含鳥嘌呤的抗病毒劑的制備方法及用于此法中的嘌呤鹽的制作方法

專利名稱：含鳥嘌呤的抗病毒劑的制備方法及用于此法中的嘌呤鹽的制作方法
在糖代用品上具有鳥嘌泠取代基的抗病毒劑是已知的。例如，下式所代表的化合物
即[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮，就是一種抗病毒劑，它對1型和2型單純性皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、人類巨細胞病毒、半痘病毒、鼠白血病病毒和人免疫缺陷病毒具有抗病毒活性。美國專利5，064，961號和5，153，352號以及歐洲專利申請358，154號公開了這種抗病毒劑的制備方法。
歐洲專利申請55，239號和458，363號公開了2-氨基-6-芐氧嘌呤的四丁基銨鹽。
本發明涉及下式(Ⅰ)的抗病毒化合物的制備方法
其中Z為一糖類代用品。所述方法是通過將下式的嘌呤鹽
與式(Ⅲ)化合物Z1-X反應，生成式Ⅳ的嘌呤
其中，X為一離去基團;Z1為糖代用品Z的保護形式;Y1為碘、溴或氯;R1、R2、R3和R4各自分別為C1-10直鏈或支鏈烷基，或被取代的C1-10直鏈或支鏈烷基。然后再將式Ⅳ化合物轉變成式Ⅰ的抗病毒劑。
本發明的優選方法中，式Ⅰ的抗病毒劑是[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮，它的制備是將式Ⅱ的嘌呤鹽與式Ⅴ的雙(2，3-保護的羥甲基)環丁烷反應
其中的“Prot”為羥基保護基。這一反應生成式Ⅵ的環丁基嘌呤
然后再將其轉變為抗病毒劑[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)-環丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮。
式Ⅴ的雙(2，3-保護的羥甲基)-環丁烷具有光學活性，畫出取代基X的相對立體化學式以表明離去基團X對于鄰位的被保護的羥甲基是順式的，而兩個被保護的羥甲基則互為反式。
本發明也涉及式Ⅰ的新的嘌呤鹽。
“烷基”一詞指的是C1-10的直鏈和支鏈基團。“取代的烷基”則指具有一個、二個或三個(優選是一個)取代基的C1-10烷基，所述取代基選自C1-6烷氧基和芳基。“芳基”一詞指的是苯基和具有一個、兩個或三個(優選是一個)取代基的苯基，這些取代基選自C1-6烷基，C1-6烷氧基，氯、溴、碘和氟。
糖類代用品Z包括環化的和無環的部分，當用一個鳥嘌呤部分取代時，這些部分具有抗病毒活性。適用的Z基團包括
Z1代表Z部分，其中羥基被保護。適用的羥基保護基團包括有位阻的甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、(三苯甲基)二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基和三異丙基甲硅烷基;芐基和取代的芐基，如對甲氧基芐基;式
的酰基，其中R5為C1-6的直鏈或支鏈烷基、或苯基，特別是乙酰基或苯甲酰基;三苯甲基和取代的三苯甲基，如4-一單甲氧基三苯甲基或4，4′-二甲氧基三苯甲基。
式Ⅲ化合物中的X為一離去基團如氯、溴、碘;或芳基磺酰氧基如對甲苯磺酰氧基;或烷基磺酰氧基如甲基磺酰氧基;或取代的烷基磺酰氧基;優選全氟代烷磺酰氧基，如三氟甲基磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基如對硝基苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基。
式Ⅲ化合物是按已知的方法或按下述方法制備的。例如，式Ⅴ的雙(2，3-保護的羥甲基)-環丁烷可按Bisacchi等在美國專利5，064，961號中所述的方法制備。例如，當X為一個全氟代烷磺酰氧基(如三氟甲基磺酰氧基)時，在有堿(如吡啶或三乙胺，優選吡啶)存在的條件下，在一種惰性溶劑(如二氯甲烷或氯仿，優選二氯甲烷)中使全氟代烷磺酸酐(如三氟甲磺酸酐)與下式的二保護的2，3-羥甲基環丁醇反應
在從約-20℃到溶劑的沸點溫度范圍內反應均可進行，優選的反應溫度為從約0℃到室溫。
當X為一硝基取代的苯磺酰氧基(如對硝基苯磺酰氧基)時，將式Ⅶ的環丁醇與硝基取代的苯磺酰化劑(如對硝基苯磺酰氯)反應，反應在吡啶中或在含堿(如吡啶或三乙胺)的惰性溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中進行。
當X為氟代磺酰氧基時，將式Ⅶ的環丁醇與氟代磺酸酐反應，反應在吡啶中或在一種含堿(如吡啶或三乙胺)的惰性溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中進行。
可由式Ⅷ或式Ⅸ所示的吡喃來制備。
例如，于吡啶中用對甲苯磺酰氯、或用甲磺酰氯和三乙胺、或三氟甲磺酸酐和吡啶處理式Ⅷ化合物，得到相應的式Ⅲ化合物，其中X分別為對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
或者，這些式Ⅲ化合物(其中X為對甲苯磺酰氧基)也可按已知的方法(參見[I.Galynkeretal.，TetrahedronLetters，23，4461(1982)]，由式Ⅸ的異構體化合物來制備。例如，在有三苯膦和對甲苯磺酸鋅存在下，用偶氮二羧酸二乙基或二異丙基酯處理式Ⅸ化合物生成式Ⅲ的化合物，其中X為對甲苯磺酰氧基。或者，這些式Ⅲ化合物(其中X為對甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基)也可在有三乙胺、三苯膦和偶氮二羧酸二乙基或二異丙基酯存在下，在一種惰性溶劑(如甲苯、乙醚或二烷)中使式Ⅸ的化合物分別與對甲苯磺酸或甲磺酸反應來制備。
在一種惰性溶劑(如二甲基甲酰胺)中用甲基三苯氧基鏻鹵化物或甲基三苯鏻鹵化物(即氯、溴或碘)處理式Ⅸ化合物，可制備其中X為氯、溴或碘的那些式Ⅲ化合物。或者，這些X為氯、溴或碘的式Ⅲ化合物可按本專業已知的方法[例如H.Loibneretal.，Helv.chim.Acta.，59，2100(1976)]，用三苯膦、偶氮二羧酸二乙基或二異丙基酯及一種鹵化物源(如碘甲烷、溴甲烷或二氯甲烷)，由式Ⅸ化合物來制備。
式Ⅷ和式Ⅸ化合物可從已知的式Ⅹ化合物來制備(參見M.Okabeetal.，TetrahedronLetters，30，2203(1989);M.Kugelmanetal.，J.Chem.Soc.PerkinI，1113(1976);式Ⅹ化合物的制備參見B.Fraser-Reidetal.，J.Amer.Chem.Soc.，92，6661(1970))，略述如下
用本專業已知的各種羥基保護試劑處理式Ⅹ化合物生成式Ⅺ化合物。
式Ⅺ化合物(其中羥基保護基為乙酰基)也可通過直接使三-O-乙酰基-D-己烯糖，即
還原而制得，參見N.Greenspoonetal.，J.Org.Chem.，53，3723(1988)。或者，也可在有Cu(I)Br和四(三苯膦)-鈀(O)存在下，在一種對質子惰性的溶劑(如四氫呋喃和/或二甲氧基乙烷)中用硼氫化鈉處理三-O-乙酰基-D-己烯糖而得到式Ⅺ的化合物。
用甲硼烷-四氫呋喃配合物使式Ⅺ的化合物硼氫化，再用碳酸氫鈉水溶液和30%過氧化氫處理，生成式Ⅷ化合物和式Ⅸ異構體化合物的混合物，該混合物可用例如硅膠色譜法分離。
Zahler等在歐洲專利申請458，363號中給出了式Ⅲ化合物
Slusarchyk在歐洲專利申請352，013號中給出了下列式Ⅲ化合物
Zahler等在美國專利5，059，690號中給出了如下的式Ⅲ化合物
Ravenscroft在美國專利4，658，044號中給出了如下的式Ⅲ化合物
Borthwick等在J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1988，p.656-658中給出了如下的式Ⅲ化合物
Hanna等在J.HeterocyclicChem.，vol.25，p.1899-1903(1988)中給出了如下的式Ⅲ化合物
同樣，式Ⅲ的非環化合物參見下述文獻Martinetal.，Nucleosides&Nucleotides，Vol.8，p.923-926(1989);Bronsonetal.，J.Med.Chem.，Vol.32.，p.1457-1463(1989);Hardenetal.，J.Med.Chem.，Vol.30，p1636-1642(1987)andJ.Med.Chem.，Vol.32，p.1738-1743(1989);andKimetal.，J.Med.Chem.，Vol.33，p.1207-1213(1990)andJ.Med.Chem.，Vol.33，p.1797-1800(1990).
