專利名稱：莨菪戒毒劑及其制備和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新穎的戒毒劑，具體涉及一種以氫溴酸東莨菪堿為主、鹽酸氯丙嗪為輔的注射用復方合劑。
能成癮的依賴性藥物種類極多，其中“吸毒”成癮則成為近代社會的極大悲劇。因此，用什么藥物和方法戒毒已成為全世界關注的問題。目前國內外對于戒毒并無良方。
在某些國家，對吸毒者采取一種懲罰性措施抓住吸毒者，將其關進監獄，使其與毒品隔絕，不給任何治療藥物，任其戒斷癥狀發生、發作和消退，吸毒者因此遭受巨大的痛苦。這種強制性戒毒方法又稱為“凍火雞”，它不屬于藥物治療方法，也不屬于公認的正規戒毒方法。
在大多數國家，戒毒所采用的方法是給患者服用鴉片類衍生物，如美沙酮等，以遞減方法來戒毒1.美沙酮維持療法第二次大戰期間，德國缺乏戰略物資嗎啡，為此德國科學家Bockmuhl和Ehrhavf合成了新型麻醉鎮痛藥美沙酮，1945年用于臨床代替嗎啡，1947年進入美國市場，1955年美沙酮用于海洛因脫癮-美沙酮替代海洛因減輕脫癮過程中出現的戒斷癥狀。這個方法是當前國際公認的、各國普遍接受的，并被認為是目前最為有效的戒毒方法。
2.美沙酮-可樂寧脫癮戒毒法可樂寧是一種非鴉片類戒斷藥，1978年由美國科學家Gold等首先用于海洛因戒斷，它與美沙酮合伍可以提高美沙酮戒斷效果。
3.美沙酮-可樂寧-丙氧吩脫癮戒毒法丙氧吩是一種人工合成的嗎啡代用品，它和美沙酮結構相似，仍屬麻醉鎮痛藥物。丙氧吩也不宜單獨應用，必須和美沙酮合伍，以提高美沙酮脫癮效果。
其他還有納絡酮，但并不能單獨用于脫癮療法，只用于美沙酮維持療法后，用以鞏固脫癮效果。
由上可見，迄今為止國際采用的公認的行之有效的海洛因脫癮方法仍以麻醉性鎮痛藥美沙酮為主，輔以可樂寧等藥物。采取遞減方法戒毒，時間長、費用昂貴，而且這些藥物本身也有成癮性，所以尋找一種更好的戒毒藥物實屬當務之急。
本發明采用非麻醉鎮痛類藥物達到海洛因依賴快速脫癮目的，開辟了單用非鴉片類藥物戒斷成功之新途徑，具體涉及以東莨菪堿為主、氯丙嗪為輔的復方制劑用于戒斷海洛因等毒品成癮。
病人吸毒成癮后產生生理性依賴(即軀體性依賴)和心理性依賴(即精神性依賴)。生理性依賴使停藥后立即產生痛苦難熬的戒斷綜合癥狀，這是吸毒者深陷泥潭不能自拔的主要原因，也是戒毒中的第一難關，也是上述常用戒斷方法難以逾越的難關。
一般認為在安靜狀態下人體產生少量基礎水平的內源性鎮痛物質-腦啡肽、內啡肽，作用于少量的鴉片受體，起生理調節作用，對傷害性刺激閾值以下刺激起保護作用。在應激狀態時則可大量增加以阻滯較多的鴉片受體，阻止病痛刺激的傳導。但當遇到過多過重的傷害性刺激時，則需要依靠外源性鎮痛物質來結合更多的鴉片受體，以阻止疼痛刺激的傳導，以免機體產生許多不良的應激反應。
但當吸毒者持續應用嗎啡類藥物時，使機體含有鴉片受體的細胞處于超負荷狀態，通過負反饋機制，輸送信息給產生內啡肽，腦啡肽的神經元。使其停止制造與釋放內源性鎮痛物質，從而使嗎啡類藥完全代替了內啡肽在人體內的生理調節作用，特別是鎮痛作用。
另外，在增強鎮痛的同時，嗎啡類物質又能增強大腦皮層的功能，使皮層細胞間的傳遞作用增強，聯系廣泛，而且興奮的程度足以影響外周感官信息的輸入，從而產生瞑目靜思的欣快感與極樂感。
與此同時，外源性嗎啡隨著劑量的增大，也抑制了其他增強鎮痛作用的遞質……如多巴胺和五羥色胺的產生，使其對應的乙酰膽堿功能相對增強。如增強了各平滑肌的張力，造成便秘、嘔吐、納減等。
另外又因外源性嗎啡在膽堿能神經的突觸間隙與乙酰膽堿處于受體競爭狀態。大量嗎啡的吸入，使乙酰膽堿積聚于神經末梢囊泡內，影響部分膽堿能神經功能。
根據上述推理，戒毒者在停用嗎啡后會產生戒斷綜合癥，其表現為a.人體嗎啡受體在缺少嗎啡注入時，同時又因內源性的鎮痛物質尚未及時生成，則人體痛閾值下降，使得身體中某些代謝產物，原屬非傷害性刺激，此時也可產生疼痛反應(即所謂去神經超敏化現象)。如關節、肌肉中運動后乳酸的堆積;胃、腸平滑肌痙攣，組織缺氧導致的組胺堆積，此時皆可產生難以形容的疼痛。
b.同時，積聚在囊泡內的大量乙酰膽堿也因缺少嗎啡類藥的競爭而大量釋放，由此而產生一系列的戒斷綜合癥。
c.被嗎啡抑制的某些產生多巴胺，五羥色胺的神經元，其功能一時難以恢復，不能對抗乙酰膽堿作用。
d.大腦皮層先因缺少嗎啡的興奮刺激，而精神萎靡，呵欠連天。接著因乙酰膽堿分泌增加，又產生煩躁不安，氣急心慌等癥。
本發明的目的是制備一種有效戒毒劑，它既能有效戒毒，又不會產生各種戒斷綜合癥;本發明的進一步目的是制備一種有效戒毒劑，它既能縮短戒毒周期，戒毒劑成本低，戒毒者在戒斷后也不會產生對藥物的依賴性。
為此目的，本發明制備了一種以氫溴酸東莨菪堿為主，輔以少量鹽酸氯丙嗪組成的復方制劑。
