取代的環(huán)己烷衍生物、其制備方法和治療疾病的應(yīng)用的制作方法

專利名稱：取代的環(huán)己烷衍生物、其制備方法和治療疾病的應(yīng)用的制作方法
糖尿病的疾病特征是提高了的血糖值。依賴于胰島素的或Ⅰ型糖尿病的原因是胰腺中產(chǎn)生胰島素的β-細(xì)胞壞死，因而可用胰島素進(jìn)行治療(代替治療)。不依賴于胰島素的或Ⅱ型糖尿病的特征則是降低了胰島素對(duì)肌肉和脂肪組織的作用(胰島素抗性)，并增高了肝臟葡萄糖的產(chǎn)生。代謝紊亂的原因仍不很清楚?；酋ｋ孱愰_創(chuàng)性的治療引起胰島素抗性是由于代償性地提高了機(jī)體特有的胰島素釋放，但在所有情況下都不會(huì)使血糖水平正?；?，不能阻止疾病的進(jìn)展;許多Ⅱ型糖尿病患者最后由于產(chǎn)生胰島素的β-細(xì)胞耗盡，造成晚期損傷，如白內(nèi)障、腎病和血管病。因而希望有治療Ⅱ型糖尿病的新的治療原則。
在空腹?fàn)顟B(tài)下血中葡萄糖濃度由于肝臟中產(chǎn)生葡萄糖而是固定的。不同的研究組指出，Ⅱ型糖尿病的血糖值的增高與肝臟產(chǎn)生葡萄糖呈比例相關(guān)。由肝臟向血中分泌的葡萄糖既可由于肝糖原的降解(糖原分解)，也可由于葡萄糖異生作用。
6-磷酸葡萄糖既是葡萄糖異生作用也是糖原分解作用的共同的終產(chǎn)物。自6-磷酸葡萄糖經(jīng)肝臟釋放葡萄糖的最終步驟是由葡萄糖-6-磷酸酯酶(EC3.1.3.9)催化。葡萄糖-6-磷酸酯酶是存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的多酶復(fù)合物。該多酶復(fù)合物是由處在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的葡萄糖-6-磷酸移位酯、在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的葡萄糖-6-磷酸酯酶和一種磷酸酯移位酶所組成〔見綜述Ashmore，J和Weber.G.;“肝臟葡萄糖-6-磷酸酯酶對(duì)調(diào)節(jié)碳水化合物代謝的作用，”于“維生素和激素”，卷XVII(Harris R.S.，Marrian G.F.，Thimann K.V.編)，92-132，(1959);Burchell A;Waddell I.D.，“肝微粒體葡萄糖-6-磷酸酯酶系統(tǒng)的分子基礎(chǔ)”，Biochim.Biophys.Acta1092，129-137(1990)〕。上述內(nèi)容豐富的文獻(xiàn)提示，在所有被研究的條件下，例如用鏈氮霉素、四氧嘧啶、可的松、甲狀腺激素和饑餓導(dǎo)致試驗(yàn)動(dòng)物血糖值增高時(shí)，該多酶復(fù)合物的活性也提高了。此外，許多研究還表明，Ⅱ型糖尿病被觀測(cè)到葡萄糖產(chǎn)生的提高與葡萄糖-6-磷酸酯酶活性增高相聯(lián)系。在葡萄糖正常的自行調(diào)節(jié)中葡萄糖-6-磷酸酯酶系統(tǒng)的意義通過Ⅰb型糖原貯存疾病的患者所具有的低血糖癥狀得到了進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)說(shuō)明，這種病癥缺乏葡萄糖-6-磷酸酯系統(tǒng)中的移位酶成分。
用適宜的有效物質(zhì)(抑制劑)降低葡萄糖-6-磷酸酯酶活性應(yīng)使肝臟的葡萄糖釋放也相應(yīng)地減少。這樣的有效物質(zhì)應(yīng)能夠使肝臟葡萄糖的產(chǎn)生在外周發(fā)生有效的消耗。因而在Ⅱ型糖尿病患者空腹?fàn)顟B(tài)下應(yīng)有降低的血糖值，此外也應(yīng)對(duì)糖尿病晚期損傷有預(yù)防作用。在文獻(xiàn)中敘述了一系列非特異的葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑，例如Phlorrhizin〔Soodsma，J.F.，Legler，B，和Nordlie，R.C，J.Bi-ol.Chem.242，1955-1960，(1967)〕，5，5′-二硫代-雙-2-硝基-苯甲酸〔Wallin，B.K.和Arion，W.J.，Biochem.Biophys.Res.Commun.48，694-699(1972)〕，2，2′-二硫代異氰酸基芪和2-異硫氰酸基-2′-乙酰氧基芪〔Zoccoli，M.A和Karnowski，M.L.，J.Biol.Chem.255，1113-1119(1980)〕。最近還有沒有治療價(jià)值的葡萄糖-6-磷酸酯酶系統(tǒng)的抑制劑。
下面詳細(xì)介紹的環(huán)己烷衍生物是新的、在化學(xué)和生物學(xué)文獻(xiàn)中迄今尚未敘述的化合物，我們發(fā)現(xiàn)，取代的環(huán)己烷羧酸的一些酯如實(shí)施例14是葡萄糖-6-磷酸酯酶的抑制劑。
本發(fā)明涉及式Ⅰ的環(huán)己烷衍生物
式中各基團(tuán)有如下意義R1CN、COOH、經(jīng)保護(hù)基保護(hù)的COOH基、C1-C4-鏈烷酰基、SO3-C1-C4-烷基、SO3H、SO2NR8R9、PO(OH)2、PO(OH)(O-C1-C4-烷基)、PO(O-C1-C4-烷基)2，R2C1-C10-烷基(R11)n、O-C1-C10-烷基、(R11)n、C2-C10-鏈烯基(R11)n、O-C3-C10-鏈烯基(R11)n、C2-C10炔基(R11)n、O-C3-C10-炔基(R11)n、S-C1-C10-烷基(R11)n、S-C3-C10鏈烯基(R11)n、S-C3-C10-炔基(R11)n、NH-C1-C10-烷基(R11)n、NH-C3-C10鏈烯基(R11)n或NH-C3-C10-炔基(R11)n，其中R11可任選地被R12取代，R3、R11和R13含1-10個(gè)碳原子的烷基、3-8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基、苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基或它們的噻吩并、吡啶并、嘧啶并或苯并稠合衍生物，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)可被相同或不同的如下基團(tuán)取代1次或多次F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4烷基、NR8R9、苯基、芐基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基或O-芐基，同時(shí)R3、R11和R3可相同或不相同;
R4、R5和R6H、OH、經(jīng)普通的醇保護(hù)基保護(hù)的OH、F、Cl、Br或與R2所述的含義，其中R4、R5和R6可以相同或不同;
R7C1-C4烷基、苯基或芐基;
R8和R9H、C1-C4-烷基、C1-C4-鏈烷酰基、苯基，任選地被如下基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、OH、O-C1-C4-烷基、CF3、-NO2或CN，其中R8和R9可以相同或不同，或R8與R9同氮原子共同形成4-10元環(huán)的飽和雜環(huán)，其中一個(gè)CH2基可任選地被O、S或NR10置換，R10H、C1-C4-烷基、苯基或芐基;
R12苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基或它們的噻吩并或苯并稠合衍生物，其中的芳環(huán)或雜芳環(huán)上可被相同或不相同的如下基團(tuán)取代1次或多次F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、NR8R9、苯基、芐基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基或O-芐基;
X(CH2)m、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-或-CH2-
-CH2-;
Y(CH2)m、O、S、NR8，Z(CH2)m、S、O、S-C1-C10-烷基、O-C1-C10-烷基、CH＝CH、CH＝CF、CH＝CCl、CH＝CBr、CH2CO、CH2-CHF、CH2-CHCl、CH2-CHBr、CH2-CHI、C3-C10-亞環(huán)烷基、C3-C10亞環(huán)烯基，其中環(huán)上的1-3個(gè)碳原子可被S、O或N置換，COOR7、C≡C、CH＝C(C1-C4-烷基)、CH＝C(CN)、CH＝C(NR8R9)、CH＝C(C1-C4-鏈烷?；?、CH＝C(R13)、NR8，以及當(dāng)Y是氧時(shí)，則-
-Z-R3可為氨基酸殘基，后者選自Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及它們經(jīng)常規(guī)保護(hù)基保護(hù)的衍生物;
n0、1或2，m0、1、2、3或4。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物若含有羧基，可與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成鹽。因而本發(fā)明也涉及式Ⅰ化合物的藥用鹽。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物含有一系列立體中心，故涉及所有可能的對(duì)映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體。它們都由式Ⅰ表示。
只要不作其它說(shuō)明，如下基團(tuán)都理解為直鏈或是支鏈的R1、R3、R7、R8、R9、R11、R12、R13、Z。上述烷基、鏈烷酰基和烷氧基是直鏈或支鏈的。
R2和R12代表烷基、烯基和炔基時(shí)為直鏈、支鏈或環(huán)系，其中基團(tuán)有一部分也可形成環(huán)。
CH2基之一可被O、S、SO、SO2或NR8置換，R11可被R12取代，并且當(dāng)n＝2時(shí)，兩個(gè)R11基可以相同或不同。不飽和基團(tuán)可以是一重不飽和或多重不飽和的。
被保護(hù)基保護(hù)的COOH基可為COO-C1-C10-烷基(直鏈、支鏈或環(huán)狀)、COOCH(R7)-O-C1-C4-烷酰基(直鏈或支鏈)、COO-芐基、COO-苯基、CONH2、CONH-C1-C10-烷基(直鏈或支鏈)、-CONR8R9，其中R7、R8和R9的意義同前所述。
醇的保護(hù)基是被取代的醚，如甲氧甲基、甲硫甲基、叔丁硫甲基、芐氧甲基、對(duì)-甲氧基芐氧甲基、叔丁氧甲基、甲硅烷氧甲基、2-甲氧乙氧甲基、1-乙氧乙基、烯丙基、芐基、對(duì)-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對(duì)-硝基芐基、對(duì)-鹵代芐基、2，6-二氯芐基、對(duì)-氰基芐基、對(duì)-苯基芐基和2-或4-甲基吡啶基。
