混合物用水(250ml)和乙醚(500ml)處理，分離各相。有機相用水(10ml)萃取，并且水相用乙醚萃取(2次)。合并有機相，干燥，真空濃縮。殘留物懸浮于25%乙酸乙酯/己烷，形成的混合物在室溫攪拌。1小時后，過濾該混合物，用25%乙酸乙酯/己烷漂洗固體。濾液真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜純化，用25%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到40.67g標題化合物。
B.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-羥甲基-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于THF(285ml)的實施例10A化合物(40.67g)冷(0℃)溶液用10M甲硼烷一甲基硫醚溶液(9.7ml)處理。在0℃兩小時后，讓反應物升溫到室溫。21/2小時后，反應混合物冷卻到0℃并用乙醇(25ml)、3N氫氧化鈉(200ml)和30%過氧化氫(200ml)處理。在0℃30分鐘后，使反應混合物升溫到室溫。在室溫下二小時后，該混合物用乙醚萃取(3次)。合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物在WATERS PREP 500 LC上通過硅膠色譜法純化，用己烷到60%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到40.36g標題化合物。
C.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-甲酰-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(250ml)的二甲亞砜(22.1ml)溶液被冷卻到-78℃并用草酰氯(13.05ml)處理。5分鐘后，該冷卻溶液用溶于二氯甲烷(150ml)的實施例10B化合物(37.34g)溶液處理。15分鐘后，該混合物用三乙胺(86.9ml)處理。在-78℃45分鐘后，使反應混合物升溫到室溫并用10%硫酸氫鈉(500ml)和乙醚(500ml)處理。分離各相并用乙醚萃取水相(2次)。合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物不做進一步純化用于下一步。
D.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-(芐基2-羧亞乙基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯先經己烷洗滌、懸浮于THF(50ml)的氫化鈉(1.13g)加到乙酸芐基二乙基鏻(1.8g)中。在室溫下15分鐘后，該混合物冷卻到約0℃。該冷卻混合物用溶于四氫呋喃(25ml)的實施例10C化合物(5.60g)溶液處理。15分鐘后，使反應混合物升溫到室溫。該混合物用水和乙醚處理。分離有機相，水相用乙醚萃取(2次)。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜法純化，用35%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到7.35g標題化合物。
E.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-(2-羧乙基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯在乙酸乙酯中的實施例10D化合物(7.21g)和炭載5%鈀(2.5g)混合物在室溫，氫氣壓力為60psi下加氫。4小時后，該混合物經CELITE過濾，濾液真空濃縮得6.18g標題化合物和起始原料的混合物。該混合物進行第二次加氫得到標題化合物。該產物不進行進一步純化直接用于下一步。
F.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-(3-羥丙-1-基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于THF(40ml)的實施例10E化合物(5.7g)溶液用溶于THF(17ml)的2M甲硼烷一甲基硫醚溶液處理。在0℃三小時后，該溶液用水處理。操作與實施例8C描述相同。殘留物用快速硅膠色譜法純化、用50%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3.71g標題化合物。
G.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-(3-氰丙-1-基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(10ml)的三苯基膦(3.15g)溶液被冷卻到0℃并用溴(1.92g)處理。另加三苯基膦直到該溶液變成無色。該溶液用溶于二氯甲烷(10ml)的實施例10F化合物(1.96g)和吡啶(1.5ml)溶液處理。使反應混合物升溫到室溫。在室溫2小時后，該反應液用10%硫酸氫鈉萃取(二次)。另加水溶解形成的沉淀，然后合并的水相用乙醚洗滌。合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用乙醚稀釋，三苯基膦氧化物沉淀過濾除去。該步驟重復兩次。
將上段的產物及氰化鈉(0.59g)溶于二甲亞砜(10ml)的溶液加熱到60℃。兩小時后，讓該溶液冷卻到室溫并用50%鹽水(50ml)處理。形成的混合物用二氯甲烷萃取(5次)并用乙醚萃取。合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜法純化，用50%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.72g標題化合物。
H.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[(1(2)H-四唑-5-基)丙-1-基]十氫異喹啉-3-羧酸實施例10G的化合物(1.62g)和三苯基疊氮化錫(4.1g)的混合物加熱到90℃。三天后，該混合物用6N鹽酸(50ml)處理，生成的混合物加熱至100℃。約18小時后，使該反應混合物冷卻至室溫并用二氯甲烷和乙醚萃取。水相真空濃縮。殘留物在DOWEX 50×8-100上通過離子交換色譜法純化，用10%吡啶/水洗脫，得到390mg標題化合物。熔點207℃。
對C14H23N5O2·0.75H2O分析的計算值C，54.79;H，8.05;N，22.82;實測值C，55.08;H，7.85;N，22.86。
實施例11(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[(1(2)H-四唑-5-基)甲氧甲基]十氫異喹啉-3-羧酸(7)A.制備6-羥甲基-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于1N鹽酸(85ml)和乙腈(335ml)中的實施例6A化合物(20g)溶液在室溫放置。45小時后，該反應物在乙醚(1L)和飽和碳酸氫鈉(200ml)之間分配。分離各相，水相用乙醚萃取(3×80ml)。合并有機相，干燥，過濾，真空濃縮。
溶于乙醇(170ml)的上段殘留物溶液冷卻到0℃。該冷卻液用氫硼化鈉(2.4g)處理。十分鐘后，反應液真空濃縮。該殘留物在飽和碳酸氫鈉和二氯甲烷之間分配。干燥有機相，過濾并真空濃縮得到油狀標題化合物。該物質不經進一步純化用于下一步。
B.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)和(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-(氰甲氧)甲基-2-甲氧羰基-十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(50ml)的實施例11A化合物(4.79g)和N，N-二異丙基乙基胺(5.2g)溶液冷卻到0℃并用氯甲基甲基醚(1.54g)處理。反應混合物保持在約0℃30分鐘，然后使反應混合物升溫到室溫。約三小時后，另加入氯甲基甲基醚(0.5ml)。約18小時后，該反應液用10%硫酸氫鈉處理。分離各相，水相用乙醚萃取(2次)。合并有機相，干燥，過濾并真空濃縮。殘留油狀物溶于二氯甲烷(50ml)，形成的溶液用三甲基甲硅烷基氰化物(9.63ml)處理。該溶液冷卻到0℃并用三氟化硼醚合物(5.92ml)處理。使形成的溶液升溫至室溫。在室溫下1小時后，反應混合物用10%碳酸鉀(100ml)處理。分離各相，水相用二氯甲烷(2次)和乙醚萃取。合并有機相，用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜法純化，用35%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到各非對映異構體，3SR，4aRS，6SR，8aRS(第二部分)和3SR，4aRS，6RS，8aRS(第一部分)。標題化合物的總產量2.85g。