式Ⅱ的嘌呤鹽系通過式Ⅻ的嘌呤化合物
與式ⅩⅢ的化合物
在一種溶劑(如乙醇或二氯甲烷和水)中反應，然后再從反應物中分離出鹽。
式Ⅻ的嘌呤化合物(其中Y1為氯)有市售，或可通過已知方法制備。Y1為溴的式Ⅻ嘌呤化合物可按R.K.Robins等所述方法(J.Org.Chem.，27，98(1962))制備。Y1為碘的式Ⅻ化合物可通過Y1為氯的式Ⅻ化合物在約1℃下與含水氫碘酸反應而制備。
式ⅩⅢ化合物是本專業已知的，或有市售，或可通過已公開的方法制備。
式Ⅱ的嘌呤鹽與式Ⅲ化合物的反應是在一種對質子惰性的溶劑(如二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氫呋喃之類)中進行的，反應溫度從約-20℃到100℃，反應時間從約30分鐘到約24小時，優選的反應時間為約1小時到約12小時。當X為一全氟代烷磺酰氧基(如三氟甲磺酰氧基)時，所用的溶劑最好是二氯甲烷，反應溫度為約0℃到約30℃。當X為硝基取代的苯磺酰氧基(如對硝基苯磺酰氧基)時，所用溶劑優選乙腈，反應在約30℃到約90℃溫度下進行。
通過有選擇地除去Z1中的一個或多個羥基保護基并將Y1基變成6-氧代基團，可將所生成的式Ⅳ中間體轉變成所希望的式Ⅰ的抗病毒劑。例如，當式Ⅳ化合物中的一個或幾個羥基保護基為酰基時，用催化的甲醇鈉在甲醇中處理，生成式ⅩⅣ化合物
同樣，當式Ⅳ化合物中的一個或幾個羥基保護基為有位阻的甲硅烷基時，用氟化物離子(如氟化四丁銨)處理，生成式ⅩⅣ的化合物;當式Ⅳ化合物中的一個或幾個羥基保護基為芐基或取代的芐基時，用三氯化硼處理，生成式ⅩⅣ的化合物。將式ⅩⅣ化合物進行酸水解(如用熱的鹽酸水溶液)，則得到所希望的式Ⅰ的抗病毒劑。
或者，將式Ⅳ的化合物(其中一個或幾個羥基保護基為酰基、芐基或取代的芐基)，用熱的酸水溶液處理，則會有選擇性地將Y1基轉變成6-氧代基，產生式ⅩⅤ的化合物
其中Z1中的一個或幾個羥基被酰基、芐基或取代的芐基所保護。在這個反應中，當一個或幾個保護基為酰基，且Y1為碘時，用熱的含水乙酸處理式Ⅳ化合物，產生式ⅩⅤ的化合物。當一個或幾個羥基保護基為芐基或取代的芐基，且Y1為氯、溴或碘時，用熱的含水鹽酸處理式Ⅳ化合物，生成式ⅩⅤ的化合物。然后可用上述方法或專業人員共知的方法將式ⅩⅤ化合物中的羥基保護基去掉，生成所希望的式Ⅰ抗病毒劑。例如，當一個或幾個羥基保護基為酰基(如苯甲酰基)時，在甲醇中用含水氫氧化鈉或甲醇鈉處理，可生成所希望的最終產物。同樣，當一個或幾個羥基保護基為芐基或取代的芐基時，經氫解可給出所希望的產物。
在進一步的替代方法中，將式ⅩⅣ的化合物或羥基被保護的式Ⅳ化合物(其中的一個或幾個羥基保護基為酰基)在回流的甲醇中用過量的甲醇鈉處理，生成式ⅩⅥ的化合物。
將式ⅩⅥ化合物解水解(如用熱的鹽酸水溶液)，則生成所希望的6-氧代的式Ⅰ抗病毒劑。
或者，將式Ⅳ化合物(其中的一個或幾個羥基保護基為酰基)用熱的氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)水溶液或一種酸(例如鹽酸)處理后再加氫氫化鈉或氫氧化鉀并加熱，即生成所希望的6-氧代的式Ⅰ抗病毒劑。
本發明的方法最好利用式Ⅲ化合物，其中Z1-X為
Prot為乙酰基或苯甲酰基。
X為對硝基苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基。
用于本發明的制備方法中優選的式Ⅰ的嘌呤鹽為下述化合物，其中Y1為氯或碘，特別是碘;
R1、R2、R3和R4各自為正丁基，或R1、R2和R3為乙基而R4為芐基。
這種優選的方法，特別是當Z1-X為
可以在比以前所報道的制備式Ⅰ抗病毒劑的方法更溫和的條件下，更短的時間內進行，而且收率也更高。
下列諸實施例用以說明本發明。
實施例1[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)-環丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮a)6-碘-9H-嘌呤-2-胺將6-氯-9H-嘌呤-2-胺(5.0g.，29.5mmol)加到用冰浴冷卻的47%的碘化氫中(61ml，12.2ml/g)。5小時后，加入61ml水，在冰浴中將混合物攪拌30分鐘。將黃色的固體濾出，用水洗濾餅。將濕的濾餅放到一只燒杯中，并用水(30ml)將漏斗中的殘渣也洗到燒杯里。加入7ml6M的氫氧化鈉，同時攪拌直到所有的固體都溶解(pH14)。將此溶液加到含3ml乙酸的30ml沸水中。將混合物煮開一小會兒，室溫下擱置1小時。將產物濾出，水洗，真空干燥過夜，得到6.88g產物，其熔點約為240℃(分解)。
分析計算值C5H4N5I·0.014 H2OC，22.99;H，1.55;N，26.81;I，48.57;
H2O，0.10測定值C，23.32;H，1.52;N，26.75;I，48.14;
H2O，0.09.