氨基酸的保護(hù)基是a)氨基甲酸酯類如甲基和乙基、9-芴甲基、9-(2-磺基)芴甲基、9-(2，7-二溴)芴甲基、2，7-二叔丁基-〔9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氫噻噸基)〕甲基、對(duì)-甲氧基苯基?；?，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯乙基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-鹵乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴甲基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二環(huán)己基羧酰胺基)乙基、叔丁基、1-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、烷硫基、芐基、對(duì)-甲氧基芐基、對(duì)-硝基芐基、對(duì)-溴芐基、對(duì)-氯芐基、2，4-二氯芐基、4-甲基亞硫?；S基、9-蒽甲基和二苯基甲基、叔戊基、S-芐基硫代氨基甲酸酯、對(duì)-氰基芐基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、對(duì)癸氧基芐基、二異丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、O-(N，N-二甲基羧酰胺基)芐基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基羧酰胺基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二-(2-吡啶基)甲基、2-呋喃甲基、2-磺甲基、異冰片基、異丁基、異煙?；?、對(duì)-(對(duì)-甲氧基苯基偶氮)芐基、1-甲基環(huán)丁基、1-甲基環(huán)己基、1-甲基-1-環(huán)丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(對(duì)-苯基偶氮苯基)-乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、對(duì)-(苯基偶氮)-芐基、2，4，6-三叔丁基苯基、4-(三甲銨基)芐基和2，4，6-三甲基芐基。
b)脲類衍生物如吩噻嗪-(10)-羰基衍生物、N′-對(duì)-甲苯磺酰胺基羰基和N′-苯胺基硫代羰基。
c)酰胺如N-甲酰基、N-乙?；-氯代乙?；-三氯乙?；?、N-三氟乙酰基、N-苯乙?；?、N-3-苯基丙?；?、N-吡啶甲?；-3-吡啶甲酰胺、N-苯甲酰苯丙氨酰衍生物、N-苯甲?；蚇-對(duì)-苯基苯甲酰基。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，各基團(tuán)含義可為R1CN、COOH、用保護(hù)基保護(hù)的COOH基或C1-C4-鏈烷?；?、且其余基團(tuán)與前述的含義相同。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，各基團(tuán)有如下含義R1CN、COOH、用保護(hù)基保護(hù)的COOH基或C1-C4-鏈烷?；?、R2O-C1-C10-烷基(R11)n、(n＝0、1、2)，其中烷基部分是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，并且CH2基之一可被O置換，R11可被R12取代，當(dāng)n＝2時(shí)，二個(gè)R11可以相同或不相同;
O-C3-C10鏈烯基(R11)n、(n＝0、1、2)，其中鏈烯基部分是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，并且CH2基之一可被O、S、SO、SO2或NR8置換，并是一重或多重不飽和的，R11可被R12取代，當(dāng)n＝2時(shí)，二個(gè)R11基可以相同或不相同;
O-C3-C10-炔基(R11)n(n＝0、1、2)，其中炔基部分是直鏈、支鏈或環(huán)狀，并是一重或多重不飽和的，CH2-基之一可被O、S、SO、SO2或NR8置換，R11可被R12取代，當(dāng)n＝2時(shí)，二個(gè)R11基可以相同或不相同。
R3到R11的含義同前所述。
X(CH2)m(m＝0、1、2、3、4)、CH≡CH、C＝C、CH2OCH2、CH2SCH2Y(CH2)m(m＝0、1、2、3、4)、O、S、NR8;
Z(CH2)m(m＝0、1、2、3、4)、S、O、S-C1-C10-烷基、(直鏈或支鏈)、CH＝CH、CH＝CF、CH＝CCl、CH＝CBr、CH2-C(O)、CH2-CHF、CH2-CHCl、CH2-CHBr、CH2-CHI、C3-C10-亞環(huán)烷基、C3-C10亞環(huán)烯基，COOR7、C≡C、CH＝C(C1-C4-烷基)(直鏈或支鏈)、CH＝C(CN)、CH＝C(R13)、NR8。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物若含有羧基，則可與無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)堿形成鹽。優(yōu)選為與無(wú)機(jī)堿形成鹽，尤其是生理上安全的堿金屬鹽，最好是鈉鹽和鉀鹽。
式Ⅰ化合物可抑制哺乳動(dòng)肝臟的葡萄糖-6-磷酸酯酶系統(tǒng)。因此這類化合物適于藥用。因而本發(fā)明涉及基于式Ⅰ化合物的藥物，任選為其生理鹽的形式。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物或其鹽治療疾病的用途，這類疾病與葡萄糖-6-磷酸酯酶提高的活性相聯(lián)系。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物或其鹽治療與肝臟與產(chǎn)生葡萄糖增加有關(guān)的疾病的用途。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物其鹽治療Ⅱ型糖尿病(不依賴于胰島素的或老年糖尿病)的用途。
本發(fā)明還包括式Ⅰ化合物或其鹽在制造用于治療糖尿病和其它疾病藥物中的用途，這些疾病的特征是肝臟增高了葡萄糖的釋放，或葡萄糖-6-磷酸酯酶活性提高了。
本發(fā)明化合物對(duì)葡萄糖-6-磷酯酯酶的作用是在肝微粒體的酶測(cè)定中研究的。
為了制備含有葡萄糖-6-磷酸酯酶的微粒體，用雄性Wistar大鼠新鮮肝臟，并按文獻(xiàn)方法處理〔Canfield，W.K.和Arion，W.J.，J.Biol.Chem.263，7458-7460(1988)〕。這種微粒體部分于-70℃貯存2個(gè)月，其活性不會(huì)有顯著的喪失。
測(cè)定葡萄糖-6-磷酯酯酶的活性如文獻(xiàn)中所述(Arion，W.J.于Methods Enzymol.174，Academic Press 1989，58-67頁(yè))，是通過測(cè)定由-6-磷酸葡萄糖中釋放的磷酸進(jìn)行的。0.1ml試液含有6-磷酸葡萄糖(1mMol/l)、受試物質(zhì)、0.1mg微粒體部分和100mMol/l HEPES-緩沖液(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸)，pH為7.0。加入酶使反應(yīng)開始。室溫反應(yīng)20分鐘后，加入0.2ml磷酸試劑使反應(yīng)終止。反應(yīng)物于37℃溫育30分鐘，于570nm測(cè)定藍(lán)色光的吸收度(A)。受試物質(zhì)的抑制活性由與對(duì)照反應(yīng)比較而得到，對(duì)照反應(yīng)中不含受試物質(zhì)，按如下公式求出百分抑制率＝ (A(對(duì)照)-A(受試物質(zhì)))/(A(對(duì)照)) ×100如果需要，求出作為受試物質(zhì)加入濃度的函數(shù)的受試物質(zhì)的抑制作用，由此對(duì)酶活性的50%抑制率(IC50)的濃度可計(jì)算出來(lái)。
下面列出了化合物的IC50值實(shí)施例1〔1S，3R，4R，5S〕-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-1-苯基甲氧基-環(huán)己烷羧酸IC50＝190μm。
實(shí)施例2〔1S，3R，4R，5S〕-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-1-(2-噻吩甲基)氧基-環(huán)己烷羧酸IC50＝110μm。
實(shí)施例3〔1S，3R，4R，5S〕-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-1-(2-丙炔)氧基-環(huán)己烷羧酸IC50＝560μm。
實(shí)施例8
〔1S，3R，4R，5S〕-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-1-丙氧基-環(huán)己烷羧酸IC50＝230μm。
實(shí)施例4〔1S，3R，4R，5S〕-1-(4-氯苯丙基)氧基-4，5-二羥基-3-(2-吡啶羰基)氧基-環(huán)己烷羧酸IC50＝26μm。
實(shí)施例44〔1S，3R，4R，5S〕-1-(4-氯苯丙基)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)丙基〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸IC50＝9.3μm。
表
式Ⅰ中R2＝O-烷基(R11)n、O-鏈烯基(R11)n或O-炔基(R11)n、R4＝R5＝OH和Y＝O的本發(fā)明化合物的制備按下述圖示中途徑A進(jìn)行。
M＝堿金屬Ra＝Cl、Br、O-
-O-C1-C4-烷基、咪唑基、三唑基或四唑基，B＝Cl、Br、I、磺酸酯R2＝烷基(R11)n、鏈烯基(R11)n、或炔基(R11)n(7＝式Ⅰ化合物，R2＝)-C1-C10-烷基(R11)n、O-C3-C10-鏈烯基(R11)n或O-C3-C10-炔基(R11)n、R4＝R5＝OH、R6＝H、Y＝O、X＝(CH2)m，(m＝0)，R1＝COOH，Z、R3、R11和n如式Ⅰ中所述定義)。