東莨菪堿的戒毒作用機理氫溴酸東莨菪堿屬M膽堿能神經拮抗劑，其結構式如下
C17H21O4N·HBr·3H2O＝438.321.對抗乙酰膽堿作用東莨菪堿為抗膽堿藥，主要抑制興奮型M2受體，其表現為(1)抑制大腦皮層的作用，使精神安靜，抗眩暈。(2)抑制腺體分泌作用，使呼吸道及淚腺分泌減少，(3)解痙鎮痛作用，(4)抗震顫麻痹及擴瞳作用。
2.淺麻醉作用東莨菪堿能抑制大腦皮層產生淺麻醉作用，病人在保持呼吸系統和循環系統功能穩定的條件下，處于睡眠狀態，使患者避免了清醒狀態下痛苦的主觀感受。
3.對抗嗎啡的呼吸抑制作用東莨菪堿對呼吸中樞有直接興奮作用，用藥后呼吸加快，可對抗嗎啡，哌替啶等對呼吸抑制作用。
4.促使嗎啡代謝排泄。
小量氯丙嗪的輔助作用鹽酸氯丙嗪是一種安定藥，其結構式如下
C17H19N2ClS·HCl＝355.30(1)對抗東莨菪堿的不良反應東莨菪堿應用后，有較強烈的循環系統和呼吸系統興奮現象，可產生一定程度的驚厥，抽搐，并使體溫有所上升，而配以小量氯丙嗪可以拮抗上述不良反應，如鎮驚，抗躁狂，降體溫等。兩者合用降低了東莨菪堿的不良反應，使其產生更安全的治療效應。
(2)協同催眠作用東莨菪堿阻滯大腦皮層中M-膽堿能神經細胞的功能而產生催眠作用。而氯丙嗪則阻斷皮質下中樞的上行激活系統，而產生催眠。東莨菪堿與小量氯丙嗪合用，加強并加速了大腦的催眠過程起到了協同催眠的作用。
另一方面，氯丙嗪與東莨菪堿能互相起拮抗作用，增加了戒毒用藥的安全性，如東莨菪堿因抑制大腦皮層后所產生的皮質下釋放引起的興奮躁動，可為氯丙嗪所拮抗而產生安寧，反之，氯丙嗪的中樞性及外周性對呼吸和循環的抑制，亦可為東莨菪堿的興奮作用所拮抗，上述二種藥物在治療上互補，并互抗其彼此的藥物副作用，所以東莨菪堿和氯丙嗪組成的藥物組合物是一種有效的安全戒斷劑。
本發明選用氫溴酸東莨菪堿為主藥、鹽酸氯丙嗪為輔藥而組成的滅菌水溶液。每2ml內含主藥東莨菪堿0.3-9mg，含輔藥氯丙嗪12.5-75mg，并含有一定量的穩定劑的滅菌水溶液。也可以是一種東莨菪堿與氯丙嗪單一針劑的復合應用。
東莨菪堿氯丙嗪復方針劑的成份為(以每1000毫升滅菌水溶液計算)氫溴酸東莨菪堿0.15-4.5g鹽酸氯丙嗪6.25-37.5g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g東莨菪堿、氯丙嗪復方針劑的制備方法(1)將上述各成分溶于已被氮氣飽和的注射用水中。(2)均勻攪拌后加注射用水至接近全量。(3)測半成品含量，達合格標準。(4)測半成品pH，當pH＝3.0～3.5后加注射用水至全量。(5)用4＃垂熔與0.65μ濾膜過濾至澄明。(6)充氮灌封于2ml安瓿中，100℃30′滅菌。
東莨菪堿氯丙嗪復方針劑可應用于海洛因、鴉片、“黃皮”、杜冷丁、芬太尼、強痛定、雙氫埃托菲等毒品的戒毒及酒癮的脫癮治療。
診斷及治療標準(一)診斷標準根據DSM-Ⅲ-R對精神活性物質(鴉片類)依賴的癥狀標準，病程標準及嚴重程度標準，及參照Opiatewithdrawalscale量表，設制了生理，心理，性機能，社會功能及自我對毒品的感受等五個方面的戒斷癥狀量表及自評量表。
(二)療效標準(1)治療后病者的各種生理性戒斷癥狀消除，社會功能恢復如前，對毒品的依賴性消失。
(2)艾森克問卷治療前后對照，治療后的病人說謊、掩飾分明顯下降，沖動性消失，情緒處穩定相。
(3)實驗室指標血嗎啡、尿嗎啡、腦啡呔含量、皮質激素、性激素水平，免疫功能均呈正常值。
(4)納絡酮催癮試驗呈陰性。
一般情況下達到生理性脫癮及初步的心理性脫癮。
初步臨床結果本發明選用氫溴酸東莨菪堿為主藥、鹽酸氯丙嗪為輔藥而組成的戒毒用滅菌水溶液，到目前為止已作了512例，對其中208例脫癮病人作了統計分析，獲得了神奇般的效果。以下對上述病例進行詳細分析(一)按照所應用依賴性藥物品種分類(見下表Ⅰ)表Ⅰ應用依賴性藥物品種
(二)按吸毒量分組(見下表Ⅱ)
吸毒時間最短者二個月，最長者八年。
平均時間1.5年。杜冷丁注射成癮時間短者二年，最長者近三十年，平均5年。
(三)臨床分型按吸毒時間的長短，吸毒量的多少及戒斷癥狀的輕重給予分型。臨床上一般分為輕、中、重三型。
(1)輕型吸毒時間短，在半年以內者，每天吸毒量在0.5克以下，即使出現戒斷癥狀時，僅出現打呵欠，流鼻涕淌眼淚等輕度癥狀。
(2)中型吸毒時間稍長，在半年至兩年之間，每天吸毒量在0.5克至1克之間，出現戒斷癥狀時除打呵欠，流涕淚外尚有胸悶不適，煩躁不安，怕冷寒顫或中等度膝部、腰部疼痛。
(3)重型吸毒史在二年以上者，吸毒量每天大于1克以上者，出現戒斷癥狀時除上述癥狀外有惡心嘔吐，腹痛腹瀉，全身骨頭、關節、肌肉劇痛，甚者大汗淋漓，脈搏細速，血壓下降呈虛脫現象。
