2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的異奎諾吲唑-6(2h)-酮類化合物的制作方法

專利名稱：2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的異奎諾吲唑-6(2h)-酮類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氮雜蒽素吡唑(azaanthrapyrazoles)，即稱之為2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的異奎諾[6，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮類化合物及2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮類化合物。該類化合物具有抗腫瘤活性。
部分的1，4-雙[(氨烷基)氨基]蒽-9，10-二酮已被報(bào)道用于臨床實(shí)驗(yàn)上顯示有抗腫瘤活性，特別感興趣的是雙羥胺蒽醌(ametantrone)、1，4-雙｛[2-(2-羥基乙氨基)乙基]氨基｝蒽-9，10-二酮及米他蒽酚酮(mitoxantrone)、5，8-二羥基-1，4-雙｛[2-(2-羥基乙氨基)乙基]氨基｝蒽-9，10-二酮[Zee-Cheng et al.，J.Med.Chem.21，291-4(1978);Cheng et al.，"Progress in Medicinal Chemistry"，Ellis，G.P.and West，G.B.，eds.;ElsevierAmsterdam，1983，Vol.20，pp.82 and references cited therein]。米他蒽酚酮為一廣譜溶瘤劑，其活性與蒽環(huán)類(anthracycline)抗生阿霉素(doxorubicin)相似，臨床上已證明米他蒽酚酮在治療先期的乳癌、嚴(yán)重白血病及淋巴瘤方面具有特別有效的活性[Legha，Drugs of Today，20，629(1984)]。雖然，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已證明與阿霉素比較可減少心臟毒性，但以米他蒽酚酮治療，亦可觀察到一些臨床上的心臟毒性，先前大部分以阿霉素治療的患者上觀察到的(R.Stuart Harris et al.，Lancet，219，(1984)及其中提及的文獻(xiàn)資料)。雙羥胺蒽醌亦被報(bào)道，在動(dòng)物上比米他蒽酚酮約少10倍效力及較少心臟毒性。因雙痙胺蒽醌一延遲毒性僅以與米他蒽酚酮二種藥物一起以腹腔內(nèi)注射途徑給藥后的非腫瘤鼠于相等有效的抗腫瘤劑量才觀察到，可建議米他蒽酚酮被存在的5，8-二羥基取代時(shí)可涉及延遲非腫瘤鼠的死亡日期(Corbett et al.，Cancer Chemother.Pharmacol.，6，161，(1981)]。
此外，米他蒽酚酮和雙羥胺蒽醌二者具有明顯的骨髓抑制毒性及此二種化合物顯示交叉一抵抗力，即在糖蛋白P表現(xiàn)的過(guò)度給藥下，阿霉素對(duì)細(xì)胞組織態(tài)產(chǎn)生抵抗力。此抵抗力稱之為多藥物抵抗性且涉及一些抗腫瘤抗生素，部分為亞美亞克林(amacrine)及鬼臼毒素衍生物，且此抵抗力為在以此抗生素治療硬塊腫瘤時(shí)治療失敗的主要理由之一。
于克服上述缺點(diǎn)的嘗試中，已制備出一些經(jīng)色素基改變的蒽二酮，例如歐洲專利申請(qǐng)103，381所披露的2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮類(蒽并吡唑)，該化合物被稱具有抗腫瘤活性。H.D.Hollis Showalter[J.Med.，Chem.，30，121-131，(1987)]等指出此類化合物于一些臨床前試驗(yàn)上具有抗腫瘤活性，然而，蒽并吡唑類帶來(lái)不可避免的白細(xì)胞驟減(W.H.O.3級(jí)及4級(jí))及中性白細(xì)胞驟減(W.H.O4級(jí))的毒性副作用，而與蒽并吡唑CI-941[I.E.Smith et al.，J.Clin.Oncol.9，2141-2147(1991)]劑量被限制于第一階段及第二階段的臨床治療上。此外，在用CI-941治療鼠方面，在伴隨一明顯的腎毒性[D.Campling and M.E.C.Robbins.Nephrotoxicity，Peter H.Dekker Bach editor.pp.345-352，(1991)，New York;參見化學(xué)文摘116∶294n，(1992)]，這些作者提出在蒽并吡唑療法中的腎臟傷害將是臨床上的問題。
因此，尋找較新的活性類似物一直是很期望的。
我們發(fā)現(xiàn)在上述蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮類的第9位置或第8位置上引入一氮原子分別提供2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮類及2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮類，其具有明顯的抵抗腫瘤活性。
本發(fā)明的化合物具有如下式(Ⅰ)
其中R為氫或羥基;
X和Y其中之一為碳原子而另一個(gè)為氮原子，但當(dāng)Y為氮時(shí)，R為氫;
A和B為相同或不同，且均選自C1-C10烷基或[苯基烷基]，并具有一或二個(gè)選自包括OR1及NR2R3基取代的C2-C10烷基;引入一或二個(gè)氧原子或引入一個(gè)-NR4-基的C2-C10烷基，且C2-C10烷基任意被一或二個(gè)羥基(OH)或NR2R3基取代;
R1為選自包括氫、C1-C6烷基、苯基、[苯基烷基]、-S(O2)R5、任意NR2R3基取代的C2-C6烷基;
R2和R3可相同或不同，且選自包括氫、C1-C10烷基、[苯基烷基]、苯基、經(jīng)一或二個(gè)羥基(OH)取代的C2-C10烷基，或R2及R3與氮原子一起鍵結(jié)形成哌嗪環(huán)或5-或6-環(huán)芳香環(huán)或非芳香族雜環(huán)，其可任意包含另一個(gè)雜原子如硫、氧或氮;
R4為選自包括氫、C1-C10烷基、C2-C10羥基烷基、經(jīng)NR2R3取代的C2-C10烷基、[苯基烷基]、苯基;
R5為選自包括C1-C10烷基、[苯基烷基]，自由堿及藥物學(xué)上可接受酸加成鹽。
本發(fā)明亦涉及式(Ⅰ)化合物的互變異構(gòu)的型式、單一對(duì)映體及非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明亦涉及式(Ⅰ)化合物與藥物學(xué)上或獸醫(yī)使用可接受酸的無(wú)毒性鹽，如與無(wú)機(jī)酸和氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷、焦磷酸、及/或有機(jī)酸如醋酸、丙酸、檸檬酸、苯甲酸、乳酸、蘋果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、谷氨酸、天冬氨酸、葡糖酸、抗壞血酸等加成而得。
于式(Ⅰ)的化合物中“苯基”一詞意指可任意包含一或二個(gè)取代基如C1-C4烷基、CF3、鹵素原子、硝基、氨基、乙酰氨基、甲酰氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羥基、甲氧基及乙氧基的苯環(huán)。
C1-C10烷基的較佳實(shí)施例為甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正已基。的較佳實(shí)施例為芐基及4-甲氧基芐基。當(dāng)式(Ⅰ)化合物中的A或B為引入一或二個(gè)氧原子或引入一個(gè)-NR4-基且任意被一或二個(gè)羥基或-NR2R3，基取代的C2-C10烷基，該氧原子及/或-NR4-及-NR2R3-基之間較佳為最少間隔二個(gè)碳原子。
當(dāng)式(Ⅰ)的化合物中，-NR2R3取代基為5-或6-環(huán)芳香環(huán)或非芳香族的雜環(huán)時(shí)，其可包含另一個(gè)雜原子如硫、氧及氮，該雜環(huán)的較佳實(shí)施例為1-咪唑基、1-吡咯基、1-四氯吡咯基、1-吡唑基、4-嗎啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)-哌嗪基及1-(4-芐基)哌嗪基。
本發(fā)明較佳化合物為式(Ⅰ)化合物，其中R為氫及X和Y如上面定義。
最佳的化合物為式(Ⅰ)的化合物，其中R為氫、X和Y如上面定義，及A和B分別選自包括下列的基;
-式-(CH2)p-NH2的殘基，其中p為2或3的整數(shù);
-式-(CH2)p-NR2R3的殘基，其中p如上面定義及R2和R3為甲基;
-式-(CH2)p-NR2R3的殘基，其中p如上面定義及R2為氫、R3為甲基;
-式(CH2)p-OH的殘基，其中p如上面定義;
-式(CH2)p-NH-(CH2)q-OH的殘基，其中p及q分別選自包括2或3基團(tuán)的整數(shù);
本發(fā)明較佳化合物特殊實(shí)施例列于表1及具下列化學(xué)名稱;
(1)2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(2)2-[2[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[(3-氨基丙基)氨基]異奎諾[8，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(3)2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]異奎諾[8，7，6-cd)吲唑-6(2H)-酮;
(4)2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(5)2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(6)2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[5，67-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(7)2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[(3-氨基丙基)氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(8)2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(9)2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(10)2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(11)5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(12)5-[(3-氨基丙基)氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(13)5-[(2-氨基乙基)氨基]-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(14)5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(15)5-[[(2-二甲基氨基)乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(16)5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(17)5-[(3-氨基丙基)氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(18)5-[(2-氨基乙基)氨基]-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(19)5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(20)5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(21)2-[2-氨基乙基]-5-[[2-[(2-羥基乙基]氨基]-乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(22)2-[2-氨基乙基]-5-[(3-氨基丙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(23)2-[2-氨基乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(24)2-[2-氨基乙基]-5-[[(2-甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(25)2-[2-氨基乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(26)2-[3-氨基丙基]-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(27)2-[3-氨基丙基)-5-[[3-氨基丙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(28)2-[3-氨基丙基]-5-[(2-氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(29)2-[3-氨基丙基)-5-[[(2-甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(30)2-[3-氨基丙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(31)5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]-2-[3-氨基丙基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(32)5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]-2-[2-氨基丙基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(33)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2)-酮;
