專利名稱：肝病沖劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療肝炎疾病的藥品，特別是一種治療乙型肝炎病的中成藥。
我國是肝炎病高發區，尤其是乙型病毒性肝炎(簡稱乙肝)的重疫區，現有乙肝病毒攜帶者1.2億人(其中1/4的人終究會發展成慢性肝炎病)，有慢性肝炎病患者約1200萬例，每年因肝病而死亡的人數達30萬，且40%攜帶乙肝病毒的母親可將病毒傳染給嬰兒。國內外醫學界為治療這種對人類健康帶來極大危害的傳染性疾病進行了大量研究工作，擬訂了多種治療方案，篩選了大量藥物和處方，但到目前為止，西醫治療肝炎所選用的藥品副作用大，價格昂貴，有的一個療程需化費2萬多元，且療效尚不確切，中醫治療肝炎病的研究取得了一定效果，浙江中醫雜志1983年第2期報道了用黃芪針治療乙肝病總有效率達66.6%，HBsAg陰轉率達33.3%，四川中醫雜志1985年第2期報道用清肝湯治療肝炎病總有效率達82%，遼寧省中藥研究所制藥廠1990年印制的復肝康沖劑專集中報道，我國實施新藥審批辦法以來，用于治療肝炎的第一個國家級純中藥制劑-復肝康沖劑，選用丹參、柴胡、黃芪、醋香附、當歸、赤芍等13味中藥配制而成，對乙肝病臨床總有效率為74.9%，臨床治愈率28.75%，HBV-DNA轉正常率44.74%，HBeAg轉正常率49.23%。盡管上述中成藥對肝炎病臨床總有效率較高，但其效果多是依據臨床癥狀、體征好轉以及肝功能改善而確定的，且觀察時間較短，對乙型肝炎病毒抗原HBsAg的陰轉率這一特異指標的改善不理想，尤其是從本質上消除病因，對感染體機的HBV-DNA的抑制作用尚較低。
本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種HBsAg陰轉率較高，改善病理，調整機體免疫功能，利于清除病因，對染病機體HBV-DNA抑制率高的肝病沖劑。
本發明的目的通過下述技術方案來實現按下列組份和重量份備料黃芪10-30重量份，人參0-15重量份，黨參0-15重量份，柴胡10-15重量份，豬苓0-20重量份，茯苓0-20重量份，茵陳10-20重量份，焦梔0-20重量份，板蘭根0-20重量份，大青葉0-20重量份，金錢草0-20重量份，大黃5-15重量份，當歸0-15重量份，丹參0-15重量份，甘草5-10重量份，白花蛇舌草0-20重量份，垂盆草0-20重量份，徐長卿0-20重量份，貫仲0-20重量份，另備有上述各組份總量7-8倍的清潔水。
上述組份中人參、黨參不得同時為零，且使用一種或兩種混合物時其總量不得少于5重量份，不得大于15重量份。焦梔、板蘭根、大青葉、金錢草四種組份不得同時為零，且選用一種或兩種及以上混合物時其總量不少于10重量份，不大于25重量份。當歸、丹參不得同時為零，當選用一種或二種混合物時，其總量不少于5重量份，不大于15重量份。白花蛇舌草、垂盆草、徐長卿、貫仲不得同時為零，且選用一種或兩種以上混合物時，其總量不少于10重量份，不大于20重量份。豬苓、茯苓不得同時為零，且選用一種或二種混合物，其總量不少于10重量份，不大于20重量份。
前述的二種或二種以上混合物是指以任何比例混合，但不得同時為零。
具體制作工藝為備料后，首先將有揮發油成份的茵陳，當歸合并，并加入茵陳、當歸總重量的1-1.5倍重量的水，浸潤，通入蒸汽使之達0.2Kg/cm2，蒸餾出揮發油，收集揮發油備用，蒸餾后的茵陳、當歸渣與其它各種組份混合，加入上述混合物總重量的4倍重量的水煎煮1-2小時過濾、取藥液備用，藥渣再加入3倍重量的水煎煮1-2小時，過濾、棄渣。收集藥液，將二次藥液及當歸茵陳揮發油合并，噴霧干燥，分裝，即為肝病沖劑。