方法A的特點(diǎn)是由化合物l開始，將文獻(xiàn)已知的化合物2用強(qiáng)堿如叔丁醇鉀、氫化鈉或氫化鉀去質(zhì)子化，為了引入R2，與相應(yīng)的鹵化物、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或?qū)?甲苯磺酸酯反應(yīng)，最好在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)，生成化合物3。作為堿優(yōu)選用氫化鈉，溶劑優(yōu)選用二甲基甲酰胺。
由2到3的反應(yīng)溫度為-20℃到所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選溫度范圍為-10至60℃，尤其是0至30℃。
由2到3的優(yōu)選反應(yīng)方式是在二甲基甲酰胺中、在氫化鈉或氫化鉀存在下于0-60℃反應(yīng)。反應(yīng)在避濕氣和保護(hù)氣體(氮?dú)饣驓鍤?中進(jìn)行較有利。
由2到3的反應(yīng)所必需的原料(它有相應(yīng)的R2基)可按照專業(yè)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。此時(shí)的問題是R2-B型的結(jié)構(gòu)要適合方法A所說(shuō)的限制要求(當(dāng)然不能有結(jié)合的氧原子)。B例如是離去去基團(tuán)如Cl、Br、I或OSO2R(R＝CH3、Ph、甲苯基、CF3)。
在2或3中代替亞環(huán)己基保護(hù)基的基團(tuán)還可有其它的在溫和酸性條件下的可離去保護(hù)基，如亞異丙基或芐亞乙縮醛以及叔丁基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基或四氫吡喃醚、甲硅烷醚、如三甲基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚或羧酸酯如芐氧羰基-和叔丁氧羰基衍生物，這些在肽化學(xué)和甾體化學(xué)中是熟知的。這些被保護(hù)的化合物也由化合物l制備。
方法A的另一步是將內(nèi)酯3水解成堿金屬鹽4，用堿金屬的氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀來(lái)水解。反應(yīng)在質(zhì)子性或非質(zhì)子性溶劑如低碳醇、四氫呋喃或二噁烷中是有利的，優(yōu)選用二惡烷。
由3到4的反應(yīng)溫度在-20℃到所用溶劑的沸點(diǎn)之間，優(yōu)選的溫度范圍是-10℃至60℃，尤其是0℃-30℃。
另外步驟是由4到6的反應(yīng)，此時(shí)將R3-Z-C(O)-結(jié)合到4上，為此，4于非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、吡啶或二甲亞砜中與化合物R3-Z-C(O)-Ra(5)反應(yīng)，Ra可以是Cl、Br、OC(O)-C1-C4烷基、咪唑基、三唑或四唑基，優(yōu)選為咪唑或三唑基。特別優(yōu)選的反應(yīng)條件是在二甲基甲酰胺中、在堿如氫化鈉、氫化鉀、4-二烷胺基吡啶或叔胺的存在下進(jìn)行，尤其優(yōu)選為氫化鈉。
由4到6的反應(yīng)溫度為-20℃到所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選的溫度范圍為10°-60℃，尤其在0°-30℃。
化合物R3-Z-C(O)-Ra(5)可按專業(yè)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
由4到6的反應(yīng)的優(yōu)選條件是在二甲基甲酰胺中用氫化鈉與4反應(yīng)，然后在0°-20℃加入R3-Z-C(O)-咪唑(5)的二甲基甲酰胺溶液，避免潮氣并用氣體保護(hù)(氬或氮?dú)?是有利的。
由6到7反應(yīng)的去保護(hù)基按一般已知方法進(jìn)行，例如用稀無(wú)機(jī)酸如鹽酸或在惰性有機(jī)溶劑如環(huán)醚中的強(qiáng)有機(jī)酸如三氟乙酸并任選在水的存在下進(jìn)行，溫度為-20℃到所用的溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選為0°-30℃。
得到的本發(fā)明的式Ⅰ化合物若含有羧基，可與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成鹽，優(yōu)選為無(wú)機(jī)鹽，尤其是生理上安全的堿金屬鹽，最好為鈉和鉀鹽。
由含有羧基的式Ⅰ化合物生成的堿金屬鹽可以制備上述指定R1的酯。為此，將化合物7于一種惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃、二甲亞砜、優(yōu)選為二甲基甲酰胺中、在-10°到60℃與鹵代C1-C4烷、優(yōu)選為碘代C1-C4-烷、溴芐或C1-C4-鏈烷酰-O-CH(R7)-Br或C1-C4-鏈烷酰-O-CH(R7)-I反應(yīng)，生成R1為酯基、X＝(CH2)m、m＝0的本發(fā)明式Ⅰ化合物，其中使用了方法A中敘述的細(xì)節(jié)。
方法B(M、Ra和B的含義見方法A)
(17和18＝式Ⅰ化合物，其中R2＝O-C1-C10-烷基(R11)n、O-C3-C10-鏈烯基(R11)n或O-C3-C10炔基(R11)n、R4為R2所給的定義和R5＝OH，或R4＝OH和R5為R2所給的定義，R6＝H、Y＝O、X＝(CH2)m(m＝o)，R1＝COOH，Z、R3和R11的定義同式Ⅰ所述)。
為了變換R4和R5，要用方法B，為此必須將3的亞環(huán)己基保護(hù)基裂解，成為化合物8，這可按專業(yè)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。水解3的優(yōu)選條件是在惰性有機(jī)溶劑如低碳醇、在強(qiáng)有機(jī)酸如磺酸如對(duì)甲苯磺酸或三氟乙酸存在下進(jìn)行。
由3到8的反應(yīng)溫度為-20℃到所用溶劑的沸點(diǎn)。優(yōu)選的溫度范圍是-10°-+60℃，尤其是20°-50℃。
由3到8的反應(yīng)在40℃、在對(duì)甲苯磺酸的存在下、于異丙醇中進(jìn)行是尤其優(yōu)選的。
方法B的一個(gè)有特征性的步驟是區(qū)分8中的兩個(gè)游離羥基。為此，將化合物8與位阻較大的三烷基甲硅烷鹵化物如叔丁基二甲基甲硅烷氯化物、叔丁基二苯基甲硅烷氯化物或三異丙基甲硅烷氯化物在惰性有機(jī)溶劑特別是二甲基甲酰胺中、在堿特別是咪唑存在下、于溫度為-10°-40℃之間反應(yīng)，生成化合物9和10，并用色譜法分離。
化合物9和10可按方法A由2到7的類似反應(yīng)進(jìn)行，因而按此方法，對(duì)式Ⅰ中R4和R5基團(tuán)所述的基團(tuán)意義在此也是可能的。方法C(Ra的定義見方法A)
(7′＝式Ⅰ化合物，其中R2＝O-C3-烷基(R11)n(n＝1)，R11為如式Ⅰ所述的芳基，R4、R5＝OH、R6＝H、Y＝O、X＝(CH2)m(m＝0)，R1＝COOH、Z和R3同式Ⅰ所述，其中當(dāng)不進(jìn)行任選的生成3Ⅱ″或3Ⅳ的氫化時(shí)，化合物含有R2＝O-C3-鏈烯基(R11)n或O-C3-炔基(R11)n)。
方法C是制備本發(fā)明的式Ⅰ化合物的方法A的另一途徑，對(duì)于R2＝O-C3-炔基(R11)，可用中間體3′，其R2＝2-丙炔氧基與之相應(yīng)，3′(R2＝2-丙炔氧基)于惰性有機(jī)溶劑如甲苯、苯或正庚烷中、在鈀復(fù)合物和鹵化亞銅、特別是碘化亞銅的催化下與芳基鹵、特別是芳基溴或芳基碘反應(yīng)，生成3Ⅱ(R2＝R11-2-丙炔氧基)。此時(shí)必須加入堿例如伯、仲或叔胺，特別是三乙胺。也可任選地將堿同時(shí)作為溶劑使用，而不用另加入有機(jī)溶劑了。
由3′(R2＝2-丙炔氧基)到3Ⅱ(R2＝R11-2-丙炔氧基)的反應(yīng)溫度為-20℃到所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選的溫度范圍是20-90℃，尤其是60-80℃。
鈀復(fù)合物可用例如可由二氧化鈀和三苯膦原位生成的復(fù)合物二氯化二(三苯膦)鈀，或用類似方法由乙酸鈀(Ⅱ)制得的復(fù)合物二(三苯膦)二乙酸鈀，優(yōu)選用二氯化二(三苯膦)鈀。
由3Ⅱ(R2＝R11-2-丙炔氧基)經(jīng)催化氫化制成3Ⅱ″(R2＝R11-2-丙炔氧基)或3Ⅳ(R2＝R11-2-丙氧基)。反應(yīng)在乙醇或吡啶中、氫氣氛中常壓氫化。
由3Ⅱ(R2＝R11-2-丙炔氧基)生成3Ⅱ″(R2＝R11-2-丙烯氧基)的反應(yīng)是在0℃到所有溶劑的沸點(diǎn)之間、于鈀-硫酸鋇催化下進(jìn)行氫化。優(yōu)選的溶劑是吡啶，溫度范圍是20°-50℃，尤其是20-30℃。
由3Ⅱ″(R2＝R11-2-丙烯氧基)生成3Ⅳ(R2＝R11-2-丙氧基)的反應(yīng)是在-20℃到所用溶劑的沸點(diǎn)之間、用鈀一碳催化氫化，優(yōu)選溫度為20-50℃，尤其是20-30℃。
由3Ⅱ-Ⅳ及4′→7′的其它反應(yīng)，即生成通式Ⅰ化合物的其它反應(yīng)，可按方法A所述的進(jìn)行。
方法D(Ra的定義見方法A)
(24＝式Ⅰ化合物，其中R1＝CN、X＝(CH2)m(m＝0)、R2＝O-C3-C10烷基(R11)n(n＝0或1)，R4、R5＝OH、R6＝H、Y＝O、R3、R11和Z含義同式Ⅰ所述)。
方法D的步驟(1)到(5)在實(shí)施例68中作了敘述。
方法E(Ra的定義見方法A)
(30＝式Ⅰ化合物，其中R2＝C1-C10烷基(R11)n，R4、R5、R6＝H，Y＝O，X＝(CH2)m(m＝0)，R1＝COOH，Z、R3、R11和n的含義同式Ⅰ所述)。
方法E適于制備實(shí)施例70所述的化合物。該實(shí)施例采用適宜的反應(yīng)條件。
方法F(Pa的定義見方法A)
(35＝式Ⅰ化合物，其中R1＝COOH、X＝(CH2)m(m＝3)，R2＝O-C1-C10烷基(R11)n、O-C3-C10鏈烯基(R11)n或O-C3-C10炔基(R11)n，R4、R5＝OH、R6＝H，Z、R3、R11和n的含義同式Ⅰ所述)。
該法在實(shí)施例63加以說(shuō)明。
方法A到F的起始化合物是已知的或可按文獻(xiàn)已知的方法制備，或按本說(shuō)明書所述的方法得到。
化合物5(見方法A)在例如合成實(shí)施例68、78、82、96、97和98的化合物時(shí)被加入，化合物5可按下述的方法Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ制備。
Azol代表R13，其意義是咪唑基、吲哚基、哌嗪基、四唑基、三唑基或它們的噻吩并、吡啶并、嘧啶并或苯并稠合的衍生物。