b)6-碘-9H-嘌呤-2-胺離子(1-)，三乙基-(苯甲基)銨(1∶1)鹽將氫氧化苯基三乙基銨(24.6ml，43.3mmol，40%(w/w)的甲醇液)加到6-碘-9H-嘌呤-2-胺(10.0g，38.3mmol)的無水乙醇(22ml)懸液中，攪拌直到幾乎所有的懸浮物都溶解。再加0.4g6-碘-9H-嘌呤-2-胺并將混合攪拌15分鐘。將過量的6-碘-9H-嘌呤-2-胺濾去，用無水乙醇洗滌，使濾液蒸發直到冷凝器上不見任何乙醇為止。將殘渣快速攪拌，同時即刻加入25ml乙酸乙酯。這樣形成的溶液中有固體沉淀出來。在30分鐘的時間內滴加另外175ml乙酸乙酯。沉淀完全后將混合物攪拌2小時，過濾，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥后生成15.16g所希望的鹽產物，熔點156-159℃(泡騰)。
分析計算值C18H25N5I·0.065 H2O·0.02原料C，47.39;H，5.54;N，18.63;I，28.22;
H2O，0.26測定值C，47.45;H，5.50;N，18.89;I，27.94;
H2O，0.26.
c)[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環丁烷二甲醇二苯甲酸酯于5分鐘時間內將在4ml無水二氯甲烷中的4.02ml三氟甲烷磺酸酐(24.0mmol)滴加到[1S-(1α，2β，3α)]-3-羥基-1，2-環丁烷-二甲醇二苯甲酸酯(6.80g，20.0mmol)和吡啶(2.56ml，30.0mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液中，以冰浴冷卻。20分鐘后用冰使反應停止，用二氯甲烷將反應物洗到一分液漏斗中，依次用冷水(2×30ml)、5%硫酸氫鈉(30ml)和水(30ml)洗滌。每一次的水層都用幾毫升二氯甲烷洗，并將有機相合并。二氯甲烷層用硫酸鎂并攪拌5分鐘干燥。將混合物過濾，用二氯甲烷將硫酸鎂洗三次。二氯甲烷濾液的總量約為75ml(約0.25M三氟甲磺酸酯溶液)。
加入6-碘-9H-嘌呤-2-胺離子(1)三乙基(苯甲基)銨(1∶1)鹽(10.49g，22.0mmol)，將混懸液在室溫下攪拌。6小時后將混合物過濾，用二氯甲烷洗滌濾餅，將濾液蒸發。將殘渣溶解在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)中。將水層分離，依次用水(3×50ml)、30%磷酸(2×10ml)、水(50ml)、5%碳酸氫鈉水溶液(30ml)與鹽水(20ml)的混合物和鹽水(10ml)洗滌乙酸乙酯層。用硫酸鎂使有機層干燥5分鐘，加入10g木炭(Dacro，細篩)。將混合物攪拌15分鐘，通過硅藻土過濾，將濾餅用乙酸乙酯洗五次。將濾液蒸發，得泡沫狀物(11.67g)。殘渣于二氯甲烷(10ml)和無水乙醇(10ml)的混合液中蒸發，得固體。用無水乙醇(80ml，7ml/g泡沫物)在蒸汽浴上將此固體加熱2分鐘，將此混合物置于室溫下3小時，過濾，用冷的95%乙醇洗兩次。將此固體真空干燥過夜，得到8.07g所希望的產物。D＝-20.5°(c＝1，氯仿).TLC(硅膠乙酸乙酯，Rf＝0.65).
元素分析計算值C25H22IN5O4·0.06H2O·0.02C2H5OHC，51.38;H，3.83;N，11.96;I，21.68;
H2O，0.18實測值C，51.19;H，3.77;N，11.89;I，21.86;
H2O，0.18.
d)[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮用注射器將甲醇鈉溶液(5.3ml，3.9M，由鈉/甲醇制備)加到[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環丁烷二甲醇二苯甲酸酯(8.0g，13.7mmol)的甲醇(40ml)懸浮液中。將混合物回流1.5小時。用1NHCl(10.1ml)中和此溶液使成pH7。將甲醇蒸發后得到含[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-基)1，2-環丁烷二甲醇的反應混合物。
用水(2×8ml)將此混合物洗到一只分液漏斗中，用濃HCl(3.6ml，43.9mmol)使之酸化到pH約為0.5。用二氯甲烷(3×15ml)洗滌此混合物以除去苯甲酸甲酯，將水層用旋轉蒸發器蒸發幾分鐘以除去任何殘留的二氯甲烷。在95℃油浴上將水層加熱3小時，加入4N氫氧化鈉10.6ml將pH調到7。結晶立即形成。將混合物慢慢地冷卻到室溫。在室溫下留置過夜，將混合物在0℃下冷卻1小時，過濾，用冷水洗滌。用35ml水將此濕產物洗到一只250ml的燒瓶中。將混合物加熱至沸騰，加30ml水使產物全部溶解。將此溶液置于室溫下3小時，再于0℃冷卻1小時。將結晶過濾，用冷水洗，用五氧化二磷真空干燥，得3.4g所希望的產物，熔點約290℃(分解)。D＝-24.4°(C＝1，二甲基亞砜)，+25.3°(C＝1，0.1N氫氧化鈉)。TLC(硅膠;四氫呋喃，甲醇，氫氧化銨，6∶3∶1，Rf＝0.45)。
元素分析計算值C11H15N5O3·1.04H2OC，46.51;H，6.06;N，24.65;H2O，6.60實測值C，46.71;H，6.02;N，24.88;H2O，6.62.