(四)戒毒方法共分四組，每組各用藥三天，(2)、(3)兩組三天后無效病例均改用本發明東莨菪戒毒劑。
(1)組用本發明東莨菪戒毒劑，即東莨菪堿0.3至9毫克十氯丙嗪12.5至75毫克靜滴或直接推注。躁動不安者可輔用安定20毫克。
(2)組用(654-2)+氯丙嗪組。即(654-2)40至60毫克+氯丙嗪50-75毫克，靜滴或推注，同樣有躁動不安者輔用安定20毫克。
(3)組單獨氯丙嗪組，先一次性用50-75毫克氯丙嗪放入5%葡萄糖液中，點滴或直接靜注。躁動不安者可輔用安定20毫克。
(4)組美沙酮組，采用21日代替遞減，初用劑量30毫克至40毫克，第1-5日，每日遞減藥量的20%，第6日后，每日遞減1毫克到第21日結束。
每組病人均在治療用藥前禁食4-6小時，使胃泡處于空虛或基本空虛狀態。使用過程中注意病人的飲食狀態，有無嘔吐和腹瀉現象，以便及時糾正水與電解質的失調現象。遇有身材瘦削體質久虛而一時難以恢復者應及時補給復方氨基酸、人體白蛋白、血漿等。在治療過程中若發現高熱和感染現象時，應及時應用降溫，激素和抗菌藥物。若因胃腸恢復蠕動而致胃腸出血者應及時采用止血措施或考慮輸入新鮮血液。
另外在藥物治療的同時，為提高藥物療效，我們從一開始就對全部病例進行心理治療，一直到病人治愈時為止，在整個治療過程中均進行解釋、說服教育工作，使病人愉快地配合治療。
在藥物治療時，應注意前三天的突擊治療與后五天的維持康復期治療。
(1)突擊期治療吸毒病人治療時病情各異。有的因長途旅行，斷毒時間較長，已有戒斷癥狀出現。有的則隨身攜帶毒品，數量較多，直至治療前一天還要吸足毒品方肯進行治療。對于前者應立即采用本發明東莨菪戒毒新法進行治療，而且要連續應用3天則效果較為理想。對于后者則要先采用納洛酮0.4至0.8毫克靜注，以對抗體內嗎啡類物質，從而激發戒斷癥狀的出現，然后再用本發明東莨菪戒斷法治療，也要連續應用3天，同樣可以取得較好成果。
與此同時，本發明隨機選擇第二組用藥病例和第三組用藥病例各25例，也是在病人戒斷癥狀出現時用藥，并連續3天用藥，其治療效果比較列于下表。
從表Ⅲ列出數據，不難看出東莨菪戒毒法的各項治療效果與654-2+氯丙嗪與單純氯丙嗪組比較差異非常顯著，東莨菪戒毒劑優于其它兩組。
(2)維持及恢復期治療這一時期是突擊治療后的補充時期，約5-7天。一般說經過突擊期的“東莨菪戒毒法”后吸毒病人的戒斷癥狀皆能得到滿意的控制，僅有極少數重型病人仍主訴全身或胸部難受與疼痛。而應用其它兩組藥物病例僅有半數病例得以控制(基本上為輕、中型病型)。因此為取得病人生理性依賴的完全去除，使身體中殘余的嗎啡或嗎啡降解物質繼續往外排泄，有必要繼續用藥。根據血嗎啡含量測定，這個過程需7至8天。一般常用的口服藥物為得利蘇(每片含(654-2)0.09毫克)，常用量5-8片，一日三次，以及安利蘇針劑<每安瓿含(654-2)20毫克>，常用量20至40毫克，肌注或靜滴，一日二次。以配合主藥東莨菪堿的治療，使東莨菪類藥在體內維持一個穩定的血藥濃度。
當然，與突擊期治療一樣，在此期間亦應該注意其它的對癥治療，支持治療，以及心理治療，使患者在一面繼續脫癮的同時另一面則得到充分的軀體康復和心理恢復。
(五)療效判斷的分類(1)完全脫癮人體無毒品的生理性依賴，戒斷癥狀完全消除，睡眠、飲食、大便等生活規律恢復正常;納洛酮0.4至0.8毫克靜脈注射無毒癮發作。(催癮試驗)。
(2)基本脫癮人體的毒品生理性依賴基本消失，主要戒斷癥狀消失，偶有寒顫、心慌，呵欠，流淚，輕微腹痛，失眠等現象，但能耐受。生活規律基本恢復，催癮試驗后可有短暫的輕微的戒斷癥狀。
(3)脫癮無效生理依賴性未去除，戒斷癥狀無明顯控制，3天后改用“東莨菪戒毒劑”。
各型病人用本發明“東莨菪戒毒劑”三天突擊用藥后脫癮統計見表Ⅳ表Ⅳ用藥后脫癮統計
(六)觀察(1)入睡時間一般病人都能在3-5分鐘內入睡，個別快者僅需2.5分鐘。用聽覺呼喚試驗，無反應則證明入睡。在病人入睡的同時即已擺脫痛苦的戒斷癥狀的折磨。
(2)生命體征a.體溫因季節不同有差異。在氣溫高的夏季，體溫可略升高0.5至1℃。在體溫達38.5℃時則按高溫對待，進行降溫處理。體溫升高在1℃以內者，采用物理降溫，等藥效降解后可自然回降。
b.血壓以收縮壓為代表，略有增高現象，升高幅度在1.33至5.32KPa(10-40毫米汞柱)，平均升高2.66KPa(20毫米汞柱)。
c.心率、心律心率有增快趨勢，增加范圍在每分鐘20至60次之間，平均每分鐘增加30次。許多吸毒嚴重者入院時有心律不齊(早搏現象)，經東莨菪戒毒劑治療后，早搏現象逐步消失。
d.呼吸東莨菪堿有較強的呼吸興奮作用，1毫克的東莨菪堿能對抗20毫克嗎啡的抑制呼吸的作用，所以用藥過程中有呼吸頻率加速，呼吸幅度增大現象，呼吸增加每分鐘8-20次，平均12次。在呼吸興奮的同時，可有舌根下墜影響呼吸道通暢的現象發生，必須時刻注意。