(34)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(3-氨基丙基)氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(35)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(36)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(37)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(38)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(39)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(3-氨基丙基)氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(40)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(41)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(42)2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(43)2-甲基-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(44)2-甲基-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6-(2H)-酮;
表1 編號(hào) Y X R A B1 C N H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2NHCH2CH2OH2 C N H CH2CH2CH2NH2″3 C N H CH2CH2NH2″4 C N H CH2CH2NHCH3″5 C N H CH2CH2N(CH3)2″6 N C H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2NHCH2CH2OH7 N C H CH2CH2CH2NH2″8 N C H CH2CH2NH2″9 N C H CH2CH2NHCH3″10 N C H CH2CH2N(CH3)2″11 C N H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2N(CH3)212 C N H CH2CH2CH2NH2″13 C N H CH2CH2NH2″14 C N H CH2CH2NHCH3″15 C N H CH2CH2N(CH3)2″16 N C H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2N(CH3)217 N C H CH2CH2CH2NH2″18 N C H CH2CH2NH2″19 N C H CH2CH2NHCH3″20 N C H CH2CH2N(CH3)2″
表1(續(xù))編號(hào) Y X R A B21 C N H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2NH222 C N H CH2CH2CH2NH2″23 C N H CH2CH2NH2″24 C N H CH2CH2NHCH3″25 C N H CH2CH2N(CH3)2″26 C N H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2CH2NH227 C N H CH2CH2NH2″29 C N H CH2CH2NHCH3″30 C N H CH2CH2N(CH3)2″31 N C H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2CH2NH232 N C H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2NH233 C N H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2NHCH334 C N H CH2CH2CH2NH2″35 C N H CH2CH2NH2″36 C N H CH2CH2NHCH3″37 C N H CH2CH2N(CH3)2″38 N C H CH2CH2NHCH2CH2OH CH2CH2NHCH339 N C H CH2CH2CH2NH2″40 N C H CH2CH2NH2″41 N C H CH2CH2NHCH3″42 N C H CH2CH2N(CH3)2″43 C N H CH2CH2N(CH3)2CH344 N C H CH2CH2N(CH3)2CH3
本發(fā)明化合物可以反應(yīng)路線1所描述的方法制備，其為包括式(Ⅲ)化合物 (Ⅲa) X＝N，Y＝C(Ⅲb) X＝C，Y＝N其中Z為OTs(OTs是對(duì)-甲苯磺酰氧基)或C1及W為F或C1，但Z及W不可同時(shí)為CⅠ，與式(Ⅳ)的肼反應(yīng)(反應(yīng)a)H2N-NH-B′ (Ⅳ)其中B′與式(Ⅰ)的B相同定義，B′為移去任意出現(xiàn)于B′中的伯或仲胺保護(hù)基后可轉(zhuǎn)變成B，而得到如式(Ⅱ)的化合物
(Ⅱa) X＝N，Y＝C(Ⅱb) X＝C，Y＝N然后與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)(反應(yīng)b)H2N-A′ (Ⅴ)其中A′與式(Ⅰ)的A相同定義，或A′為移去任意出現(xiàn)于A′中的伯或仲胺保護(hù)基后可轉(zhuǎn)變成A，而得到如式(Ⅰ′)的化合物
當(dāng)A′及/或B′與A及或B不同時(shí)，以移去出現(xiàn)于A′及/或B′中的任意伯及/或仲胺保護(hù)基后的式(Ⅰ′)化合物被轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ)化合物。
如果需要的話，反應(yīng)路線1方法是以式(Ⅲa)化合物反應(yīng)，然后可得到本發(fā)明的式(Ⅰa)化合物，其中X表示-氮原子及Y表示-碳原子。另一方面，如果需要的話，以式(Ⅲb)化合物反應(yīng)，然后可得到式(Ⅰb)化合物。
方便使用于制備式(Ⅰ)化合物的任意出現(xiàn)于A′及/或B′中的伯及/或仲胺保護(hù)基，可以用(C1-C3)?；苌?較佳為乙酰基衍生物)，(C1-C4)烷氧羰基衍生物(較佳為叔丁氧羰基衍生物)及(C7-C10)芳烷氧基羰基衍生物(較佳為苯氧基羰基衍生物)來(lái)表示。
在本發(fā)明的較佳具體實(shí)施例中，式(Ⅰ)化合物的制備是以式(Ⅲ′)化合物 與式(Ⅳ)的肼反應(yīng)而得到式(Ⅱ′)化合物
然后，式(Ⅱ′)化合物與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)而得式(Ⅰ′)化合物，其在移去任意出現(xiàn)于A′及/或B′中的伯及仲胺保護(hù)基的步驟后可得到式(Ⅰ)化合物。
于本發(fā)明另一個(gè)較佳具體實(shí)例中的式(Ⅰ)化合物，其中X為C及Y為N，較佳的制備方法是以式(Ⅲ′)化合物 與式(Ⅳ)的肼反應(yīng)而得式(Ⅱ″)化合物 然后(Ⅱ″)化合物再與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)而得到式(Ⅰ′)化合物，在移去任意出現(xiàn)于A′及/或B′中的伯及仲胺保護(hù)基的步驟后可得到式(Ⅰ)化合物，其中X為C及Y為N。
式(Ⅲ)化合物與肼(Ⅳ)的反應(yīng)，以加熱化合物(Ⅲ)與一化學(xué)計(jì)量的肼(Ⅳ)或過(guò)量的肼(Ⅳ)來(lái)完成。此反應(yīng)通常實(shí)施于惰性溶劑中如氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、吡啶、甲基吡啶及其混合物，或如果需要的話，則使用化合物(Ⅳ)本身做為溶劑，任意存在的無(wú)機(jī)堿如堿金屬、堿土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或一有機(jī)堿如三烷基胺，于0℃溫度至溶劑回流溫度下進(jìn)行。
此反應(yīng)較佳于溶劑中如吡啶、四氫呋喃、二甲亞砜或N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，使用由2至10當(dāng)量的化合物(Ⅳ)于1當(dāng)量的化合物(Ⅲ)中，在實(shí)驗(yàn)溫度5℃至50℃下進(jìn)行。
在本發(fā)明一特殊具體實(shí)施例中，當(dāng)式(Ⅲ′)化合物與一式(Ⅳ)的肼反應(yīng)，此反應(yīng)較佳完成于化合物(Ⅲ)與(Ⅳ)間的摩耳比為1∶1.05至1∶1.25及使用四氫呋喃作為溶劑，于室溫至50℃溫度下進(jìn)行。
式(Ⅱ)化合物與式(Ⅴ)化合物的反應(yīng)，可以通過(guò)加熱化合物(Ⅱ)與一化學(xué)計(jì)量的胺(Ⅴ)或過(guò)量的胺(Ⅴ)或過(guò)量的胺(Ⅴ)來(lái)完成，此反應(yīng)通常實(shí)施于惰性溶劑如氯甲烷、氯仿、1，1，1-三氯乙烷、二甲氧基乙烷、四氬呋喃、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、吡啶、甲基吡啶及其混合物，或如果需要的話，使用式(Ⅴ)本身做為溶劑，任意存在的無(wú)機(jī)堿如堿金屬、堿土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或一有機(jī)堿如三烷基胺，于0℃至溶劑回流的溫度下進(jìn)行。
此反應(yīng)較佳于溶劑中如吡啶、氯仿、二甲亞砜使用由2至10當(dāng)量的化合物(Ⅴ)于1當(dāng)量的化合物(Ⅱ)中，及實(shí)驗(yàn)溫度范圍于室溫至100℃下進(jìn)行。
于式(Ⅰ′)化合物中，當(dāng)A′及/或B′不同于A及/或B時(shí)，移去伯或仲氨基官能團(tuán)的保護(hù)基可以按照眾所周知的現(xiàn)有技術(shù)的制程進(jìn)行。有用的教材可發(fā)現(xiàn)于Green，T.W.，Wuts，P.G.M.的“有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第二版，John Wiley & Sons，1991。
例如，移去N-(叔丁氧基羰基)保護(hù)基，可以用過(guò)量的無(wú)水氫氯酸對(duì)式(Ⅰ′)化合物于-溶劑中如(C1-C4)鏈烷醇，二氯甲烷、氯仿或其混合溶劑中進(jìn)行處理而完成，在0℃至此溶劑的回流溫度下進(jìn)行，且反應(yīng)時(shí)間由數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)。反應(yīng)較佳實(shí)施于乙醇中或氯仿中，使用由10至20摩耳當(dāng)量的無(wú)水氫氯酸于20℃至50℃的溫度，且一般于4小時(shí)內(nèi)完成反應(yīng)。
式(Ⅳ)的化合物為已知或其可依據(jù)已知程序進(jìn)行制備而得到，例如參見J.Med.Chem.，7，493，(1964)及J.Het.Chem.，26，85，(1989)。
式(Ⅴ)的化合物為已知且商業(yè)上可獲得的，或其可依據(jù)已知程序進(jìn)行制備而得到。例如一些N-(叔丁氧基羰基)烷基二胺的制備，可使用于本發(fā)明的一些化合物的制備方法來(lái)得到，該方法描述于Synth，Comm.，20，2559，(1990)或J.Med.Chem.，33，97，(1990)。
式(Ⅲ)的化合物，其中Z＝OTs[化合物(Ⅲ′)]可以用多步驟程序來(lái)制備，其制備步驟描述于反應(yīng)路線2，包括下列反應(yīng)(C)1，4-二氟苯與吡啶-3，4-二羧酸酐(Ⅵ)的費(fèi)瑞德-克來(lái)福特(Friedel and Craft)?；磻?yīng)，其中R6為氫或羥基的適當(dāng)保護(hù)基如甲氧基或芐氧基，于AlCl3存在下(110℃，22小時(shí))進(jìn)行，此反應(yīng)可導(dǎo)致配向異構(gòu)體(regioisomeric)的酮一酸(Ⅶa)及(Ⅶb)。