方法Ⅰ制備β-Azol-取代的肉桂酸甲酯將50g2，3-二溴-3-苯丙酸甲酯、100ml三乙胺和500ml甲苯的混合物加熱回流1小時(shí)。然后冷卻到室溫，過濾。濾液減壓蒸發(fā)，得到的2-溴代肉桂酸不需純化而可用于下步。將0.2mol Azol衍生物溶解于無(wú)水DMF 150ml中，攪拌下滴加到4.7gNaH(80%含量，于礦物油中)于100ml無(wú)水DMF的懸濁液中。反應(yīng)混合物的溫度用冰冷卻到35℃，加畢，室溫下攪拌1小時(shí)，開始制成的α-溴代肉桂酸于200ml無(wú)水DMF中的溶液在冰冷卻和攪拌下滴入Azol-鈉鹽溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入10.8ml醋酸，混合物中加入1.5l冰水，用乙酸乙酯萃取多次，有機(jī)相用水洗滌，干燥后減壓蒸發(fā)有機(jī)相，剩余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑正庚烷/乙酸乙酯)或用重結(jié)晶法純化。
方法Ⅱ制備β-Azol-取代的-肉桂酸乙酯在氬氣氛中室溫下攪拌由20g苯丙酸乙酯、0.11mol Azol-衍生物和15ml無(wú)水DMF形成的混合物，加入一刮勺的NaH(80%含量，于礦物油中)。當(dāng)氫氣停止逸出后，加熱至100-150℃(浴溫)，板層(展開劑正庚烷/乙酸乙酯)跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)畢，冷至室溫，減壓濃縮，剩余物用正庚烷重結(jié)晶，或用少量正庚烷/乙酸乙酯稀釋，硅膠柱層板(洗脫劑正庚烷/乙酸乙酯)純化。
方法Ⅲ由β-Azol-取代的肉桂酸酯制備β-Azol取代的肉桂酸6.4mmol β-Azol取代的肉桂酸甲酯或乙酯懸浮于0.77gNaOH于50ml水和10ml甲醇的溶液中，室溫下攪拌到反應(yīng)完全(薄層層析檢測(cè)，展開劑正庚烷/乙酸乙酯)，生成一種澄清溶液，然后減壓濃縮，用大約50ml水稀釋，冰冷卻下用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH為2-3。如果有固體析出，吸濾，真空干燥。或用CH2Cl2多次萃取，有機(jī)層干燥后，減壓濃縮，剩余物用重結(jié)晶方法或硅膠層析(洗脫劑正庚烷/乙酸乙酯/冰醋酸)純化。
本發(fā)明的另一個(gè)內(nèi)容是含有一個(gè)或多個(gè)式Ⅰ化合物和(或)其藥用鹽的藥物。
這些藥物按已知的、專業(yè)人員常用的方法制備。本發(fā)明的有藥理活性的化合物(即有效物質(zhì))作為藥物或是以其本身或與適宜的藥用助劑配伍，制成片劑、糖錠劑、膠囊劑、栓劑、乳化液、懸濁液、顆粒劑、散劑、溶液或有效物質(zhì)控釋劑，有效物質(zhì)含量以0.1-95%為宜。
什么樣的助劑宜用于所希望的藥物劑型，專業(yè)人員根據(jù)他們的專業(yè)知識(shí)是很熟悉的。除了溶劑、粘合劑、栓劑基質(zhì)、片劑助劑和其它的有效物質(zhì)載體外，還可用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消沫劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑或染料等。
有效物質(zhì)可局部、口服、胃腸外或靜脈注射用藥，優(yōu)選的用藥方式取決于被治療的疾病，口服用藥是優(yōu)選的。
用于口服的劑型是將有效化合物與適宜的輔劑如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性的稀釋劑相混合，經(jīng)常規(guī)方法制成適宜的服用劑型如片劑、糖錠劑、蓋狀膠囊、水性、醇性或油性懸浮劑或水性、醇性或油性溶液。惰性載體例如可用阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。制粒時(shí)既可用干法制粒也可用濕法制粒。油性載體或溶劑可考慮用植物油或動(dòng)物油，如向日葵油或魚肝油。
用于局部或靜脈注射時(shí)，將有效化合物或其藥用鹽、任選地加入常規(guī)用物質(zhì)如助溶劑、乳化劑或其它助劑，制成溶液、懸浮液或乳化液。溶劑可考慮用例如水、生理食鹽水溶液或醇類如乙醇、丙醇、甘油，此外也可用糖溶液，如葡萄糖或甘露醇溶液，或者也可用不同溶劑的混合物。
滴眼劑是適于局部應(yīng)用的藥物制劑，此時(shí)有效化合物含于水性或油性溶液中。鼻腔應(yīng)用氣霧劑和噴霧劑以及經(jīng)鼻孔迅速吸收的粗粉劑最好是用有效化合物于水溶液或油溶液的滴鼻劑。
式Ⅰ的有效物質(zhì)用藥的劑量和用藥頻度取決于所用的本發(fā)明化合物的作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，此外也取決于被治療的疾病的種類和嚴(yán)重性，以及被治療的哺乳類的性別、年齡、體重、對(duì)藥物應(yīng)答的個(gè)體差異。本發(fā)明化合物的每日劑量建議平均為(按大約75kg體重計(jì)的哺乳類，主要是人)大約10-500mg，優(yōu)選為25-250mg，服用時(shí)根據(jù)需要每日可分成數(shù)次用藥。
下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以說(shuō)明，但并不限制本發(fā)明范圍。
Wfr代表無(wú)水;室溫是指大約18°-25℃。
實(shí)施例1制備1L-(1(OH)，3，4-亞環(huán)己基-5-四羥基環(huán)己烷羧酸1，5-內(nèi)酯2，由奎尼酸(D-Chinasaeure)1開始。
163.3g(0.85mol)的1懸浮于186ml(1.8mol)環(huán)己酮中，加入0.5ml濃硫酸。然后于200℃外浴溫度慢慢加熱，共沸蒸去水/環(huán)己酮。不再蒸共沸物質(zhì)后，將淺褐色的反應(yīng)液再于200℃外浴中攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻到70℃，加入10g碳酸氫鈉，加入700ml乙酸乙酯，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮有機(jī)相，淺黃色剩余物用1∶1異丙醇/水重結(jié)晶，得142.1g(75%)內(nèi)酯2，為無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)140-141℃。
制備〔1R、2R、3R、5S〕-1，2-O-亞環(huán)己基-5-苯甲氧基-3，5-內(nèi)酯基環(huán)己烷-1，2-二醇(3，R2＝O-CH2Ph)0.81g(28mmol)氫化鈉(80%含量，礦物油中)于氬氣中懸浮于14ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，于0℃下滴入7.1g(28mmol)醇2溶于16ml無(wú)水二甲基甲酰胺的溶液中，然后于25℃攪拌1小時(shí)，于0℃加入3.5ml溴芐?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時(shí)，0℃下加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥。減壓濃縮層，剩余物用正庚烷/甲基叔丁基醚(5∶1)重結(jié)晶，得7.18g(75%)芐醚3(R2＝O-CH2Ph)，為無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)122-126℃。
制備[1S、3R、4R、5S]-3-羥基-4，5-O-亞環(huán)己基-1-苯基甲氧基環(huán)己烷羧酸鈉鹽4(R2＝O-CH2Ph)，由3(R2＝OCH2Ph)開始3.1g(9mmol)內(nèi)酯3(R2＝O-CH2Ph)溶于20ml二噁烷中，室溫下加入9.5ml 1N氫氧化鈉溶液。將此乳化物于室溫下攪拌4小時(shí)，然后減壓濃縮，再將無(wú)色的剩余物于高真空中在氫氧化鉀上干燥24小時(shí)，得到3.32g(96%)鈉鹽4(R2＝OCH2Ph)，為無(wú)色固體，熔點(diǎn)276-279℃(分解)。
制備〔1S、3R、4R、5S〕-3-〔(E)-3-(4-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧苯基)丙烯?！?氧基-4，5-O-亞環(huán)己基-1-苯甲氧基-環(huán)己基羧酸6(R2＝O-CH2Ph)，由4(R2＝O-CH2Ph)開始制備(E)-3-(4-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧苯基)-2-丙烯酰咪唑5(Ra＝咪唑基)a)1.62g(5.5mmol)(三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧苯基)丙烯酸5(Ra＝OH，Z＝CH＝CH，R3(被保護(hù)基)＝4-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧苯基)溶解在10ml無(wú)水二甲基甲酰胺中。在室溫下將0.92g(5.5mmol)羧基二咪唑于10ml無(wú)水二甲基甲酰胺的溶液滴加進(jìn)去，然后于60-70℃加熱此溶液1小時(shí)，此時(shí)可見CO2逸出。
b)2.1g(5.5mmol)4(R2＝O-CH2Ph)溶解于20ml無(wú)水二甲基甲酰胺中。于氬氣氛、25℃下將165mg(5.5mmol)氫化鈉(80%含量，于礦物油中)加入，25℃攪拌1小時(shí)，然后于0℃下將于a)項(xiàng)中制備的5的溶液滴入。于0°-5℃3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液處理，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥。減壓濃縮，剩余物用硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯/正庚醇/乙酸20∶6∶1);得到2.5g(71%)酯6(R2＝OCH2Ph，Z＝CH＝CH，R3(被保護(hù)的)＝4-(三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧苯基)，為無(wú)色油狀物。