C.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[(1(2)H-四唑-5-基)甲氧基甲基]十氫異喹啉-3-羧酸由實施例11B得到的異構體(3SR，4aRS，6SR，8aRS)(1.95g)和三丁基疊氮化錫(3.83g)組成的混合物加熱到80℃。三天后，反應混合物用6N鹽酸(20ml)處理并加熱到90℃。約18小時后，讓反應混合物冷卻到室溫。含白色沉淀的冷卻混合物用乙醚稀釋并過濾。固體用乙醚(3次)和丙酮洗滌，然后在60℃真空干燥，得到1.16g標題化合物。熔點263℃。
對C13H21N5O3·HCl分析的計算值C，47.06;H，6.68;N，21.11。實測值C，46.80;H，6.85;N，21.07。
實施例12(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[(1(2)H-四唑-5-基)丁-1-基]十氫異喹啉-3-羧酸(10)A.制備6-(3-氧代丙-1-基)-2-甲氧羰基-十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(10.2ml)的二甲基亞砜(0.98g)的溶液冷卻到-78℃并用草酰氯(0.53ml)處理。兩分鐘后，溶于二氯甲烷(6ml)的實施例10F化合物(1.65g)溶液加到該冷溶液中。15分鐘后，該反應液用三乙胺(3.5ml)處理，使形成的混合物在45分鐘內升溫到室溫。該反應混合物接著用10%亞硫酸氫鈉和乙醚處理。分離各相，水相用乙醚萃取(2次)。合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物不經進一步純化用于下一步。
B.制備6-(4-氰基丙-3-烯-1-基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯先用己烷洗滌過的氫化鈉(0.28g，60%)在THF(7.5ml)中的懸浮液冷卻至0℃。在0℃用二乙基氰基甲基膦酸酯(1.25g)處理該冷卻的混合物。30分鐘后，用實施例12A的化合物(1.72g)在無水THF(5ml)中的溶液處理該混合物，并使得到的混合物升溫至室溫。30分鐘后，用水(30ml)處理反應混合物，并用乙醚萃取(3次)。合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。殘余物不經進一步純化直接用于下一步驟。
C.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-(4-氰基丁-1-基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于甲醇(50ml)的實施例12B化合物(1.76g)的溶液用鎂(2.45g)處理。4小時后，反應混合物用1N鹽酸(250ml)處理，形成的混合物用乙醚萃取(3次)。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜法純化，用35%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到兩種產物。含第一種產物也就是標題化合物的部分經真空濃縮得到0.56g。含第二種產物也就是標題化合物的甲酯的部分合并得到0.41g。這些產物被合并用于下一步。
D.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[(1(2)H-四唑-5-基)丁-1-基]十氫異喹啉-3-羧酸由實施例12C的化合物(0.97g)和三丁基疊氮錫(1.78g)組成的混合物加熱到60℃。三天后，該混合物用6N鹽酸(60ml)處理并加熱到100℃。加熱18小時后，使該混合物冷卻到室溫。用乙醚對該混合物萃取(6次)，水相真空濃縮。殘留物在DOWEX 50×8上用離子交換色譜法純化，用10%吡啶/水洗脫。含標題化合物部分被合并并真空濃縮。殘留物用水稀釋并真空濃縮。重復該步驟。殘留物用水和丙酮混合物(1∶1)稀釋，過濾收集固體物質。該物質在60℃真空干燥，得到0.70g標題化合物。
對C15H25N5O2·1.3H2O分析的計算值C，54.46;H，8.41;N，21.17。實測值C，54.48;H，8.30;N，20.99。
實施例13(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-(2-磺乙基)十氫異喹啉-3-羧酸(12)A.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-(2-磺乙基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于乙醇(11ml)和水(18ml)的實施例8D中3SR，4aRS，6RS，8aRS異構體(1.8g)的溶液用亞硫酸鈉(0.64g)處理，形成的混合物加熱回流。加熱18小時后，向反應混合物中另加亞硫酸鈉(0.59g)。再過18小時后，反應液真空濃縮。殘留物在乙醚和水之間分配。分離各相，乙醚相用水萃取。合并水相并真空濃縮。該物質不經進一步純化用于下一步。
B.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-(2-磺乙基)十氫異喹啉-3-羧酸溶于6N鹽酸(80ml)的實施例13A化合物溶液加熱回流。18小時后，該溶液冷卻到室溫并真空濃縮。殘留物在BIO RAD AG1×8(氫氧化物形式)上用離子交換色譜法純化，用6N乙酸洗脫，得到0.88g標題化合物。熔點265℃。
對C12H21NO5S·0.25H2O分析的計算值C，48.71;H，7.32;N，4.73。實測值C，48.53;H，7.39;N，4.50。
實施例14(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(3-羥基異噁唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸(13)
A.制備3-溴-5-羥基甲基異噁唑由碳酸氫鉀(32.5g)、水(4.4ml)和乙酸乙酯(395ml)組成的混合物中加入炔丙醇(12.1g)。在7小時內，形成的混合物用溶于乙酸乙酯(44ml)的二溴甲醛肟(21.97g)處理。約18小時后，反應混合物用水(150ml)處理。分離各相，有機相用水和鹽水萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。該物質不經進一步純化用于下一步。
B.制備3-溴-5-羧基異噁唑溶于丙酮的實施例14A化合物(35.2g)的溶液用Jones試劑(950ml)處理。6小時后，反應混合物用異丙醇(1L)處理。形成的混合物經CELITE過濾，濾液真空濃縮。殘留物溶于乙醚并用水萃取。合并水萃取液并用乙醚萃取。合并的有機相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到34.1g標題化合物。
C.制備5-羧基-3-甲氧異噁唑由實施例14B化合物(34.1g)、氫氧化鉀(169g)、甲醇(580ml)和水(103ml)組成的溶液加熱回流。4小時后，讓反應混合物冷卻到室溫。該混合物用濃鹽酸(450ml)處理，并用水(350ml)稀釋。形成的溶液用乙醚萃取(6次)。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用甲苯和甲醇稀釋，真空濃縮得到20.2g標題化合物。
D.制備5-羥甲基-3-甲氧異噁唑溶于THF的實施例14C化合物(20.2g)溶液用三乙胺(14.3g)處理并冷卻到0℃。向該冷卻液中加入溶于THF(35ml)的氯甲酸異丁酯(19.3g)的溶液。1 1/4 小時后，過濾分離沉淀(210ml)并用THF洗滌，濾液被小心地加到溶于水(140ml)的氫硼化鈉(13.4g)的溶液中。4 1/2 小時后，反應混合物用1N鹽酸處理，形成的混合物用乙醚萃取。合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物在WATERS PREP 500LC上用硅膠色譜法純化，用35%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到9.10g標題化合物和1.38g 4-羥甲基-3-甲氧異噁唑。