實施例2[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環丁烷二甲醇二苯甲酸酯a)6-碘-9H-嘌呤-2-胺離子(1)四丁銨(1∶1)鹽用研缽將6-碘-9H-嘌呤-2-胺研磨后用1.5升二氯甲烷將其洗入一只2升的罐子中。加入氫氧化四丁銨(1.53M，333ml，510mmol)水溶液，將此混合物用機械攪拌30分鐘，然后用硅藻土過濾，用二氯甲烷洗滌五次，將二氯甲烷層分離出來，用MgSO4干燥，蒸發。殘渣于300ml甲苯中蒸發，再用1升乙酸乙酯將殘渣溶解。并加熱一小會兒，形成一種兩相混合物。室溫下將此混合物機械攪拌30分鐘。將析出的結晶過濾，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥過夜，得產物213.5g。取20g該產物，在真空下50℃用五氧化二磷使之進一步干燥過夜，得6-碘-9H-嘌呤-2-胺離子(1)四丁銨(1∶1)鹽，熔點114-116℃。
元素分析計算值C5H3IN5·C16H36N·0.13H2OC，49.96;H，7.84;N，16.65;I，25.14;
H2O，0.46實測值C，50.17;H，7.91;N，16.86;I，25.33;
H2O，0.48.
b)[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環丁烷二甲醇二苯甲酸酯將[1S-(1α，2β，3α)]-3-羥基-1，2-環丁烷二甲醇二苯甲酸酯(3.40g，10.0mmol)溶于15ml二氯甲烷中并用冰浴冷卻。加入吡啶(1.28ml，15.0mmol)。在滴液漏斗中放入3ml二氯甲烷，用注射器向其中加三氟甲烷磺酸酐(2.01ml，12.0mmol)。在5分鐘內將此三氟甲烷磺酸酐溶液滴加到上述冷卻的反應混合物中。總共25分鐘后，反應在低于20℃的溫度下進行。用冰使反應混合物驟冷并用二氯甲烷將其稀釋到100ml。用冰水(2×25ml)、冷的5%硫酸氫鈉、和冰水洗滌有機層。每次的水層均用2ml二氯甲烷回洗。將有機層合并后用硫酸鎂干燥。過濾后，將溶液在冰水浴中蒸發濃縮，得一流動的油。
將6-碘-9H-嘌呤-2-胺離子(1)四丁銨(1∶1)鹽(6.02g，12mmol，用P2O5在50℃真空下干燥，0.13M%水)溶解在7ml二氯甲烷中，用冰浴冷卻。用二氯甲烷(5×1ml)將上述三氟甲烷磺酰氧基物質洗到此溶液中。30分鐘后將冰浴移開，在室溫下將反應混合物攪拌過夜。形成沉淀。將二氯甲烷蒸發掉，殘渣溶于50ml乙酸乙酯中，以蒸汽浴短暫加熱。用50ml甲苯稀釋此混合物，用30%磷酸(25ml和10ml)和水(6×150ml)洗滌。然后將有機層用50ml 5%碳酸氫鈉和50ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。向此干燥溶液中加入5g木炭(Darco)，攪拌30分鐘，用硅藻土過濾。以乙酸乙酯(5×10ml)洗滌濾餅。將濾液蒸發后得到5.51g粗產品。
在蒸汽浴上用90ml無水乙醇將殘渣加熱至沸騰。產物形成油狀，加熱時在沸騰的混合物中它結晶。將熱的混合物冷卻至室溫，留置4小時后置于0℃下過夜。將結晶濾出，用冷的95%乙醇(2×20ml)洗滌，然后真空干燥，得到4.43g物質，其熔點為148-149℃。
將該物質(1.0g)溶解在二氯甲烷(3ml)中，用無水乙醇(10ml)稀釋。將此溶液真空蒸發直到呈混濁狀。用蒸汽浴將其加熱一小會兒然后置于室溫下2小時。置于0℃下過夜后，將產物過濾，用冷的95%乙醇洗兩次，真空干燥后得到0.946g希望的產物，熔點149-150℃;D＝-20.5°(c＝1，氯仿 ).TLC(硅膠;乙醇 Rf＝0.59).
計算值C25H22IN5O4·0.13 H2O·0.15 C2H5OH;
C，51.28;H，3.94;N，11.82;I，21.41;
H2O，0.4實測值C，51.46;H，3.75;N，11.76;I，21.09;
H2O，0.4.
實施例3[2S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環丁烷二甲醇分析純的該中間體樣品的制備如下將[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環丁烷二甲醇二苯甲酸酯(2.915g，5mmol)和在20ml甲醇中的甲醇鈉(0.35ml，4.63M甲醇溶液，1.62mmol)形成的懸浮液在室溫下通氮攪拌。3.5小時后得到一種清澈的溶液。4.5小時后加入甲醇鈉(1.5ml，4.63M甲醇溶液，6.9mmol)，將混合物于65℃加熱5小時，冷卻到室溫后加乙酸(0.48g，8mmol，用電極測pH約為8.5，用濕pH紙測約為pH5)。將溶劑真空蒸發，殘渣在丙酮(15ml)中加熱，然后過濾。不溶物用丙酮(15ml)洗滌。除去濾液中的溶劑，用己烷(5ml)將殘渣洗三次。將未溶的部分再溶于熱丙酮(15ml)中。產物析出結晶。置于冰浴中過夜后將固體過濾，用丙酮(5ml)洗滌，真空下用P2O5干燥3小時，得1.04g粗產物。2天后可從母液中獲第二批產物(0.236g)。把兩批產物合并到一起，將1.236g不純的產物溶解在熱的乙酸乙酯(15ml)中。加入硅膠(EM-60，60g)，在旋轉蒸發器上除去溶劑。然后將這種吸附的物質裝上硅膠柱(約25×250mm)，依次用乙酸乙酯(100ml)、含10%乙醇的乙酸乙酯(1700ml)和含20%乙醇的乙酸乙酯(1100ml)進行洗脫。將TLC同質部分合并，除去溶劑，得0.7g所希望的產物。將固體在丙酮中(15ml)加熱，置于室溫下7小時。將產物過濾，用丙酮洗滌，真空下用P2O5干燥15小時，得到0.55g所希望的產物，熔點144-145℃;[α]D＝-21.4°(C＝1，二甲基亞砜)。TLC(硅膠;乙醇己烷，1∶1，Rf＝0.5)。
計算值C12H17N5O3C，51.61;H，6.13;N，25.07實測值C，51.52;H，6.07;N，25.28.
實施例4[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)-環丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮a)6-氯-9H-嘌呤-2-胺離子(1)四丁銨(1∶1)鹽在室溫下將氫氧化四丁銨的水溶液(1.53M，2.5ml，3.83mmol)滴加到含6-氯-9H-嘌呤-2-胺(1.69g，10mmol)的二氯甲烷(40ml)漿液中。10分鐘后用一個燒結的玻璃漏斗將此雙相溶液吸濾以除去少量的不溶固體。將濾液倒入一個分液漏斗，把有機層分離出來，用硫酸鎂干燥，過濾。將濾液真空蒸發，殘渣用乙酸乙酯(20ml)研磨后過濾。將產物在室溫下用P2O5真空干燥5小時，得3.41g所希望的產物，熔點高于89℃。
計算值C21H39N6Cl·0.65 H2OC，59.66;H，9.61，N，19.88;Cl，8.39;
H2O，2.79實測值C，59.22;H，9.88，N，19.86;Cl，8.74;
H2O，2.77.