制備[1S、3R、4R、5S]-3-[(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰]氧基-4，5-二羥基-1-苯甲氧基-環(huán)己烷羧酸7(R3＝4-羥基苯基，Z＝CH＝CH，R2＝苯甲氧基)，由6開始2.7g(7.0mmol)6溶解于130ml二噁烷中，室溫和攪拌下加入95ml(0.19mol)2N鹽酸，室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)畢，將澄清的溶液用2N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為3-4，減壓濃縮。固體剩余物于乙酸乙酯中加熱攪拌，濾除不溶的氯化鈉，濃縮濾液，剩余物用甲基叔丁基醚攪拌，吸濾剩余物，高真空中干燥，得到2.0g(70%)[1S，3R，4R，5S]-3-[(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰]氧基-4，5-二羥基-1-苯基甲氧基-環(huán)己烷羧酸7，為無(wú)色固體，熔點(diǎn)209-212℃。
用類似的方法制備如下的化合物實(shí)施例2〔1S，3R，4R，5S〕-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-1-(2-噻吩甲基)氧基-環(huán)己烷羧酸熔點(diǎn)140℃。
實(shí)施例3〔1S，3R，4R，5S〕-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-1-(2-丙炔基)氧基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)197℃。
實(shí)施例4〔1S，3R，4R，5S〕-1-(4-氯苯基丙)氧基-4，5-二羥基-3-(2-吡啶羰基)氧基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)128-130℃。
實(shí)施例5〔1S，3R，4R，5S〕-1-(4-氯苯基丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)215-219℃。
實(shí)施例6〔1S，3R，4R，5S〕-1-甲氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)242-243℃。
實(shí)施例7〔1S，3R，4R，5S〕-1-乙氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)227-228℃。
實(shí)施例8〔1S，3R，4R，5S〕-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-1-丙氧基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)221℃。
實(shí)施例9〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-苯丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)203℃。
實(shí)施例10〔1S，3R，4R，5S〕-1-(4-氯苯基甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)211℃。
實(shí)施例11〔1S，3R，4R，5S〕-1-(4-甲基苯甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)198℃。
實(shí)施例12〔1S，3R，4R，5S〕-1-(4-三氟甲基苯甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)195-200℃。
實(shí)施例13〔1S，3R，4R，5S〕-1-(4-聯(lián)苯甲基)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)222℃。
實(shí)施例14
〔1S，3R，4R，5S〕-1-(1-萘甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)165-170℃。
實(shí)施例15〔1S，3R，4R，5S〕-1-(2-萘甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)198℃。
實(shí)施例16〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-甲氧基苯甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)189-191℃。
實(shí)施例17〔1S，3R，4R，5S〕-1-(4-氟苯基甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)214℃。
實(shí)施例18〔1S，3R，4R，5S〕-1-(4-氰苯基甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)238-241℃。
實(shí)施例19〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(3-甲氧苯基)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)208-210℃。
實(shí)施例20〔1S，3R，4R，5S〕-1-((E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)170-173℃。
實(shí)施例21〔1S，3R，4R，5S〕-1-((3-氯苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)211℃。
實(shí)施例22〔1S，3R，4R，5S〕-1-(4-苯基丁)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)217℃。
實(shí)施例23〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3，3-二苯基丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)155-160℃。
實(shí)施例24〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(4-叔丁基苯基)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)80-90℃。
實(shí)施例25
〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(4-氯-2-甲氧基-苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)190-194℃。
實(shí)施例26〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(5-氯-2-甲氧苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)215-218℃。
實(shí)施例27〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(4-氯苯基)2-丙炔)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)233-234℃。
實(shí)施例28〔1S，3R，4R，5S〕-1-〔3，3-二(4-氯苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)122-126℃。
實(shí)施例29〔1S，3R，4R，5S〕-1-((E)-3-(2-氯苯基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)192-196℃。
實(shí)施例30〔1S，3R，4R，5S〕-1-(4-苯氧基丁)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)194-195℃。
實(shí)施例31〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(3，4-二氯苯基)丙基)氧基-3-〔(E)-3-4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)213-215℃。
實(shí)施例32〔1S，3R，4R，5S〕-1-(4-(4-氯苯基)丁)氧基-3-〔(E)-3-(4-甲氧苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)77-82℃。
實(shí)施例33〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(4-氯苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-甲氧苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，MSm/e＝505(M+H+)。
實(shí)施例34〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(4-氯丙基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(2-甲氧苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，MSm/e＝505(M+H+)。
實(shí)施例35〔1S，3R，4R，5S〕-1-(4-(3-(2-乙氧羰基噻吩)氧基)丁)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)144-147℃。
實(shí)施例36〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(2-噻吩基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)211-213℃。
實(shí)施例37〔1S，3R，4R，5S〕-1-(2-噻吩基)甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)140℃(分解)。
實(shí)施例38〔1S，3R，4R，5S〕-1-(2-噻吩基)甲)氧基-3-〔(E)-3-(3-甲氧噻吩基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，MSm/e＝455(M+H+)。
實(shí)施例39〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(3-噻吩基)甲)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)156-160℃。
