專利名稱：玉米蛋白的水分散液及其衍生的控釋包衣的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用作藥物控釋包衣的玉米蛋白水分散液，本發明也涉及一種控釋制劑。
為了種種理由，包括掩蓋不快味覺、防止組份分解、控制藥物的釋放點(腸包衣)、通過延緩藥物從制劑中的釋放來控制藥物化合物的吸收、改進產品的外觀及改變組份的表面物理性質，故而長期以來會對藥品、動物保健產品及食品進行包衣。
最古老的包衣方法可能是糖包衣了，在糖包衣中，使待包衣的物品用糖水溶液濕潤并翻顛(例如在旋轉盤中)，然后干燥。濕潤及干燥過程一般在產品被滿意地包衣并得到光滑表面前重復多次。
為了使待包衣的產品與用于包衣過程中的水分開，一般考慮是將密封包衣直接用于未包衣的片劑等上。在此步驟中許多物質已用作密封劑，包括纖維素乙酸酯-鄰苯二甲酸酯、玉米蛋白、蟲膠及其它特定樹脂，此后，雖然使用了這些不同的工藝，但產品還可進行亞包衣、糖漿包衣、精致完美后拋光。密封包衣用于稀釋劑、非水溶液，在密封片劑時所用的包衣為少于2或3層的薄層包衣。
最近，為了克服在給片劑糖包衣時遇到的問題，如色斑、包衣龜裂，片劑中藥物的降解及引起崩解和生物利用度延遲的過量亞包衣等大量問題，已開發出用種種包衣材料的薄膜包衣技術。
大多數薄膜包衣是通過使一種或多種薄膜形成聚合物沉積在待包衣的物品上面制得，所得的包衣常占待控釋包衣片劑的2-10%(重量)，這類薄膜上包衣對包衣的裂開有更好的耐受性，增加了片劑強度并與糖包衣相比降低了產品成本。用于薄膜包衣的聚合物常為水溶性或水分散性的衍生物，如羥丙基甲基纖維素及羧甲基纖維素。
諸如特定的纖維素衍生物的憎水性聚合物、丙烯酸樹脂、蠟、高級脂肪醇及聚交酯聚乙二醇酸的疏水聚合物已用于開發控釋的藥物制劑，如片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑、珠或微球體，它通過，例如用這些疏水聚合物給單個劑型單元包衣而實現。
現有技術已知這些疏水包衣可以用溶液、懸浮液或作為干燥粉末形式進行施用。由于大多數聚合物在水中的溶解性差，它們常通過將聚合物溶于在機溶劑中，并對單個劑型(例如珠或片劑)進行溶液噴霧至單個藥物劑型上并蒸去溶劑而進行施用。
在制備聚合物包衣中使用的有機溶劑要考慮一般配方中固有的有關易燃性、致癌性及安全性的問題。另外，由于環境方面的考慮用有機溶劑不是最好的。
大部分市售的預形成聚合物的水分散液(例如，乙基纖維素-Aquacoat
，Surelease
)通過使有機聚合物溶液或聚合物融熔液進入水相使之乳化，然后再均質化而制得。用于該方法中的有機溶劑是水不溶混的。
雖然用作藥物劑型等的包衣也考慮玉米蛋白，但用這類包衣有局限，因玉米蛋白不溶于水不混溶的有機溶劑中的，因此不能通過上述的傳統乳化技術來制得。
關于混合包衣，美國專利第2，791，509(Cosler)闡述了一種用作非谷類糖果制品的包衣，它包括玉米蛋白及乙酰化了的甘油酯，其在可食的有機溶劑載體，如90%乙醇或用微量乙酸乙酯變性的乙醇中施用于食物制品。但是該專利聲明可用的有機溶劑應當是可食的、無毒的，且玉米蛋白及乙酰化的單甘油酯是溶于其中的。包衣據說能防止水份滲入至糖果制品及防止脂肪、油和水份從制品內部滲出而形成了連續的屏障。
美國專利第4，931，22295號(Courtright等)涉及用玉米蛋白包覆的“緩釋”高潛效糖劑的口香糖，這里所用的術語“緩釋”是指在嚼口香糖及貯存高潛效糖劑的延緩釋放。在此方法中，將玉米蛋白與用作玉米蛋白的溶劑及水溶改性的纖維素化合物，如HPMC混合以形成改性的玉米蛋白溶液。將該改性的玉米蛋白溶液施用于高潛效糖劑，然后干燥以產生緩釋糖劑顆粒。然后將該顆粒加至口香糖配方中。在較好的實例中，將玉米蛋白溶于pH為11.5-12.1中的水中以得到含13%(重量)的玉米蛋白。該玉米蛋白據說可完全溶于水或少量懸浮水而大部分溶于水中。在第二個較好的方法中，系將玉米蛋白溶于乙醇以得到10-15%(重量)的溶液。玉米蛋白據說包括約1-15%包衣的高潛效糖劑、玉米蛋白及HPMC。
美國專利第3，371，015(Sjogren等)闡述了片劑包衣，它包括溶于水及在特定的有機溶劑中的聚乙二醇的內層，不水溶但溶于揮發有機溶劑中的薄膜形成熱塑性基質的外層。適用于外層的物質包括纖維素乙酸酯、丙烯酸樹脂、硅氧烷樹脂及蟲膠和玉米蛋白。
美國專利第3，365，365(Butter等)闡述了適于填入硬膠囊中的珠子形式的藥物組合物，其中珠用含有玉米蛋白及縱酸型松香的包衣進行腸包衣。用來制備氯二氮環氧化物(chlordiazepoxide)珠的腸包衣是通過使樅酸型松香與玉米蛋白、潤滑劑、無水低級脂肪醇及增塑劑混合物制成的。
美國專利第3，370，054號(Loew)闡述了使去氨基的玉米蛋白分散于pH至少為6.5的溶液中，它通過用強堿使玉米蛋白水解，然后通過沉淀除去堿而制得。
美國專利第4，983，403號(Ardaillon等)闡述了用作反芻動物飼料的生物活性物質。該組合物由用一種混合和包衣的反芻動物飼料添加物構成，所述的混合物包括與非水溶性聚合物;疏水性物質;非水溶性聚合物和增塑劑;或與疏水物質和非水溶性聚合物相結合的玉米蛋白。據說通過使玉米蛋白溶解或分散于在有機溶劑或在適當有機溶混合物中的非水溶聚合物和/或疏水物質，及任意地增塑劑中而制得包衣混合物。蒸去溶劑后得到包衣混合物。
因此，本發明的一個目的是制備用于藥品、動物保健用品或食品在無有機溶劑環境中的包衣中使用的玉米蛋白水分散液。
本發明的再一個目的是制備一種以再分散形式存在的玉米蛋白固體粉末，它在包衣過程前被使用者分散而使用。
本發明的再一個目的是提供一種穩定的水分散玉米蛋白，它可在一段很長的時間內貯存，例如貯存于室溫。
本發明的再一個目的是提供一種用玉米蛋白的水分散液包覆物質的控釋包衣，該基質包括諸如片劑核的活性藥劑，當被包衣的物質暴露于水溶液時，包衣物質以所須要的速率進行控釋。
本發明的再一個目的是提供一種制備用來包覆包括活性劑的物質的控釋包衣的水分散液的方法，當被包衣的物質暴露于水溶液時，包衣提供了一種可再生的活性劑的以所需的速度控制釋放。
就上述目的和其它目的而言，本發明涉及一種玉米蛋白的水分散液，該水分散液包括約0.1-10%玉米蛋白。本發明的水分散液較好的pH為4-6，一般來說，水分散液中玉米蛋白的粒徑為0.01-10μm。水分散液基體上無有機溶劑。