b)[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環丁烷二甲醇二苯甲酸酯將三氟甲磺酸酐(5.97ml，35.5mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液在5分鐘內滴加到由[1S-(1α，2β，3α)]-3-羥基-1，2-環丁烷二甲醇二苯甲酸酯(10.06g，29.6mmol)和吡啶(3.7ml，44.4mmol)在二氯甲烷(45ml)中構成的溶液中，以冰浴冷卻。20分鐘后用冰使反應停止，用二氯甲烷將反應物洗到一只分液漏斗中，用冰冷的水(2×100ml)、5%硫酸氫鈉(150ml)和冰冷的水(100ml)洗滌。每次的水層都用二氯甲烷(10ml)洗滌，然后將其加到前面的二氯甲烷層中去。用硫酸鎂并攪拌20分鐘使微帶顏色且混濁的二氯甲烷層干燥，過濾后得到幾乎是清澈的溶液。將溶劑蒸發到25ml，然后用于二氯甲烷將溶液稀釋到101ml，得0.29克分子三氟甲磺酰氧基化合物的溶液。將該溶液加硫酸鎂并貯存于-20℃的氬氣氛中。
將6-氯-9H-嘌呤-2-胺離子(1)四丁銨(1∶1)鹽(2.47g，6mmol)加到上述三氟甲磺酰氧基化合物中(17.2ml，0.29M二氯甲烷溶液，5mmol)，將此懸液在室溫下攪拌。6小時后將反應物燒瓶置于-20℃過夜。將混合物加熱到室溫后過濾。在濾液中加入Baker硅膠(60-200目篩，10ml)，將溶劑在真空下蒸發。將固體裝上硅膠柱(25×260mm，用含25%乙酸乙酯的己烷制備)。相繼用含25%、50%和75%乙酸乙酯的己烷(每次100ml)和乙酸乙酯(300ml)洗脫產物，收集每50ml一部分。將9-12部分(TLC，硅膠，乙酸乙酯，Rf＝0.56)合并，蒸發，得1.54g所希望的產物。
c)[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環丁烷二甲醇用注射器將甲醇鈉(0.39M甲醇溶液，0.081ml，0.32mmol)溶液加到[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環丁烷二甲醇二苯甲酸酯(1.54g，3.14mmol)的無水甲醇混懸液中。室溫下攪拌2小時后，將混合物置于-20℃下貯存2天。在室溫下再攪拌2小時，產物析出結晶。將混合物置于0℃下3小時。將固體過濾，用冷甲醇洗滌，真空干燥得0.52g所希望的產物，熔點198-201℃.TLC(硅膠;乙醇乙醇乙酯，1∶9，Rf＝0.49)。
計算值C11H14ClN5O2C，46.43;H，4.99;N，24.61;Cl，12.46;
H2O，0.30實測值C，46.81;H，5.01;N，24.24;Cl，12.54;
H2O，0.36.
d)[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)-環丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮將[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環丁烷二甲醇和2N HCl的混合物通氮下加熱(95℃)1小時后，用4N氫氧化鈉(約0.6ml)和數滴1N氫氧化鈉中和至約pH8.0。形成一白色沉淀。將混合物在冰浴上攪拌約1.5小時，過濾，用冰水(2ml)洗滌，以P2O5真空干燥，即得所希望的產物。
實施例5[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環丁烷二甲醇二苯甲酸酯a)[1S-(1α，2β，3α)]-3-[[(4-硝基苯基)-磺酰基]-氧基]-1，2-環丁烷二甲醇二苯甲酸酯將對硝基苯磺酰氯(5.9g，24.0mmol)加到吡啶(20ml)中的[1S-(1α，2β，3α)]-3-羥基-1，2-環丁烷二甲醇二苯甲酸酯(6.8g，20.0mmol)溶液中。室溫下攪拌過夜后在混合物中加8ml水再攪拌1小時。將吡啶蒸發掉，用乙酸乙酯(150ml)處理殘渣。依次用水、1%HCl、水、5%NaHCO3、水和鹽水洗滌混合物。將溶液干燥(MgSO4)，用活性炭攪拌15分鐘，用硅藻土過濾。將溶液蒸發得8.7g粗產物。加乙醚(25ml)研磨此固態的粗產物，然后攪拌1小時。將產物過濾，用乙醚洗滌，真空干燥后得7.89g[1S-(1α，2β，3α)]-3-[[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基]-1，2-環丁烷二甲醇二苯甲酸酯;熔點100-101℃。
計算值C26H23NO9S·0.11 H2OC，59.19;H，4.44;N，2.65;S，6.08;
H2O，0.39實測值C，59.17;H，4.02;N，2.61;S，6.19;
H2O，0.39.
b)[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環丁烷二甲醇二苯甲酸酯將6-碘-9H-嘌呤-2-胺離子(1)三乙基(苯甲基)銨(1∶1)鹽(4.97g，11.0mmol)加到上述a)產物(5.25g，10.0mmol)的乙腈(20ml)溶液中，將混合物回流8.5小時。將溶液蒸發，殘渣溶于200ml乙酸乙酯中。將溶液用水(4×200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發。用閃色譜法通過硅膠柱(25×200mm)使粗產物純化。將產物依次用含10%、30%、60%和80%乙酸乙酯的己烷溶液(各500ml)及500ml乙酸乙酯洗提。將含產物部分合并，蒸發，得3.73g所希望的產物。
實施例6[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)-環丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮a)[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙[(苯甲酰氧基)甲基]環丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮將[1S-(1α，2β，3α)]-3-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環丁烷二甲醇二苯甲酸酯(1.755g，3.0mmol)和57%含水乙酸的混合物通氮下加熱到100℃。4.5小時后將溶液冷卻并用NaHCO3(252mg，3.0mmol)處理。用旋轉蒸發器使溶液蒸發，殘渣再真空干燥1小時。將固體成分溶于水(10ml)，過濾，再用水洗。將產物真空干燥過夜。用10ml NaHCO3水溶液使固態產物成漿液。攪拌45分鐘后將固態成分過濾，水洗，用P2O5真空干燥，得1.4g粗產物。
將粗產物的乙酸乙酯溶液裝上硅膠柱(200ml，用己烷制備)。依次用100ml乙酸乙酯、1.5升含10%甲醇的乙酸乙酯和500ml含50%甲醇的乙酸乙酯洗柱。一旦柱子中的黃色條帶開始洗脫出來，立即將洗脫級分收集起來(每次約35ml)。洗脫級分3-17中共得1.1g淡黃色的固體產物。通過用乙酸乙酯結晶，再用丙酮/水再結晶的方法得到純凈的產物，熔點160-161℃;[α]D＝-11.5°(c＝1，二甲基甲酰胺)。TLC(硅膠;甲醇二氯甲烷，1∶9，Rf＝0.43)。
計算值C25H23N5O5·0.5 H2OC，62.23;H，5.01;N，14.52;H2O，1.87實測值C，62.00;H，4.68;N，14.56;H2O，1.59.