實(shí)施例40〔1S，3R，4R，5S〕-1-〔3-(2-(5-氯噻吩基)丙〕氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)215-218℃。
實(shí)施例41〔1S，3R，4R，5S〕-1-〔4-(3，5-二甲基二噻吩并(3，2-b3′，2′-e)吡啶基)丁氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)240-244℃。
實(shí)施例42〔1S，3R，4R，5S〕-1-〔(3，5-二甲基二噻吩并(3，2-b3′，2′-e)吡啶基)甲〕氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?，-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)240-244℃。
實(shí)施例43〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(3-噻吩基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)211-213℃。
實(shí)施例44〔1S，3R，4R，5S〕-1-(4-氯苯基丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-丙〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)157-159℃。
按照方法C制備另一系列化合物。
1.烷基化30.0g(0.118mol)內(nèi)酯2溶解于200ml無(wú)水二甲基甲酰胺中，在氬氣氛和室溫下，將5.3g(0.176mol)氫化鈉(80%含量，在礦物油中)加到上面溶液中。于0-10℃冷卻1.5小時(shí)后，于30分鐘內(nèi)滴加20ml(0.265mol)溴丙炔，溶液慢慢變成暗色。1小時(shí)后(板層控制)向反應(yīng)液中加入半飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，剩余物經(jīng)1kg硅膠過濾(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷1∶5)，得到30.0g(87%)炔丙醚3′(R2＝丙炔氧基)，為粘稠油狀物。
2.偶聯(lián)反應(yīng)24.0g(0.082mol)炔丙醚3′(R2＝丙炔氧基)溶解于無(wú)水甲苯和50ml無(wú)水三乙胺。氬氣氛下相繼加入0.354g(0.002mol)二氯化鈀、1.05g(0.004mol)三苯膦、19.55g(0.082mol)4-氯碘代苯和0.050g(0.0003mol)碘化亞銅、緩慢加熱到80℃并將此反應(yīng)溶液維持此溫度4小時(shí)。冷卻到室溫后，濾除三乙胺氫溴酸鹽，并用乙酸乙酯洗滌。濾液減壓濃縮，粘稠的油狀剩余物經(jīng)1kg硅膠純化(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷1∶5，剩余物用少量(??！)乙酸乙酯溶解，加到硅膠上)。得到23.0g(69%)苯基丙炔基醚3Ⅱ(R2＝3-(4-氯苯基)-2-丙炔氧基)，用甲基環(huán)己烷重結(jié)晶，熔點(diǎn)79℃。
制備烯3Ⅱ′(R2＝3-(4-氯苯基)-2-丙烯氧基)，由炔3Ⅱ(R2＝3-(4-氯苯基)-2-丙炔氧基)開始12.0g(29.8mmol)炔3Ⅱ(R2＝(3-(4-氯苯基)-2-丙炔氧基)溶解于300ml吡啶中，加入3.0g鈀-硫酸鋇(10%鈀)，25℃氫氣氛下將懸浮液振搖氫化，吸氫停止后，濾除催化劑，減壓蒸除吡啶，得到11.2g(93%)烯3Ⅱ′(R2＝3-(4-氯苯基)-2-丙烯氧基)，為無(wú)色固體，熔點(diǎn)155-157℃。
后面的反應(yīng)步驟按方法A進(jìn)行(由3到7步)。
制備烷3Ⅳ(R2＝3-(4-氯苯基)-2-丙氧基，由炔3Ⅱ′(R2＝3-(4-氯苯基)-2-丙炔氧基)開始6.0g(14.9mmol)炔3Ⅱ′(R2＝3-(4-氯苯基)-2-丙炔氧基)溶解于50ml乙醇/乙酸乙酯(1∶4)中，加入1g銣-氧化鋁(5%銣)，反應(yīng)混合物于室溫氫氣氛下振搖大約15小時(shí)。然后濾除催化劑，減壓濃縮濾液，得到6.05g(100%)烷3Ⅳ(R2＝3-(4-氯苯基)-2-丙氧基)，為無(wú)色油狀物。
按照方法A(3-7步)也可得到烷3Ⅳ。
實(shí)施例45〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(4-氟苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)140-170℃。
實(shí)施例46〔1S，3R，4R，5S〕-1-((Z)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)208-209℃。
實(shí)施例47〔1S，3R，4R，5S〕-1-((Z)-3-(5-嘧啶基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)75-78℃。
實(shí)施例48〔1S，3R，4R，5S〕-1-((Z)-3-(5-嘧啶基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-O-亞環(huán)己基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)165-167℃。
實(shí)施例49〔1S，3R，4R，5S〕-1-((Z)-3-(2-萘基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)146-149℃。
實(shí)施例50〔1S，3R，4R，5S〕-1-((Z)-3-(3-三氟甲苯基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)187-190℃。
實(shí)施例51〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(4-氯苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸甲酯，MSm/e＝505(M+H+)。
實(shí)施例52〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(4-氯苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-苯基-2-丙烯酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，MSm/e＝475(M+H+)。
實(shí)施例53〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(4-氯苯基)丙)氧基-3-〔(E)-3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，MSm/e＝543(M+H+)。
實(shí)施例54〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(4-氯苯基)丙)氧基-3-〔(E)-2-苯基-1-環(huán)丙基羰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，MSm/e＝489(M+H+)。
實(shí)施例55〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(4-氯苯基)丙)氧基-3-〔3-(4-羥基苯基)丙酰〕氧基-4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，MSm/e＝493(M+H+)。
實(shí)施例56〔1S，3R，4R，5S〕-1-(3-(4-氯苯基)丙)氧基-3-〔3-(4-甲氧苯基)丙?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，MSm/e＝507(M+H+)。
實(shí)施例57〔1S，3R，4R，5S〕-1-(2-(4-氯苯基)-1-亞環(huán)丙烷甲基)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)-2-丙烯?！逞趸?4，5-二羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)195-199℃。
按方法B使R4，R5為各種不同基團(tuán)的實(shí)施例。
制備內(nèi)酯二醇8(R2＝-O-CH2-CH＝CH-(對(duì)-氯苯基)，順式)，由3(R2＝-O-CH2-CH＝CH-(對(duì)-氯基)，順式)開始11.0g(27.7mmol)內(nèi)酯3(R2＝-O-CH2-CH＝CH-(對(duì)-氯苯基)，順式)溶解于異丙醇中，加入40ml2N HCl，室溫放置48小時(shí)后，用1N NaOH中和。減壓濃縮后，剩余物經(jīng)硅膠層析，得到7.8g(90%)內(nèi)酯二醇8(R2＝-O-CH2-CH＝CH-(對(duì)-氯苯基)，順式)，為無(wú)色固體，熔點(diǎn)117-120℃。
制備5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基化合物9(R2＝-O-CH2-CH＝CH-(對(duì)-氯苯基)，順式)，由內(nèi)酯二醇8(R2＝-O-CH2-CH＝CH-(對(duì)-氯苯基)，順式)開始5.0g(15.4mmol)內(nèi)酯二醇8(R2＝-O-CH2-CH＝CH-(對(duì)氯苯基)，順式)和4.15g(61.9mmol)咪唑溶解于50ml無(wú)水二甲基甲酰胺中。于0℃下加入3.9g(26mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯。4小時(shí)后，加入飽和氯化銨溶液，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。剩余物及硅膠純化(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷1∶3)，得到5.7g(84%)硅醚9(R2＝-O-CH2-CH＝CH-(對(duì)氯苯基)，順式)，為無(wú)色固體，熔點(diǎn)71℃。
當(dāng)反應(yīng)于室溫下進(jìn)行時(shí)，該方法可得到兩個(gè)硅醚9和10，用上述層析法可將溶液的混合物分開。