e.瞳孔用東莨菪戒毒劑治療后，均有不同程度的放大現象，一般散大2-4毫米。
(3)其它體征應用東莨菪戒毒新法后，病人有面色潮紅、興奮譫語、躁動、出汗、四肢溫暖現象。這許多體征是東莨菪療法的特有體征，也是東莨菪堿達到用足量的有關指征。
(4)副作用尿床現象十分普遍，需留置導尿管或用陰莖套收集尿液。嘔吐現象在用藥后數分鐘出現，亦可在蘇醒時出現，以第一天為多見，但三天內用東莨菪療法時皆可發生，應嚴密觀察及時處理。腹瀉現象治療三天后一般會出現腹瀉現象。因東莨菪堿能恢復胃腸道的蠕動功能，初起蠕動功能亢進可導致腹瀉。另外，應用東莨菪療法后的蘇醒期病人常有意識模糊所致的“摸空”現象，甚至產生行為異常，有一定危險性，必須提高警惕，嚴密監控。
(5)蘇醒時間由于東莨菪堿的體內代謝作用較快，在4-6小時左右，所以一般清醒時間在4-6小時之間。初醒時間最短者2小時，最長者6小時，平均4小時。全醒時間最短者4小時，最長者12小時，平均8小時。
(七)血漿游離嗎啡含量采用美國Waters公司制造的高效液相色譜儀，對毒品成癮者(指海洛因、黃皮、嗎啡類)作抽血測試。一般開始治療時，毒癮發作期其每毫升血漿嗎啡含量可高達0.8微克(即800ng/ml)。而經過治療后7-8日，復查已降至40ng/ml以下，則病人不再出現戒斷癥狀。
另外，采用放射免疫法測定了25例吸毒者尿中嗎啡含量，發現吸毒者(指吸海洛因、黃皮、鴉片等)尿中嗎啡含量為616ng/ml～446μg/ml，而正常人尿中嗎啡含量＜10.0ng/ml，表明吸毒者尿中嗎啡含量大大超過正常人。該法可作為判斷一個人是否在吸毒，或在治療過程中是否仍在偷吸毒。
(八)免疫功能、性功能觀察本發明者發現，吸、注射海洛因成癮的患者，其性功能大多不正常，表現為性欲減退、陽萎等。經抽血檢驗發現血清中睪酮和雌二醇的含量減少。當用本發明“東莨菪戒毒療法”治療七天后，患者的睪酮和雌二醇的水平有顯著提高。這說明東莨菪療法在治療戒斷癥狀的同時也使患者的性功能逐步恢復。
另外，本發明還觀察到患者的免疫功能指標，當在治療中調整了補體C3的含量，免疫功能就達到正常水平。
在測定血清的纖維連接蛋白(Fn)的含量中，發現其含量很低，下降的程度與吸毒的時間長短和量的多少有關。吸毒量大者Fn的含量下降，經東莨菪療法戒斷后八天恢復正常。
(九)以Eysenck個性問卷檢測毒癮患者經東莨菪戒毒劑治療前后的自身對照本發明者發現治療前病者的說謊與掩飾分顯著高于正常人，治療后則顯著下降(P＜0.01)，其它三維度的T分也有顯著改變。這說明了對毒癮者給予東莨菪戒毒劑進行戒毒，在毒品對機體所產生的戒斷癥狀群消除時，其心理常態也有顯著改變。
治療前、后患者EPQ各維度T分比較
本發明者在臨床觀察及與病者交談或咨詢時還發現病者接受東莨菪戒毒劑治療3至5次后，多數病者都聲稱自己已經好多了，已經不再想吸毒了，個別病人還產生了對毒品的厭惡心理。
通過本發明“東莨菪戒毒劑”的治療，病人大多數在治療后7-8天即能脫癮出院。但嚴重的吸毒病例，由于其體內多種臟器功能受到損害，特別是肝臟腫大者，或體質呈極度虛弱者，其飲食欠佳，體質和精神皆恢復極慢，因此療程可延長15天左右。
按照出院標準衡量及納洛酮催癮試驗，本發明“東莨菪戒毒劑”的治療效果可以達到①戒斷癥狀的控制率100%;
②生理性依賴的去除率100%;
③治療期間的安全率100%，到目前為止沒有無效病例。
制備例1東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備1.規格本品為戒毒注射液，每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿0.3mg，含鹽酸氯丙嗪12.5mg;(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)。
2.性狀本品為無色或幾乎無色的澄明液體，pH為3.0-3.5;
3.處方每1000ml中氫溴酸東莨菪堿0.15g鹽酸氯丙嗪6.25g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml4.工藝稱取處方各量，溶于已被氮氣飽和的注射用水中，攪拌均勻后，加注水至近全量，測半成品含量及pH值合格后，加注水至全量，用4＃垂熔與0.65μ濾膜過濾至澄明，充氮灌封于2ml安瓿中，100℃30′滅菌即得。
本品應避光、陰涼處保存。此外，本品對皮膚粘膜有刺激性，對眼部有擴瞳作用，故在配制溶液時，工作人員應戴橡皮手套與防護眼鏡，以免粘膜操作，如發現有粘膜發炎現象，應暫停工作。