b)[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮在100℃油浴上將含上述a)部分的產物(95mg，0.2mmol)的含水氫氧化鈉(1ml，1N)懸浮液通氬下加熱。3小時后使混合物冷卻到室溫并用1NHCl使其酸化到pH3。酸化過程中苯甲酸部分結晶出來。用二氯甲烷(3×2ml)洗滌混合物以除去苯甲酸。用1NNaOH將水層的pH調到6。將水溶液(總量約7ml)在旋轉蒸發器上濃縮成約4ml，蒸發過程中產物結晶出來。將燒瓶用冰浴冷卻。3小時后將產物過濾，用冰水洗滌，用P2O5真空干燥，得48mg白色結晶產物，熔點高于280℃(分解)。
此外，所希望的最終產物也可按下述方法制備將上述a)部分產物(95mg，0.2mmol)在甲醇鈉甲醇(2ml，0.2M)懸浮液中于油浴上通氬氣回流。2.5小時后將混合物冷卻到室溫并將溶劑蒸發。用1.5ml 1N HCl處理殘渣。用二氯甲烷(3×2ml)洗滌混合物以除去苯甲酸甲酯。用1N NaOH將水層的pH調到6。幾分鐘后產物即結晶出來。將燒瓶用冰浴冷卻。3小時后將產物過濾，用冰水洗滌，用P2O5真空干燥過夜，得42mg灰黃色結晶樣產物，熔點275℃(分解)。
實施例7[3S-(3α，5β，6α)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[四氫-5-羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基]-6H-嘌呤-6-酮a)(2R-反式)-3-(乙酰氧基)-3，4-二氫-2H-吡喃-2-甲醇乙酸酯將硼氫化鈉(3.14g，83.0mmol)的無水四氫呋喃(226ml)和1，2-二甲氧基乙烷(113ml)的懸浮液回流1.5小時。冷卻后加入溴化銅(Ⅰ)(297mg，2.07mmol)并使混合物再回流2小時。室溫下向此漿液中加入三-O-乙酰基-D-己烯糖(11.30g，41.53mmol)和四-(三苯基-膦)鈀(O)(2.39g，2.076mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后50℃加熱5小時。將反應混合物冷卻到室溫，0℃下用飽和NaHCO3(11ml)和30%過氧化氫(22ml)處理。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和Na HCO3洗滌，干燥和真空濃縮。用硅膠柱色譜法使濃縮的殘余物純化，用含0.1%三乙胺的乙酸乙酯(5%-10%)-己烷洗脫，得到標題化合物，為白色固體(2.18g，10.10mmol)。
b)[2R-(2α，3β，5β)]-2-[(乙酰氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-3，5-二醇3-乙酸酯于0℃向部分a)產物(2.055g，9.59mmol)的無水四氫呋喃溶液(22ml)中通氮下滴加0.1M甲硼烷-四氫呋喃復合物(9.59ml，9.59mmol)。2.5小時后，于0-5℃用飽和的NaHCO3(9ml)和30%過氧化氫處理混合物并攪拌2小時。將反應混合物冷卻到0℃，用乙酸乙酯稀釋，NaHCO3洗滌，真空干燥并濃縮。用硅膠柱色譜法純化粗產物，用含乙酸乙酯(50%，75%)的己烷洗脫，得標題化合物，無色油(0.654g，Rf＝0.44)，及其差向異構醇[2R-(2α，3β，5α)]-2-[(乙酰氧基)-甲基]四氫-2H-吡喃-3，5-二醇3-乙酸酯，白色結晶狀固體(0.325g，Rf＝0.34)。
c)[2R-(2α，3β，5α)]-3-(乙酰氧基)-5-(2-氨基-6-碘-9H-嘌呤-9-基)四氫-2H-吡喃-2-甲醇乙酸酯室溫下向6-碘-2-氨基嘌呤(1.21g，4.637mmol)的二氯甲烷混合物(12ml)中加入1.5M氫氧化四(正丁基)銨(2.7ml，4.05mmol)，將反應混合物攪拌10分鐘，真空除去揮發性物質。向白色殘渣中加入二氯甲烷(12ml)，將生成的溶液干燥(MgSO4)，過濾，將濾液真空濃縮，得6-碘-2-氨基嘌呤的四(正丁基)銨鹽，白色殘余物。
在-20℃，向[2R-(2α，3β，5β)]-2-[(乙酰氧基)甲基]四氫-2H-吡喃-3，5-二醇3-乙酸酯(0.633g，2.72mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中邊攪拌邊加入吡啶(0.33ml，4.09mmol)和三氟甲磺酸酐(0.504ml，3.0mmol)。將反應物升溫到室溫。將混合物用二氯甲烷稀釋，用10%硫酸、飽和NaHCO3和水洗滌。將有機層分離出來，干燥，真空濃縮，產生的三氟甲磺酰基粗產物為深桃紅色的油。
將這種三氟甲磺酰基產物的二氯甲烷(4ml)溶液加到含6-碘-2-氨基嘌呤的四(正丁基)銨鹽的二氯甲烷(10ml)混合物中，并將反應物在室溫下攪拌16小時。使混合物真空濃縮。將殘渣溶于乙酸乙酯(120ml)和水(120ml)中，用AG-MP50陽離子交換樹脂(Na+型，30g)處理2小時，用硅藻土過濾。以硅膠柱色譜法使粗產物純化，用含乙酸乙酯(50%，75%，100)的己烷洗脫，得標題化合物，泡沫狀黃色固體(0.587g，1.235mmol)。
d)[3S-(3α，5β，6α)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[四氫-5-羥基-6-(羥甲基)-2H-吡喃-3-基]-6H-嘌呤-6-酮將甲醇鈉溶液(0.43M，4.22ml)加到部分c)產物(0.58g，1.2mmol)的甲醇(5ml)溶液中。室溫下將此混合物攪拌45分鐘，然后回流5小時。冷卻到室溫后，用1N HCl(1.4ml)將混合物的pH調到7.0，并真空濃縮。向殘渣中再加1N HCl(2.5ml)，然后將此混合物于50℃加熱18小時，再于85℃加熱3小時。將反應混合物冷卻到室溫，用水稀釋，用3N NaOH(0.8ml)將pH調為7.0。將混合物真空濃縮，殘余物上CHP-20柱，用連續梯度液(水-含25%乙腈的水)洗脫，得黃色殘余物，用二氯甲烷將此粗產物研磨，用熱水重結晶，用活性炭處理產生48mg標題化合物，白色結晶;[α]D＝-3.46°(0.0866，二甲基亞砜)。
1H NMR(270 MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H，-NH);
(s，1H，C8H);6.47(s，2H，-NH2);4.92(d，J＝5.28Hz，1H);
4.67-4.62(t，J＝5.86Hz，1H);4.52(s，1H);
4.06(d，J＝2.34Hz，1H);3.83-3.78(dd，J＝2.34Hz，12.3Hz，1H);3.66(m，1H);3.5(m，1H);3.16(m，1H);2.51(m，1H);2.20(m，1H);1.85-1.79(m，1H).