制備3，3-二(4-氯苯基)-2-丙烯醚11(R2＝-O-CH2-CH＝CH-(對(duì)氯苯基)，順式)，由9(R2＝-O-CH2-CH＝CH-(對(duì)氯苯基)，順式)開始1.0g(2.3mmol)醇9(R2＝-O-CH2-CH＝CH-(對(duì)氯苯基)，順式)溶解于20ml無(wú)水二甲基甲酰胺中。在氬氣和室溫下滴加入150mg(5mmol)氫化鈉(80%含量，于礦物油中)，攪拌1小時(shí)。然后冷卻到0℃，加入0.85g(3.2mmol)3，3-二-(4-氯苯基)-2-丙烯溴于5ml無(wú)水二甲基甲酰胺的溶液中。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?4小時(shí)后加入飽和氯化銨溶液，用甲基叔丁基醚萃取。合并有機(jī)相，硫酸鎂干燥。減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠層析純化(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷，1∶3)，得到0.5g(84%)醚11(R2＝-O-CH2-CH＝CH-(對(duì)氯苯基)，順式)，為無(wú)色油狀物。
按照方法A，11可制成實(shí)施例58的化合物實(shí)施例58〔1S，3R，4R，5S〕-1-((Z)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)丙〕氧基-4-〔3，3-二(4-氯苯基)-2-丙烯)氧基-5-羥基-環(huán)己烷羧酸，熔點(diǎn)157-161℃。
用類似于實(shí)施例58方法，也合成了實(shí)施例59化合物。
實(shí)施例59〔1S，3R，4R，5S〕-1-((Z)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯)氧基-3-〔(E)-3-(4-羥基苯基)丙?！逞趸?4-苯甲氧基-5-羥基-環(huán)己烷羧酸鈉鹽。
按類似于實(shí)施例1的方法，制備如下實(shí)施例的化合物
實(shí)施例631)30.0g(73.7mmol)63A溶于250ml無(wú)水甲苯中，于氬氣氛和-50--60℃加入68ml 1.2M氫化二異丁基鋁，
1小時(shí)后于-60℃下滴入50ml甲醇/水混合物(9∶1)，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，然后加入1N硫酸氫鉀溶液(pH約為4)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮后得到30.0g63B，無(wú)需純化進(jìn)入下一步。
2)19.8g(88.1mmol)三乙膦乙酸酯溶解于200ml無(wú)水四氫呋喃中。在氬氣氛和0℃-5℃下，分次加入2.65g80%氫化鈉。20分鐘后，溶液為棕色澄明液。于-40--50℃下滴入30.0g(73.4mmol)63B于100ml無(wú)水四氫呋喃的溶液。于-20℃--30℃4小時(shí)后，反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠層析，得22.3g63C，為無(wú)色油狀物。
3)按專業(yè)人員已知的方法將63C轉(zhuǎn)變成63D，
按實(shí)施例1(步驟b和6→7)進(jìn)一步反應(yīng)得到下式63。
用類似于實(shí)施例1的方法制備如下實(shí)施例
實(shí)施例681)15ml 2M二乙基鋅的甲苯溶液于0℃下加到150ml無(wú)水二氯甲烷中，在氬氣氛中滴加10.4g(59.2mmol)氯碘甲烷，并于0-5℃攪拌30分鐘，然后滴入6.0g(14.8mmol烯)68A于50ml無(wú)水二氯甲烷的溶液
隨后于25℃溫?zé)岱磻?yīng)溶液2小時(shí)，加入飽和氯化銨溶液使之水解后，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮得到5.5g(91%)式68B的環(huán)丙烷衍生物，兩個(gè)差向異構(gòu)體混合比為3∶1，可用異丙醇經(jīng)結(jié)晶化使之分開。
2)2.0g(4.8mmol)內(nèi)酯68B溶于50ml無(wú)水甲苯中，于-60℃和氬氣氛下滴加4.1ml 1.2M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液，于-60℃攪拌2小時(shí)，加入10ml水使反應(yīng)溶液水解。加入飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到2.0g(99%)下式環(huán)狀半縮醛68C，為無(wú)色油狀物
3)2.0g(4.76mmol)68C溶解于50ml甲醇，25℃下向其中滴加5.1g鹽酸羥胺和5.0g氫氧化鉀于50ml甲醇的溶液。25℃攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)液中加入水，用甲基叔丁基醚萃取，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得68D，粗產(chǎn)物不必純化進(jìn)入下一步反應(yīng)。
4)2.1g(4.8mmol)68D溶解于50ml無(wú)水二氯甲烷，于25℃加入羰基二咪唑4.6g(12.3mmol)。于40℃溫?zé)?小時(shí)。CO2停止逸出后，加入100ml無(wú)水甲醇，再于40℃加熱4小時(shí)。減壓濃縮后，剩余物用甲基叔丁基醚溶解，用0.1N硫酸氫鉀溶液洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。濃縮有機(jī)相，剩余物經(jīng)硅膠層析(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷1∶4)純化，得1.3g68E，為無(wú)色油狀物。
5)按照實(shí)施例1中由4→6的類似反應(yīng)，可由68E得到化合物68
實(shí)施例69按照實(shí)施例1制備化合物69。
實(shí)施例70步驟1由70A制備1-〔4-(4-氯苯基)-丁基〕-環(huán)己-3-烯羧酸甲酯70B85mmol(11.9ml)干燥的二異丙胺溶解于200ml干燥的THF中，于保護(hù)氣氛下(氮或氬)，用干冰-丙酮冷卻。在強(qiáng)烈攪拌下，加入80mmol(50ml)1.6M濃度的正丁基鋰的己烷溶液。攪拌10分鐘后，滴入75mmol(10.5g)環(huán)己-3-烯羧酸甲酯70A(可以買到)于10mlTHF的溶液中，
滴加時(shí)溫度不得超過-65℃。然后于-70℃--80℃攪拌30分鐘，之后滴入74mmol(21.8g)4-(4-氯苯基)碘丁烷于25mlTHF的溶液，滴入時(shí)溫度不得超過-65℃，再于-70°-80℃攪拌3小時(shí)，撤去冷卻浴。內(nèi)溫升至10℃后，加入400ml飽和氯化銨溶液，攪拌，用甲基叔丁基醚萃取3次，合并萃取液，水洗3次，飽和氯化銨溶液洗滌2次。硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠閃蒸層析(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷1/9(體積/體積))純化，得到產(chǎn)物70B，為白色低熔點(diǎn)蠟狀物，質(zhì)譜m/e＝307(M+H+)。
步驟2由70B制備1-〔4-(4-氯苯基)丁基〕環(huán)己-3-烯-1-羧酸鈉鹽70C22.7g1-〔4-(4-氯苯基)-丁基〕環(huán)己-3-烯-1-羧酸甲酯70B溶解于100ml甲醇和100ml二噁烷中，向其中加入8g氫氧化鈉于50ml水的溶液，在保護(hù)氣保護(hù)下加熱回流6小時(shí)。冷卻后的反應(yīng)液加入200ml水、100ml甲苯和100ml正庚烷，充分?jǐn)嚢栉鼮V析出的產(chǎn)物，用少量冷水和正庚烷/甲苯(1∶1體積/體積)洗滌，減壓干燥，得到70℃，為無(wú)色光亮鱗片狀，到240℃仍不熔融，鈉鹽用濃鹽酸酸化后，得到游離酸，熔點(diǎn)86-87℃。
步驟31-〔4-(4-氯苯基)丁基〕-4-外-碘代-6-氧雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-7-酮70D的制備，由70C出發(fā)將22.2g1-〔4-(4-氯苯基)-丁基〕-環(huán)己-3-烯-1-羧酸鈉鹽70C懸浮于22g碳酸氫鈉和68g碘化鉀于35ml水的溶液中。加入175ml甲基叔丁基醚和20g碘，室溫和保護(hù)性氣氛中攪拌16小時(shí)，向反應(yīng)溶液中分批加入10%二硫化鈉水溶液，直到碘顏色褪去。用乙酸乙酯萃取3次，萃取液用飽和食鹽水溶液洗滌2次，硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到式70D化合物，為淺黃色固體，熔點(diǎn)84-86℃。
步驟4由70D制備1-〔4-(4-氯苯基)-丁基〕-6-氧雜雙環(huán)〔3.2.1〕-辛-7-酮70E2g1-(4-(4-氯苯基)-丁基〕-4-外-碘代-6-氧雜雙環(huán)〔3.2.1〕-辛-7-酮70D溶解于20ml干燥的甲基叔丁基醚中，氣體保護(hù)下加入大約0.1ml1摩爾濃度的三乙基硼于THF的溶液，然后滴入氫化三丁基鋅1.35ml。室溫下攪拌30分鐘，濾除析出的沉淀，濾液用甲基叔丁基醚萃取，用水和飽和氯化鈉溶液各洗滌兩次，硫酸鈉干燥后，減壓蒸發(fā)，粗產(chǎn)品用硅膠作閃蒸層析(洗脫劑乙酸乙酯/正庚烷1/3體積/體積)純化，得70E，為無(wú)色油狀物，呈低熔融的蠟狀。質(zhì)譜m/e＝293(M+H+)。
步驟5和6按實(shí)施例1進(jìn)行，得到下式化合物70。
按類似于實(shí)施例1的方法，制備如下實(shí)施例的化合物
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的環(huán)己烷衍生物及其藥用鹽