本發明也涉及一種制備玉米蛋白水分散液的方法，其中溶劑混合物包括水及約60-90%的有機溶劑，將玉米蛋白以這樣的比例加入混合溶劑中，即使玉米蛋白溶于溶劑混合物中，再使玉米蛋白以細顆粒沉淀出來以得到包括約0.1-10%(重量/體積)的玉米蛋白的水分散液。有機溶劑可為，例如乙醇、丙酮及其混合物。
在一個較好實例中，該方法是一步包括將玉米蛋白以細流方式在連續攪拌下倒入至水相中，從而使玉米蛋白以細顆粒沉淀下來的步驟、然后從混合物中蒸去有機溶劑，將所得的水相濃縮至約0.1-10%(重量/體積)。
本發明也涉及玉米蛋白的粉末、再分散形式。該玉米蛋白粉末在用于包衣方法前可再分散。
在再一個實例中，本發明涉及一種穩定的玉米蛋白的水分散液，它包括約0.1-10%(重量/體積)的、粒度為0.01-10μm的玉米蛋白，及有效量的防止沉淀的藥物上可接受的保存劑。
在較好的實例中，藥物上可接受的保存劑較好的是選自由氯化苯甲烴銨、苯甲酸、苯甲醇、對羥苯甲酸酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丁酯、山梨酸、季銨鹽、苯酚、甲酚、含汞保存劑及其前述物質的混合物中所組成的組。
本發明的另一些實例涉及一種穩定的玉米蛋白水分散液的制備方法，它包括將藥學上可接受的保存劑當用來穩定玉米蛋白水分散液時，以足以防止玉米蛋白沉淀的有效加至含有約0.1-10%(重量/體積)玉米蛋白的水分散液中。
在另一些實例中，本發明涉及一種固體控釋制劑，如片劑，它包括一種包括活性劑的物質，所述的基質用控釋物質包衣使其增重0.5-100%，所述的控釋的包衣物質包括(ⅰ)一種約0.1-10%(w/v)的粒徑為0.01-10μm，較好為0.1-2μm的玉米蛋白，通過將玉米蛋白在水及約60-90%有機溶劑中的溶液以細流在連續攪拌下倒入水中以得到玉米蛋白沉淀于其中的水分散液，此后基本除去有機溶劑并使所得的水相濃縮;(ⅱ)一種藥物上可接受的保存劑;(ⅲ)一種藥物上可接受的增塑劑，當制劑量露于水溶液時，每種增塑劑能提供出一種能以所需速度釋放活性劑的連續薄膜。
活性劑可為，例如，全身性活性治療劑、局部活性治療劑、抗菌劑及消毒劑、清潔劑、芳香劑及肥料，其它可用作控釋制劑的應用包括農業、食物和家用產品。
本發明的控釋包衣可進一步包括一種控制釋放速度劑，它選自由水溶性親水聚合物，半滲透性聚合物，選擇性滲透的聚合物、致孔材料、微孔材料、腐蝕促進劑及前述物質的混合物所組成的組中，除了速度控制劑或替代的速度控制劑外，控釋包衣可進一步包括一種或多種形成改進釋放的通道。
本發明進一步涉及制備控釋制劑的方法，它包括將包括活性劑的基質用足量的保存了的、增塑了的本發明的玉米蛋白分散液進行包衣以得到當包衣物質暴露于水溶液時預定地釋放活性劑。
下面的附圖是本發明實施方案的圖解說明，而并不意味著限制權利要求所包括的本發明的范圍。
圖1是由實施例29和30得到的溶解特性的圖示;
圖2是由實施例31得到的溶解特征的圖示;
圖3是由實施例33-36得到的溶解特征的圖示;
圖4是由實施例37-39得到的溶解特征的圖示;
圖5是由實施例40-42得到的溶解特征的圖示;
圖6是由實施例44和45得到的溶解特征的圖示;
圖7是由實施例43得到的溶解特征的圖示;
圖8是由實施例46和47得到的溶解特征的圖示。
玉米蛋白是一種醇溶谷蛋白類的蛋白質，它是玉米中所含蛋白質的一部分。在商業上，可用60-80%異丙醇在堿性條件下提取玉米谷蛋白的來獲得這種蛋白質。在中和及濃縮后，將含玉米蛋白的提取液噴霧到冷水中，使玉米蛋白沉淀。例如見美國專利No.2，676，169(Baldoni)及其引所用的專利文獻。
過去發現玉米蛋白作為包衣材料有很多用途。但是，因為玉米蛋白不阻擋潮氣的遷移或傳輸，并且它形成抗張強度低的較硬的包衣，易破碎，這是盡人皆知的，因此用作包衣材料被認為是有問題的。作為食品包衣材料，玉米蛋白形成相當硬的、發出嘎吱嘎吱聲的包衣。
玉米蛋白溶于含水醇類、乙二醇類和丙酮/水混合物。玉米蛋白分散液的制備是由該天然聚合物的溶解度性質決定的。玉米蛋白不溶于水不混溶的有機溶劑(如二氯甲烷)，這些有機溶劑通常用于用乳化技術制備假膠乳。
根據本發明的優選實施方案，將玉米蛋白溶解在水與乙醇和/或水與丙酮的混合物中，制得玉米蛋白分散液。
為了使玉米蛋白在分散液中的量達到最大值，較可取的是，本發明中所用的溶劑混合物體積百分比為乙醇、丙酮或其混合物的體積為約60%至約90%。不管怎樣，可以用較少量的有機溶劑得到按本發明所述的水分散液。
其他有機溶劑/水系統可代替乙醇和/或丙酮，用于溶解玉米蛋白。例如，本發明的溶劑混合物可包括異丙醇、甲醇等。異丙醇和/或甲醇以7∶3的比例(有機溶劑/水)得到約10%玉米蛋白(w/v)的濃度，在較高的百分比(如15%玉米蛋白w/v)時，形成凝膠。其他溶劑系統，如乙酸乙酯、DMF和DMSO也可用，但與優選實施方案(其中有機溶劑包括乙醇/水和/或丙酮/水)相比，有不令人滿意的性質。
我們發現，在乙醇和/或丙酮的體積百分比在約60至約90之間的溶劑混合物中，可溶解大于40%w/v的玉米蛋白。這些濃溶液的粘度相當高。
在本發明的一個優選實施方案中，將玉米蛋白溶液加到攪動的水相中。玉米蛋白沉淀為細小顆粒，形成分散液。然后最好將這些分散液濃縮，例如通過蒸發水分而濃縮。
在本發明的玉米蛋白分散液中玉米蛋白的上限濃度為約10%w/v。較高濃度被發現導致凝聚的發生。我們發現，可得到的最大固體濃度為約10%w/v。較高固體含量時，觀察到凝聚現象并粘附于容器上。
本發明的玉米蛋白水分散液的pH一般在約pH3至約7之間。在本發明較佳的實施方案中，水分散液的玉米蛋白濃度為約6至約10%w/v，pH為約4至約6。在更佳的實施方案中，玉米蛋白水分散液的pH為約4.5至約5.5。當用電解質或緩沖液將6-10%w/v玉米蛋白水分散液的pH實際上調至約pH6或pH4以下時，發現分散液變得不穩定，也不再能得到適于商業上使用的細的玉米蛋白分散液，例如噴霧包衣。例如，至少部分玉米蛋白顆粒不再是所需要的毫微級的顆粒大小范圍了。在這樣的pH水平時，分散液中玉米蛋白可能沉淀、聚集，和/或絮凝。在實際上較高的pH，如pH9-10或10以上，可獲得穩定性。如Merck索引所指出的，玉米蛋白溶于pH11.5或更高pH的堿性溶液中。因此，可能在pH9-10或10以上時，水分散液中部分玉米蛋白被溶解了。
如果認為調節水分散液的pH是必需的，可通過使用無機或有機單體或聚合酸性或堿性化合物，此化合物在假膠乳水分散液中無任何實質程度的電離，不引起沉淀、聚集作用和/或絮凝。