由于肝病沖劑有三組功能不同但相互起協同作用的中藥組成，黃芪、黨參、人參、丹參、當歸、甘草有氣血雙補，柔肝緩急功能，起扶正作用，茵陳、焦梔、大青葉、板蘭根、金錢草、茯苓、垂盆草、徐長卿、貫仲、大黃、豬苓、白花蛇舌草有清熱、解毒利濕退黃功能，起祛邪作用，柴胡、甘草有解郁散結，復肝條之性功能，三組藥物有機地結合，體現了中醫治療肝炎病的扶正祛邪、清熱利濕解毒和疏肝解郁的治療方法。
從現代醫藥治療乙肝的思路來看，也說明肝病沖劑的有效性，該沖劑中的黃芪、黨參或人參、當歸或丹參及甘草能調節人體的細胞免疫與體液免疫，黃芪、甘草還能誘生干擾素，達到抑制病毒復制的效應。茵陳、焦梔、板蘭根、大青葉、金錢草、大黃、豬苓、茯苓、白花蛇舌草、垂盆草、徐長卿、貫仲既有免疫興奮，又有免疫抑制功能，抑制HBsAg、保肝利膽，加強肝臟的解毒功能，使代謝產物外泄，柴胡、甘草能阻止肝纖維化增生，對慢性肝炎的治療極為有利。
動物實驗證實了肝病沖劑對醫治肝炎病極為有效，下面簡介部分動物實驗結果，動物實驗分別由川北醫學院和中國醫學科學院進行。
1、對小鼠免疫功能的影響設正常組(A)、免疫對照組(B)左旋咪唑組(C)，肝病沖劑組(E)，除正常組外，各組均用5%綿羊紅細胞(SRBC)作抗原腹腔注射免疫0.2ml/只，免疫注射后每日依分組灌服生理鹽水、1%左旋咪唑液、40%肝病沖劑，第6-8日，各組均連續三日肌注植物血凝素0.05ml/只。
第12日斷頭取血推片和分離血清，檢測淋巴細胞轉化率和血清抗體水平，結果如表1、表2表1 肝病沖劑對淋巴細胞轉化率的影響Group No. of LT(%)mice (X±SD) PA 15 4.04±1.04B 15 7.58±0.94 A:B<0.01 A:C<0.01C 15 2.56±0.50 B:C<0.01 A:E>0.05E 15 4.56±0.47 B:E<0.01 C:E<0.01表2 肝病沖劑對SRBC抗體效價的影響Group No. of 抗體效價 Pmice (X±SD)B 15 1:1156.8±288.9 B:E>0.05C 15 1:6744±552.1 B:C<0.05E 15 1:1280±196 C:E<0.05
表1結果表明肝病沖劑對實驗性細胞增強反映具有明顯的抑制作用，而不抑制機體正常細胞免疫功能。表2結果表明，肝病沖劑有類似左旋咪唑的免疫調節作用，它們能使機體因抗原刺激產生一定量的抗體，但又不會因此使血中抗體水平升得過高。
2、肝病沖劑對大白鼠四氯化碳肝損傷的降酶實驗選大白鼠135±35g50只隨機分五組，肝病沖劑1.2組分別給藥0.5、1.0g/100g，五味子對照組1.0/100g，空白對照組與四氯化碳損傷組分別給等量生理鹽水，每日灌服一次，10天后除空白組外，其余均灌服四氯化碳麻油溶液80mg/100g，24小時后取血按萘氏法測定血清SGPT、SGOT活性，結果如表3。
表3 肝病沖劑對ccl4所致大白鼠血清SGPT、SGOT影響組別 劑量 鼠數 SGPT SGOT(g/100gd-1×10d)(只) (單位) (單位)空白對照組 10 39±12 124±23CCl4對照組 10 74±42 178±32五味子組 1.0 10 42±18* 158±29肝病沖劑1組 0.5 10 44±16* 143±20*肝病沖劑2組 1.0 10 41±20* 130±25*＊與Ccl4對照組比較P＜0.05表3結果表明，肝病沖劑大劑量與小劑量組均能明顯降低大白鼠SGPT和SGOP活性(P＜0.05)，與陽性對照物五味子組比較無顯著差異，說明肝病沖劑可明顯對抗Ccl4所引起的肝細胞損傷，抑制血清中SGPT和SGOT的升高。