制備例2東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿0.6mg，鹽酸氯丙嗪12.5mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿0.30g鹽酸氯丙嗪6.25g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例3東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿0.9mg，鹽酸氯丙嗪25mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿0.45g鹽酸氯丙嗪12.5g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例4東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿1.2mg，鹽酸氯丙嗪25mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿0.60g鹽酸氯丙嗪12.5g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例5東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿1.5mg，鹽酸氯丙嗪25mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿0.75g鹽酸氯丙嗪12.5g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例6東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿1.8mg，鹽酸氯丙嗪25mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿0.90g鹽酸氯丙嗪12.5g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例7東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿2.1mg，鹽酸氯丙嗪25mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿1.05g鹽酸氯丙嗪12.5g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例8東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿2.4mg，鹽酸氯丙嗪25mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿1.20g鹽酸氯丙嗪12.5g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例9東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿2.7mg，鹽酸氯丙嗪25mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿1.35g鹽酸氯丙嗪12.5g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml
制備例10東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿3.0mg，鹽酸氯丙嗪50mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿1.50g鹽酸氯丙嗪25g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例11東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿3.5mg，鹽酸氯丙嗪50mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿1.75g鹽酸氯丙嗪25g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml
制備例12東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿4.0mg，鹽酸氯丙嗪50mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿2.0g鹽酸氯丙嗪25g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例13東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿4.5mg，鹽酸氯丙嗪50mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿2.25g鹽酸氯丙嗪25g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g
注射用水加至1000ml制備例14東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿5.0mg，鹽酸氯丙嗪50mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿2.50g鹽酸氯丙嗪25g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例15東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿5.5mg，鹽酸氯丙嗪50mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿2.75g鹽酸氯丙嗪25g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g
氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例16東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿6.0mg，鹽酸氯丙嗪50mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿3.0g鹽酸氯丙嗪25g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例17東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿6.5mg，鹽酸氯丙嗪50mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿3.25g鹽酸氯丙嗪25g焦亞硫酸鈉2g維生素C2g
EDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例18東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿7.0mg，鹽酸氯丙嗪50mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿3.50g鹽酸氯丙嗪25g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例19東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿7.5mg，鹽酸氯丙嗪50mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿3.75g鹽酸氯丙嗪25g焦亞硫酸鈉2g
維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例20東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿8.0mg，鹽酸氯丙嗪75mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿4.0g鹽酸氯丙嗪37.5g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例21東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿8.5mg，鹽酸氯丙嗪75mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿4.25g鹽酸氯丙嗪37.5g
焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml制備例22東莨菪堿、氯丙嗪復方合劑戒毒注射液的制備制備工藝與制劑性狀與實施例1相同但本實施例的規格為每2ml滅菌水溶液內含氫溴酸東莨菪堿9mg，鹽酸氯丙嗪75mg。(主藥含量應為標示量的90.0-110.0%)而其處方為每1000ml中。