在本發明的另一個實施方案中，加入合適的緩沖系統可調節玉米蛋白。水分散液的pH至大于約pH9。例如，合適的溶劑系統包括碳酸銨-氨緩沖液、枸櫞酸-磷酸的鈉緩沖液和硼酸-氯化鉀-氫氧化鈉緩沖液。
在一個較佳實施方案中，水分散液中玉米蛋白的顆粒大小為約0.01μm至約10μm，雖然取決于終產物的期望用途，但較大的顆粒大小可以是能接受的。在本發明的最佳實施方案中，所得到的水分散液中玉米蛋白顆粒的大多數為約100nm至約300nm。
在本發明的另一個實施方案中，如上所述制得玉米蛋白分散液，然后干燥，得到細小顆粒，較佳地為小于約10μm。所得到的細小顆粒較佳地為在約0.1μm至約5.0μm大小范圍內。用本領域技術熟練人員所知道的任何合適的技術可將玉米蛋白分散液干燥，如噴霧干燥、冷凍干燥、烘干、真空干燥等。此外，當需要時可將玉米蛋白粉再分散于水溶液中。
由于各種理由，可再分散的玉米蛋白粉的應用是令人滿意的。首先，微生物學上所關心的問題和水分散液中必須添加保存劑的問題將會降到最低程度或被消除。其次，本發明的可分散玉米蛋白粉使裝運體積減少，制劑時靈活性較大。
在本發明中用作包衣的玉米蛋白的水分散液實際上可用于需要包衣的任何應用，包括與食品、動力保健品、糖果產品和各種藥品，包括片劑、球形體、顆粒(或珠)、微球體、種子、丸、離子交換樹脂珠和其他多種微顆粒系統，以便獲得所需要的治療活性劑的控制釋放。按本發明制得的顆粒、球形體或丸等可以膠囊或任何其他合適的劑型提供。本發明的包衣配方應能提供一種連續膜，該膜是光滑、精致的，能支持色素和其他包衣添加劑，無毒、惰性、不粘手。為了達此目的，可將其他藥學上可接受的合適的試劑加到分散液中。例如，包入增塑劑可能令人滿意，否則由玉米蛋白形成的膜就會太脆。添加表面活性劑也可能令人滿意。與水不溶性增塑劑如癸二酸二丁酯(DBS)、枸櫞酸三乙酯(TEC，有時分類為水溶性增塑劑)、枸櫞酸三丁酯(TBC)、乙酰枸櫞酸丁酯(ATBC)和乙酰枸櫞酸三乙酯(ATEC)相比，水溶性增塑劑如甘油、聚乙二醇和PEG400較好。根據玉米蛋白的量，濃度為約20-25%的聚乙二醇是最好的增塑劑。某些增塑劑，如聚丙二醇和聚乙二醇，被發現能溶解部分蛋白質(玉米蛋白)及塑化成薄膜。因此，所得產品包括玉米蛋白溶液和玉米蛋白分散液。
在較佳實施方案中，增塑劑是水溶性的，并以充夠的量摻入，以提供從本發明的玉米蛋白水分散液制成的合乎需要的膜的形式。根據玉米蛋白的含量，所加增塑劑的量以約20-40%為好。
本領域技術人員會認識到，選擇這樣的藥學添加劑和在玉米蛋白膠乳中這些添加劑的含量對于特殊用途來說應為最適的。而且，在藥物包衣的情況下，一旦珠、片等被成功地包衣后，特定制劑的溶解性能可為最適的。
從本發明的水分散液得到的控釋包衣經測定相當快地失效，即由于薄膜包衣的失效，包括基質的活性劑很快釋出。經觀察，發現包衣有很多小裂縫，使片芯迅速水合。薄膜包衣連續性的這種迅速崩潰原因不明。
然而，在本發明的進一步實施方案中，令人吃驚地發現藥學上可接受的保存劑的加入防止了本發明的玉米蛋白分散液的降解。如前所述，因此希望在本發明的某些實施方案中包含藥學上可接受的保存劑，它選自含氯化苯甲烴銨、苯甲酸、苯甲醇、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯，對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丁酯、山梨酸、一種季銨鹽、苯酚、甲酚含汞保存劑及上述任何物質的混合物的一組。
關于本發明的水分散劑，以防止玉米蛋白的沉降的量-效關系加入藥學上可接受的保存劑(例如，在30天后少于約20%沉降)。在針對控釋包衣的本發明的實施方案中，加入保存劑的量能有效地提供當制劑置于水溶液中時能提供一個以所需速度釋放活性劑的連續膜。
在某些較佳實施方案中，摻入至少0.05%w/v量的對羥苯甲酸甲酯到玉米蛋白的水分散液中。在另一個較佳實施方案中，以約10∶1的比例將對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯摻入玉米蛋白水分散液中，對羥苯甲酸甲酯存在的量為至少0.05%w/v中。在一個特佳實施方案中，保存劑包括約0.2w/v對羥苯甲酸甲酯和約0.02%w/v對羥苯甲酸丙酯。
活性劑從本發明控釋制劑中釋放可受進一步影響，即通過加入一種或一種以上致孔劑，它(它們)可以是無機或有機的，可以從所用環境中的包衣溶解、提取或浸出，使釋放調節到所需速度。當置于所用環境中的液體中時，致孔劑例如被溶解，形成管道和孔，它們充滿了環境液。
例如，為了改善制劑的釋放特性，致孔劑可包括一種或幾種水溶性親水性聚合物。合適的親水性聚合物的例子包括羥丙基甲基纖維素、纖維素醚類和來自蛋白質的物質。在這些聚合物中，較佳的為纖維素醚類，特別是羥烷基纖維素類和羧烷基纖維素類。合成的水溶性聚合物也可使用，如聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚環氧乙烷等，水溶性聚右旋糖、糖類和多糖類，如支鏈淀粉、葡聚糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、乳糖、甘露糖醇、半乳糖、山梨醇等。在本發明的某些較佳實施方案中，親水性聚合物包括羥丙基甲基纖維素。
致孔劑的其他例子包括堿金屬鹽，如碳酸鋰、氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸鉀、乙酸鈉、枸櫞酸鈉等。致孔固體也可以是溶于所用環境的聚合物，如聚乙二醇Carbowaxes
、Carbopol
等。致孔劑包括二元醇類、多元醇類、聚二醇類、聚乙二醇類、聚亞烷基二醇類等。
半滲透性聚合物還可作為致孔劑插入控釋包衣，以改變制劑的釋放性能。這樣的半滲透性聚合物包括例如纖維素酰化物、乙酸酯類和如美國專利No.4，285，987所述的那些半滲透性聚合物(結合于此作為參考)，以及用如美國專利Nos.3，173，876;3，276，586;3，541，005;3，541，006和3，546，142所公開的聚陽離子和聚陰離子共沉淀法形成的選擇性滲透聚合物(結合于此作為參考)。