3、肝病沖劑對大白鼠血漿乳酸脫氫酶活性的影響選100-150g健康大白鼠，隨機分為5組，肝病沖劑1、2、3組分別給藥0.5、0.75、1.0g/100g，人參對照組5mg/100g，陰性對照組給等量生理鹽水，每日灌服一次，21天后，大白鼠皮下注射四氯化碳0.1ml/100g，24小時后取血，按2，4二硝基笨肼法測定血漿乳酸脫氫酶(LDH)活性，結果如表4。
表4 肝病沖劑對ccl4所致大白鼠血漿LDH升高的影響組別 劑量 鼠數 LDH(單位)g/100g·d-1×21d (只)X±SDccl4對照組 12 649±249人參組 11 557±202肝病沖劑1組 0.5 12 531±162肝病沖劑2組 0.75 11 409±98*肝病沖劑3組 1.0 12 386±149△與對照組相比較＊P＜0.05 △P＜0.01表4結果表明，肝病沖劑可明顯對抗ccl4引起的肝細胞損傷，抑制血清中LDH升高，且具有一定量效關系。
4、肝病沖劑對大白鼠血液血紅蛋白(Hb)含量的影響選健康大白鼠45只，隨機分組，肝病沖劑1、2組分別按0.5、1.0g/100g，人參組按5mg/100g，對照組給等量生理鹽水，每日灌服一次，連續20天后，取血按光電比色法檢測血漿Hb含量。結果如表5所示。
表5 肝病沖劑對大白鼠血漿Hb含量的影響組別 劑量 鼠數 Hb(g/L)g/100gd-1×20dX±SD只對照組 12 103±7.7人參組 0.05 11 113±12*肝病沖劑1組 0.5 11 119±11△肝病沖劑2組 1.0 11 114±14*與對照組比較 ＊P＜0.05 △P＜0.01
表5結果表明，小劑量肝病沖劑組明顯增加大白鼠血漿Hb含量(P＜0.01);大劑量肝病沖劑組增加大白鼠血漿Hb含量作用與人參相似，說明肝病沖劑有增加大白鼠血漿Hb含量的作用。
5、肝病沖劑對大白鼠蛋清性關節腫的對抗作用選健康大白鼠隨機分組，肝病沖劑1、2組分別給藥0.5、1.0g/100g，人參組5.0mg/100g，對照組用等量生理鹽水，每日灌服一次，連續14天后，容積法分別測定各組大白鼠蛋清至炎前后左后足容積，根據腫脹百分率統計處理，結果見表6。
表6 肝病沖劑對大白鼠蛋清性關節腫的對抗作用組別劑量鼠數踝關節腫脹百分率(X±SD)g/100gd-1 (只) 0.5h 1h 2h 3h對照組 12 56±16 66±23 51±18 39±19人參組 0.005 11 50±12 43±22 33±20 31±17肝病沖劑1組 0.5 11 39±9 35±14 27±16 23±19肝病沖劑2組 1.0 11 48±14 39±20 27±18 27±18
與對照組比較，＊P＜0.05 △P＜0.01表6結果表明，至炎半小時后，肝病沖劑小劑量組，關節腫脹程度明顯輕于對照組(P＜0.05)直至3小時，該劑量組對大白鼠蛋清性關節炎仍顯示抑制作用(P＜0.05)，肝病沖劑大劑量組對抗蛋清性關節腫作用在1小時出現(P＜0.05)，持續2小時(P＜0.01)3小時作用無顯著差異(P＞0.05)，人參組對抗蛋清性關節腫作用與肝病沖劑大劑量相似，在1小時出現(P＜0.05)，持續至2小時(P＜0.05)。肝病沖劑各組均顯示明顯的抗炎作用(P＜0.05)，提示該沖劑能抑制肝損傷炎癥過程。