式中各基團(tuán)有如下含義R1CN、COOH、被保護(hù)基保護(hù)的羧基、C1-C4-鏈烷酰基、SO3-C1-C4-烷基、SO3H、SO2NR8R9、PO(OH)2、PO(OH)(O-C1-C4-烷基)PO(OC1-C4-烷基)2，R2C1-C10-烷基(R11)n、O-C1-C10-烷基(R11)n、C2-C10-鏈烯基(R11)n、O-C3-C10-鏈烯基(R11)n、C2-C10炔基(R11)n、O-C3-C10-炔基(R11)n、S-C1-C10-烷基(R11)n、S-C3-C10-鏈烯基(R11)n、S-C3-C10-炔基(R11)n、NH-C1-C10-烷基(R11)n、NH-C3-C10-鏈烯基(R11)n或NH-C3-C10-炔基(R11)n，其中R11可任選地被R12取代，R3、R11和R13含1-10個(gè)碳原子的烷基、3-8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基、苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基或它們的噻吩并、吡啶并、嘧啶并或苯并稠合衍生物，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)可被相同或不同的如下基團(tuán)取代1次或多次F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4烷基、NR8R9、苯基、芐基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基或O-芐基，R3、R11和R13可以相同或不相同；R4、R5和R6H、OH、由常規(guī)醇保護(hù)基保護(hù)的羥基、F、Cl、Br或關(guān)于R2所述的含義，其中R4、R5和R6可以相同或不相同；R7C1-C4烷基、苯基或芐基；R8和R9H、C1-C4-烷基、C1-C4-鏈烷?；?、苯基，其上可任選地被如下基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、OH、O-C1-C4-烷基、CF3、-NO2或CN，其中R8和R9可以相同或不相同，或者R8與R9同氮原子共同形成4-10元環(huán)的飽和雜環(huán)，環(huán)上的一個(gè)CH2基可任選被O、S或NR10置換，R10H、C1-C4-烷基、苯基或芐基；R12苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、惡唑基或它們的噻吩并或苯并稠合衍生物，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)上可被如下的相同或不相同的基團(tuán)取代1次或多次F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C2-C4-鏈烯基、NR8R9、苯基、芐基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基或O-芐基；X(CH2)m、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-或-CH2-
CH2-；Y(CH2)m、O、S、NR8；Z(CH2)m、S、O、S-C1-C10-烷基、O-C1-C10-烷基、CH=CH、CH=CF、CH=CCl、CH=CBr、CH2CO、CH2-CHF、CH2-CHCl、CH2-CHBr、CH2-CHI、C3-C10-亞環(huán)烷基、C3-C10-亞環(huán)烯基，其中環(huán)上的1-3個(gè)碳原子可被S、O或N置換，COOR7、C≡C、CH=C(C1-C4-烷基)、CH=C(CN)、CH=(C(NR8R9)、CH=C(C1-C4-鏈烷?；?、CH=C(R13)、NR8，且當(dāng)Y是氧時(shí)，則
一般為氨基酸殘基，后者選自Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及其用常規(guī)保護(hù)基保護(hù)的衍生物；n0、1或2，m0、1、2、3或4。
2.式Ⅰ的環(huán)己烷衍生物及其藥用鹽，
式中各基團(tuán)有如下含義R1CN、COOH、被保護(hù)基保護(hù)的-COOH、C1-C4-鏈烷?；?、SO3-C1-C4-烷基、SO3H、SO2NR8R9、PO(OH)2、PO(OH)(O-C1-C4-烷基)、PO(OC1-C4-烷基)2，R2C1-C10-烷基(R11)n、O-C1-C10烷基(R11)n、C2-C10-鏈烯基(R11)n、O-C3-C10-鏈烯基(R11)n、C2-C10炔基(R11)n、O-C3-C10-炔基(R11)n、S-C1-C10-烷基(R11)n、S-C3-C10鏈烯基(R11)n、S-C3-C10-炔基(R11)n、NH-C1-C10-烷基(R11)n、NH-C3-C10鏈烯基(R11)n、NH-C3-C10-炔基(R11)n，其中R11可任選地被R12取代，R3、R11和R13苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基或它們的噻吩并或苯并稠合衍生物，其中芳環(huán)或雜芳環(huán)可被相同或不同的如下基團(tuán)取代1次或多次F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4烷基、NR8R9、苯基、芐基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基或O-芐基，并且R3、R11和R13可是相同或不相同的;R4、R5和R6H、OH、用常規(guī)的醇保護(hù)基保護(hù)的OH、F、Cl、Br或與R2相同的含義，其中R4、R5和R6可以相同或不相同;R7C1-C4烷基、苯基或芐基;R8和R9H、C1-C4-烷基、C1-C4-鏈烷?；?、苯基，它可任選地被如下基團(tuán)取代F、Cl、Br、I、OH、O-C1-C4-烷基、CF3、-NO2或CN，其中R8和R9可以相同或不相同，或者R8與R9與氮原子一起形成4-10元飽和雜環(huán)，環(huán)上的一個(gè)CH2基可任選地被O、S或NR10置換，R10H、C1-C4-烷基、苯基或芐基;R12苯基、萘基、菲基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、香豆素基、苯二甲酰亞胺基、喹啉基、哌嗪基、四唑基、三唑基、噁唑基或它們的噻吩并或苯并稠合衍生物，其芳環(huán)或雜芳環(huán)上可被相同或不相同的如下基團(tuán)取代1次或多次F、Cl、Br、I、OH、CF3、-NO2、CN、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、NR8R9、苯基、芐基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、O-苯基或O-芐基;X(CH2)m、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-O-CH2-、-CH2-S-CH2-或-CH2-
-CH2-;Y(CH2)m、O、S、NR8;Z(CH2)m、S、O、S-C1-C10-烷基、CH＝CH、CH＝CF、CH＝CCl、CH＝CBr、CH2CO、CH2-CHF、CH2-CHCl、CH2-CHBr、CH2-CHI、C3-C10-亞環(huán)烷基、C3-C10亞環(huán)烯基，COOR7、C≡C、CH＝C(C1-C4-烷基)、CH＝C(CN)、CH＝C(NR8R9)、CH＝C(C1-C4-鏈烷?；?、CH＝C(R13)、NR8，且當(dāng)Y是氧時(shí)，則-
-Z-R3一般是氨基酸殘基，它可選自Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及它們的用常規(guī)保護(hù)基保護(hù)的衍生物;n0、1或2，m0、1、2、3或4。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其特征是，式Ⅰ中R1為CN、COOH、用保護(hù)基保護(hù)的COOH或C1-C4鏈烷酰基，其余基團(tuán)如權(quán)利要求1中所述。
4.按照權(quán)利要求2的化合物，其特征是，在式Ⅰ中的各基團(tuán)有如下定義R1CN、COOH、用保護(hù)基保護(hù)的COOH或C1-C4鏈烷?；?，R2O-C1-C10-烷基(R11)n(n＝0、1、2)，其中烷基部分可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，CH2基之一可被O置換，R11可被R12取代，并且當(dāng)n＝2時(shí)，兩個(gè)R11基團(tuán)可以相同或不相同;O-C3-C10-鏈烯基(R11)n(n＝1、2、3)，其鏈烯基部分可以呈直鏈、支鏈或環(huán)狀，且CH2基之一可被O、S、SO、SO2或NR8置換，并且烯基可以是一重或多重不飽和的，R11可以被R12取代，并且當(dāng)n＝2時(shí)，兩個(gè)R11可以相同或不相同;O-C3-C10-炔基(R11)n(n＝1、2)，炔基部分可以呈直鏈、支鏈或環(huán)狀，炔基可以是1重或1多重的，且CH2基之一可被O、S、SO、SO2或NR8置換，且R11可以被R12取代，當(dāng)n＝2時(shí)，兩個(gè)R11可以相同或不相同，R3到R12及R13的定義與權(quán)利要求2所述相同;X(CH2)m、(m＝0、1、2、3、4)、CH＝CH、C≡C、CH2OCH2CH2SCH2，Y(CH2)m(m＝0、1、2、3、4)、O、S、NR8，Z(CH2)m(m＝0、1、2、3、4)、O、S、S-C1-C10-烷基、(直鏈或支鏈)，CH＝CH、CH＝CF、CH＝CCl、CH＝CBr、CH2C(O)、CH2-CHF、CH2-CHCl、CH2-CHBr、CH2-CHI、C3-C10-亞環(huán)烷基、C3-C10亞環(huán)烯基、COOR7、C≡C、CH＝C(C1-C4-烷基)(直鏈或支鏈)、CH＝C(CN)、CH＝C(R13)、NR8。
5.按照權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，用于治療與葡萄糖-6-磷酸酯酶活性增高有關(guān)的疾病。
6.按照權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，用于治療與肝臟葡萄糖生產(chǎn)增高有關(guān)的疾病。
7.按照權(quán)利要求1的化合物在治療Ⅱ型糖尿病方面(不依賴于胰島素的或老年性糖尿病)的應(yīng)用。
8.按照權(quán)利要求1的化合物在制造治療Ⅱ型糖尿病和其它以肝臟葡萄糖釋放量增高或葡萄糖-6-磷酸酯酶活性增高為特征的疾病的藥物中的應(yīng)用。
9.含有權(quán)利要求1的化合物的藥物。
10.含有權(quán)利要求2的化合物的藥物。
全文摘要
本發(fā)明敘述了式I的環(huán)己烷衍生物。式中基團(tuán)R
文檔編號(hào)A61K31/28GK1087622SQ93117369
公開日1994年6月8日 申請(qǐng)日期1993年9月8日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月9日
發(fā)明者H·海莫勒, P·施殷德勒, A·赫林格 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司