在本發明制劑中可能有用的其他致孔劑包括淀粉、改性淀粉和淀粉衍生物、樹膠類，包括但不限于黃原膠、藻酸、其他藻酸鹽類、膨潤土、硅酸鎂鋁、瓊脂、瓜耳膠、刺瑰豆膠、阿拉伯樹膠、榠櫨葉虱(quincepsyllium)、亞麻子、秋葵子膠、阿拉伯半乳聚糖、果膠、黃蓍膠、硬葡聚糖、葡聚糖、直鏈淀粉、支鏈淀粉、糊精等，交聯聚乙烯吡咯烷酮、離子交換樹脂類，如聚甲基丙烯酸鉀、角叉菜膠、κ-角叉菜膠、λ-角叉菜膠、刺梧樹膠、生物合成樹膠等。其他致孔劑包括用于在所用環境中制備微孔薄層的材料，如由碳酸的直鏈酯類組成的聚碳酸酯(其中碳酸酯基重復出現在聚合物鏈中);微孔材料，如雙酚、微孔聚氯乙烯、微孔聚酰胺類、微孔改良丙烯酸共聚物類、微孔苯乙烯-丙烯酸及其共聚物、多孔聚砜類、鹵化的聚亞乙烯、聚氯醚類、縮醛聚合物類、由二羧酸或酸酐用多元醇酯化所得的聚酯類、聚亞烷基硫化物類、酚類、聚酯類、不對稱多孔聚合物類、交聯烯烴聚合物類、親水性微孔均聚物類、共聚物類、或堆積密度降低的共聚物及其他類似物質，聚氨基甲酸乙酯、鏈延長的交聯聚乙氨基甲酸乙酯、聚酰亞胺、聚苯并咪唑、再生蛋白質、半固態交聯聚乙烯吡咯烷酮。
總之，本發明控釋包衣中所含致孔劑的量可為相對于疏水性丙烯聚合物和致孔劑總量的約0.1%-80%(重量)。
本發明的控釋包衣還包括至少一種通道(小孔或類似結構)的出口方式。可按如美國專利Nos.3.845，770;3，916，889;4，063，064和4，088，864(均結合于此作參考)所公開的方法形成通道。通道可有任何形狀，如圓形、三角形、方形、橢圓形、無規則形等。代替(或除了)含增加滲透性的化合物，親水性單體、pH敏感性聚合物和/或致孔劑，可包括通道，以便于制劑中所含活性劑的釋放。
大量治療用活性劑可與本發明聯用。可用于本發明組合物中的治療活性劑(如藥劑)包括水溶性和水不溶性藥物。這樣的治療活性劑的例子包括抗組織胺藥(如暈海寧、苯海拉明、氯苯吡胺和馬來酸右旋氯苯吡胺)、鎮痛藥(如阿斯匹林、可待因、嗎啡、二氫嗎啡、羥氫可待酮等)、抗炎劑(如納普生、雙氯高滅酸、消炎痛、布洛芬、撲熱息痛、阿斯匹林、蘇靈大)、胃腸藥和止吐劑(如滅吐靈)、抗癲癇藥(如苯妥英、安寧和硝基安定)、血管擴張劑(如硝苯吡啶、罌粟堿、硫氮卓酮和硝吡胺甲酯)、鎮咳劑和祛痰劑(如磷酸可待因)、平喘藥(如茶堿)、角痙藥(如阿托品、東莨菪堿)、激素類(如胰島素、leparin)、利尿劑(如eltacrymicacid、芐氟噻嗪)、抗高血壓藥(如心得安、氯壓定)、支氣管擴張劑(如舒喘寧)、抗炎固醇類(如氫化可的松、丙炎松、潑尼松)、抗生素類(如四環素)、抗病毒劑、抗出血劑、安眠藥、止瀉藥、溶粘蛋白劑、鎮靜劑、減輕充血劑、輕瀉劑、制酸藥、維生素類、興奮藥(包括食欲抑制劑如苯丙胺)。上面的表并非排他性的。
在本發明的另一個較佳實施方案中，活性劑是消毒劑，如氯化合物次氯酸鈣，水溶液是所用的環境，如人體泡在水中如用在娛樂活動用的水池。
在本發明的再一個較佳實施方案中，活性劑是清潔劑，如殺菌劑、除臭劑、表面活性劑、芳香劑、香水、衛生洗滌劑、染料，所用的環境是水溶液，如尿或便桶。
在本發明的還有一個較佳實施方案中，活性劑是化學浸漬劑，如肥料、動物驅蟲劑、殺蟲劑、除草劑、殺真菌劑、植物生長刺激劑，所用的環境為居家周圍，如土壤、樹木等。
實施例1-2測定玉米蛋白的溶解性測定玉米蛋白在不同的乙醇水和丙酮水(v/v)混合物中的近似溶解度。在實施例1中，將商業上可得到的無水乙醇USP(MidwestGrainProductsCo.，Pekin，IL)以不同比例(0/10，2/8，4/6，5/5，6/4，7/3，8/2，9/1，10/0)加入至水中。然后，將商業上可得到的玉米蛋白顆粒狀粉末(FreemanIndustries，Inc.Tuckahoe，NY)加入至玻璃小瓶中的10ml各種溶劑混合物。再在水平搖并機中攪拌混合物。然后測定溶解度。結果置于下列表1中。
以與實施例相同的方法制備實施例2，其中以商業中可得到的丙酮(MallinckrodtInc.，ParisKY)替代乙醇。其結果與實施例1中的相似。
表1玉米蛋白在乙醇/水混合物中的溶解度成份數量乙醇/水(v/v)0/102/84/65/56/4玉米蛋白0.200.200.200.100.40(在10ml的克數)溶解度<<2%<2%≈10%≈40%(w/v)0.1%成份數量乙醇/水7/38/29/110/0(v/v)玉米蛋白4.004.004.000.20(在10ml的克數)溶解度≈40%≈40%≈40%<0.1%(w/v)從表1所示結果可見，用體積百分數為60和90之間的乙醇或丙酮可使超過40%w/v的玉米蛋白溶于溶劑混合物。這些濃縮的溶液的粘度較高。
實施例3-5玉米蛋白水性分散液的制備-沉淀法在實施例3中，在連續攪拌下，將玉米蛋白的乙醇/水或丙酮/水溶液加入至水相中。在實施例3中，所使用的溶劑混合物為乙醇∶水(8∶2v/v)，而在實施例4中所使用的溶劑混合物為丙酮∶水(8∶2v/v)。
在實施例3-4中，制備200ml溶劑混合物(乙醇/水和丙酮/水，其比率分別為8∶2)，然后加入10%w/v玉米蛋白。將生成的玉米蛋白溶液以稀液流(以流出成一根線的流速)形式傾倒入200ml水中。玉米蛋白立即以細小微粒形式沉淀而使形成分散液。連續攪拌以蒸發有機溶劑并且濃縮水相，在室溫下蒸發除去醇和一部分水得到玉米蛋白的水質分散液(如，6-10%w/v玉米蛋白，較佳的6-8%玉米蛋白)。
通過蒸發方法得到的玉米蛋白膠乳液的平均顆粒大小為約240nm-約300nm。利用光子相關光譜(BI200SM測角器，BI2030數字顯示連接器，MellesGriot10mWHe-Ne激光器，BrookhavenInstrumentsCorporation，Holtsiville，NY)。在玉米蛋白濃縮濃度為6%w/v和3%w/v時形成膠乳液。
在實施例5中，通過將玉米蛋白溶于乙醇/水(6/4，v/v)中制備玉米蛋白分散液中。生成的溶液傾倒入攪拌的水相中。玉米蛋白以細小顆粒形式沉淀而形成分散液。然后濃縮這些分散液。
變化所述處方，如玉米蛋白濃度、玉米蛋白溶液的體積，外部水相的體積及表面活性劑的添加，進一步進行研究。從所得的結果，測量在水相玉米蛋白分散液中的玉米蛋白濃度的上限為約10%w/v;更高的濃度的玉米蛋白會導致結塊的形成。而且，在濃縮分散液之后，通過該方法可得到的最大固體含量為約8%w/v。
實施例6-7玉米蛋白水性分散液的制備-蒸發法在實施例6中，將玉米蛋白加入含有乙醇/水和丙酮/水(8∶2v/v)的溶劑混合物中。將生成的玉米蛋白溶液置于燒杯中并用磁攪拌器攪拌。