E.制備5-溴甲基-3-甲氧異噁唑溶于二氯甲烷(425ml)的三苯基膦(27.7g)的溶液被冷卻到0℃，用溴(16.9克)處理直到黃色不消褪。另加三苯基膦直到黃色消失。該無色溶液用溶于二氯甲烷(11.4ml)中的實施例14D化合物(9.10g)和吡啶(11.2g)的溶液處理。十分鐘后，反應液用10%硫酸氫鈉萃取(2次)，合并有機相并用二氯甲烷萃取(2次)。合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜法純化，先用10%乙酸乙酯/己烷，接著用20%乙酸乙酯/己烷分步梯度洗脫。含標題化合物部分合并并真空濃縮得到10.8g。
F.制備[(3-甲氧異噁唑-5-基)甲基]磷酸二乙酯溶于甲苯(150ml)的實施例14E化合物(10.8g)的溶液用三乙基亞膦酸酯(18.7g)處理。該溶液加熱到約120℃。18小時后，反應液真空濃縮。殘留物在WATERS PREP 500LC上用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯到5%乙醇/乙酸乙酯進行線性梯度洗脫，得到11.77g標題化合物。
G.制備6-[2-(3-甲氧異噁唑-5-基)乙烯基]-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于THF(10ml)的實施例14F化合物(3.71g)的溶液冷卻到-17℃并用溶于THF(14.9ml)中的1M二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液處理。30分鐘后，該溶液用溶于THF(10ml)的7A化合物(3.15g)的溶液處理。讓形成的溶液升溫到室溫。1 1/2 小時后，反應液用水處理并用乙醚萃取。合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜法純化，用15%乙二醇二乙酸酯/甲苯洗脫，得到2.95g標題化合物。
H.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-[2-(3-甲氧異噁唑-5-基)乙基]-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯在乙酸乙酯(50ml)中的實施例14G化合物(2.33g)和炭載5%鈀(2.33g)的混合物在氫氣壓力為60psi下加氫。在室溫6小時后，反應混后物經CELITE過濾，濾液真空濃縮。殘留物用氯仿稀釋并真空濃縮。該殘留物用快速硅膠色譜法純化，用5%乙酸乙酯/甲苯到15%乙酸乙酯/甲苯線性梯度洗脫，得到1.0g標題化合物。
I.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-[2-(3-羥異噁唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸由實施例14H化合物(0.92g)和48%氫溴酸組成的混合物加熱回流。三小時后，讓反應混合物冷卻到室溫并真空濃縮。殘留物用水稀釋并真空濃縮。該殘留物用水稀釋并過濾分離固體。固體物質用丙酮洗滌并在室溫真空干燥，得到0.26g。該物質進一步用DOWEX50X8進行離子交換色譜純化，用10%吡啶/水洗脫，得到0.115g標題化合物。熔點256℃。
對C15H22N2O4·1.0H2O分析的計算值C，57.67;H，7.74;N，8.96。實測值C，57.78;H，7.75;N，9.07。
實施例15(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硫代乙基]十氫異喹啉-3-羧酸(14)A.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-[2-(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硫代乙基]-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于無水二甲基甲酰胺(92ml)的實施例7C的化合物(9.22g)的溶液用1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(3.09g)和三乙胺(6.19g)處理。形成的溶液加熱到100℃約18小時。冷卻的反應液用10%硫酸氫鈉(200ml)處理，并用氯仿/乙酸乙酯(1∶1)和乙醚萃取。合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物在真空加熱到50℃除去殘留的二甲基甲酰胺。該殘留物用WATERS PREP LC 2000進行硅膠色譜純化，用35%乙酸乙酯/己烷到乙酸乙酯線性梯度洗脫。合并含標題化合物部分并真空濃縮。殘留物用乙酸乙酯稀釋并用1N鹽酸和鹽水萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到9.37g標題化合物。
B.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-[2-(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)-2-硫代乙基]十氫異喹啉-3-羧酸在6N鹽酸(10ml)中的實施例15A化合物(1.77g)被加熱到100℃。約18小時后，反應混合物真空濃縮。殘留物用離子交換色譜純化，用10%吡啶/水洗脫。合并含標題化合物部分并真空濃縮。殘留物用水稀釋并真空濃縮。該步驟重復4次，然后殘留物真空干燥過夜。該物質溶于丙酮并加熱回流1小時。讓該混合物冷卻到室溫，過濾分離標題化合物。用丙酮和乙醚洗滌固體，然后在40℃真空干燥，得到0.37g標題化合物。
對C13H20N4O2S·2.0H2O分析的計算值C，46.97;H，7.27;N，16.85。實測值C，46.88;H，7.33;N，16.74。
實施例16(3SR，4aRS，6SR，8aRS)6-[(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰甲基]十氫異喹啉-3-羧酸(15)溶于二氯甲烷(105ml)的實施例15A化合物(9.37g)的溶液用3-氯過氧苯甲酸(13.25g)分三批在30分鐘內加入處理。在室溫約18小時后，反應混合物真空濃縮。用快速硅膠色譜法純化殘留物，先用50%乙酸乙酯/己烷(500ml)接著用乙酸乙酯(2L)分步梯度淋洗，得到8.98g清亮油狀物。
該清亮油狀物用6N鹽酸(250ml)處理并加熱到110℃。約18小時后，讓反應混合物冷卻到室溫并真空濃縮。殘留物溶入水(100ml)中，形成的溶液用乙醚萃取。分離各相，水相真空濃縮。殘留物用DOWEX 50X8離子交換色譜純化，用10%吡啶/水洗脫。含標題化合物部分合并并真空濃縮。殘留物用水稀釋并真空濃縮。該步驟重復兩次，殘留物真空濃縮約18小時。該殘留物用丙酮(250ml)稀釋并回流1小時。過濾分離標題化合物，然后用丙酮和乙醚洗滌。固體在60℃真空干燥約18小時得到3.56g標題化合物。
對C13H20N4O4S·H2O分析的計算值C，45.08;H，6.40;N，16.17。實測值C，45.40;H，6.31;N，16.39。
實施例17(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-[2-((N-甲磺酰)甲酰胺基)-乙基]十氫異喹啉-3-羧酸(16)A.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-[2-((N-甲磺酰)甲酰胺基)乙基]-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于無水THF(25ml)的1，1′-羰基二咪唑(1.9g)的溶液用溶于THF(25ml)的實施例10E化合物(4g)的溶液處理。形成的溶液加熱回流1小時，然后冷卻到室溫。該冷卻液用甲磺酰胺(1.11g)處理。十分鐘后，該溶液用溶于THF(10ml)的1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.8g)的溶液處理。約18小時后，該溶液用1N鹽酸(150ml)處理。形成的混合物用乙醚萃取。合并乙醚萃取液并用飽和碳酸氫鈉萃取。分離各相，水相用5N鹽酸酸化。酸化的水層用乙醚萃取。合并乙醚萃取液，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到4.35g標題化合物。