(d)酮一酸(Ⅶa)及(Ⅶb)與甲氧化鈉反應(yīng)于甲醇中，可產(chǎn)生的配向異構(gòu)體甲氧基取代的酮-酸(Ⅷa)及(Ⅷb);化合物(Ⅷa)及化合物(Ⅷb)，其中R6為氫可被反應(yīng)于如下步驟當(dāng)R不為氫時(shí)，式(Ⅷa)可以用結(jié)晶純化且反應(yīng)為純配向異構(gòu)體;
(e)化合物(Ⅷa)(R不為氫)與Zn/Cu偶聯(lián)劑于75%甲酸水溶液中(室溫下進(jìn)行15分鐘，然后于80℃進(jìn)行2小時(shí))產(chǎn)生(Ⅸ);當(dāng)R6為氫時(shí)，該類酸(Ⅸa)及(Ⅸb)可用色譜分析法分離而產(chǎn)生純離析的配向異構(gòu)體(Ⅸa)及(Ⅸb);
(f)適當(dāng)酸(Ⅸ)的環(huán)化反應(yīng)，其以加熱此化合物于多磷酸的懸浮液中，在110-120℃反應(yīng)2小時(shí)，而生成苯并[g]異喹啉(Ⅹ);
(g)在乙腈與水的混合物中，用硝酸銨鈰將化合物(Ⅹ)氧化成相應(yīng)的二酮(Ⅺ)(60℃，2小時(shí));
(h)在氯甲烷中，用氯化鋁移去甲氧基的二酮(Ⅺ)(室溫下2小時(shí)，然后于回流溫度1.5小時(shí))，生成化合物(Ⅻ)，其相當(dāng)于9-氟-6-羥基和9-氯-6-羥基-5，10-二酮(Ⅻ)的混合物，其是由于AlCl3部分取代離去基氟;及(i)(ⅩⅡ)的自由羥基的最后官能化反應(yīng)，是藉由甲苯磺酰氯于吡啶中，于室溫下而生成期望的化合物(Ⅲ)，其中Z＝OTs[化合物(Ⅲ)];當(dāng)R6為羥基官能團(tuán)的保護(hù)基時(shí)，其可根據(jù)眾所周知的現(xiàn)有技術(shù)的方法而脫去，如此，可得到化合物(Ⅲ)，其中R為OH。
于本發(fā)明一較佳具體實(shí)施例中，中間產(chǎn)物(ⅩⅠ)的制備過(guò)程描述于反應(yīng)路線3中，可用多步驟程序制備，包括下列反應(yīng)-配向異構(gòu)體酮-酸(Ⅶa及(Ⅶb)混合物的環(huán)化反應(yīng)，用20%發(fā)煙硫酸于130-140℃下進(jìn)行，而得到6，9-二氟苯并[g]異喹啉(ⅩⅢ);
(ⅩⅢ)與一當(dāng)量的甲基鈉于溶劑如甲醇中的反應(yīng)，而得到一中間產(chǎn)物(ⅩⅠ)的混合物，其由溶劑中再結(jié)晶及/或柱色譜而分離出單一純化合物(Ⅺa)及(Ⅺb)，此純中間產(chǎn)物(Ⅺa)及(Ⅺb)依據(jù)反應(yīng)路線2反應(yīng)式(h)及(i)的步驟后，再根據(jù)反應(yīng)路線1，而分別得到化合物(Ⅰa)及(Ⅰb)。
于本發(fā)明一較佳方法中，提供式(Ⅰ)化合物，其中X＝C及Y＝N，式(Ⅲ″)中的9-氯-6-氟苯并[g]異喹啉-5，10-二酮，以反應(yīng)路線4的多步驟反應(yīng)而制得，包括下列反應(yīng);
-1-氯-4-氟苯與烷基鋰試劑如仲丁基鋰在THF中于-75℃的鋰化反應(yīng)，可得到1-鋰-5-氯-2-氟苯(ⅩⅣ);
-1-鋰-5-氯-2-氟苯(ⅩⅣ)的?；磻?yīng)，一般根據(jù)上述步驟與吡啶-3，4-二羧酸酐(Ⅵ)反應(yīng)而得酮-酸(ⅩⅤa)及(ⅩⅤb)的混合物，其可由溶劑中再結(jié)晶或以升華作用而分離為單一純化合物;
-純酮-酸(ⅩⅤa)以Zn/Cu偶聯(lián)劑或Zn粉于75%甲酸水溶液中的還原反應(yīng)(于室溫反應(yīng)15分鐘，然后于80℃反應(yīng)2小時(shí))，而產(chǎn)生(ⅩⅥ);
-(ⅩⅥ)以發(fā)煙硫酸(20-30% SO3，10′，130℃)的氧化環(huán)化反應(yīng)，而得到式(Ⅲ″)的9-氯-6-氟苯并[g]異喹啉-5，10-二酮。
中間產(chǎn)物(Ⅲ″)根據(jù)反應(yīng)路線1的步驟而得到式(Ⅰ)化合物，其中X＝C及Y＝N。
本發(fā)明的生物活性本發(fā)明化合物的生物活性依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥協(xié)會(huì)制定的議定書實(shí)施于活體外及活體內(nèi)而測(cè)定。
本發(fā)明化合物活體外細(xì)胞毒性的測(cè)定，是使用由轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)分離出來(lái)的人類大腸腺狀細(xì)胞癌的細(xì)胞株(Lovo)及表現(xiàn)多藥物抵抗力的亞株(subline)而完成，比亞株對(duì)許多腫瘤劑，其為阿霉素，VP-16及長(zhǎng)春新堿(Vincristine)具有抵抗力，此亞株(命名為L(zhǎng)ovo/DX)顯示減少阿霉素的累積及蛋白質(zhì)過(guò)度表現(xiàn)，(Grandi，M.，Geroni，C.Giuliani，F(xiàn).C.，British J.Cancer，(1986)，54，515)。此類化合物依據(jù)MTT定量分析(Mosman，T."Rapid Colorimetric assay for cellular growth and survival;application to proliferation and cytotoxicity assay"，J.Immunol.Methods，(1983)，65，55-63;Green，L.M.，"Rapid Colorimetric assay for cell viability;application to the quantitation of cytotoxic and growth inhibitory lymphokines"，J.Immunol.Methods，(1984)70，257-268來(lái)測(cè)定，而與米他蒽酚酮及阿霉素進(jìn)行比較。
表2
一般，本發(fā)明典型化合物在Lovo細(xì)胞株上的細(xì)胞毒性比阿霉素高，而與米他蒽酚酮細(xì)胞毒性相同，當(dāng)米他蒽酚酮測(cè)試于Lovo/DX細(xì)胞株時(shí)，發(fā)現(xiàn)抵抗力指數(shù)RI(定義為抵抗細(xì)胞株的IC50對(duì)敏感細(xì)胞株的IC50的比例)高至22.5，這顯示此亞株對(duì)米他蒽酚酮及雙羥胺蒽醌具有一必需的抵抗力。另一方面如表2所示，本發(fā)明的一些化合物，當(dāng)測(cè)試于相同抵抗亞株時(shí)，顯示出與米他蒽酚酮和雙羥胺蒽醌無(wú)交叉抵抗性。本發(fā)明的典型化合物的活體外測(cè)定建議本發(fā)明典型化合物可應(yīng)用于為了克服腫瘤抵抗性的多藥物間介抵抗性機(jī)理。
本發(fā)明化合物的生物活性于活體內(nèi)的研究，是使用P388及L1210鼠白血病模型來(lái)實(shí)施，將P388鼠白血病細(xì)胞以腹膜內(nèi)(ip)或靜脈內(nèi)(ⅳ)注射于CD2F1鼠中，于腫瘤移植大約24小時(shí)后開始治療，藥物劑量根據(jù)制定議定書以ip(P388ip/ip)或ⅳ(P388ⅳ/ⅳ)給藥，通常于3天(P388ip/ip)或4(P388ip/ip)間隔，此研究以60天為一周期，記錄每一支動(dòng)物死亡日期。%T/C通過(guò)每一組平均生存時(shí)間(MST)依下列方程式而測(cè)定，%T/C＝[(MST治療組)/(MST控制組)]×100本發(fā)明典型化合物可增加被治療動(dòng)物的生存時(shí)間使其明顯大于米他蒽酚酮的生存時(shí)間，而導(dǎo)致在較好耐受劑量時(shí)有較高的T/C%值，而且，上面本發(fā)明的典型化合物于一寬度范圍的良好耐受量呈現(xiàn)抗白血病活性，且更確切地說(shuō)，其有活性的劑量較低于最大耐受劑量，若其與米他蒽酚酮比較其有較佳的治療指數(shù)。
本發(fā)明典型化合物的抗腫瘤活性用L1210鼠白血病模型來(lái)測(cè)定。
將L1210鼠白血細(xì)胞以腹膜內(nèi)(ip)或靜脈內(nèi)(iv)注射于CDF1鼠中，于腫瘤移植大約24小時(shí)后開始治療，藥物劑量根據(jù)制定議定書以ip(L1210ip/ip)或ⅳ(L1210ⅳ/ⅳ)給藥，通常于3天(L1210ⅳ/ⅳ)或4天(L1210ip/ip)間隔，此研究經(jīng)60天周期，記錄每一支動(dòng)物死亡日期。%T/C通常每一組平均生存時(shí)間(MST)依下列方程式而測(cè)定。
%T/C＝[(MST治療組)/(MST控制組)]×100同樣在下一步白血病模型中，本發(fā)明典型化合物呈現(xiàn)的活性優(yōu)于臨床上應(yīng)用的抗腫瘤藥米他蒽酚酮。因此，本發(fā)明典型化合物于對(duì)照鼠P338及L1210白血病的體內(nèi)模型呈現(xiàn)良好結(jié)果，其因而被預(yù)期在人類中具有抗腫瘤活性，本文公開的化合物預(yù)期有效對(duì)抗于對(duì)用抗腫瘤抗生素治療敏感的人類白血病及硬塊腫瘤。
因此，當(dāng)每一公斤體重給藥范圍約1毫克至約0.4克，較佳劑量控制為每天每公斤體重約1毫克至50毫克時(shí)，本發(fā)明化合物作為治療組合物的活性成份可用于哺乳動(dòng)物的癌癥的消退和/或減輕，由約70毫克至3.5克的活性化合物單一劑型可被使用，以便在24小時(shí)的間隔內(nèi)給藥于一體重約70公斤的患者，使用劑量可調(diào)整至與其他治療方法如放射線治療相適應(yīng)。
此藥物組合物可為錠劑、膠囊、凝膠膠囊、栓劑、喜液粉劑及靜脈給藥的溶液，以下列非限定實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明，且本領(lǐng)域的技術(shù)人員可易于了解并作出各種變化。
本發(fā)明化合物的合成制備例1吡啶-3，4-二酸酐吡啶-3，4-二羧酸(15.0克)與醋酸酐(30毫升)的混合物，回流二小時(shí)，以蒸餾法除去過(guò)量的醋酸酐，及此酐用升華法(123℃于3mmHg)收集及純化而得到吡啶-3，4-二羧酸酐白色固體(10.1克)。
M.P.74-76℃。
1H-NMR(CDCL3)7.94(d，1H);9.24(d，1H);9.39(s，1H)。
制備例24-(2，5-二氟芐基)煙酸及3-(2，5-二氟芐基)異煙酸吡啶-3，4-二羧酸酐(5.0克)與氯化鋁(17.5克)混合物于1，4-二氟苯(65毫升)在油浴中于110℃加熱22小時(shí)，以蒸餾法收集過(guò)量的1，4-二氟苯，殘留物冷卻于冰浴中，且以冰-水(75毫升)及濃氫氯酸(6.3毫升)終止反應(yīng)，過(guò)濾沉淀物并干燥而得到4-(2，5-二氟芐基)煙酸及3-(2，5-二氟芐基)異煙酸各為大約4/1的混合物，其白色粉末(7.7克)可以從乙腈及水中再結(jié)晶而得到。
M.P.214-217℃。
1H-NMR(DMSO-d6)7.4(m);7.5(m);7.90(m);8.80(d);8.90(d);9.15(s).
此原料(15.97克)從無(wú)水乙醇(360毫升)中再結(jié)晶而得到幾乎純的3-(2，5-二氟芐基)異煙酸(1.146克)。
制備例34-(2-甲氧基-5-氟芐基)煙酸及3-(2-甲氧基-5-氟芐基)異煙酸由制備例2而得到的4-(2，5-5-二氟芐基)煙酸及3-(2，5-二氟芐基)異煙酸的混合物(14.1克)加至甲醇鈉溶液中，此溶液以將鈉(6.8克)分批加入無(wú)水甲醇(140毫升)中制備而得，此反應(yīng)混合物于回流溫度下反應(yīng)8.5小時(shí)后，于室溫下靜置過(guò)夜。將此反應(yīng)混合物濃縮至原體積的1/3，加入水(100毫升)，通過(guò)蒸餾移去甲醇，將濃HCl(25毫升)慢慢加入殘留物中，在這期間冷卻于10℃，抽濾收集到沉淀物，并用0.1N HCl洗滌，而得到4-(2-甲氧基-5-氟芐基)煙酸和3-(2-甲氧基-5-氟芐基)異煙酸之比大約為4∶1的混合物(11.31克)。
m.p.∶＞230℃。
1H-NMR(DMSO-D6)3.40(s);3.45(s);7.15(m);7.37(d);7.42-7.63(m);7.26(d);8.60(s);8.83(d);9.07(s);13.55(br.s)。
制備例44-(2-甲氧基-5-氟芐基)煙酸(及3-(2-甲氧基-5-氟芐基)異煙酸)鋅-銅偶聯(lián)劑(L.F.Fieser and M.Fieser.Reagents for Organic Synthesis.Vol.1，page 1292)(1.5克)加至制備例3的4-(2-甲氧基-5-氟芐基)異煙酸的混合物(1.222克)于甲酸(15ml)和水(5ml)的攪拌懸浮液中，于室溫下靜置15分鐘后，此反應(yīng)混合物于80℃油浴中加熱2小時(shí)，冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物以燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾，所得固體以75%甲酸水溶液(10毫升)洗滌，然后以醋酸乙酯(10毫升)洗滌，該濾液合并后濃縮至約5毫升，以0.5N HCl(15毫升)處理后，以醋酸乙酯(3×20毫升)萃取，最后以氯化鈉使其達(dá)到飽和，再以醋酸乙酯/1.2-二甲氧乙烷3/1(2×20毫升)進(jìn)一步萃取，合并的有機(jī)相通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，以減壓除去溶劑，而得一黃色殘留物，此物質(zhì)經(jīng)硅膠柱色譜分析(洗脫液∶醋酸乙酯/甲醇/醋酸由96/4/0至90/10/1v/v/v)，可得到4-(2-甲氧基-5-氟芐基)煙酸(0.805克)的黃白色固體。
m.p.∶＞220℃。
1H-NMR(DMSO-d6)3.70(s，3H);4.33(S，2H);6.91-7.12(m，3H);7.21(d，1H);8.61(d，1H);8.97(s，1H).