6、肝病沖劑對正常大白鼠的急性利膽試驗選健康大白鼠32只，隨機分4組，實驗前12小時禁食不禁水，麻醉后手術形成膽管瘺管，20分鐘后收集膽汁，作為給藥前膽汁分泌的正常值。然后分別由十二指腸給肝病沖劑1.0g/100g，0.5/100g作試驗組，給鵝去氧膽酸1.0mg/100g作陽性對照組，給等量生理鹽水作陰性對照組，繼續收集膽汁并計量。比較給藥前后膽汁分泌量，計算膽汁分泌增加百分率，結果見表7。
表7 肝病沖劑對大鼠膽汁分泌的影響組別 劑量 鼠數 膽汁分泌量(ml) 增長率(g/100g) (只) 給藥前 給藥后 (%)生理鹽水組 8 0.218±0.057 0.275±0.058 18.1鵝去氧膽酸組 0.01 8 0.105±0.065 0.261±0.063 41.2肝病沖劑1組 1.0 8 0.213±0.060 0.300±0.079* 41.2肝病沖劑2組 0.5 8 0.204±0.058 0.276±0.054* 35.5＊與給藥前比較P＜0.05表7結果表明，肝病沖劑1組、2組，鵝去氧膽酸組給藥前后膽汁分泌增長率分別為41.2%，35.5%和41.2%，給藥前后膽汁分泌量比較有顯著性差異(P＜0.05)，顯示肝病沖劑可明顯增加大白鼠的膽汁分泌量，具有利膽作用。
7、肝病沖劑對磺溴酞鈉(BSP)潴留量的影響試驗選健康小白鼠隨機分5組、肝病沖劑1、2組分別每日灌服肝病沖劑10g/kg、5g/kg，五味子對照組每日灌服五味子液10g/kg，對照組及ccl4，中毒組每日灌服等量重量鹽水。于第7天除空白組外，其余各組均腹腔注射0.1%ccl4麻油液10ml/kg，16小時后，各組均行尾靜脈注入BsP200mg/kg，20分鐘后立即取血，分離血清，取血清0.1ml，加0.01mol/LHcl15ml，用721分光光度計于520nm比色，然后加入2mol/l，NaoHl滴，再次比色，以前后兩次讀數的差值代表BSP的潴留量，結果如表8表8 肝病沖劑對BSP潴留量的影響組別 劑量 鼠數 潴留量g/kg d-1×7 (只)空白對照組 8 453±43cd4對照組 10 8 615±80五味子對照組 10 8 470±137*肝病沖劑1組 10 8 465±99△肝病沖劑2組 5 8 480±118*
與給藥前比較 ＊P＜0.05 △P＜0.01表8結果顯示肝病沖劑1、2組與五味子相似，均能明顯促進ccl4中毒小鼠對BSP的排泄，提示了肝病沖劑有助于恢復和改善肝臟的正常解毒排泄功能。
8、肝病沖劑在鴨肝體內對鴨乙型肝炎病毒感染的治療效果試驗選舊齡北京鴨靜脈注射鴨乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)，7天后給藥前(TO)取血分離血清，凍存待檢，分組，每組4-6只給以三種劑量肝病沖劑3g/kg，2g/kg，1g/kg口服，每天2次，服10天，同批實驗設病毒對照組，以生理鹽水代替肝病沖劑，給藥第5天(T5)，第10天(T10)和停藥后3天(P3)分別取血清，-70℃保存，同批作斑點雜交，檢驗DHBV-DNA水平，計算各組不同時間與其給藥前血清DHBV-DNA水平的變化，結果見表9，表10。
表9DHBV感染鴨口服肝病沖劑對鴨血清DHBV-DNA的影響(四批結果總結)