B.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-[2-((N-甲磺酰基)甲酰胺基)乙基]-2-甲氧羰基-十氫異喹啉-3-羧酸溶于乙醇(45ml)的實施例17A化合物溶液用1N氫氧化鈉(22.6ml)處理。在室溫18小時后，反應液真空部分濃縮除去乙醇。殘留物用乙酸乙酯萃取。水層用5N HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸鈉干燥，過濾并真空干燥得到3.7g標題化合物。該物質不經進一步純化用于下一步。
C.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-((N-甲磺酰基)甲酰胺基)-乙基]十氫異喹啉-3-羧酸溶于氯仿(40ml)的實施例17B化合物(3.7g)的溶液用碘代三甲基甲硅烷(11.4g)處理。該溶液加熱回流2小時，然后真空濃縮。殘留物用水(25ml)處理，用乙醚萃取并真空濃縮。用DOWEX 50X8-100離子交換純化，用10%吡啶/水洗脫，得到2.75g標題化合物。熔點208-215℃。
對C14H24N2O5S分析的計算值C，50.59;H，7.28;N，8.43。實測值C，50.36;H，7.47;N，8.55。
實施例18(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(N(1(2)H-四唑-5-基)甲酰胺基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸(17)A.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-[2-(N(1(2)H-四唑-5-基)甲酰胺基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于干燥THF(25ml)的實施例10E化合物(4g)溶液用溶于干燥THF(25ml)的1，1′-羰基二咪唑(1.9g)溶液處理。形成的溶液加熱回流1小時，并用5-氨基四唑(1g)處理。加熱回流18小時后，反應液冷卻到室溫。該冷卻液用1N鹽酸(150ml)處理，并用乙醚萃取。合并有機萃取液并用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。合并碳酸氫鹽水液萃取液，用5N鹽酸酸化并用乙醚萃取。合并乙醚萃取液，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到4.6g標題化合物。
B.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)6-[2-(N(-1(2)H-四唑-5-基)甲酰胺基)乙基]-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸溶于乙醇(45ml)的實施例18A化合物(4.4g)的溶液用1N氫氧化鈉(23.7ml)處理。在室溫18小時后，該溶液真空部分濃縮除去乙醇。殘留物用5N鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。合并有機相，用飽和氯化鈉萃取，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到3.9g標題化合物。
C.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(N-(1(2)H-四唑-5-基)甲酰胺基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸溶于氯仿(45ml)的實施例18B化合物(3.9g)的溶液用碘代三甲基甲硅烷(12.3g)處理。形成的溶液加熱回流2小時，該溶液真空濃縮并用水(30ml)處理殘留物。該混和物用乙醚萃取，然后水層真空濃縮。殘留物用DOWEX 50X8-100離子交換色譜純化，用10%吡啶/水洗脫，得到3.1g標題化合物。熔點＞220℃。
對C14H22N6O3·2.3H2O分析的計算值C，46.22;H，7.37;N，23.10。實測值C，46.13;H，7.65;N，23.14。
實施例19(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-甲基乙基]十氫異喹啉-3-羧酸(18)A.制備2-甲氧羰基-6-三氟甲磺酰八氫異喹啉-3-羧酸乙酯雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰溶液(100ml，溶于THF的1M溶液)加入無水THF(180ml)中并冷卻到-78℃，用溶于無水THF(180ml)并冷卻到-78℃，用溶于無水THF(60ml)的實施例5C外消旋體化合物(25.8g)溶液處理。在-78℃一小時后，該冷卻液用溶于THF(100ml)的N-苯基三氟甲磺酰亞胺(32.5g)溶液處理。讓該溶液升溫到室溫。約3小時后，反應液用乙醚(100ml)稀釋并用10%硫酸氫鈉萃取。合并水相萃取液并用乙醚萃取(3次)。合并有機相，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用WATERS PREP 500 LC硅膠色譜純化，用己烷到25%乙酸乙酯/己烷8-L梯度洗脫，得到24.4g標題化合物。
B.制備6-(2-氰基-1-甲基乙烯基)-2-甲氧羰基八氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于二甲基甲酰胺(21ml)的實施例19A化合物(2.5g)溶液(在使用前用氮氣脫氣)，用丁烯腈(1g)、三乙胺(2.1g)和氯化二(三苯基膦)鈀(Ⅱ)(97mg)處理。該混合物在氮氣下加熱到約70℃到約80℃。在約75℃約18小時后，反應混合物用水(100ml)處理。該混合物用乙醚/己烷(1∶1)萃取。合并有機萃取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜純化，用25%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.17g標題化合物。
C.制備6-(2-氰基-1-甲基乙基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯在乙醇(80ml)中的實施例19B化合物(1.1g)和炭載5%鈀的混合物在氫氣壓力為60psi室溫下進行加氫。6小時后，過濾除去催化劑并真空濃縮濾液。殘留物溶于乙酸乙酯，形成的溶液通過0.2μ ACCODISC過濾。殘留物用快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)到乙酸乙酯/己烷(3∶7)進行線性梯度洗脫，得到0.66g標題化合物。
D.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-甲基乙基]十氫異喹啉-3-羧酸實施例19C化合物(600mg)加入三丁基疊氮化錫(1.18g)中，該混合物加熱到約80℃。4天后，該混合物用6N鹽酸(5ml)處理并加熱回流。加熱18小時后，讓該混合物冷卻到室溫。用乙醚萃取該混合物，水相真空濃縮。殘留物用DOWEX 50X8-100離子交換色譜純化，用10%吡啶/水洗脫，得到0.37g標題化合物。
對C14H23N5O2·1.1H2O分析的計算值C，53.69;H，8.11;N，22.36。實測值C，53.63;H，8.01;N，22.16。
實施例20
(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-苯乙基]十氫異喹啉-3-羧酸(19)A.制備6-(2-氰基-1-苯乙烯基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于二甲基甲酰胺(21ml)的實施例19A化合物(2.5g)的溶液(在使用前用氮氣脫氣)，用丁烯腈(1.94g)，三乙胺(2.1g)和氯化二(三苯基膦)鈀(Ⅱ)(97mg)處理。該混合物在氮氣氛下加熱到約70℃到約80℃。在約75℃加熱約18小時后，反應混合物用水(100ml)處理。該混合物用乙醚/己烷(1∶1)萃取。合并有機萃取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)到乙酸乙酯/己烷(3∶7)線性梯度洗脫，得到1.45g標題化合物。