上面柱色譜分析亦可收集到一些3-(2-甲氧基-5-氟芐基)異煙酸。
制備例59-氟-10-羥基-6-甲氧基苯并[g]異喹啉4-(2-甲氧基-5-氟芐基)煙酸(0.63克)與多磷酸(15克)的混合物在攪拌下于110-120℃加熱2小時(shí)，移去加熱后，加水(50毫升)至反應(yīng)混合物中，其間溫度保持為溫的(60℃)，此反應(yīng)混合物冷卻至0℃，以20%氫氧化鈉中和后，于室溫下攪拌1.5小時(shí)，最后以4%甲醇于氯仿中(4×75毫升)萃取，合并的有機(jī)相以鹽水洗滌，通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑而得到9-氟-10-羥基-6-甲氧基苯并[g]異喹啉(0.4克)的紫-紅色固體。
m.p.∶＞220℃(乙醇)。
1H-NMR(DMSO-d6)3.87(s，3H);6.70-6.83(m，2H);6.92-7.00(m，1H);7.30(d，1H);7.50(d，1H);8.75(s，1H);12.30(br.s，1H)。
UV(乙醇)lambda max.(nm(E%)(cm)539(204);398(513);378(452);266(1232)。
IR(KBr)729，1245，1499，1528，1620，1644和2838cm-1。
制備例69-氟-6-甲氧基苯并[g]異喹啉-5，10-二酮硝酸銨鈰(CAN∶13.70克)于水中(50毫升)的溶液，在20分鐘內(nèi)加入9-氟-10-羥基-6-甲氧基苯并[g]異喹啉(1.22克)于乙腈(150毫克)的攪拌懸浮液中，加入中止后，所得懸浮液于60℃加熱2小時(shí)，而得澄清、暗黑色溶液，將其冷卻至室溫，用水(100毫升)稀釋，經(jīng)減壓蒸餾移去乙腈后，水相以氯化鈉使其達(dá)到飽和后，以氯甲烷(3×50毫升)萃取，合并的有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)減壓除去溶劑，所得殘留物以硅膠柱色譜純化(洗脫液∶氯甲烷/醋酸乙酯由85/15至75/25V/V)而得到9-氟-6-甲氧基苯并[g]異喹啉-5，10-二酮的棕黃色固體(0.48克)。
m.p.＞220℃。
1H-NMR(CDCl3)4.05(s，3H);7.38(dd，J＝3.39，9.39 Hz，1H);7.55(dd，J＝10.37，9.39 Hz，1H)，8.00(dd，J＝5.09，0.78 Hz，1H);9.07(d，J＝5.09 Hz，1H);9.45(d，J＝0.78 Hz，1H)。
制備例7
6-9-二氟苯并[g]異喹啉-5，10-二酮制備例2的4-(2，5-二氟芐基)煙酸和3-(2，5-二氟芐基)異煙酸混合物(61.07克)于20%發(fā)煙硫酸(100毫升)的溶液中，于140℃加熱，在20分鐘間隔內(nèi)分4次加入20%發(fā)煙硫酸(每次13.2毫升)，加入4次后將此混合物加熱20分鐘，然后將其冷卻至室溫，以冰(1，500克)，水(1，500毫升)及35%NaOH(350毫升)的混合物終止反應(yīng)，此混合物以氯甲烷萃取4次(于3×500毫升萃取，然后用1×1000毫升萃取)，合并的有機(jī)溶液用水(2×1000毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)及用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，所得到一暗紅色固體(56.0克)溶解于沸騰的THF(840毫升)中，及加入脫色活性炭(8.40克)。30分鐘后，此混合物趁熱過(guò)濾，將此濾液濃縮至200毫升，收集由抽濾過(guò)濾所得的沉淀物而得到6-9-二氟苯并[g]喹啉-5，10-二酮(43.00克)。
m.p.∶201-203℃。
濃縮母液至70毫升而得到第二次產(chǎn)物(3.35克)，m.p.210-202℃。
制備例89-氟-6-甲氧苯并[g]異喹啉-5，10-二酮及6-氟-9-甲氧苯并[g]異喹啉-5，10-二酮將鈉(2.024克)分批加入無(wú)水甲醇(97.6毫升)而制得甲醇鈉的溶液，于氮?dú)夥障碌渭尤敕磻?yīng)器中，當(dāng)所有的鈉消失后，在20℃下，此溶液于2小時(shí)35分鐘內(nèi)逐滴加至制備例7的6，9-二氟苯并[g]異喹啉-5，10-二酮(19.615克)于干燥THF(883毫升)中的攪拌溶液中，于加入終止后，此溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至其體積的一半，然后在30分鐘內(nèi)冷卻至18℃，以抽氣過(guò)濾法分離而得的固體，用THF(100毫升)洗滌，然后將其懸浮于水(80毫升)中，于攪拌下過(guò)夜后，過(guò)濾可得到固體A(7.4克)。
THF母液濃縮至干，所得固體懸浮于水(78毫升)中，攪拌1小時(shí)后過(guò)濾而得到固體B(12.9克)。
固體A(9.30克)于氯甲烷(45毫升)中用30分鐘時(shí)間加熱至回流溫度，冷卻至室溫后，用抽氣過(guò)濾法收集固體，再用氯甲烷(5×3毫升)洗滌，于真空40℃下干燥而得到純化合物6-甲氧基-9-氟苯并[g]異喹啉-5，10-二酮(8.65克)。
m.p.∶248-250℃。
1H-NMR(CDCl3)4.05(s，3H);7.40(dd，J＝9.39，3.91 Hz，1H);7.55(dd，J＝10.37，9.39 Hz，1H)，8.00(dd，J＝5.09，0.78 Hz，1H);9.05(d，J＝5.09 Hz，1H);9.48(d，J＝0.78 Hz，1H).固體B(14.0克)溶解于氯甲烷(140毫升)，經(jīng)過(guò)濾除去不溶部分，此氯甲烷溶液經(jīng)硅膠(630克)柱色譜層析，其在環(huán)境壓力下用氯甲烷洗脫，當(dāng)黃色色譜帶出現(xiàn)良好分離，該硅膠柱用氯甲烷/醋酸乙酯由10/1至8/2，至1/1混合物洗脫而得到9-甲氧基-6-氟苯并[g]異喹啉-5，10-二酮的94/6的混合物(HPLC計(jì)算)(6.50克)。
m.p.∶168-170℃制備劑9a)9-氟-6-羥基苯并[g]異喹啉-5，10-二酮及9-氯-6-羥基苯并[g]異喹啉-5，10-二酮(1/1混合物小規(guī)模反應(yīng))9-氟-6-甲氧基苯并[g]異喹啉-5，10-二酮(0.072克)和三氯化鋁(0.112克)的混合物于無(wú)水氯甲烷(40毫升)中，于氮氧氛室溫下攪拌4小時(shí)，再加入另一部分的三氯化鋁(0.190克)，此混合物于回流下反應(yīng)1.5小時(shí)，于室溫下過(guò)液，加入鹽水(15毫升)后分了水相，以氯甲烷(3×5毫升)萃取，合并后的有機(jī)溶液通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)減壓蒸餾除去溶劑，而得到9-氟-6-羥基苯并[g]異喹啉-5，10-二酮(于硅膠TLC板上較慢的移動(dòng)黃點(diǎn)，洗脫液氯甲烷/醋酸乙酯為70/30)及9-氯-6-羥基苯并[g]異喹啉-5，10-二酮(于上述色譜分析系統(tǒng)中較快的移動(dòng)黃點(diǎn))約1∶1混合物(0.070克)，其使用于下一步驟中不需要進(jìn)一步的純化。
9-氟-6-羥基苯并[g]異喹啉-5，10-二酮具有以下的1H-NMR光譜(CDCl3)7.38(dd，1H);7.53(dd，1H);8.09(dd，1H);9.15(d，1H);9.57(d，1H);12.56(s，1H)。
9-氯-6-羥基苯并[g]異喹啉-5，10-二酮具有以下的1H-NMR光譜(CDCl3)7.91(d，1H);7.75(d，1H);8.07(dd，1H);9.13(d，1H);9.58(d，1H);12.95(s，1H).
b)9-氟-6-羥基苯并[g]異喹啉-5，10-二酮及9-氯-6-羥基苯并[g]異喹啉-5，10-二酮(9/1混合物多克制備)將三氯化鋁(19.05克)一部分加入6-甲氧基-9-氟-苯并[g]異喹啉-5，10-二酮(7.20克)于氯甲烷(432毫升)攪拌中的回流溶液中，回流4小時(shí)后，冷卻此反應(yīng)混合物，并傾入水(1，300毫升)中，加入氯甲烷(200毫升)，攪拌10分鐘后分離出有機(jī)相，用NaCl使水溶液達(dá)到飽和，進(jìn)一步用氯甲烷(3×400毫升)萃取，合并的有機(jī)溶液用鹽水(1，000毫升)洗滌，經(jīng)干燥及旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，所得棕色固體(6.5克)從醋酸乙酯/正已烷1/1(65毫升)中再結(jié)晶而得到9-氟-6-羥基苯并[g]異喹啉-5，10-二酮和9-氯-6-羥基苯并[g]異喹啉-5，10-二酮的9/1以(1H-NMR計(jì)算)混合物(6.00克)。
M.P.部分熔解于179-180℃;完全熔解于193-195℃。
制備例10a)9-氟-6-(對(duì)一甲苯磺酰氧基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮及9-氯-6-(對(duì)一甲苯磺酰氧基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮(1/1混合物小規(guī)模制備)制備例9a中的9-氟-6-羥基苯并[g]異喹啉-5，10-二酮的1∶1混合物(0.060克)溶解于干燥吡啶(2毫升)中，并加入對(duì)-甲苯磺酰氯(0.095克)，于室溫下攪拌1小時(shí)后加入三乙基胺(0.25毫升)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，將此反應(yīng)混合物濃縮至幾乎是干的，分布于1N HCl(4毫升)-20%硫酸銨(6毫升)和醋酸乙酯(10毫升)中，分離出水相，用醋酸乙酯(3×5毫升)萃取后除去，合并的有機(jī)溶液通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，并濃縮至于而得到9-氟-6-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮的大約1∶1的混合物(0.095克)，該混合物使用于下一步驟中不需要進(jìn)一步純化。
單一純化合物可用硅膠柱色譜分離此混合物(洗脫液∶氯甲烷/正已烷/醋酸乙酯由54/45/5至50/40/10V/V/V)，且其具下列分析數(shù)據(jù)9-氟-6-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮m.p.173-174℃。
1H-NMR光譜(CDCl3)2.45(s，3H)，7.35(d，2H);7.50-7.57(m，2H);7.82-7.94(m，3H);9.08(d，1H);9.48(s，1H).