表10 肝病沖劑對鴨乙型肝炎病毒感染鴨血清DHBV-DNA的效果劑量組 鴨血清DHBV-DNA 抑制%(g/kg) T5 T10 P31 11.61 21.93 24.152 22.28 53.60 28.223 37.89 61.42 19.71表9、表10結果表明肝病沖劑對鴨乙型肝炎病毒感染有較好的抑制效果，有劑量反應關系，在服藥10天時，3g/kg對鴨血清DHBV-DNA抑制率達61.42%，目前尚未見有中成藥有如此高的抑制效果，2g/kg抑制率達53.6%，1g/kg抑制率達21.93%，停藥后，部分鴨血清病毒DNA有反跳，停藥三天抑制%降至19.71-28.22%，如果給藥時間加長，預計可進一步提高抑制率，減少反跳現象。
此外，肝病沖劑還進行了動物急性毒性試驗和長期毒性試驗。二項試驗結果表明，肝病沖劑應用是安全的，對動物無明顯的毒副作用。
肝病沖劑經川北醫學院附屬醫院、遂寧市人民醫院和解放軍51醫院對156例慢性乙型肝炎臨床療效觀察，并設非肝病沖劑治療組進行對照，治療時間三個月，療效結果見表11表11 肝病沖劑治療慢性肝炎的臨床觀察效果組別 總例數 痊愈 顯效 有效 無效 總有效率肝病沖劑組 156 38 68 34 16 89.74對照組 55 4 13 28 10 81.82經臨床觀察，用肝病沖劑治療三個月，156例治前HBSAg均為陽性，HBeAg陽性者44例，治后HBSAg轉陰率57.5%，HBeAg轉陰為49.3%，總有效率達89.74%。
從動物實驗和臨床應用效果來看，肝病沖劑確實是一種HBSAg陰轉率較高，能有效改善病理，調整機體免疫功能，利于清除病因，對染病機體HBV-DNA抑制率高，療效顯著的治療乙型肝炎病的好藥。
下面結合實施例對本發明作進一步描述
實施例1取茵陳10kg，當歸15kg，加水25kg浸潤后，置于蒸氣蒸餾裝置中，通入蒸氣使之達到0.2kg/cm2，蒸餾出揮發油1.5小時，收集揮發油備用，蒸餾后的茵陳、當歸與另取的黃芪15kg，柴胡15kg，大黃7kg，豬苓15kg，甘草5kg，人參5kg，焦梔15kg，白花蛇舌草10kg混合后，置于煎煮容器中加入清水452kg，100℃煎煮1小時，過濾，取藥液備用，藥渣再加入清水339kg，置于煎煮容器中100℃煎煮2小時，過濾，棄渣，將二次藥液與當歸、茵陳揮發油合并，用循環薄膜濃縮器濃縮至密度為1.2時，噴霧干燥，分裝即為肝病沖劑。
實施例2取茵陳20kg，加水30kg浸潤后，置于蒸氣蒸餾裝置中，通入蒸氣使之達到0.2kg/cm2，蒸餾出揮發油1.5小時收集揮發油備用，蒸餾后的茵陳渣與另取的黃芪30kg丹參15kg，柴胡10kg，大黃10kg，豬苓7.5kg，茯苓7.5kg，甘草7.5kg，黨參15kg，板蘭根10kg，垂盆草20kg，混合后置于煎煮容器中加入清水610kg，100℃煎煮2小時，過濾，取藥液備用，藥渣再加入清水457.5kg，置于煎煮容器中100℃煎煮1小時，過濾，棄渣，將二次藥液與茵陳揮發油合并，藥液用循環薄膜濃縮器縮至密度為1.15時，噴霧干燥，分裝即為肝病沖劑。
實施例3取茵陳15kg，加水22.5kg浸潤后，置于蒸氣蒸餾裝置中，通入蒸氣使之達到0.2kg/cm2，蒸餾出揮發油(1.5小時)收集揮發油備用，蒸餾后的茵陳渣與另取的黃芪10kg、丹參10kg、柴胡13kg、大黃12.5kg，豬苓10kg，甘草10kg，人參5kg，黨參5kg，大青葉20kg，徐長卿15kg混合后，置于煎煮容器中100℃加入清水502kg，100℃煎煮1.5小時，過濾，取藥液備用，藥渣再加入清水376.5kg，置于煎煮容器中100℃煎煮1.5小時，過濾，棄渣，將二次藥液與茵陳揮發油合并，藥液用循環薄膜濃縮器濃縮于密度為1.1時噴霧干燥分裝。