B.制備6-(2-氰基-1-苯乙基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯在乙醇(85ml)中的實施例20A化合物(1.35g)和炭載5%鈀的混合物在室溫氫氣壓力為60Psi氫化。6小時后，過濾除去催化劑。真空濃縮濾液。溶入乙酸乙酯，經約0.2μ ACCODISC過濾。真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)到乙酸乙酯/己烷(2∶3)線性梯度洗脫，得到0.61g標題化合物。
C.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-1-苯乙基]十氫異喹啉-3-羧酸實施例20B化合物(0.59g)加入三丁基疊氮化錫(6g)中，該混合物加熱到約80℃。四天后，該混合物用6N鹽酸(5ml)處理并加熱回流。該混合物用乙醚萃取并且水相真空濃縮。殘留物用DOWEX 50X8-100離子交換色譜純化，用10%吡啶洗脫，得到0.38g標題化合物。
對C19H25N5O2·1.8H2O·0.25C3H6O分析的計算值C，58.95;H，7.54;N，17.40。實測值C，59.29;H，6.71;N，17.01。
實施例21(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(3-羥基-1，2，5-噻二唑-4-基)乙烯基]十氫異喹啉-3-羧酸(20)A.制備3-羥甲基-4-羥基-1，2，5-噻二唑溶于乙腈(270ml)的2-氨基-3-羥基丙酰胺鹽酸鹽(20.25g)溶液用N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(172g)處理。一小時后，該溶液冷卻到0℃并用三乙胺(20ml)處理。約5分鐘后，形成的溶液用溶于乙腈(113.25ml)的冷凝二氧化硫(30.75ml)溶液處理。加完二氧化硫溶液后，移去冰浴并讓反應混合物升溫到室溫。三小時后，反應混合物置入冰箱過夜。在室溫下2小時后，反應混合物用水(8.55ml)處理。十五分鐘后，形成的混合物真空濃縮。殘留物用水(400ml)處理并用二氯甲烷萃取。清除掉有機萃取液，水相真空濃縮。殘留物用THF(250ml)處理，在超聲浴中振蕩并過濾。THF濾液真空濃縮。該殘留物溶入熱丙酮(36ml)，形成的溶液用氯仿(165ml)處理。該混合物在蒸汽浴中濃縮到體積約165ml，然后過濾。濾液濃縮到約150ml，冷卻，超聲浴振蕩，冷凍，得到5.9g標題化合物。
B.制備3-羥基-4-碘甲基-1，2，5-噻二唑溶于無水乙腈(90ml)的實施例21A化合物(5.90g)溶液用N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(18.59g)和碘代三甲基甲硅烷(26.80g)處理。形成的溶液加熱到55℃15小時，然后讓其放置于室溫3 1/2 小時。真空濃縮反應混合物，并溶于氯仿(300ml)。用水洗滌有機溶液，再用1N亞硫酸氫鈉洗滌，再加入水洗滌。真空濃縮有機層，殘留物用乙腈(62ml)和水(6.4ml)處理。在室溫下40分鐘后，該混合物真空濃縮。殘留物用乙腈(8.3ml)處理，過濾，用乙腈洗滌固體物質。真空濃縮濾液，然后用水(20.8ml)處理。在室溫下15分鐘后，過濾該混合物，用水洗滌固體物質。該物質在60℃真空干燥，得到5.99g標題化合物。
C.制備3-二苯基甲氧基-4-碘代甲基-1，2，5-噻二唑溶于二氯甲烷(100ml)的實施例21B化合物(5.99g)的溶液用二苯基重氮甲烷(4.8g)處理。十分鐘后，另加入二苯基重氮甲烷。十分鐘后，反應液用乙酸處理，然后真空濃縮。殘留物用WATERS PREP 500 LC硅膠色譜純化，用己烷到50%乙酸乙酯/己烷8-L梯度洗脫，得到6.35g標題化合物。
D.制備3-(二乙基膦酰甲基)-4-二苯甲氧基-1，2，5-噻二唑溶于甲苯(120ml)的實施例21C化合物(6.05g)和亞磷酸三乙酯(4.92g)的溶液加熱回流。約18小時后，另加入亞磷酸三乙酯(0.25當量)。約三小時后，反應混合物冷卻到室溫并真空濃縮。殘留物用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，得到5.71g標題化合物。
E.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(3-二苯甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)乙烯基]-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯首先經己烷洗滌過的，懸浮于新蒸餾的四氫呋喃(25ml)中的氫化鈉(0.49g)冷卻到0℃，用溶于四氫呋喃(5ml)的實施例21D化合物(5.10g)溶液處理。約30分鐘后，該溶液用溶于四氫呋喃(15ml)的實施例7A化合物(3.45g)的溶液處理。讓該混合物升溫到室溫。30分鐘后，該反應用實施例14G描述的方法處理，得到5.43g標題化合物。
F.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(3-羥基-1，2，5-噻二唑-4-基)乙烯基]十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(119ml)的實施例21E化合物(5.43g)溶液冷卻到0℃并用三乙基甲硅烷(11.22g)和三氟乙酸(22.0g)處理。在0℃1小時后，反應混合物真空濃縮。殘留物用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫。含標題化合物部分真空濃縮。殘留物溶入氯仿并真空濃縮得到3.55g標題化合物。
G.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(3-羥基-1，2，5-噻二唑-4-基)乙烯基]十氫異喹啉-3-羧酸溶于6N鹽酸(約25ml)的實施例21F化合物(1.10g)溶液加熱到約90℃。約18小時后，反應液冷卻到室溫。該混合物用水(15ml)處理。通過加入5N氫氧化鈉將溶液PH值調到PH10。該溶液接著用5N鹽酸酸化(PH＝5)。過濾分離沉淀，用水、丙酮和乙醚洗滌。在室溫真空干燥，得到0.33g標題化合物。熔點239-242℃。
對C17H24N2O4分析的計算值C，63.73;H，7.55;N，8.74。實測值C，63.68;H，7.65;N，8.85。
實施例22(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸(1)A.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-(2-氰基-1-乙烯基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯先經己烷洗滌，懸浮于THF(185ml)中的氫化鈉(6.98g，60%)用氰甲基磷酸二乙酯(30.93g)處理。形成的混合物冷卻到0℃并用溶于THF(185ml)的實施例10C化合物(37.1g)的溶液處理。45分鐘后，反應混合物用10%硫酸氫鈉(200ml)和乙醚(400ml)處理。分離各相，水相用乙醚萃取(2次)，合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜純化，用35%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到37.84g標題化合物。
B.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-(2-氰乙基)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于甲醇(1150ml)的實施例22A化合物(37.8g)溶液用鎂(57.4g)處理。室溫下15分鐘后，反應混合物在冰-水浴中冷卻。1 1/2 小時后反應混后物用二氯甲烷(1.5L)處理并用CELITE過濾。濾液分成兩部分，每部分用10%硫酸鈉(2L)萃取。分離各相，水相用二氯甲烷(3次)和乙醚(1次)萃取。合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用WATERS PREP 500LC硅膠色譜純化，用己烷到35%乙酸乙酯/己烷線性梯度洗脫，得到含標題化合物及相應甲酯、以及它們的混合物部分。這些部分合并并真空濃縮，得到28g標題化合物和相應甲酯的混合物。