氫溴酸東莨菪堿4.50g鹽酸氯丙嗪37.5g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml病例報告例1戒除海洛因成癮梁××，男，38歲，廣州人。因好奇吸海洛因4號成癮一年半。每天吸3-4次，每次0.3克，停吸時有打呵欠，流涕淚，畏寒，起雞皮疙瘩，精神萎靡，胸悶難受等癥狀。查體溫、血壓、脈搏、呼吸皆在正常范圍。肝大，劍下2cm可觸及。入院后當日即用東莨菪戒毒法治療，第三日精神好轉，能進食并排出大便。經4次治療而痊愈，入院后第五日出院。
例2張××，男，28歲，陜西潼關人，因好奇吸黃皮成癮4年。每天吸5-6次，每次吸2g。曾戒毒10次未成功。停吸時有打呵欠、流涕淚，心慌氣急，畏寒，起雞皮疙瘩，失眠，腹痛，關節疼痛，煩躁不安，大汗淋漓，四肢冰涼等嚴重癥狀。檢查體溫、血壓、脈搏、呼吸均在正常范圍。呈消瘦疲乏貌，心臟聽診有早搏，肺(一)。舌苔黃黑，肝大劍下1.5厘米。入院后因戒斷癥狀已出現，立即施行東莨菪戒毒法治療。5分鐘后入睡，15分鐘后有興奮躁動、出汗現象，30分鐘后面色逐漸紅潤、四肢溫暖、基礎生命指征呈興奮狀態。治療后當日未用鎮靜藥即安靜入睡。第二日精神差仍有全身不適、關節疼痛現象。直到第九日各種癥狀均消失，第10日觀察1天，并作催癮試驗(結果陰性)后，于第11日出院，住院期間共施行治療8次。
例3戒除杜冷丁成癮劉××，男，30歲，山西太原人。因神經性頭痛而注射杜冷丁成癮。每天注射1-2次，每次100-500mg。亦輔助應用強痛定每日一次，每次100mg。缺藥時有心慌氣急，失眠，腹脹等現象。檢查血壓、脈搏、呼吸、體溫均在正常范圍內，舌苔厚膩。入院后即用東莨菪戒毒法治療。3分鐘后入睡，15分鐘后即面色潮紅、四肢溫暖。入院第二日精神、食欲均恢復正常，第三日睡眠好。共施行治療3次，于第6日出院。
例4戒除強痛定成癮郭××，男，40歲，浙江東陽人。因兩下肢行截肢術后，右下肢遺留殘肢痛，注射杜冷丁+強痛定達15年之久，現以強痛定為主，每天4次，每次200毫克。停藥時有心慌心悸、煩躁不安和失眠現象，尤以殘肢劇痛為主。檢查體溫、血壓、脈搏、呼吸均正常，舌苔白膩。入院當日即用東莨菪療法進行治療，第二日即能進食、精神改善，第三天即能排便。第八日停用藥物，且患肢痛大為改善，觀察3天后于第11日出院。
例5戒除雙氫埃托啡成癮吳××，男，20歲，云南昆明人。曾因解煩吸海洛因一年。在昆明戒毒機構用埃托啡進行戒斷治療。以后遂用埃托啡進行靜脈注射，共4個月，開始每天1-3片(每片40μg)，以后增至每日用30-40片，分6-7次注射。停藥后有打呵欠、流淚、心慌氣急、畏寒、失眠、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、煩躁不安等癥象。檢查體溫、血壓、脈搏、呼吸均正常，舌苔黃黑，肝大，劍下4厘米，肋下1.5厘米。入院首日即用東莨菪戒毒法治療，注藥5分鐘后入睡，氣血通暢，面色紅潤，四肢溫暖，有興奮躁動、出汗現象。入院次日精神仍差，但能飲水、進食、無戒斷癥狀出現。入院第三日精神明顯好轉，食欲良好。共施行治療4次，于第6日觀察一天，第7日痊愈出院。
例6嗜酒成癮斯古××，男性，44歲，內蒙海拉爾蒙古族人。十年來無節制地飲酒，酒醉后打人，毀物，睡于路上或歸途不識歸家，不能勝任工作，記憶力、計算能力下降等等。該病人轉輾來本院要求予以戒斷治療，擬為酒精成癮而收納入院。
家庭中父母均有嗜酒史，每日約白酒一斤，但不酒醉。
個人史自幼隨父母喝酒，20歲后常有酒醉。
體檢臉部毛細血管明顯擴張，肝肋下0.5cm。
精神檢查檢查能合作進行，近記憶明顯下降，伴有遺忘現象，計算及一般常識不及常人。
治療效果給病者投以東莨菪戒毒法治療三次后，病者精神面貌大為好轉，飲酒欲消失，近記憶能力較強。共住院八天，治療四次。因病者自我感覺良好，情緒愉快，認為自己已復健康而準予出院。
本發明為氫溴酸東莨菪堿、鹽酸氯丙嗪復合針劑應用于戒毒，鑒于本發明的上述基本構思，對東莨菪堿與鹽酸氯丙嗪單一制劑的復合應用來治療戒毒也同樣有效，也屬于本發明的范疇。
權利要求
1.一種東莨菪戒毒劑，其特征在于它是以氫溴酸東莨菪堿為主、鹽酸氯丙嗪為輔的戒毒劑。
2.如權利要求1所述的一種戒毒劑，其特征在于它是以東莨菪堿為主，鹽酸氯丙嗪為輔的注射用復方針劑。
3.如權利要求2所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑為每2ml內含主藥氫溴酸東莨菪堿0.3-9mg，含輔藥鹽酸氯丙嗪12.5-75mg并含有一定量的穩定劑的滅菌水溶液。