9-氯-6-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮m.p.180-181℃。
1H-NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，7.35(d，2H);7.47(d，1H);7.78-7.91(m，4H);9.07(d，1H);9.48(s，1H)。
b)9-氟-6-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮(9/1混合物多克制備)將二乙基銨(8.20毫升)分別加至制備例9b的9-氟-6-羥基苯并[g]異喹啉-5，10-二酮和9-氯-6-羥基苯并[g]異喹啉-5，10-二酮9/1混合物(5.53克)與對(duì)-甲苯磺酰氯(8.47毫升)于氯甲烷(166毫升)中的攪拌懸浮液中，所得到的紫紅色的溶液，于氮?dú)夥帐覝刂蟹胖?小時(shí)，然后將其注入于水(500毫升)中，分離出有機(jī)相，并用二氯甲烷(100毫升)進(jìn)一步萃取水溶液，將合并后的有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)，濃縮至干，所得固體被懸浮于正已烷(100毫升)中1小時(shí)，過(guò)濾而得到9-氟-6-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮及9-氯-6-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮9∶1混合物(8.85克)。
m.p.∶156-158℃。
制備例113-(5-氯-2-氟基甲酰基)異煙酸及4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)煙酸在-75℃保持于氮?dú)夥障拢瑢⒅俣』?1.3M于環(huán)已烷中;6.0毫升)經(jīng)一注射筒滴加至1-氯-4-氟苯(0.97克)于THF(70毫升)的攪拌溶液中。另外再攪拌300分鐘，于-78℃氮?dú)猸h(huán)境下，將黃色混合物經(jīng)備有套層的套管(jacketed canula)逐滴轉(zhuǎn)移至-吡啶-3，4-二羧酸酐(1.00克)于THF(100毫升)的攪拌混合物中，用4小時(shí)將淡黃色溶液溫?zé)嶂?20℃，以減壓除去THF，所得黃色固體被溶于水中(10毫升)，冷卻至0℃，于冰浴中用稀HCl酸化，所得沉淀物用過(guò)濾法收集，與熱丙酮(30毫升)白色固體一起加熱，可得到不溶解物質(zhì)(0.095克)，其以1H-NMR分析為3-(5-氯-2-氟苯甲?；?異煙酸及4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)煙酸為94/4的混合物。
m.p.∶289-291℃。
經(jīng)離心分離后，除去懸浮后，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)而得到4-(5-氯-2-氟苯甲?；?煙酸和3-(5-氯-2-氟苯甲?；?異煙酸為94/6混合物的結(jié)晶物(0.947克)。(用1H-NMR分析)。
m.p.∶236-237℃。
于180-205℃/0.5mm Hg下升華該混合物，而得到4-(5-氯-2-氟苯甲?；?煙酸和3-(5-氯-2-氟苯甲酰基)異煙酸為98/2的白色固體(20毫克)。
4-(5-氯-2-氟芐基)煙酸1H-NMR(CDCl3/CD3OD 9/1)6.96(m，1H)，7.21(d，1H);7.45(m，1H);7.86(m，1H);8.76(s，1H);9.18(s，1H)。
3-(5-氯-2-氟苯甲?；?異煙酸1H-NMR(DMSO-d6)7.37(m，1H);7.75(m，2H);7.83(d，1H);8.77(s，1H);8.90(d，1H)。
制備例124-(5-氯-2-氟芐基)煙酸將鋅-銅偶聯(lián)劑(0.75克)加至由制備例11而得到的4-(5-氯-2-氟苯甲?；?煙酸和3-(5-氯-2-氟苯甲?；?異煙酸(94/6以摩耳為準(zhǔn)，0.60克)于75%甲酸中的攪拌混合物，此放熱及沸騰反應(yīng)混合物于2小時(shí)內(nèi)加熱至80℃之前先攪拌15分鐘，冷卻至40℃后，此混合物通過(guò)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾，以75%甲酸(1×5毫升)和醋酸乙酯(2×5毫升)洗滌固體，混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至約2毫升，所得橙色油溶解于0.5N HCl(3毫升)中，再用醋酸乙酯(3×10毫升)萃取，然后以NaCl使其飽合后，用醋酸乙酯/1，2-二甲氧乙烷(2×5毫升)萃取，合并后的萃取物用Na2SO4干燥，再用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器除去溶劑而得到黃色泡末。此泡末(0.541克)從熱乙腈中(1毫升)再結(jié)晶而生成4-(5-氯-2-氟芐基)煙酸(0.142克)。
m.p.174-176℃。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD 9/1)4.43(s，2H)，6.79(m，1H);6.86(m，1H);6.95(m，1H);7.11(d，1H);8.55(d，1H);9.12(s，1H)。
制備例139-氯-6-氟苯并[g]異喹啉-5，10-二酮將發(fā)煙硫酸(30% SO3;0.31毫升)加至制備例12的4-(5-氯-2-氟芐基)煙酸中在填充有棉花干燥管的燒瓶中，用10分鐘將此暗色混合物迅速加熱至130℃，冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用冰(3克)終止反應(yīng)后，用氯甲烷(4×7毫升)萃取，合并后的萃取液用Na2SO4干燥，并用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器除去溶劑而得到9-氯-6-氟苯并[g]異喹啉-5，10-二酮的黃色固體(0.045克;產(chǎn)率為82%)。
m.p.204-206℃。
1H-NMR(CDCl3)7.45(m，1H)，7.83(m，1H);7.98(d，1H);9.08(d，1H);9.49(s，1H)。
實(shí)施例15-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)-2-甲基異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮。
制備例10a的9-氟-6-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮及9-氯-6-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮的1∶1混合物(0.041克)溶解于干燥吡啶(2毫升)中，加入新制得的N-甲肼于吡啶中的1M溶液(0.183毫升)，于室溫下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮至干，再加入水(5毫升)和NaH2PO4飽合溶液(5毫升);用氯甲烷(50毫升)萃取數(shù)次，合并后的有機(jī)溶液通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓移去溶劑。所得殘留物用硅膠柱色譜純化(洗脫液氯甲烷/醋酸乙酯為90/10V/V(50毫升)、75/25(50毫升)、60/40(50毫升)及最后40/60(50毫升))而得到2-甲基-5-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮。
1H-NMR(CDCl3)2.42(s，3H)，4.25(s，3H)，7.33(d，2H);7.53(d，1H);7.63(d，1H);7.95(d，2H);8.07(d，1H);8.80(d，1H);9.50(s，1H)。
實(shí)施例22-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮。
于氮?dú)夥障拢瑢?-(二甲氨基乙基)肼(J.Med.Chem.7，493，1964)(1.86克)于無(wú)水THF(6.0毫升)中在30秒內(nèi)加至制備例10b的9-氟-6-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮和9-氯-6-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮(2.4克)的9∶1攪拌混合物于包括N，N-二異丙基乙胺(1.10毫升)的THF(24毫升)中，因而產(chǎn)生輕微的放熱反應(yīng)，此反應(yīng)溫度由20℃增至25℃，室溫下一小時(shí)后將反應(yīng)混合物注入于水(240毫升)中，而得到一懸浮液，被攪拌30秒后，抽濾分離出的固體，以水洗滌后，于40℃干燥，而得到2-[2-(二甲基氨)乙基]-5-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(1.44g)。
m.p.∶139-141℃。
1H-NMR(CDCl3)2.35(s，6H)，2.45(s，3H);2.95(t，2H);4.65(t，2H);7.35(d，2H);7.52(d，1H);7.80(d，1H);7.95(d，2H);8.10(d，1H);8.80(d，1H);9.55(s，1H)。
實(shí)施例32-[2-(N-叔丁氯基羰基氨基)乙基]-5-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮。
根據(jù)J.Med.Chem.7，493，(1964)的制法，以N-叔丁氧羰基-2-氯-乙胺與肼反應(yīng)而得到(2-N-叔丁氧羰基氨乙基)肼，在氮?dú)夥障?2-N-叔丁氧羰基氨乙基)肼(9.2克)于THF(10毫升)的溶液中30秒內(nèi)加至制備列10b的9-氟-6-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮和9-氯-6-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮(3.0克)的9∶1攪拌混合物，于包括N，N-二異丙基乙胺(1.38毫升)的THF(25毫升)中，因而產(chǎn)生輕微放熱反應(yīng)，此反應(yīng)溫度由21℃增至24℃，于室溫下攪拌1小時(shí)后，以抽濾法收集得到一黃色沉淀物，該沉淀物用THF/正已烷1/1(15毫升)洗滌后，于40℃真空下干燥，而得到2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(1.33克)。
m.p.206-208℃。
1H-NMR(CDCl3)1.4(s，9H)，2.45(s，3H);3.75(q，2H);4.70(t，2H);4.92(br，1H);7.35(d，2H);7.50(d，1H);7.75(d，1H);7.95(d，2H);8.09(d，1H);8.78(s，1H);9.50(s，1H)。
實(shí)施例42-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮。
將2-[(2-羥基乙氨基]乙基]肼(J.Med.Chem.26，85.(1989);0.179克)于無(wú)水乙醇(0.5毫升)中的溶液加至制備例10b的9-氟-6-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮和9-氯-6-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮的9∶1混合物(0.200克)于包括三乙胺(0.073毫升)的THF(2.0毫升)的攪拌溶液中，室溫下攪拌2小時(shí)后加入補(bǔ)充量的2-[(2-羥基乙氨基)乙基]肼(0.179克)于無(wú)水乙醇(0.5毫升)溶液中，攪拌2小時(shí)后此混合物濃縮至體積約為1毫升，加入水(20毫升)后，混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。以抽濾法收集沉淀物，于40℃真空下干燥，最后淤渣于沸騰醋酸乙酯中，而得到2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.060克)。
m.p.131-133℃。
1H-NMR(DMSO-d6/D2O)2.45(s，3H)，2.62(t，2H);3.13(t，2H);3.40(t，2H);4.65(t，2H);7.25(d，1H);7.40(d，2H);7.75(d，2H);7.95(d，1H);8.15(d，1H);8.80(d，1H);9.40(s，1H)。
實(shí)施例52-(氨烷基)-5-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮類的制備。
使用實(shí)施例1-4的制程，制備例10的9-氟-6-(對(duì)-甲苯磺酰基)苯并[g]異喹啉-5，10-二酮和9-氯-6-(對(duì)-甲苯磺?；?苯并[g]異喹啉-5，10-二酮的混合物與選自2-(二乙氨乙基)肼[J.Med.Chem.，7，493，(1964)]、3-二甲氨丙基肼[J.Het.Chem.，23，1491，(1986)]、2-氨基乙肼[J.Het.Chem.，23，1491，(1986)]、2-(甲氨乙基)肼、2-羥基乙肼、3-氨基丙肼[J.Het.Chem.，23，1491，(1986)]基團(tuán)的經(jīng)取代肼反應(yīng)而得到下列化合物;
2-[2-(二乙氨基)乙基]-5-(對(duì)-甲基磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd)吲唑-6(2H)-酮;
2-[3-(二甲氨基)丙基]-5-(對(duì)-甲基磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[2-(氨基)乙基]-5-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[2-(甲氨基)乙基]-5-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[3-(氨基)丙基]-5-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮。