C.制備(3SR，4aRS，6RS，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸實施例22B化合物(27.96g)和三丁基疊氮化錫(57.96g)組成的混合物加熱到80℃。48小時后，該混合物用6N鹽酸(200ml)處理并加熱到90℃。加熱約18小時后，讓該混合物冷卻到室溫。該混合物用水處理并調節PH值到5。真空濃縮該混合物得到一個含白色沉淀溶液，過濾分離固體物質并用水和丙酮洗滌，得到13.42g標題化合物。熔點220℃。
對C13H21N5O2·0.5H2O分析的計算值C，54.15;H，7.69;N，24.29。實測值C，53.81;H，7.25;N，24.26。
實施例23(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸(2)A.制備6-甲酰-2-甲氧羰基十氫異唑啉-3-羧酸乙酯溶于乙腈(155ml)的實施例6A化合物(28.85g)和1N鹽酸(52ml)溶液在室溫放置。4 1/2 小時后，反應混合物用乙醚(1.5L)和飽和碳酸氫鈉(500ml)稀釋。分離各相，水相用乙醚萃取(2次)。合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。該物質不經進一步純化用于下一步。
B.制備6-(2-氰乙烯基)-2-甲氧羰基十氫異唑啉-3-羧酸乙酯先經己烷洗滌過的懸浮于THF(114ml)中的氫化鈉(5.91g，60%)用氰甲基磷酸二乙酯(22.98g)處理。20分鐘后，該混合物冷卻到0℃。該冷卻反應液用溶于THF(143ml)的實施例23A化合物(27.56g)溶液處理，讓反應混合物升溫到室溫。1小時后，反應混合物用水(200ml)處理并用乙醚萃取。合并乙醚萃取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到33.79g標題化合物。該物質不經進一步純化用于下一步。
C.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯在乙醇(285ml)中的實施例22B化合物(9.17g)和炭載5%鈀(3.0g)混合物在室溫氫氣壓力為60Psi加氫。6小時后，真空濃縮該混合物。殘留物溶于乙酸乙酯，經CELITE過濾，濾液真空濃縮。該物質用氯仿稀釋，形成的混合物過濾，真空濃縮濾液。殘留物用WATERS PREP 500LC硅膠色譜純化，用己烷到50%乙酸乙酯/己烷線性梯度洗脫，得到含3SR，4aRS，6SR，8aRS和3SR，4aRS，6RS，8aRS非對映異構體部分以及含它們的混合物部分。標題化合物產量為0.74g。
D.制備(3SR，4aRS，6SR，8aRS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸實施例23C中3SR，4aRS，6RS，8aRS外消旋體混合物(0.74g)和三丁基疊氮化錫(1.52g)的混合物被加熱到80℃。66小時后，該混合物用6N鹽酸(11ml)處理并加熱到100℃。加熱約18小時后，讓該混合物冷卻到室溫并真空濃縮。殘留物用水(20ml)處理并加熱到約80℃幫助溶解。形成的混合物冷卻到室溫，經CELITE過濾，用水洗滌固體。濾液和洗液合并并真空濃縮。殘留物用DOWEX50X8離子交換色譜純化，用10%吡啶/水洗脫。含標題化合物部分被合并并真空濃縮，殘留物懸浮于丙酮，加熱回流1小時，并冷卻到室溫。形成的混合物被過濾，沉淀物用丙酮和乙醚洗滌。該物質在80℃真空干燥，得到0.36g標題化合物。熔點254-255℃。
對C13H21N5O2·0.5H2O·0.2C3H6O分析的計算值C，54.45;H，7.79;N，23.34。實測值C，54.36;H，7.41;N，23.33。
實施例24(3SR，4aR，6R，8aR)-(-)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸(21)A.制備5-(2-羥乙基)-1(2)H-四唑疊氮化鈉(34.4g)和甲苯(150ml)組成的混合物用三丁基氯化錫(153ml)處理。在室溫下15分鐘后，該混合物用3-羥基丙腈(48ml)處理。形成的混合物加熱到約90℃。20小時后，加入2摩爾當量6M HCl，形成的混合物加熱回流12小時。讓反應混合物冷卻到室溫并轉移到分液漏斗(sepratory funnel)。水相被分離并用1，2-二氯乙烷(4×50ml)和乙酸乙酯(100ml)洗滌。真空濃縮水層成為粘稠漿液。該物質用乙醇(180ml)處理并且固體(NaCl)通過過濾除去。濾液真空濃縮得到29.4g標題化合物。
B.制備溴化[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]三苯基鏻在二甲苯(76ml)中的實施例24A化合物(12.80g)用三苯基膦氫溴酸鹽(38.48g)處理。形成的粘稠漿液被加熱到約150℃，水被共沸蒸餾除去。二小時后，反應混合物冷卻到約100℃并用1，2-二氯乙烷(100ml)處理，形成的混合物在約100℃加熱30分鐘，然后冷卻到室溫。過濾該混合物得到18.1g標題化合物。濾液真空濃縮至干。通過對殘留物用乙酸乙酯重結晶另外得到標題化合物(22.3g)。
熔點222.2℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.82(m，15H)，4.26(m，2H)，3.30(m，2H).
13C NMR(d6-DMSO)δ135.08，135.05，133.73，133.59，130.34，130.17，118.11，116.97.
高分辯率質譜(FAB)對C21H20N4P+分析計算值359.14256。實測值359.14320。
C.制備(3S，4aR，8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙烯基]-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸由實施例4C化合物(0.65g)和實施例24B化合物(1.19g)及二甲基甲酰胺(10ml)組成的混合物冷卻到0℃。該冷卻的懸浮液用溶于THF(6.0ml)的1M二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液處理。在0℃二小時后，該形成的懸浮液用水(30ml)處理。該形成混合物用乙酸乙酯萃取(4×25ml)。水層用1M HCl酸化到PH2，然后另外用乙酸乙酯萃取(4×25ml)。合并乙酸乙酯液，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到標題化合物。
D.制備(3S，4aR，6R，8aR)-(-)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸由實施例24C化合物(0.220g)和炭載10%鈀(0.20g)和乙醇(5ml)組成的混合物在室溫氫氣壓力為50Psi加氫。約3天后，反應混合物經CELITE過濾，真空濃縮濾液，該殘留物用6M鹽酸(6ml)處理并加熱回流。約三小時后，反應混合物被冷卻到室溫。該混合物用乙酸乙酯萃取并真空濃縮水相得到0.179g標題化合物。熔點250-257℃。D＝-30.0°(C＝1，1N HCl)對C13H21N5O2·0.6H2O·0.1C3H6O分析的計算值C，53.98;H，7.77;N，23.66。實測值C，53.62;H，7.38;N，23.32。
實施例25(3S，4aR，6S，8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸(22)A.制備(3S，4aS，8aR)-2-甲氧羰基-6-(甲氧亞甲基)十氫異喹啉-3-羧酸乙酯先經溶于戊烷的THF洗滌并在室溫真空干燥的懸浮于四氫呋喃(35ml)中的氯化(甲氧甲基)三苯基鏻(11.9g)在0℃加到溶于THF(34.6ml)的1M二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液中。30分鐘后，該反應液被在0℃加到溶于THF(50ml)的實施例4C化合物(7.00g)溶液中。該反應通過加水驟冷。形成的溶液用乙醚稀釋，有機相被分離并用水洗滌。合并的有機溶液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物懸浮于乙酸乙酯/己烷(1∶1)，形成的懸浮液在室溫放置10分鐘，過濾，濾液真空濃縮。固體物質懸浮于另外的乙酸乙酯/己烷(1∶1)中，在室溫攪拌并過濾。合并乙酸乙酯/己烷過濾液并真空濃縮。產物用快速硅膠色譜純化，用35%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到6.72g標題化合物。