I.R.(KBr)3435，3194，2648，2903，1697，1639，1606，1398，1180，1066cm-1.
計算值C11H15N5O4·0.36 H2OC，45.90;H，5.51;N，24.33實測值C，46.07;H，5.06;N，24.16.
實施例8[3S-(3α，4β，5α)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[四氫-4，5-雙(羥甲基)-3-呋喃基]-6H-嘌呤-6-酮a)[3S-(3α，4β，5α)]-6-碘-9-[四氫-4，5-雙[(苯甲氧基)甲基]-3-呋喃基]-9H-嘌呤-2-胺將[3R-(3α，4α，5β)]-四氫-4，5-雙[(苯甲氧基)甲基]-3-呋喃醇4-甲基-苯磺酸酯(54.24g，112.5mmol，按美國專利5，059，690號中實施例1所述方法制備)和6-碘-9H-嘌呤-2-胺離子(1)四丁銨(1∶1)鹽(89.1g，177.5mmol)及無水二甲基甲酰胺(600ml)的混合物在85-90℃通氮下加熱12小時。將此黃色溶液在水(1.5升)和乙酸乙酯(1.5升)中分配。使有機層干燥(硫酸鈉)、蒸發，得66g油狀物。用硅膠(K-60，5升)柱層析，乙酸乙酯/己烷(2/1)洗脫，產生31.2g產物(Rf＝0.42，乙酸乙酯/己烷，2/1)，貯存后形成結晶，熔點84-86℃。
b)[3S-(3α，4β，5α)]-6-甲氧基-9-[四氫-4，5-雙[(苯甲氧基)甲基]-3-呋喃基]-9H-嘌呤-2-胺將部分a)產物(31.2g，54.64mmol)溶于溫熱甲醇(500ml)中，立即用10%NaOH(50ml)處理，然后在一蒸汽罐上加熱1小時。用10%HCl(45ml)將pH調至7，然后將混合物蒸發使成樹膠狀。在乙酸乙酯和水中分配，有機層用硫酸鈉干燥，蒸發后生成24.9g泡沫狀產物。TLC(硅膠;乙酸乙酯)Rf＝0.57。
c)[3S-(3α，4β，5α)]-6-甲氧基-9-[四氫-4，5-雙(羥甲基)-3-呋喃基]-9H-嘌呤-2-胺用95%乙醇(800ml)將部分b)的所有產物浸沒，加20g氫氧化鈀/炭催化劑，再加400ml環己烷。將混合物于85-90℃回流2小時。將催化劑在硅藻土上過濾，用300ml甲醇洗滌濾餅。將濾液蒸發，得17.8g油狀產物。TLC(硅膠;氯仿甲醇氫氧化銨，6∶3∶1)Rf＝0.75。
d)[3S-(3α，4β，5α)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[四氫-4，5-雙(羥甲基)-3-呋喃基]-6H-嘌呤-6-酮將部分c)的所有粗產物溶于200ml 1N HCl中，在70-75℃通氮下加熱10小時。將生成的溶液冷卻到室溫，用硅藻土墊過濾。加20ml濃的氫氧化銨將濾液堿化，使其pH約為8。將所生成的白色漿液放在一塊熱板上加熱直到溶解，然后使之恢復到室溫，留置2小時。將固體物過濾，用75ml水洗滌，使之盡可能地干燥，先用200ml乙腈，最后用200ml乙醚洗滌濾餅。真空干燥后得11.6g固體，熔點240-245℃，電色譜法證實其純度達99%。用此方法再制取少量(1.1g)產物，兩批產物合并到一起，溶于熱水(200ml)中，趁熱迅速過濾，用冰浴使之冷卻到室溫而使產物重結晶。將固體過濾并用100ml冷水洗滌。用P2O5真空干燥18小時，得到10.96g產物為白色固體，熔點270-275℃，[α]D＝-46.8°(c＝0.22，二甲基亞砜)。
計算值C11H15N5O4·0.23H2O·0.088NH4ClC，45.54;H，5.49;N，24.57;Cl，1.08實測值C，45.54;H，5.40;N，24.23;Cl，1.08.
權利要求
1.下式的化合物
其中Y1為氯、溴、或碘；R1、R2、R3和R4各自選自C1-10直鏈或支鏈烷基和取代的C1-10直鏈或支鏈烷基；取代的C1-10直鏈或支鏈烷基指的是這樣一些烷基，它們具有一個、兩個或三個取代基，所述取代基選自C1-6的烷氧基和芳基；芳基指的是苯基和具有一個、兩個或三個取代基的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟。
2.權利要求1的化合物，其中Y1為碘;和R1、R2、R3和R4各自為正丁基;或者Y1為碘;和R1、R2和R3各自為乙基而R4為芐基;或者Y1為氯;和R1、R2、R3和R4均為正丁基。
3.制備下式的環丁基嘌呤的方法
該方法包括將下式的嘌呤鹽
與下式的雙(2，3-保護的羥甲基)環丁烷反應，
其中“Prot”為羥基保護基，它選自有位阻的甲硅烷基、芐基、取代的芐基、和如式
所示的酰基，其中R5為C1-6直鏈或支鏈烷基或苯基;X為全氟烷磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基;Y1為氯、溴、或碘;R1、R2R3和R4各自選自C1-10直鏈或支鏈烷基和取代的C1-10直鏈或支鏈烷基;取代的C1-10直鏈或支鏈烷基指的是具有一個、兩個或三個取代基的所述烷基，所述的取代基選自C1-6烷氧基和芳基;芳基指的是苯基和具有一個、兩個或三個取代基的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟。
4.權利要求3的方法，其中“Prot”選自叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、(三苯甲基)二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、芐基、對甲氧基芐基、乙酰基、或苯甲酰基;X選自三氟甲磺酰氧基、對硝基苯磺酰氧基、和氟代磺酰氧基;Y1為氯或碘;和R1、R2、R3和R4各自為正丁基，或R1、R2和R3各自為乙基而R4為芐基。
5.權利要求4的方法，其中“Prot”為苯甲酰基;X為三氟甲磺酰氧基;Y1為碘;和R1、R2、R3和R4各自為正丁基;或者“Prot”為苯甲酰基;X為三氟甲磺酰氧基;Y1為碘;和R1、R2和R3各自為乙基而R4為芐基;或者“Prot”為苯甲酰基;X為三氟甲磺酰氧基;Y1為氯;和R1、R2、R3和R4各為正丁基;或“Prot”為苯甲酰基;X為對硝基苯磺酰氧基;Y1為碘;和R1、R2、R3各自為乙基而R4為芐基。
6.制備抗病毒劑[1R-(2α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮的方法，它包括a)將下式的嘌呤鹽
與下式的雙(2，3-保護的羥甲基)環丁烷反應
生成下式所示的環丁基嘌呤
其中“Prot”為羥基保護基，它選自有位阻的甲硅烷基、芐基、取代的芐基、和式