實(shí)施例65-氯-2-甲基異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6-(2H)-酮將甲肼(0.76M;0.021克)于吡啶(0.6毫升)中的溶液，用超過(guò)二分鐘時(shí)間滴加至制備例13的9-氯-6-氟苯并[g]異喹啉-5，10-二酮于吡啶(0.5毫升)的溶液中，用冰浴冷卻，于6分鐘后一黃色沉淀物出現(xiàn)于暗色溶液中，1.3小時(shí)后以氮的易控制蒸氣將此混合物減至其體積的一半，再用冰(5克)終止反應(yīng)，經(jīng)抽濾收集得到淡黃色沉淀物，用冰-水(2×1毫升)洗滌后，在真空下干燥，用硅膠柱色譜純化此黃色固體(洗脫液∶氯仿/甲醇96/4V/V)而得到5-氯-2-甲基異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮的黃色固體(0.033克;產(chǎn)率為71%)。
m.p.244-245℃。
1H-NMR(CDCl3)4.25(s，3H);7.59(dd，2H);7.92(d，1H);8.84(d，1H);9.55(s，1H)。
實(shí)施例72-(氨烷基-5-氯異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮類的制備。
應(yīng)用實(shí)施例6的制程，以制備例13的9-氯-6-氟苯并[g]異喹啉-5，10-二酮與選自(2-N-叔丁氧基羰基氨乙基)肼、2-(二甲氨乙基)肼[J.Med.Chem.，7，493，(1964)]、2-(二乙氨乙基)肼[J.Med.Chem.，7，493，(1964)]、2-[(2-羥乙氨基)肼[J.Het.Chem.，26，85，(1989)]、3-(二甲氨丙基)肼[J.Het.Chem.，23，1491，(1986)]、2-氨基乙肼[J.Het.Chem.，23，1491，(1986)]、2-(甲氨乙基)肼、2-羥基乙基肼、3-氨丙基肼[J.Het.Chem.，23，1491，(1986)]基團(tuán)的經(jīng)取代肼反應(yīng)而得下列化合物;
2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-氯異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
m.p.226-228℃。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)1.30(s，9H)，3.58(t，2H);4.63(t，2H);7.54(d，1H);7.70(d，1H);7.90(dd，1H);8.70(d，1H);9.40(s，1H)。
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-氯異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
m.p.160-161℃。
1H-NMR(CDCl3)2.32(s，6H);2.95(t，2H);4.65(t，2H);7.60(d，1H);7.69(d，1H);8.00(dd，1H);8.88(d，1H);9.60(s，1H);
2-[2-(二乙氨基)乙基]-5-氯異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[2-(二乙氨基)乙基]-5-氯異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[2-[(2-(羥基乙基)氨基]乙基]-5-氯異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
m.p.148-152.5℃。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)2.75(t，2H)，3.43(t，2H);3.60(t，2H);4.63(t，2H);7.55(d，1H);7.75(d，1H);7.98(dd，1H);8.73(d，1H);9.40(s，1H).
2-[3-(二甲氨基)丙基]-5-氯異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[2-(氨基)乙基]-5-氯異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[2-(甲氨基)乙基]-5-氯異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[2-(羥基)乙基]-5-氯異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[3-(氨基)丙基]-5-氯異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮。
實(shí)施例85-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-2-甲基異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
N，N-二甲基乙烯二胺于吡啶(0.10毫升)中的1M溶液加至2-甲基-5-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.02克)于干燥吡啶(2毫升)中的攪拌懸浮液中，于室溫下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物在70℃加熱13小時(shí)，于2、4及11小時(shí)分別加入補(bǔ)充量的N，N-二甲基乙烯二胺溶液(0.1;0.05;0.05毫升)，于減壓下蒸餾除去吡啶及過(guò)量N，N-二甲基乙烯二胺，所得殘留物分布于CH2Cl2(50毫升)及鹽水(10毫升)之間，加入NaHCO3飽和溶液(1毫升)，有機(jī)溶液通過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥后，以蒸餾法除去溶劑，所得橙色殘留物用硅膠柱色譜純化，(洗脫液CHCl3/MeOH 95/5(30毫克)，接著用CHCl3/MeOH/NH4OH 90/15/0.5(50毫升)洗脫)，而得到2-甲基-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮的橙紅色固體(0.011克)。
m.p.208-215℃(dec.)。
1H-NMR(CDCl3)2.40(5，3H)，2.75(t，2H)，3.57(q，2H);4.25(s，3H);6.97(d，1H);7.63(d，1H);8.30(dd，1H);8.79(d，1H);9.30(br.t，1H);9.62(s，1H)。
實(shí)施例92-[3-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
實(shí)施例2的2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.463克)和2-(二甲氨基)乙胺(0.80毫升)于干燥吡啶中的溶液，于氮?dú)猸h(huán)境下在80℃加熱1小時(shí)30秒，將此溶液濃縮至干，所得暗色殘留物分布于鹽水(30毫升)和醋酸乙酯(4×25毫升)之間，將合并后的有機(jī)溶液通過(guò)Na2SO4干燥后，并濃縮至約3毫升，加入正已烷(12毫升)及攪拌一小時(shí)，經(jīng)濃抽濾收集沉淀物，在真空40℃下干燥，而得到2-[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;(0.23克)。
m.p.150-152℃。
1H-NMR(CDCl3)2.32(s，6H)，2.40(s，6H);2.70(t，2H);2.95(t，2H);3.60(q，2H);4.65(t，2H);6.98(d，1H);7.70(d，1H);8.30(d，1H);8.80(d，1H)，9.30(br，1H);9.65(s，1H)。
實(shí)施例102-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮實(shí)施例3的2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.535克)和N-(叔丁氧基羰基)乙烯二胺(根據(jù)Synt.Comm.，20，2559，(1990);1.12克)于干燥吡啶(5.35毫升)中的懸浮溶液被加熱于80℃，所得暗色溶液保持于此溫度5小時(shí)，濃縮至干，并分布于鹽水(30毫升)和醋酸乙酯(2×25毫升)之間，橙一紅色固體不溶于二相混合物中，經(jīng)抽濾分離，于40℃真空下干燥(0.43克)。
此原料(0.60克)用柱色譜純化(SiO2;洗脫液氯甲烷/甲醇由90/10至70/30V/V)。含有產(chǎn)物餾分收集于沉淀池，并濃縮至約20毫升，將2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮分離為橙紅色結(jié)晶物(0.45克)。
m.p.211-213℃。
1H-NMR(CDCl3/DMSO-d69/1)1.3(s，9H);1.4(s，9H);3.32(q，2H)，3.58(m，4H);4.58(t，2H);6.20(br，1H);6.40(br，1H);7.05(d，1H);7.70(d，1H);8.15(d，1H);8.65(d，1H);9.20(br，1H);9.49(s，1H)。
實(shí)施例112-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.056克)和2-(二甲氨基)乙胺(0.080毫升)于干燥吡啶(0.50毫升)中加熱于80℃，所得暗色溶液于此溫度保持1小時(shí)，于室溫下放置過(guò)夜，經(jīng)抽濾分離而得到暗色沉淀物，用柱色譜純化(SiO2;洗脫液醋酸乙酯洗脫后，用氯甲烷/甲醇9/0.5V/V洗脫)，而得到2-[2-(N-叔丁氯基羰基氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基)氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮的橙色固體(0.024克)。
m.p.225-227℃(氯甲烷)
1H-NMR(CDCl3)1.43(s，9H)，2.40(s，6H);2.7(t，2H);3.55(q，2H);3.78(m，2H);4.65(t，2H);5.23(br.m，1H);6.87(d，1H);7.62(d，1H);8.28(dd，1H);8.76(d，1H);9.6(s，1H)。
實(shí)施例12異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮類根據(jù)實(shí)施例8-11的制程，以實(shí)施例2的2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮，實(shí)施例3的2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[對(duì)-甲苯碳酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮，或?qū)嵤├?的2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[對(duì)-甲苯磺酰氧基)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮，與適當(dāng)經(jīng)選擇的胺反應(yīng)制備而得到下列化合物;
2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3)3.25(m，6H)，3.61(t，4H);3.71(m，4H);3.98(q，2H);4.65(t，2H);5.31(br，2H);7.08(d，1H);7.70(d，1H);8.30(d，1H);8.83(d，1H);9.30(br，1H);9.69(s，1H)。
2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[3-(氨基)丙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3)2.05(m，2H)，3.18(m，4H);3.58(t，2H);3.65(t，2H);3.78(q，2H);4.62(t，2H);5.20(br，3H);7.10(d，1H);7.69(d，1H);8.30(d，1H);8.85(d，1H);9.15(br，1H);9.39(t，1H);9.71(s，1H)。
2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3)3.20(m，4H)，3.58(t，2H);3.66(t，2H);3.86(q，2H);4.61(t，2H);5.15(br，3H);7.12(d，1H);7.69(d，1H);8.30(d，1H);8.85(d，1H);9.15(br，1H);9.30(t，1H);9.71(s，1H)。
2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(甲氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3)2.61(s，3H)，3.06(t，2H);3.20(t，2H);3.58(t，2H);3.67(t，2H);3.88(q，2H);4.65(t，2H);5.10(t，1H);7.05(d，1H);7.70(d，1H);8.33(d，1H);8.81(d，1H);8.99(br，2H);9.35(t，1H);9.66(s，1H)。
2-[2-[(2-羥基乙氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3)2.42(s，3H)，2.75(t，2H);3.18(t，2H);3.58(q，2H);3.63(t，2H);3.68(t，2H);4.61(t，2H);5.15(t，1H);6.99(d，1H);7.66(d，1H);8.31(d，1H);8.80(d，1H);9.11(br，1H);9.35(t，1H);9.65(s，1H)。