B.(3S，4aR，6R，8aR)-6-甲酰基-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于乙腈(200ml)中的實施例25A化合物(6.72g)溶液用1N鹽酸(50.5ml)處理并加熱到60℃。約18小時后，讓反應液冷卻到室溫。該混合物用飽和碳酸氫鈉處理，形成的混合物用乙醚萃取(3次)。合并的乙醚萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并真空濾縮得到5.66g標題化合物。
C.制備(3S，4aR，6S，8aR)-6-(2-氰乙烯基)-2-甲氧羰基十氫異唑啉-3-羧酸乙酯先經己烷洗滌，懸浮于THF(10ml)的氫化鈉(0.38g，60%)冷卻至0℃。該冷卻的懸浮液用氰甲基磷酸二乙酯(1.67g)在0℃處理。30分鐘后，讓該混合物升溫到室溫并用溶于THF(5ml)的實施例25B化合物(2.0g)溶液處理。15分鐘后，反應混合物用水(30ml)處理并用乙醚萃取(3次)。合并有機相并用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到2.11g標題化合物。
D.制備(3S，4aR，6S，8aR)-6-(2-氰乙基)-2-甲氧羰基十氫異唑啉-3-羧酸乙酯在乙酸乙酯(125ml)中的實施例25C化合物(62.6g)和炭載10%鈀(15.5g)混合物在常壓下加氫。在室溫下6小時后，經HYFLOW過濾除去催化劑，HYFLOW濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并的濾液在真空濃縮得到58.13g標題化合物。該化合物不經進一步純化用于下步。
E.制備(3S，4aR，6S，8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸實施例25D化合物(1.48g)和三丁基疊氮化錫(2.96g)組成的混合物加熱到80℃。三天后，反應混合物用甲苯(15ml)和另外的三丁基疊氮化錫(2g)處理，并繼續加熱。6天后，該反應用6N鹽酸(50ml)處理并加熱回流。加熱18小時后，讓反應液冷卻到室溫。該混合物用乙醚萃取(6次)，水相真空濃縮。殘留物用DOWEX 50X8離子交換色譜純化，用10%吡啶/水洗脫。合并含標題化合物部分并真空濃縮。殘留物用水稀釋并真空濃縮。重復此步驟。殘留物用丙酮稀釋并加熱回流。加熱1小時后，過濾該混合物并用乙醚洗滌固體。該固體物質在60℃真空干燥約18小時，得到1.13g標題化合物。熔點201-209℃。D＝+20.4°(C＝1，1N HCl)對C13H21N5O2·0.75H2O分析的計算值C，53.32;H，7.74;N，23.91。實測值C，53.29;H，7.80;N，24.09。
實施例26制備(3S，4aR，6S，8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氫異喹啉-3-羧酸(23)A.制備(3S，4aR，8aR)-6-亞甲基(Methylenyl)-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯由溴化甲基三苯基鏻(16.66g)、溶于THF(18ml)的二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉的1M溶液，以及實施例4C化合物(3.1g)進行如實施例10A描述反應得到標題化合物粗產物。該物質用快速硅膠色譜純化，用30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2.88g標題化合物。
B.制備(3S，4aR，6R，8aR)-6-羥甲基-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于THF(40ml)的實施例26A化合物(2.82g)冷溶液(0℃)用溶于THF(7.5ml)的甲硼烷-甲基硫醚2M溶液處理。3小時后，反應液用乙醚處理，并用3N氫氧化鈉(15ml)和30%過氧化氫(15ml)的混合物處理。在0℃15分鐘后，該混合物用10%硫酸氫鈉(40ml)處理。分離有機相，水相用乙醚萃取。合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜純化，用65%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.34g標題化合物。
C.制備(3S，4aR，6S，8aR)-6-溴甲基-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(18ml)的三苯基膦(2.23g)的溶液用溴處理直到黃顏色不消褪(1.14g)。另加三苯基膦直到溶液變成無色。該溶液用溶于二氯甲烷(5ml)的實施例26B化合物(1.33g)和吡啶(0.88g)處理。反應混合物保持在0℃25分鐘，然后恢復到室溫。在室溫25分鐘后，反應混合物用10%硫酸氫鈉(50ml)處理。分離有機相，水相用乙醚萃取。合并有機相，干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜純化，用35%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.40g標題化合物。
D.制備(3S，4aR，6S，8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于無水乙腈(12ml)中的實施例26C化合物(1.31g)、硫代四唑(0.41g)和三乙胺(0.73g)溶液加熱到80℃。18小時后，反應液用乙酸乙酯稀釋，形成的混合物用10%硫酸氫鈉萃取。分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取(二次)。合并有機相，干燥、過濾并真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜純化，用乙酸/乙酸乙酯/己烷(4∶36∶60)洗脫，合并含想要化合物部分并真空濃縮。殘留物用甲苯處理并真空濃縮，殘留物用甲醇處理并真空濃縮，接著用乙酸乙酯處理并真空濃縮。殘留物用氯仿處理，形成的混合物過濾，濾液真空濃縮得到1.37g標題化合物。
E.制備(3S，4aR，6S，8aR)-6-[2(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氫異喹啉-3-羧酸溶于6N鹽酸(20ml)的實施例26D化合物(1.30g)溶液加熱回流4小時。讓該溶液冷卻到室溫并真空濃縮。殘留物用DOWEX50X8-100離子交換色譜純化，用10%吡啶/水洗脫。含標題化合物部分真空濃縮。殘留物用丙酮處理，然后加熱回流0.5小時。冷卻后的混合物過濾，用丙酮和乙醚洗滌固體，然后在60℃真空干燥約18小時，得到0.73g標題化合物。熔點199-207℃。D＝-53.2°(C＝1，1N HCl)對C12H19N5O2S分析的計算值C，48.47;H，6.44;N，23.55。實測值C，48.37;H，6.74;N，23.80。
實施例27(3R，4aS，6R，8aS)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氫異喹啉-3-羧酸(24)標題化合物(0.81g)是用實施例26描述的方法，通過實施例4A的化合物制備的。
熔點165-172℃[α]D＝+49.3°(C＝1，1N HCl)
對C12H19N5O2S0.5H2O·0.1C5H5分析的計算值C，47.77;H，6.57;N，22.72。實測值C，47.97;H，6.75;N，22.75。
實施例28(3S，4aR，6R，8aR)-6[2(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氫異喹啉-3-羧酸(25)A.制備(3S，4aR，6R，8aR)-6-羥甲基-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于乙醇(19.5ml)的實施例25B化合物(1.92g)的溶液冷卻到0℃并用氫硼化鈉(0.24g)處理。20分鐘后，該溶液小心地用10%硫酸氫鈉(15ml)處理。形成的混合物用二氯甲烷(二次)和乙醚(二次)萃取。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到1.94g標題化合物。該物質不作進一步純化用于下一步。