在實施例6中，在有機溶劑蒸發后，玉米蛋白從溶液中沉淀出來，直至得到濃度為30%w/w的玉米蛋白濃縮物。在實施例6中得到的產物并沒有形成假膠乳狀態，而形成巨大的凝聚物/粘塊。
在實施例7中，在一個1升燒杯中將有機溶劑蒸發經歷48小時，得到濃度為3%v/v玉米蛋白濃縮物。產物的pH范圍為5-7。實施例7的產物形成假膠乳。然而，除了形成小的毫微顆粒外，還形成一些大的結塊和凝聚物。
結果表明沉淀法優于蒸發法。下列表2為通過這二種方法得到的生成物的比較。
表2蒸發法和沉淀法所得結果的比較蒸發法沉淀法玉米蛋白濃度30363(%w/v)形成假膠乳NYYY(Y/N)＊分散液發生凝聚實施例8-9玉米蛋白顆粒的再分散性在實施例8-9中，利用BuchiMini噴霧干燥器(Model190，BrinkmannInstrumentsInc.，Westbury，NY)對由實施例4方法制得的玉米蛋白膠乳進行噴霧干燥。在實施例8中，在丙酮/水(7/3v/v)如制備5%w/v玉米蛋白溶液。在實施例9中，在乙醇/水(6/4v/v)中制備10%w/v玉米蛋白溶液。
在實施例8和9中，都得到了大小小于10μm的細小玉米蛋白顆粒。大多數玉米蛋白顆粒少于經約5μm。
實施例10pH變化的影響在實施例10a-d中，根據實施例4的方法制備玉米蛋白假膠乳。制成乙醇和水(6/4)的溶劑混合物，再加入6%w/v玉米蛋白。再將20ml所得混合物加入至一外部水相中。
在實施例10a中，外部水相包括20ml根據USP制備的在不同pH的緩沖液。不同的緩沖液和生成物置于下列表3中。從這些結果可以看出，在較高pH的緩沖液中可形成玉米蛋白的分散液。
表3攪拌pH1.1pH3pH5pH7.4pH9pH10時間0大量凝聚凝聚假膠乳及微量凝聚過夜大量凝聚凝聚假膠乳及微量凝聚pH1.1∶0.1MHClpH3∶0.2鄰苯二甲酸氫鉀和0.2MHClpH5∶0.2M苯二甲酸氫鉀和0.2MNaOHpH7.4∶0.2M磷酸二氫鉀和0.2MNaOHpH9和pH10∶0.2M硼酸+氯化鉀和0.2MNaOH在實施例10b中，外部水相含有20ml根據USP制的0.1M檸檬酸及0.2M Na2HPO4、pH為3.5、5和7.4的緩沖液溶液。在加入玉米蛋白溶液時，在每個pH值都形成較大的凝聚體。
在實施例10c中，外部水相包括20mlpH為7.4具有不同離子強度的緩沖液溶液，用NaCl調整離子強度至0.144，0.25，0.5，0.75和1.0。當加入玉米蛋白溶液時，在每個離子強度值都形成凝聚體。
在實施例10d中，外部水相含有由碳酸銨-氨氣制得的pH為9.5的溶液。在攪拌過夜后制得-可接受的假膠乳。
實施例11玉米蛋白薄膜包衣涂層在實施例11中，根據在實施例4中所示方法制備玉米蛋白假膠乳。該膠乳的固體含量為5%玉米蛋白(w/v)。然后加入20%丙二醇(以玉米蛋白含量為基礎)使玉米蛋白假膠乳。成為可塑，再將玉米蛋白膠乳涂在基底上。
在實施例11a中，將Nu-pareil珠用馬來酸氯屈米負載，再在裝有Wurster柱的Uni-Glatt流化床涂層器中用玉米蛋白膠乳包衣。使用60℃為導入溫度。使珠子涂層后增重10%的量應用于珠上。發現假膠乳易于使用并且不含有任何不分散的玉米蛋白。未發現粘附或凝聚。
當將上述制得的玉米蛋白假膠乳用作包衣時，它并未能提供馬來酸氯屈米從玉米蛋白涂覆珠中的緩慢釋放出來(藥物以與未包衣珠相同的速率釋放)。利用掃描電鏡拉測發現在薄膜包衣中許多裂縫。
在實施例11b中，對在室溫和60℃下進行澆注的玉米蛋白膠乳膜樣品進行DSC分析。室溫樣品的Tg為327K，60℃薄膜樣品的Tg為370K，這表明所形成的薄膜在較低溫度下可塑性程度更高，這可能是因為在薄膜中的殘留溫度及在60℃時丙二醇的失去。
在實施例11c中，在不同操作條件下，即導入溫度為35℃下用第二種玉米蛋白膠乳(5%固體)包衣馬來酸氯屈米負載珠。實施例11c的結果與實施例11a和11b相似，用掃描電鏡發現在包衣中有許多裂縫。
在實施例11d中，進一步進行在水性玉米蛋白分散液中的增塑劑的增量效應的測定和相對濕度效應的測定。測定含有相等量的丙二醇和玉米蛋白(以重量為基礎)的玉米蛋白薄膜，發現其在約5%相對濕度為柔韌的，但在50%相對溫度下卻變為非常粘稠。對含有35%丙二醇(以玉米蛋白為重量基礎)的玉米蛋白膜在50%相對濕度下仍保持柔韌性。在更高的溫度下，薄膜變得更粘稠，并且在較低的相對濕度下，它慢慢地變得像干燥過的薄膜那樣易脆，水份從薄膜中失去。通過這些研究，得出丙二醇范圍為10-40%是合適的，而其范圍為20-25%則是更合適的。
實施例12玉米蛋白薄膜的制備在實施例12中，用或不用增塑劑制備玉米蛋白溶液，并澆注入鋁佩特里細菌培養皿(petridishes)中，在室溫下干燥。在實施例12a-12中，各加入5-7ml比率為8∶2v/v的乙醇/水(實施例12a和12b)或丙酮/水(實施例12c和12d)的溶劑混合物。在實施例12a和12c中，生成的溶液含有20%玉米蛋白w/v;在實施例12b和12d中生成的溶液含有30%玉米蛋白w/v。在澆注前先加入20-40%丙二醇于溶液中作為增塑劑。在25%或30%w/v玉米蛋白的乙醇或丙酮/水混合物(8∶2v/v)中形成光滑、透明、柔韌的薄膜。然而，幾天之后或在干燥器中貯存之后薄膜變得易脆，這可能是因為水分蒸發或丙二醇的蒸發所引起。
為了改進薄膜的柔韌性，將不同的增塑劑加入至聚合物中。結果顯示水溶性增塑劑如甘油、丙二醇和PEG400與水溶性增塑劑如癸二酸二丁酯(DBS)、檸檬酸三乙酯(TEC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、乙酰基檸檬酸三乙酯(ATEC)相比較時可提供有柔韌性的薄膜。丙二醇在濃度為約20-25%(以玉米蛋白量為基礎)時表現為上述增塑劑中的最佳增塑劑。
實施例13-18用不同的保存劑穩定水性玉米蛋白分散液在實施例13-18中，將不同的保存劑加入由本發明制備的玉米蛋白分散液中，通過貯存記錄保存劑對玉米蛋白的效果。對實施例13-18中的每一個實施例，根據實施例3的方法制備玉米蛋白分散液，即將6%玉米蛋白的ETOH/水溶液(6/4，10ml)加入至等量的水中以得到玉米蛋白分散液。然后，加入保存劑并且連續攪拌2天。