實施例4取茵陳17.5kg，當歸5kg，加水27kg浸潤后，置于蒸氣蒸餾裝置中，通入蒸氣使之達到0.2kg/cm2蒸餾出揮發油(1.5小時)收集揮發油備用，蒸餾后的茵陳、當歸渣與另取的黃芪25kg、柴胡10kg，大黃15kg，茯苓15kg，甘草10kg，人參10kg，金錢草15kg，貫仲20kg混合后，置于煎煮容器中加入清水570kg，100℃煎煮1.5小時，過濾，取藥液備用，藥渣再加入清水427.5kg，置于煎煮容器中100℃煎煮2小時，過濾棄渣，將二次藥液與茵陳、當歸揮發油合并，藥液用循環薄膜濃縮器濃縮至密度為1.2時，噴霧干燥，分裝即為肝病沖劑。
實施例5取茵陳12.5kg，當歸3kg，加水18kg浸潤后，置于蒸氣蒸餾裝置中，通入蒸氣使之達到0.2kg/cm2，蒸餾揮發油1.5小時，收集揮發油備用，蒸餾后的茵陳、當歸渣與另取的黃芪20kg，柴胡12.5kg，大黃5kg，茯苓20kg，甘草5kg，黨參10kg，焦梔5kg，丹參8kg，板蘭根5kg，大青葉10kg，金錢草5kg。白花蛇舌草5kg，垂盆草5kg，徐長卿5kg，貫仲5kg混合后置于煎煮容器中加入清水544kg，100℃煎煮1小時過濾，取藥液備用，藥渣再加清水408kg置于煎煮容器中100℃煎煮2小時，過濾棄渣，將二次藥液與茵陳當歸揮發油合并，用循環薄膜濃縮器濃縮至密度為1.15時，噴霧干燥分裝，即為肝病沖劑。
權利要求
1.用于治療乙型肝炎疾病的肝病沖劑，由若干中草藥組份與水經蒸餾、煎煮、濃縮、干燥而成，其特征在于含有下列組份黃芪10-30重量份，人參0-15重量份，黨參0-15重量份，柴胡10-15重量份，焦梔0-20重量份，板蘭根0-20重量份，大青葉0-20重量份，金錢草0-20重量份，大黃5-15重量份，當歸0-15重量份，丹參0-15重量份，茵陳10-20重量份，豬苓0-20重量份，茯苓0-20重量份，甘草5-10重量份，白花蛇舌草0-20重量份，垂盆草0-20重量份，徐長卿0-20重量份，貫仲0-20重量份。
2.根據權利要求1所說的肝病沖劑，其特征在于人參、黨參不得同時為零，且使用一種或兩種時，其總量不少于5重量份，不大于15重量份。
3.根據權利要求1所說的肝病沖劑，其特征在于焦梔、板蘭根、大青葉、金錢草不得同時為零，當選用一種或兩種以上時，其總量不得少于10重量份，不大于25重量份。
4.根據權利要求1所說的肝病沖劑，其特征在于當歸、丹參不得同時為零，當選用一種或兩種時，其總量不少于5重量份，不大于15重量份。
5.根據權利要求1所說的肝病沖劑，其特征在于白花蛇舌草、垂盆草、徐長卿、貫仲不得同時為零，且選用一種或兩種以上時，其總量不少于10重量份，不大于20重量份。
6.根據權利要求1所說的肝病沖劑，其特征在于豬苓、茯苓不得同時為零，且選用一種或兩種時，其總量不少于10重量份，不大于20重量份。
全文摘要
本發明公開了一種用于治療肝炎疾病的中成藥——肝病沖劑，該沖劑含有茵陳、黃芪、柴胡、大黃、豬苓、黨參、大青葉、當歸、垂盆草等十余味中草藥經蒸餾、煎煮、濃縮、干燥而成。經動物學試驗該沖劑對鴨乙肝病毒DNA抑制率高達61％以上，臨床療效觀察證實，總有效率達89％以上，HBSAg陰轉率達57.5％，HBeAg陰轉率達49.3％，確為治療乙型肝炎，尤其是慢性肝炎的理想中成藥。
文檔編號A61P1/16GK1076626SQ9311085
公開日1993年9月29日 申請日期1993年1月19日 優先權日1993年1月19日
發明者李先文 申請人:李先文