B.制備(3S，4aR，6R，8aR)-6-溴代甲基-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于二氯甲烷(10.5ml)的三苯基膦(4.72g)的溶液用溴處理直到黃色不消褪(2.58g)。另加三苯基膦直到溶液變成無色。該溶液用溶于二氯甲烷(10.5ml)的實施例28A化合物(1.93g)和吡啶(1.53g)溶液處理，在室溫下二小時后，反應混合物用10%亞硫酸氫鈉萃取。水萃取液用乙醚萃取(3次)。乙醚萃取液和有機相合并，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用乙醚處理，沉淀的三苯基膦氧化物過濾除去。濾液真空濃縮，殘留物另用乙醚處理以沉淀存在的痕量三苯基膦氧化物。殘留物用快速硅膠色譜純化，用35%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1.56g標題化合物。
C.制備(3S，4aR，6R，8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于無水乙腈(13ml)的實施例28B化合物(1.56g)、硫代四唑(0.53g)和三乙胺(0.96g)溶液加熱到80℃。四小時后，反應液在乙酸乙酯和10%硫酸氫鈉之間分配。分離各相，水相用乙酸乙酯萃取(3次)。合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物分成兩部分并分別用經35乙酸乙酯/己烷平衡的CHROMATOTRON(4mm板)硅膠徑向色譜純化，用乙酸/乙酸乙酯/己烷(4∶36∶60)洗脫，得到1.14g標題化合物。
D.制備(3S，4aR，6R，8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-2-硫代乙基]十氫異喹啉-3-羧酸溶于6N鹽酸(50ml)的實施例28C化合物(1.14g)溶液加熱到100℃。加熱18小時后，反應液冷卻到室溫并真空濃縮。殘留物用DOWEX 50X8離子交換色譜純化，用10%吡啶/水洗脫。含標題化合物部分真空濃縮。殘留物用水處理并真空濃縮。重復此步驟。殘留物用丙酮處理，形成的混合物加熱回流1小時，冷卻到室溫后，過濾。固體物質用丙酮和乙醚洗滌，然后在60℃真空干燥得到1.97g標題化合物。D＝+34.6°(C＝1，1N HCl)對C12H19N5O2S·0.3H2O分析的計算值C，47.6;H，6.52;N，23.13。實測值C，47.35;H，6.23;N，23.10。
實施例29(3S，4aR，6S，8aR)-6-[(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰甲基]十氫異喹啉-3-羧酸(26)A.制備(3S，4aR，6S，8aR)-6-[2-(1(2)H-三唑-5-基)-2-硫代乙基]-2-甲氧羰基十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶于無水二甲基甲酰胺(23ml)的實施例26C化合物(2.80g)溶液用1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(0.94g)和三乙胺(1.88g)處理。形成的溶液在氮氣氛下加熱到100℃。4小時后，讓反應液冷卻到室溫并用10%硫酸氫鈉處理。形成的混合物用氯仿/乙酸乙酯(1∶1)萃取。合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜純化，用35%乙酸乙酯/己烷(500ml)，接著用75%乙酸乙酯/己烷(2L)分步梯度洗脫，得到2.72g標題化合物。
B.制備(3S，4aR，6S，8aR)-6-[(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰甲基]十氫異喹啉-3-羧酸溶于二氯甲烷的實施例29A化合物(2.72g)溶液，在30分內用3-氯代過氧苯甲酸(3.84g)分三批處理。在室溫18小時后，反應混合物真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜純化，用50%乙酸乙酯/己烷(200ml)接著用乙酸乙酯(200ml)和2.5%乙酸/乙酸乙酯(500ml)分步梯度淋洗。含產物部分合并真空濃縮。殘留物用甲苯/甲醇處理并真空濃縮。殘留物用甲醇處理并真空濃縮，然后用氯仿處理并真空濃縮，得到2.50g。
上段得到的產物用6N鹽酸(50ml)處理并加熱到110℃。三小時后，讓反應混合物冷卻到室溫并用乙醚萃用。水相真空濃縮。殘留物用DOWEX 50X8-100離子交換色譜純化，用10%吡啶/水洗脫，合并含標題化合物部分并真空濃縮。殘留物用水稀釋并真空濃縮。該步驟重復二次，殘留物真空濃縮18小時。該殘留物用丙酮稀釋并回流1小時。過濾分離出標題化合物并用丙酮和乙醚洗滌。在60℃真空干燥該固體18小時得到1.60g標題化合物。熔點286-287℃[α]D＝-39.4°(C＝1，1N HCl)對C13H20N4O4S·0.6H2O分析的計算值C，46.03;H，6.30;N，16.52。實測值C，46.13;N，6.37;N，16.17。
實施例30(3R，4aS，6R，8aS)-6-[(1(2-4)H-1，2，4-三唑-5-基)磺酰甲基]十氫異喹啉-3-羧酸(27)標題化合物(1.16g)是用描述于實施例26A-26C和29的方法，由實施例4A化合物制備的。熔點267-270℃。D＝+33.8℃(C＝1，1N HCl)對C13H20N4O4S·H2O分析的計算值C，45.08;H，6.40;N，16.17。實測值C，45.47;H，6.57;N，16.16。
權利要求
1.式Ⅰ化合物
其中R1是氫、C1-C10烷基、芳烷基、烷氧基羰基或酰基；R2是氫、C1-C6烷基、取代的烷基、環烷基或芳烷基；R3是CO2H、SO3H、CONHSO2R8或下式的基團
W是(CH2)n、S、SO、SO2；Y是CHR7、NR4、O、S、SO、或SO2；Z是NR6、CHR7或CH；或W和Y一起是HC=CH或C≡C，或Y和Z一起是CH=CH或C≡C；R4是氫、C1-C4烷基、苯基或酰基；R5是氫、C1-C4烷基、CF3、苯基、羥基、氨基、溴、碘或氯；R6是酰基；R7獨立地是氫、C1-C4烷基、苯基或取代的苯基；R8是C1-C4烷基或四唑-5-基；和n是0、1、或2；條件是當Y是NR4、O、S、SO、或SO2時，W是(CH2)n和Z是CHR7或CH，另一條件是當W是S、SO、或SO2時，Y是CHR7，Z是CHR7或CH，或Y和Z一起是HC=CH或C≡C；再一條件是當W和Z是CH2是，Y不是S；再一條件是當W和Y一起是HC=CH或C≡C時，Z是CHR7；或其藥物上可接受的鹽。
2.權利要求1的化合物，其中R1是氫或烷氧基羰基;R2是氫或C1-C6烷基;R3是選自SO3H和下式組成的基團
W是S、SO2或(CH2)n;n是0、1或2;Y是CHR7、S或SO2;Z是CHR7;R5是氫、C1-C4烷基、或CF3;和R7是氫、C1-C4烷基、或苯基;或其藥物上可接受的鹽。
3.權利要求2的化合物，其中R1和R2是氫，或其藥物上可接受的鹽。
4.權利要求3的化合物，其是6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸，或其藥物上可接受的鹽。
5.權利要求4的化合物，其是(3S、4aR、6R、8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基]十氫異喹啉-3-羧酸，或其藥物上可接受的鹽。
6.一種藥物制劑，含有作為活性成分的權利要求1至5的任何一個權利要求所要求的化合物以及與之相結合的一種或多種藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
7.制備下式化合物的方法
其中J是下式的基團
G是氮保護基團或氫;R5是氫、C1-C4烷基、CF3、苯基、羥基、氨基、溴、碘或氯;R9是烷氧基羰基或酰基;和R10是C1-C6烷基或苯基;該方法包括立體選擇性地還原下式化合物
8.下式化合物
其中R9是酰基或烷氧基羰基;R10是氫、C1-C6烷基或芳基;U是羥基、羥甲基、甲酰基、溴甲基、溴乙基或羥乙基;V是氫;或U和V一起是亞甲基或甲氧基亞甲基。
全文摘要
本發明提供新的適用于作興奮性氨基酸受體拮抗劑和治療神經性紊亂的十氫異喹啉化合物。本發明還提供制備十氫異喹啉的合成方法，以及在合成十氫異喹啉中新的中間體。
文檔編號A61P25/20GK1091129SQ9311762
公開日1994年8月24日 申請日期1993年9月1日 優先權日1992年9月3日
發明者M·B·阿諾爾德, C·F·貝施, A·R·哈內斯, W·H·W·龍, N·K·歐根斯坦恩, M·M·漢森, B·E·哈夫, M·J·馬丁內利, P·L·翁斯坦恩, D·D·舍普 申請人:伊萊利利公司