在實施例13中，保存劑為0.25%w/v的氯化苯甲烷銨(berzalkoniumchloride)。在實施例14中，保存劑為0.5%w/v的苯甲酸。在實施例15中，保存劑為0.5%w/v的苯甲酸鈉。在實施例16中，保存劑為1%w/v的苯甲醇。在實施例17中，保存劑為0.2%w/v的對羥苯甲酸甲酯(methyparaben)。在實施例18中，防護劑為0.02%v/v的對羥苯甲酸丙酯(propylparaben)。實施例13-18的玉米蛋白分散液及對照液(沒有保存劑的玉米蛋白分散液)在室溫下貯存5天、再在0天、2天、5天、15天、30天、45天和90天檢測。其結果列于下表4中表4玉米蛋白分散液中保存劑的效果保存劑數量固體含量% 0天 2天 5天*%w/v氯化苯甲烴銨0.256.3良好良好良好苯甲酸0.56.35良好良好良好苯甲酸鈉0.5快速凝集------和沉積苯甲醇15.95良好良好良好對羥苯甲酸甲酯0.25.55良好良好良好對羥苯甲酸丙酯0.025.05良好良好良好對照05.6良好良好良好繼續:
保存劑15天30天45天90天氯化苯甲烴銨無變化10%沉積無變化20%沉積苯甲酸無變化2.5%沉積無變化10%沉積苯甲酸鈉--------苯甲醇無變化1%沉積無變化8%沉積對羥苯甲酸甲無變化無變化無變化4%沉積酯對羥苯甲酸丙無變化無變化無變化4%沉積酯對照全部沉積惡味劣劣＊5天后所有樣品有一些沉積實施例19-23在實施例19-23中，將20%w/v的檸檬酸三乙酯(TEC)和20%w/v的丙二醇(PG)及保存劑一起加入至玉米蛋白分散液中。在實施例19中，保存劑為0.25%w/v氯化苯甲烴銨。在實施例20中，保存劑為0.5%w/v的苯甲酸。在實施例21中，保存劑為1%w/v的苯甲酸鈉。在實施例22中，保存劑為0.2%w/v的對羥苯甲酸丙酯。在室溫下將實施例19-23的已成為可塑的玉米蛋白分散液及對照樣品(沒有增塑劑或保存劑的玉米蛋白分散液)貯存13天，在0天、4天、6天、10天和13天檢測。結果列于下表5中表5保存劑對玉米蛋白分散液儲存的效應保存劑數量儲存時間%w/v0天4天6天氯化苯甲烴銨0.25良好良好良好苯甲酸0.5良好良好良好苯甲酸鈉0.5快速凝聚----及沉積苯甲醇1良好良好良好對羥苯甲酸甲酯0.2良好良好良好對羥本甲酸丙酯0.02良好良好良好對照0良好良好有些沉積數量儲存時間保存劑%w/v10天13天氯化苯甲烴銨0.25良好極少沉積苯甲酸0.5惡嗅少量沉積苯甲酸鈉0.5----苯甲醇1良好極少沉積對羥苯甲酸甲酯0.2少量沉積無變化對羥苯甲酸丙酯0.02少量沉積無變化對照0惡嗅及沉積所有都沉積未成為可塑的玉米蛋白分散液(實施例13-18)和成為可塑的玉米蛋白分散液(實施例19-23)的結果是相似的。苯甲酸鈉(一種陰離子保存劑)的加入導致迅速凝聚，這可能是提示了由于玉米蛋白顆粒的正電荷釋放。其它保存劑(氯化苯甲烴銨、苯甲酸、苯甲醇、對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯)與無保存劑的分散液相比可顯著改進穩定性，而后者在約一周后會沉淀產生一種令人不愉快的氣味。
結果顯示僅在被保存劑的分散劑中觀察到極少的沉淀，以及保存劑對水性玉米蛋白分散液提供了穩定效應。
實施例24-28來自被保存劑的玉米蛋白分散液的澆鑄膜在實施例24-28中，研究在玉米蛋白薄膜上的不同保存劑和澆鑄條件的效應。在實施例24-28的各個實施例中，根據實施例4的方法制備玉米蛋白分散液(10ml，6.25%固體)，并用20%檸檬酸三乙酯增塑，再加入20%丙二醇。在實施例24中，保存劑為0.25%w/v的氯化苯甲烴銨。在實施例25中，保存劑為0.5%w/v的苯甲酸。在實施例26中保存劑為1%w/v的苯甲酸鈉。在實施例27中，保存劑為0.2%w/v的對羥苯甲酸甲酯。在實施例28中，保存劑為0.02%w/v的對羥苯甲酸丙酯。玉米蛋白薄膜從實施例24-28的玉米蛋白分散液澆鑄，然后對于每個實施例，玉米蛋白在60℃干燥過夜并在室溫下干燥3天。結果列于下表6中表6玉米蛋白薄膜上的不同保存劑的效應保存劑數量60℃%w/v氯化苯甲烴銨0.25脆,清晰苯甲酸0.5脆,清晰苯甲酸鈉0.5脆,清晰(迅速凝聚)苯甲醇1脆,清晰對羥苯甲酸甲酯0.2脆,清晰對羥苯甲酸丙酯0.02脆,模糊對照0脆,模糊保存劑數量室溫%w/v氯化苯甲烴銨0.25柔韌,清晰苯甲酸0.5柔韌,清晰苯甲酸鈉0.5柔韌,清晰(迅速凝聚)苯甲醇1柔韌,清晰對羥苯甲酸甲酯0.2柔韌,清晰對羥苯甲酸丙酯0.02柔韌,模糊對照0柔韌,模糊從表6中的結果可以確定，當在室溫下貯存時，所有的玉米蛋白膜，除了對羥苯甲酸丙酯以外均是清潔的和柔韌的。當與無防護劑的薄膜比較時，通過該方法對羥苯甲酸酯的保護劑效果是不能測定。
實施例29-32茶堿片在實施例29-32中，將根據實施例3方法制得的4種玉米蛋白水性分散液直接應用于可壓片的茶堿片。茶堿片片重為300mg，硬度為9.5kg，其組分如下表7所示表7茶堿片組分數量茶堿顆粒225mg快速流動的乳糖#31673.5mg硬脂酸鎂1.5mg總重300mg通過在斯托克斯旋轉壓片機(stokesrotarypress)上將茶堿顆粒、乳糖和硬脂酸鎂的顆粒壓片成重量為300mg的片劑而制備茶堿片。作體外測定時，該片劑釋放茶堿超過30分鐘。在實施例29中，茶堿片用含有苯甲酸保存劑及其組成如下表8所示的玉米蛋白假膠乳分散液包衣
表8組分數量玉米蛋白18g苯甲酸1.8g膠乳的最后體積360ml丙二醇25%(固體)固體含量5%在實施例30中，茶堿片用含有鹽酸苯甲烴銨為保存劑及其組成如下表9所示的玉米蛋白假膠乳分散液包衣表9實施例30-鹽酸苯甲烴銨組分數量玉米蛋白18g鹽酸苯甲烴銨0.9g膠乳的最后體積340ml丙二醇25%(固體)固體含量5.35%在實施例31中，茶堿片用含有對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯為保存劑并包括乳糖及其組成如下表10所示的玉米蛋白假膠乳分散液包衣表10實施例31-對羥苯甲酸酯和乳糖組分數量玉米蛋白18g乳糖2.0g對羥苯甲酸丙酯0.02%
對羥苯甲酸甲酯0.2%丙二醇25%(固體)固體含量5.67%在實施例32中，茶堿片用含有對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯為保存劑并進一步包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)，其組成如下表11所示的玉米蛋白假膠乳分散液包衣表11實施例32-對羥苯甲酸酯和HPMC組分數量玉米蛋白18gHPMC2.0g對羥苯甲酸丙酯0.02%對羥苯甲酸甲酯0.2%丙二醇25%(固體)固體含量5.59%在實施例29-32的每個實施例中，利用Hi-包衣器包衣茶堿片，導入溫度為60℃，出料溫度為28℃，包衣鍋旋轉速度為20rpm。包衣片再在40℃烘箱中固化24小時。