2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基-5-[[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)1.40(s，9H)，3.31(m，4H);3.52(q，2H);3.63(t，2H);3.85(t，2H);4.71(t，2H);7.03(d，1H);7.70(d，1H);8.21(dd，1H);8.76(d，1H);9.61(s，1H)。
2[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)1.45(s，9H);3.18(m，4H);3.73(q，2H);3.80(m，4H);4.67(t，2H);7.00(d，1H);7.68(d，1H);8.25(dd，1H);8.75(d，1H);9.60(s，1H)。
2-[2-(2-二甲氨基)乙基]-5-[[2-(2-羥基乙基)氨基]乙基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
m.p.156-157℃。
1H-NMR(CDCl3)2.30(s，9H)，2.91(m，4H);3.08(t，2H);3.60(t，2H);3.75(m，2H);4.60(t，2H);6.90(d，1H);7.60(d，1H);8.25(dd，1H);8.75(d，1H);9.45(br，1H);9.60(s，1H)。
2-[2-(2-二甲氨基)乙基]-5-[[2-(2-(氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)2.30(s，6H)，2.95(t，2H);3.13(t，2H);3.65(t，2H);4.58(t，2H);7.04(d，1H);7.70(d，1H);8.18(dd，1H);8.66(d，1H);9.51(s，1H)。
實(shí)施例135-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-2-甲基異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮將實(shí)施例6的5-氯-2-甲基異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.013克)加至2-(二甲氨基)乙胺(0.34毫升)中，將此黃色混合物快速加熱至回流1小時(shí)，以溫和的氮蒸氣從橙色溶液中移去過(guò)量的二胺，所得到的橙色混合物用硅膠柱色譜純化，使用分級(jí)洗脫(1%甲醇/氯仿(25毫升)，2%甲醇/氯仿25毫升)，4%甲醇/氯仿(25毫升)，8%甲醇/氯仿(25毫升)，12%甲醇/氯仿(25毫升)，16%甲醇/氯仿(25毫升)，24%甲醇/氯仿(25毫升))，而得到5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-2-甲基異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.010克)的橙紅色固體(0.010克)。
m.p.212-216℃。
1H-NMR(CDCl3)2.36(s，6H)，2.69(t，2H);3.54(d，2H);8.00(d，1H);8.79(d，1H);9.19(br，1H);9.67(s，1H)。
實(shí)施例142[[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基)胺基]-異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮類。
于氮?dú)夥障聦，N-二甲乙烯二胺(1.79毫升)加入2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-氯異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.539克)于吡啶(6.8毫升)中的攪拌溶液中，所得到的溶液于80℃加熱12小時(shí)，將吡啶及過(guò)量N，N-二甲基乙烯二胺用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器除去所得殘余物用硅膠柱色譜純化，首先用氯甲烷洗脫，然后用氯甲烷/甲醇95/5洗脫，最后用氯甲烷/甲醇/濃氨水由95/5/0.5至95/5/1V/V/V)洗脫，含有黃色所期望產(chǎn)物餾分被收集于沉淀池用旋轉(zhuǎn)蒸餾出溶劑，而得到殘余物(0.529克)，從二異丙基醚中再結(jié)晶出，而得到2[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮的黃色粉末(0.291克)。
m.p.110-111℃。
1H-NMR(CDCl3)2.31(s，6H)，2.38(s，6H);2.71(t，2H);2.92(t，2H);3.55(q，2H);4.65(t，2H);7.01(d，1H);7.69(d，1H);8.10(dd，1H);8.83(d，1H);9.30(br.t.，1H);9.71(s，1H)。
實(shí)施例15異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮類根據(jù)實(shí)施例13或14的制程，用實(shí)施例7的2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-氯異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮、2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-氯異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮或2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-氯異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮，反應(yīng)制備而得到下列化合物2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
m.p.211-213℃。
1H-NMR(CDCl3)1.40(s，9H)，1.46(s，9H);3.55(q，2H);3.65(q，2H);3.77(q，2H);4.69(t，2H);5.55(br，2H);7.00(d，1H);7.60(d，1H);7.93(dd，1H);8.70(d，1H);9.10(br.t.，1H);9.38(s，1H)。
2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
(反應(yīng)實(shí)施于50℃以DMSO為溶劑)。
m.p.211-222℃。
1H-NMR(CDCl3)1.43(s，9H)，3.13(t，2H);3.58(q，2H);3.75(q，2H);3.67(t，2H);5.05(br，1H);7.00(d，1H);7.65(d，1H);8.05(dd，1H);8.60(d，1H);9.30(br.，1H);9.75(s，1H).
2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)1.48(S，9H);3.25(m，4H);3.74(q，2H);3.80(m，4H);4.68(t，2H);7.01(d，1H);7.72(d，1H);8.09(dd，1H);8.80(d，1H);9.75(s，1H)。
2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3)1.44(s，9H)，2.31(s，6H);2.75(t，2H);3.68(q，2H);3.75(q，2H);4.68(t，2H);5.10(br.m.，H);7.03(d，1H);7.70(d，1H);8.15(dd，1H);8.85(d，1H);9.33(br.t.，91H);9.71(s，1H)。
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)2.40(s，6H)，2.95(t，2H);3.23(m，4H);3.82(m，4H);4.70(t，2H);7.05(d，1H);7.70(d，1H);8.13(dd，1H);8.85(d，1H);9.70(s，1H)。
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3)2.39(s，6H)，2.95(t，2H);3.15(t，2H);3.68(q，2H);4.68(t，2H);7.00(d，1H);7.65(d，1H);8.12(dd，1H);8.85(d，1H);9.33(br.t.，1H);9.72(s，1H)。
2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
m.p.148-151℃。
1H-NMR(D2O)2.75(m，6H)，2.95(m，2H);3.12(m，2H);3.70(m，4H);4.05(m，2H);6.10(d，1H);6.65(d，1H);6.90(d，1H);7.83(s，1H);7.95(d，1H)。
2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(氨基)丙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)2.97(t，2H)，3.30(m，4H);3.68(t，2H);3.85(t，2H);4.66(t，2H);7.00(d，1H);7.69(d，1H);8.10(dd，1H);8.83(d，1H);9.76(s，1H)。
2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[3-(氨基)丙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)2.09(m，2H)，2.57(t，2H);3.30(m，4H);3.53(t，2H);3.82(t，2H);4.66(t，2H);7.01(d，1H);7.68(d，1H);8.05(dd，1H);8.80(d，1H);9.68(s，1H)。
2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[(2-甲氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)2.48(s，3H)，2.83(t，2H);3.28(m，4H);3.58(t，2H);3.83(t，2H);4.67(t，2H);7.01(d，1H);7.68(d，1H);8.03(dd，1H);8.80(d，1H);9.67(s，1H)。
2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)2.31(s，6H)，2.72(t，2H);3.33(m，4H);3.57(t，2H);3.87(t，2H);4.71(t，2H);7.00(d，1H);7.71d，1H);8.09(dd，1H);8.81(d，1H);9.70(s，1H)。
2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)1.41(s，9H)，3.29(m，4H);3.56(t，2H);3.79(t，2H);3.83(t，2H);4.68(t，2H);7.05(d，1H);7.68(d，1H);8.80(dd，1H);9.68(s，1H)。
實(shí)施例16
叔丁氧羰基保護(hù)基的去除于氮?dú)夥障?，將無(wú)水HCl乙醇溶液(5N;0.40毫升)滴加入實(shí)施例10的2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-5-[[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.104克)于無(wú)水乙醇(2.1毫升)的攪拌懸浮液中，在加入HCl乙醇溶液過(guò)程中可觀察到隨暗色固體沉淀起始物質(zhì)開始溶解，此固體用無(wú)水乙醇再溶解后，用2小時(shí)30分將溶液加熱至40℃，于此加熱過(guò)程中，可觀察到紫紅色沉淀逐漸形成，于室溫下冷卻后，加入二乙醚(10毫升)，于氮?dú)猸h(huán)境下抽濾收集沉淀物，而得到2-[2-(氨基)乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮的三氫氯化物(0.070克)。
m.p.247-250℃。
1H-NMR(D2O)3.40(t，2H);3.70(t，2H);3.95(t，2H);4.87(t，2H);7.05(d，1H);7.78(d，1H);8.04(dd，1H);8.62(d，1H);9.10(s，2H).
UV(H2O)λmax(E1%)＝230 nm(650cm);240nm(555cm);370nm(244cm);591nm(342cm)。
依實(shí)施例16的制程，當(dāng)三氫氯鹽起始自實(shí)施例11、12、14或15的適當(dāng)N-叔丁氧羰基衍生物制備而得到下列化合物
2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(D2O)3.07(t，2H);3.39(m，4H);3.69(t，2H);3.88(t，2H);4.83(t，2H);7.05(d，1H);7.70(d，1H);8.33(dd，1H);8.78(d，1H);9.15(s，1H)。
2-[2-(氨基)乙基]-5-[[2-(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
1H-NMR(D2O)3.28(t，2H);3.31(m，4H);3.85(m，4H);4.90(t，2H);7.03(d，1H);7.70(d，1H);8.35(dd，1H);8.72(d，1H);9.77(s，1H).
2-[2-(氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基]乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;
m.p.224℃(dec.)。
1H-NMR(D2O)3.00(s，6H);3.70(t，2H);4.07(t，2H);4.93(t，2H);7.20(d，1H);7.95(d，1H);8.43(dd，1H);8.77(d，1H);9.43(m，1H)。
UV(HCl 0.1N)λmax(E1%)＝236nm(485cm);382nm(205cm);507nm(232cm).