的酰基，其中R5為C1-6直鏈或支鏈烷基或苯基;X為全氟烷磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基;Y1為氯、溴、或碘;R1，R2，R3和R4各自選自C1-10直鏈或支鏈烷基和取代的C1-10直鏈或支鏈烷基;取代的C1-10直鏈或支鏈烷基指的是具有一個、兩個或三個取代基的所述烷基，所述的取代基選自C1-6烷氧基和芳基;芳基指的是苯基和具有一個、兩個或三個取代基的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟;b)處理a)部分的產物以除去羥基保護基，得到下式的環丁基嘌呤
c)處理b)部分的產物將Y1取代基轉變為6-氧代取代基，然后從反應混合物中分離所需要的抗病毒產物。
7.權利要求6的方法，其中“Prot”為有位阻的甲硅烷基，步驟b)包括用一種氟化物離子處理部分a)的產物，和步驟c)包括酸水解;或“Prot”為芐基或取代的芐基，步驟b)包括用三氯化硼處理步驟a)的產物，和步驟c)包括酸水解;或“Prot”為乙酰基或苯甲酰基，步驟b)包括用催化的甲醇鈉的甲醇溶液處理步驟a)的產物，和步驟c)包括酸水解。
8.制備抗病毒劑[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮的方法，它包括a)用下式的嘌呤鹽
與下式的雙(2，3-保護的羥甲基)環丁烷反應
生成下式所示的環丁基嘌呤
其中“Prot”為一羥基保護基，選自芐基、取代的芐基、式
的酰基，其中R5為C1-6直鏈或支鏈烷基或苯基;X為全氟烷磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基;Y1為氯、溴、或碘;R1、R2、R3和R4各自選自C1-10直鏈或支鏈烷基和取代的C1-10直鏈或支鏈烷基;取代的C1-10直鏈或支鏈烷基指的是具有一個、兩個或三個取代基的所述烷基，所述的取代基選自C1-6烷氧基和芳基;芳基指的是苯基和具有一個、兩個或三個取代基的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟;b)處理部分a)的產物，將Y1取代基轉變為6-氧代基;和c)處理部分b)的產物除去羥基保護基，然后從反應混合物中分離所需要的抗病毒產物。
9.權利要求8的方法，其中“Prot”為苯甲酰基;Y1為碘;X為對硝基苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基;R1、R2、R3和R4各自為正丁基或R1、R2和R3為乙基而R4為芐基;步驟(b)中的處理包括將(a)步的產物與熱的乙酸水溶液反應;和步驟(c)中的處理包括將(b)步的產物與NaOH水溶液或甲醇鈉的甲醇溶液反應;或者“Prot”為芐基或取代的芐基;Y1為氯、溴、或碘;X為對硝基苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基;R1、R2、R3和R4各自為正丁基，或R1、R2和R3為乙基而R4為芐基;步驟(b)中的處理包括將步驟(a)的產物與熱的HCl水溶液反應;和步驟(c)中的處理包括將步驟(b)的產物氫解。
10.制備抗病毒劑[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮的方法，它包括a)使下式所示的嘌呤鹽
與下式的雙(2，3-保護的羥甲基)環丁烷反應
生成下式的環丁基嘌呤
其中“Prot”為式
的酰基，其中R5為C1-6直鏈或支鏈烷基或苯基;X為全氟烷磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基;Y1為氯、溴、或碘;R1、R2、R3和R4各自選自C1-10直鏈或支鏈烷基和取代的C1-10直鏈或支鏈烷基;取代的C1-10直鏈或支鏈烷基指的是具有一個、兩個或三個取代基的所述烷基，所述的取代基選自C1-6烷氧基和芳基;芳基指的是苯基和具有一個、兩個或三個取代基的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟;b)處理(a)步所得產物以除去羥基保護基，將Y1轉變為6-甲氧基;和(c)處理(b)步反應所得的產物，將6-甲氧基轉變為6-氧代基，然后從反應混合物中分離所需要的抗病毒產物。
11.權利要求10中的制備方法，其中“Prot”為苯甲酰基;X為對硝基苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基;R1、R2、R3和R4各自為正丁基，或R1、R2和R3為乙基而R4為芐基;Y1為碘;步驟(b)的處理包括將(a)步反應的產物與過量的甲醇鈉的甲醇溶液反應;和步驟(c)的處理包括將(b)步反應的產物用熱的HCl水溶液酸水解。
12.制備抗病毒劑[1R-(1α，2β，3α)]-2-氨基-9-[2，3-雙(羥甲基)環丁基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮的方法，它包括a)使下式的嘌呤鹽
與下式的雙(2，3-保護的羥甲基)環丁烷反應
生成下式的環丁基嘌呤
其中“Prot”為式
的酰基，其中R5為C1-6直鏈或支鏈烷基或苯基;X為全氟烷磺酰氧基、硝基取代的苯磺酰氧基、或氟磺酰氧基;Y1為氯、溴、或碘;R1、R2、R3和R4各自選自C1-10直鏈或支鏈烷基和取代的C1-10直鏈或支鏈烷基;取代的C1-10直鏈或支鏈烷基指的是具有一個、兩個或三個取代基的所述烷基，所述的取代基選自C1-6烷氧基和芳基;芳基指的是苯基和具有一個、兩個或三個取代基的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、溴、碘和氟;b)用熱的NaOH或KOH水溶液處理(a)步反應的產物;或用酸(如HCl)處理(a)步反應的產物，然后用NaOH或KOH處理并加熱;以除去保護基，并將Y1取代基轉變為6-氧代基;和c)從反應混合物中分離所需要的抗病毒產物。
13.制備下式化合物的方法
該方法包括用下式的嘌呤鹽
與式Z1-X的化合物反應;其中Y1為氯、溴、或碘;R1、R2、R3和R4各自選自C1-10直鏈或支鏈烷基或取代的C1-10，直鏈或支鏈烷基;X為一離去基團，選自氯、溴、碘、芳磺酰氧基、烷磺酰氧基、取代的烷磺酰氧基，硝基取代的苯磺酰氧基、和氟代磺酰氧基，Z1為糖代用品Z的羥基被保護的形式。
14.權利要求13的方法，其中Z選自下列基團
Z1代表Z的部分，其中羥基取代基被選自下述的基團所保護有位阻的甲硅烷基、芐基、取代的芐基、式
的酰基、三苯甲基和取代的三苯甲基;R5為C1-6直鏈或支鏈烷基或苯基。
全文摘要
將嘌呤鹽與式Z其中X為一離去基團，Z
文檔編號A61K31/52GK1083813SQ9310801
公開日1994年3月16日 申請日期1993年7月13日 優先權日1992年7月13日
發明者J·星, G·S·比沙奇, 小·J·D·戈德弗里, T·米特, R·H·米勒, R·扎勒, T·P·基錫克 申請人:E·R·斯奎布父子公司