實施例29-32的經固化的包衣茶堿片再經受USP方法Ⅱ(在900ml維持在37℃的去離子水)的溶解試驗。
圖1顯示了實施例29和30與未包衣茶堿片相片的溶解結果。
在圖1中描繪的溶解情況表明在8小時跨度中具有苯甲酸的玉米蛋白(實施例29)沒有茶堿的釋放，而具有鹽酸苯甲烴銨的玉米蛋白(實施例30)則提供了緩慢遞增的茶堿釋放。相比之下，未包衣的茶堿片基本上在1小時內就將全部茶堿釋放完。在圖1的結果顯示藥物從玉米蛋白包衣片中的釋放被有效地降低下來。
使用含有乳糖和對羥苯甲酸酯的玉米蛋白分散液(實施例31)得到的如圖2所示的相似的結果。與實施例29相似，沒有茶堿從實施例31的片劑(具有乳糖及對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯的玉米蛋白分散液)中釋放出來。具有乳糖的玉米蛋白在8小時跨度中無釋放。
在玉米蛋白對羥苯甲酸甲酯和對羥本甲酯丙酯分散液中含有用HPMC包衣(實施例32)導致藥物釋放速率增加，并且HPMC增加了薄膜包衣的滲透性，如圖2中的藥物釋放圖所示。
結果顯示對苯甲酸酯和苯甲酸在保存本發明的玉米蛋白分散液方面起著重大的作用。
實施例33-36應用于撲熱息痛(APAP)片劑的玉米蛋白包衣利用實施例3的方法制備玉米蛋白假膠乳液(6.1%固體)，并用對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯的組合(分別為0.02%和0.2%w/v)保存。利用25w/v丙二醇塑化被保存的假膠乳，并且溫和地攪拌4小時。
通過將MallinckrodtInc提供的商業上可得到的CompapCoarseL(90%對乙酰氨基酚)壓片成重量為500mg的APAP片劑(撲熱息痛)。
在Hi-包衣器中將塑化的膠乳應用于300mg對乙酰氨基酚(撲熱息痛)(APAP)，導入溫度為60℃，出料溫度為28℃，包衣鍋旋轉速度維持在20rpm。
在實施例33中，APAP片劑被包衣至增重為0.67%。在實施例34中，APAP片劑被包衣至增重為2.67%。在實施例35中，APAP片劑被包衣至增重為5.29%。在實施例36中，APAP片劑被包衣至增重為7.64%。定時取樣并測定增重的百分數。所有樣品然后都在40℃烘箱中固化24小時。
然后，根據USP方法Ⅱ，在37℃下在0.1NHCl、去離子(DI)水和0.1N磷酸緩沖液中測定實施例33-36的包衣APAP片劑(每種3片)的溶解性。同時測定未包衣APAP片劑的溶解作為對照。結果見圖3。在圖3中提供的數據顯示隨著在APAP片劑上的包衣百分數的增加，APAP的釋放降低。
實施例37-39在實施例37-39中，研究0.1NHCl(pH為1.02)和0.1N磷酸緩沖液(pH為7.4)對于APAP從根據實施例33-36方法制備并被包衣至重量增加4.39%的玉米蛋白包衣的APAP中釋放的影響。溶解結果見圖4。結果顯示由于溶解介質的pH使得其對APAP的釋放顯示出可忽略的效應。測定片劑是在0.1NHCl(pH＝1.2;實施例37);0.1N磷酸緩沖液(pH＝7.4;實施例38)和去離子水(實施例39)中的溶解性。
實施例40-42對羥苯甲酸酯的不同濃度在實施例40-42中，研究變動被加入至玉米蛋白假膠乳中的對羥苯甲酸甲酯的量對APAP從包衣APAP片劑中釋放的影響。
在實施例40-42的每個實施例中，由實施例33-36方法制備的APAP片劑用被丙二醇(25%w/v塑化的玉米蛋白假膠乳包衣。在實施例40中，保存劑為0.02%對羥苯甲酸丙酯(不含對羥苯甲酸甲酯)。在實施例41中，保存劑為0.05%對羥苯甲酸甲酯和0.02%對羥苯甲酸丙酯。在實施例42中，保存劑為0.2%對羥苯甲酸甲酯和0.02%對羥苯甲酸丙酯。實施例40-42的包衣片和對照片(未包衣的APAP片)根據USP方法Ⅱ在維持在37℃的去離子水中經受溶解試驗。結果見圖5。
如圖5所示，由于薄膜包衣的失敗，所以不含有對羥苯甲酸甲酯的片劑劑量失敗非常快。觀察這些片劑，發現在包衣中有許多小的裂縫，它使允許片劑核心的快速水合。加0.05%水平的對羥苯甲酸甲酯基本上就可改進包衣。當對羥苯甲酸甲酯的濃度為0.2%時，APAP的實際釋放量降低。
實施例43-45不同的溫度對老化玉米蛋白膠乳液的效應在實施例43中，根據實施例3的方法制備玉米蛋白假膠乳液(6.1%固體)，并且分別用濃度為0.02%和0.2%的對羥本甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯的組合物保存。將相當于15g固體的部分被保存的玉米蛋白假膠乳用25%丙二醇塑化，溫和地攪拌24小時。根據實施例33-36的方法將被保存的玉米蛋白假膠乳應用于APAP片劑，得到5%重量增量。被保存的玉米蛋白假膠乳的剩余部分分成二批，并分別在室溫和4℃下貯存二周。被貯存的玉米蛋白假膠乳用25%丙二醇塑化，再以相同的方法噴霧至APAP片劑上以得到5%重量增量。在實施例44中，被老化的玉米蛋白假膠乳包衣的片劑在室溫下保存2周。在實施例45中，老化的玉米蛋白假膠乳在40℃下保存2周。
然后，在37℃下、900ml去離子水中對實施例44-45的片劑進行溶解試驗，其結果如圖6所示。結果顯示與在噴霧溫度保存5天了的用新鮮玉米蛋白假膠乳包衣的片劑(實施例43)的光滑而連續的表面相比，用老化的玉米蛋白假膠乳包衣的片劑(實施例44主45)出現表面裂縫和缺陷。對于水分和醇的蒸發而濃縮分散液至6.1%固體的水平，這5天的時間必須的。
再將實施例43的片劑置于密封的容器中并在室溫和40℃下保持2周。進行溶解試驗，其結果顯示在釋放圖中沒有差異，如圖7所示。
實施例46-47致孔劑的加入在實施例46中，根據實施例43的方法制備二批玉米蛋白假膠乳(每批16g固體)。在一批中加入2g羥丙基甲基纖維素(HPMC)(實施例46)，在另一批中加入2g乳糖(實施例47)。然后塑化實施例46和47的玉米蛋白假膠乳，用聚乙二醇(25%w/v)，對羥苯甲酸甲酯(0.2%w/v);和對羥苯甲酸丙酯(0.025%w/v)保存，并噴霧至APAP片劑上以得到5%重量增量。在37℃下，900ml去離子水中進行溶解試驗。結果如圖8所示。