2-[2-(氨基)乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
m.p.＞260℃。
1H-NMR(D2O)3.42(t，2H);3.75(t，2H);4.00(t，2H);5.05(t，2H);7.32(d，1H);8.09(d，1H);8.62(d，1H);8.87(d，1H);9.55(s，1H)。
UV(HCl 0.1N)λmax(E1%)＝245nm(622cm);275nm(181cm);351nm(258cm);472nm(327cm)，494nm(353cm)。
2-[2-(氨基)乙基]-5-[[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;
2-[2-(氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮。
實(shí)施例182-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮馬來(lái)酸氫鹽。
將順丁烯二酸(0.030克)于無(wú)水乙醇(0.4毫升)中的溶液滴加至實(shí)施例12的2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮(0.03克)于無(wú)水乙醇(1.5毫升)中的溶液中，恒溫于50℃，完全加入后此反應(yīng)混合物于50℃保持3分鐘，然后冷卻至室溫，一小時(shí)后紫紅色結(jié)晶物質(zhì)被過(guò)濾分離出，用乙醇洗滌后，于40℃真空下干燥而得到2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮馬來(lái)酸氫鹽(0.029克)。
m.p.175-175.5℃。
1H-NMR(D2O)3.00(s，6H);3.40(t，2H);3.80(t，2H);3.93(t，2H);4.90(t，2H);6.00(s，4H);7.00(d，1H);7.70(d，1H);7.80(d，1H);8.55(d，1H);9.00(s，1H)。
UV(HCl 0.1N)λmax(E1%)＝236nm(4367cm);382nm(169cm);507nm(190cm)。
根據(jù)實(shí)施例18的制程，適當(dāng)異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮與順丁烯二酸鹽化反應(yīng)而得到下列化合物2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑6(2H)-酮馬來(lái)酸氫鹽。
m.p.189-191℃。
1H-NMR(DMSO-d2)2.88(s，12H);3.37(t，2H);3.70(t，2H);3.95(q，2H);5.01(t，2H);6.00(s，4H);7.38(d，1H);8.20(dd，1H);8.85(d，1H);9.20(br.t.，1H);9.55(s，1H)。
UV(H2O)λmax(E1%)＝368nm(154cm);469nm(206cm);490nm(211cm)。
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮馬來(lái)酸氫鹽;
m.p.142-146℃。
1H-NMR(D2O)3.00(s，6H);3.05(s，6H);3.60(t，2H);3.92(t，2H);4.08(t，2H);5.07(t，2H);6.15(s，4H);7.20(d，1H);7.95(d，1H);8.20(d，1H);8.75(d，1H);9.30(s，1H)。
UV(H2O)λmax(E1%)＝292nm(108cm);352nm(133cm);476nm(215cm)。
2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑6(2H)-酮馬來(lái)酸氫鹽;
m.p.156-157℃。
1H-NMR(D2O)3.05(s，6H);3.30(m，2H);3.54(t，2H);3.88(m，4H);4.03(t，2H);4.96(t，2H);6.00(s，4H);7.00(d，1H);7.70(d，1H);7.83(dd，1H);8.57(d，1H);9.05(s，1H)。
UV(H2O)λmax(E1%)＝368nm(1057cm);491nm(210cm)。
反應(yīng)路線1



權(quán)利要求
1.一種根據(jù)式(Ⅰ)的化合物， 其中R為氫或羥基；X及Y其中之一為碳原子、另一個(gè)為氮原子、但當(dāng)Y為氮時(shí)，R為氫；A及B為相同或不同，且選自C1-C10烷基或苯基烷基；具有一或二個(gè)選自包括OR1和NR2R3基取代基的C2-C10烷基；引入一或二個(gè)氧原子或引入一個(gè)-NR4-基的C2-C10烷基，且此C2-C10烷基任意被一或二個(gè)羥基或NR2R3基取代；R1為選自包括氫、C1-C6烷基、苯基、苯基烷基、-S(O2)R5、任意經(jīng)NR2R3基取代的C2-C6烷基；R2及R3可相同或不同，且選自包括氫、C1-C10烷基、苯基烷基、苯基、經(jīng)一或二個(gè)羥基取代的C2-C10烷基，或R2和R3與氮原子一起鍵結(jié)形成哌嗪環(huán)或-5-或6-環(huán)芳香環(huán)或非芳香族雜環(huán)，其可任意包含另一個(gè)雜原子如硫、氧或氮；R4系選自包括氫、C1-C10烷基、C2-C10羥基烷基、經(jīng)NR2R3取代的C2-C10烷基、苯基烷基、苯基；R5為選自包括C1-C10烷基、苯基烷基；其為自由堿及藥物學(xué)上可接受酸加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該雜環(huán)為選自包括1-咪唑基、1-吡咯基、1-四氫吡咯基、1-吡唑基、4-嗎啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)-哌嗪基及1-(4-苯基)-哌嗪基的基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為碳、X為氮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y為氮、X為碳。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為氫、A與B分別選自包括下列的基團(tuán)-(CH2)p-NH2，其中p為2或3的整數(shù);-(CH2)p-NR2R3，其中p如上面定義、R2和R3為甲基;-(CH2)p-NR2R3，其中p如上面定義、R2為氫、R3為甲基;-(CH2)p-OH，其中p如上面定義;-(CH2)p-NH-(CH2)q-OH，其中p及q分別選自包括2或3基團(tuán)的整數(shù);
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為選自包括下列基團(tuán)的化合物2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基-5-[[2-(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[(3-氨基丙基)氨基]異奎諾[8，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[2-氨基乙基)氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[5，67-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[(3-氨基丙基)氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[(3-氨基丙基)氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[(2-氨基乙基)氨基]-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[[(2-二甲基氨基)乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[(3-氨基丙基)氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[(2-氨基乙基)氨基]-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-2-(二甲基氨基)乙基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-氨基乙基]-5-[[2-[[2-羥基乙基]氨基]-乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-氨基乙基]-5-[(3-氨基丙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-氨基乙基]-5-[(3-氨基乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-氨基乙基]-5-[[(2-甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[2-氨基乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[3-氨基丙基]-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[3-氨基丙基)-5-[(3-氨基丙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[3-氨基丙基]-5-[(2-氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[3-氨基丙基)-5-[[(2-甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[3-氨基丙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]-2-[3-氨基丙基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]-2-[2-氨基乙基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(3-氨基丙基)氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[8，7，6-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(3-氨基丙基)氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[(2-氨基乙基)氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-(甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-[(2-甲基氨基)乙基]-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-甲基-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮;2-甲基-5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6-(2H)-酮;其為自由堿及藥物學(xué)上可接受鹽。
8.一種適合于治療腫瘤病的藥物組合物，其為包括根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及藥物學(xué)上可接受稀釋劑或賦形劑。
9.一種對(duì)氮雜蒽素吡唑治療敏感的腫瘤治療于需要該治療的哺乳動(dòng)物的方法，其包括給藥于哺乳動(dòng)物的一根據(jù)權(quán)利要求1化合物的有效抗腫瘤劑量。
10.一種合成根據(jù)權(quán)利要求1化合物的方法，其中R為氫或羥基;X及Y其中之一為碳原子、另一個(gè)為氮原子，但當(dāng)Y為氮時(shí)，R為氫;A及B為相同或不同，且為選自C1-C10烷基或苯基烷基;具有一或二個(gè)選自包括OR1及NR2R3基取代基的C2-C10烷基;引入一或二個(gè)氧原子或引入一個(gè)-NR4-基的C2-C10烷基，且此C2-C10烷基任意被一或二個(gè)羥基或NR2R3基取代;R1為選自包括氫、C1-C6烷基、苯基、苯基烷基、-S(O2)R5、任意被NR2R3基取代的C2-C6烷基;R2及R3可相同或不同，且為選自包括氫、C1-C10烷基、苯基烷基、苯基、被一或二個(gè)羥基取代的C2-C10烷基，或R2及R3與氮原子一起鍵結(jié)形成哌嗪環(huán)或-5-、-6-環(huán)芳香環(huán)或非芳香族雜環(huán)，其可任意包含另一個(gè)雜原子如硫、氧或氮;R4為選自包括氫、C1-C10烷基、C2-C10羥基烷基、被NR2R3取代的C2-C10烷基、苯基烷基、苯基;R5為選自包括C1-C10烷基、C1-C10芳烷基;所述的方法包括的步驟a)式(Ⅲ)的化合物與式(Ⅳ)的烷基肼反應(yīng)NH2-NH-B′ (Ⅳ)其中B′的定義如式(Ⅰ)中B的定義，或B′為-以脫去任意存在于B′中的伯或仲胺的保護(hù)基后，可轉(zhuǎn)變成B，而得到式(Ⅱ)化合物;b)然后與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)NH2-A′ (Ⅴ)其中A′的定義如式(Ⅰ)中A的定義，或A′為一以脫去任意存在于A′中的伯或仲胺的保護(hù)基后，可轉(zhuǎn)變成A，而得到式(Ⅰ′)化合物;其中A′及/或B′不同于式(Ⅰ′)化合物中的A及/或B，脫去任意存在于A′及/或B′中的伯或仲胺的保護(hù)基后，可轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ′)化合物。
11.一種合成式(Ⅲ′)化合物的方法，其中Z＝OTs，此方法包括下列步驟(c)1，4-二氟苯與吡啶-3，4-二羧酸酐(Ⅵ)的弗瑞德-克來(lái)福特的?；磻?yīng)，其中R6為氫或一合適的羥基官能團(tuán)的保護(hù)基如甲氧基或芐氧基，于AlCl3存在下，可生成配向異構(gòu)的酮一酸(Ⅶa)及(Ⅶb);(d)酮酸(Ⅶa)及(Ⅶb)與甲氧化鈉反應(yīng)于甲醇中，可生成配向異構(gòu)甲氧基取代的酮一酸(Ⅶa)及(Ⅶb);化合物(Ⅶa)及(Ⅶb)，其中R6為氫可通過(guò)以下步驟反應(yīng);當(dāng)R6不為氫時(shí)，式(Ⅶa)化合物可用結(jié)晶作用純化且與純配向異構(gòu)物反應(yīng);(e)化合物(Ⅶa)(R6不為氫)與Zn/Cu偶聯(lián)劑于甲酸中，還原成(ⅩⅠ);當(dāng)R6為氫時(shí)，酸類(Ⅸa)及(Ⅸb)可用色譜分析分離而產(chǎn)生純分離的配向異構(gòu)體(Ⅸa)及(Ⅸb);(f)適當(dāng)酸(Ⅸ)的環(huán)化反應(yīng)，其加熱此反應(yīng)物于多磷酸化合物的懸浮液而生成苯并[g]異喹啉(Ⅹ);(g)在乙腈與水的混合物中，用硝酸銨鈰將化合物(Ⅹ)氧化成相應(yīng)的二酮(Ⅺ);(h)在氯甲烷中，用氯化鋁除去二酮(Ⅸ)的甲氧基，生成化合物(Ⅻ)，其相當(dāng)于9-氟-6-羥基和9-氯-6-羥基-5，10-二酮(Ⅻ)的混合物，其是由于AlCl3部分取代離去基氟化物的結(jié)果;及(i)(Ⅻ)的自由羥基的最后官能化反應(yīng)，是藉由甲苯磺酰氯于吡啶中，而生成期望的化合物(Ⅲ′)，其中Z＝OTs;當(dāng)R6為羥基官能團(tuán)的保護(hù)基時(shí)，其可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的方法而脫去，如此可得到化合物(Ⅲ)，其中R為OH。
12.一種制備式(Ⅲ′)化合物的方法，該方法包括下列步驟a)1-氯-4-氟苯與烷基鋰試劑如仲丁基鋰于THF中于-75℃下進(jìn)行鋰化反應(yīng)，可得到1-鋰-5-氯-2-氟苯(ⅩⅣ);(b)1-鋰-5-氯-2-氟苯(ⅩⅣ)的?；磻?yīng)，根據(jù)上述步驟而產(chǎn)生的1-鋰-5-氯-2-氟苯(ⅩⅣ)與吡啶-3，4-二羧酸酐(Ⅵ)反應(yīng)而得到酮-酸(ⅩⅤa)及(ⅩⅤb)的混合物，其可從溶液中再結(jié)晶或升華而分離出單一純化合物;c)純酮-酸(ⅩⅤa)與Zn/Cu偶聯(lián)劑或Zn粉的還原反應(yīng)于75%甲酸水溶液(15分鐘于室溫，然后在80℃反應(yīng)2小時(shí))而生成(ⅩⅥ);d)(ⅩⅥ)與發(fā)煙硫酸(20-30% SO3，10分鐘，130℃)的化環(huán)反應(yīng)，而生成式(Ⅲ′)9-氯-6-氟苯并[g]異喹啉-5，10-二酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的異奎諾[8，7，6]吲唑-6(2H)-酮類化合物及2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的異奎諾[5，6，7-cd]吲唑-6(2H)-酮類化合物。此類化合物具有抗腫瘤活性。
文檔編號(hào)A61K31/435GK1101046SQ9311737
公開日1995年4月5日 申請(qǐng)日期1993年9月8日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月8日
發(fā)明者保羅A·卡丘, 爾尼斯多·曼塔, 安伯吉?dú)W·歐林法, 西法諾·史皮尼林 申請(qǐng)人:佛蒙特大學(xué), 伯林格曼罕意大利公司