結果顯示，藥物釋放圖形可用在本發明的玉米蛋白假膠乳中使用致孔劑調節。在該研究中所使用的APAP片劑易于溶脹并且迅速崩解。含有致孔材料的玉米蛋白假膠乳配方更適用于不致崩解片劑配方，其中藥物可被理想的控釋。
上述實施例并不是唯一的。本發明的其它許多變化對于本領域的技術人員是顯而易見的，并是在下述權利要求范圍中期待的。
權利要求
1.一種玉米蛋白的水分散液，它包括約0.1-10%(w/v)的玉米蛋白，其pH為3-7。
2.根據權利要求1所述的水分散液，它包括約5-10%(w/v)的玉米蛋白，其pH為4-6。
3.根據權利要求1所述的水分散液，其中所述水分解液中玉米蛋白的粒徑為約0.01-10μm。
4.根據權利要求2所述的水分散液，其中所述水分散液中的玉米蛋白的粒徑為100-300nm。
5.一種制備玉米蛋白水分散分散液，它包括，制備包括水及60-90%選自由乙醇、丙酮及其混合物組成組中的一個有機溶劑的溶劑混合物，將玉米蛋白以這樣的比例加至所述的溶劑混合物中使玉米蛋白溶于溶劑混合物中，以及使玉米蛋白以細顆粒形式沉淀，并除去有機溶劑以得到包括約0.1-10%(w/v)玉米蛋白的水分散液。
6.根據權利要求5所述的方法，它進一步包括通過將所述的玉米蛋白水溶液以細流在連續攪拌條件下倒入至一水相中以進行連續混合使玉米蛋白以細顆粒進行沉淀。從混合物中蒸去有機溶劑，以及濃縮所得的水相。
7.根據權利要求6所述的方法，它進一步包括使所得的水相干燥以得到一種玉米蛋白粉末，它在水溶液中可重新分散。
8.根據權利要求6所述的方法，它進一步包括噴霧干燥所述的水分散液以得到粒度為0.1-10μm的可重新分散的玉米蛋白粉末。
9.根據權利要求8所述的方法，它進一步包括在使用包衣工藝之前使玉米蛋白粉末在水溶液中重新分散。
10.根據權利要求6所述的方法，它進一步包括將有效量的增塑劑加至所述的玉米蛋白水分散液中以便在水分散液用于基質時提供出一層柔韌性薄膜。
11.根據權利要求6所述的方法，它進一步包括將溶解劑加至所述玉米蛋白的分散液中。
12.根據權利要求6所述的方法，它進一步包括將適當的緩沖劑系統加入所述的玉米蛋白水分散液中以將其pH約調節至9。
13.根據權利要求6所述的方法，它進一步包括將碳酸銨-氨水緩沖液加至所述的玉米蛋白水分散液中以將其pH調節至9。
14.用權利要求5-13的方法制得的玉米蛋白分散液。
15.一種玉米蛋白粉末，其粒度為0.1-10μm，它在水溶液中可重新分散以形成一玉米蛋白水分散液。
16.一種玉米蛋白水分散液，它包括約0.1-10%(w/v)的玉米蛋白及有效量的將水分散液的pH調至9的緩沖液。
17.根據權利要求16所述的水分散液，其中所述的緩沖液選自由碳酸銨-氨水緩沖液、枸櫞酸-磷酸鈉緩沖液、硼酸-氯化鉀-氫氧化鈉緩沖液所組成的組。
18.一種穩定的玉米蛋白水分散液，它包括包括約0.1-10%(w/v)分、粒度為0.01-10μm的玉米蛋白，以及有效量的藥物上可接受的保存劑。
19.根據權利要求18所述的穩定的水分散液，其中所述的藥物上可接受的保存劑系選自由氯化苯甲烴銨、苯甲酸、苯甲醇、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丁酯、山梨酸、季銨鹽、苯酚、甲酚、含汞保存劑及前述物質混合物中所組成的組。
20.根據權利要求18所述的穩定的水分散液，其中所述的藥物上可接受的保存劑為約0.2%對羥苯甲酸甲酯及0.02%對羥苯甲酸丙酯。
21.根據權利要求18所述的穩定的水分散液，它進一步包括有效量的水溶性增塑劑，當所述折水分散液用于基質時提供出一層彈性的薄膜。
22.根據權利要求18所述的穩定的水分散液，它在30天沉積率少于20%。
23.根據權利要求18所述的穩定的水分散液，其中所述的藥物上可接受的保存劑包括對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯，其比例為10∶1，所述的對羥苯甲酸甲酯以至少0.05%(w/v)的量存在。
24.根據權利要求5所述的方法，它進一步包括通過加入有效量的藥物上可接受的保存劑對所得的玉米蛋白水分散液進行防腐。
25.根據權利要求1所述的水分散液，它進一步包括有效量的藥物上可接受的保存劑。
26.一種固體控釋制劑，它包括一種包括活性劑的基質，所述的基質用控釋物質進行包衣以增重3-15%，所述的控釋包衣物質包括(ⅰ)約0.1-10%(w/v)粒度為0.01-10μm的玉米蛋白水分散液，在連續攪拌下通過將玉米蛋白在包括約60-90%選自由乙醇、丙酮及其混合物所組成的組中的有機溶劑水溶液的混合溶劑中的溶液以細流形式例入水相，然后基本除去有機溶劑，并濃縮所得的水相;(ⅱ)一種藥物上可接受的保存劑;(ⅲ)一種藥物上可接受的增塑劑，當制劑暴露于水溶液時，保存劑和增塑劑都足以提供一種堅固、連續薄膜的量，該薄膜能使活性劑以所需的速度釋放活性劑。
27.根據權利要求26所述的控釋制劑，其中所述的活性組份系選自由全身性活性治療劑、局部活性治療劑、殺菌劑和消毒劑、清潔劑、芳香劑及肥料所組成的組。
28.根據權利要求26所述的控釋制劑，其中所述的治療活性劑系選自由抗組胺、止痛劑、非甾類抗炎劑、胃腸道藥、止吐劑、抗癲癇藥、血管舒張藥、止咳劑、祛痰劑、止喘藥、激素、利尿藥、抗高血壓、支氣管炎藥、甾類、抗菌類、抗病毒藥、抗出血藥、催眠藥、抗抑郁藥、止瀉藥、粘液溶解藥、鎮靜劑、減充血劑、輕瀉劑、維生素及刺激劑所組成的組中。
29.根據權利要求26所述的控釋制劑，其中所述的控釋包衣物質進一步包括一種致孔物質。
30.根據權利要求10所述的方法，它進一步包括用足量的經防腐、塑化的玉米蛋白水分散液對包括活性劑的物質進行包衣以便在所述的包衣基質暴露于水溶液時得到預定地釋放所述活性劑。
31.根據權利要求30所述的方法，它進一步包括通過向所述的玉米蛋白水溶液加入孔形成物質而進一步控制所述活性劑的釋放。
32.根據權利要求30所述的方法，它進一步包括在所述包衣中形成一種或多種釋放修飾通道。
全文摘要
本發明涉及一種穩定的玉米蛋白水分散液，它可用作藥物、動物保健品、食物在無機的、無溶劑環境中進行控釋包衣，本發明也涉及其制備方法。
文檔編號A61K9/50GK1086144SQ9310980
公開日1994年5月4日 申請日期1993年8月13日 優先權日1992年8月13日
發明者B·奧什萊克, M·蔡辛, J·姆克杰尼梯, R·博德麥爾 申請人:歐羅賽鐵克股份有限公司