4.如權利要求3所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿0.15-4.5g鹽酸氯丙嗪6.25-37.5g焦亞硫酸鈉2g維生素C2gEDTA0.1g氯化鈉0.6g注射用水加至1000ml
5.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿0.15g鹽酸氯丙嗪6.25g
6.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿0.30g鹽酸氯丙嗪6.25g
7.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿0.45g鹽酸氯丙嗪12.5g
8.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿0.60g鹽酸氯丙嗪12.5g
9.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿0.75g鹽酸氯丙嗪6.25g
10.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿0.90g鹽酸氯丙嗪6.25g
11.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿1.05g鹽酸氯丙嗪12.5g
12.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿1.20g鹽酸氯丙嗪12.5g
13.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿1.35g鹽酸氯丙嗪12.5g
14.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿1.50g鹽酸氯丙嗪25g
15.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿1.75g鹽酸氯丙嗪25g
16.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿2.0g鹽酸氯丙嗪25g
17.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿2.25g鹽酸氯丙嗪25g
18.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿2.50g鹽酸氯丙嗪25g
19.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿2.75g鹽酸氯丙嗪25g
20.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿3.0g鹽酸氯丙嗪25g
21.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿3.25g鹽酸氯丙嗪25g
22.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿3.50g鹽酸氯丙嗪25g
23.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿3.75g鹽酸氯丙嗪25g
24.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿4.0g鹽酸氯丙嗪37.5g
25.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿4.25g鹽酸氯丙嗪37.5g
26.如權利要求4所述的東莨菪戒毒劑，其特征在于該復方針劑的配藥處方為每1000ml滅菌水溶液中含有氫溴酸東莨菪堿4.50g鹽酸氯丙嗪37.5g
27.一種如權利要求1-26所述的東莨菪戒毒劑的制備方法，其特征在于它包括(1)首先將該東莨菪解毒劑處方中的各組成部分溶于已被氮氣飽和的注射用水中;(2)均勻攪拌后加注射用水至接近全量;(3)測半成品含量，達合格標準;(4)測半成品pH，當pH＝3.0～3.5時加注射用水至全量;(5)用4＃垂熔與0.65μ濾膜過濾至澄明;(6)充氮灌封于2ml安瓿中，100℃30’滅菌。
28.一種以氫溴酸東莨菪堿為主，鹽酸氯丙嗪為輔的戒毒劑的應用，其特征在于它可被應用于海洛因、鴉片、“黃皮”、嗎啡、杜冷丁、芬太尼、強痛定、雙氫埃托菲等毒品患者的毒癮戒毒及酒癮的脫癮治療。
29.如權利要求1所述的戒毒劑，其特征在于它是一種由氫溴酸東莨菪堿單一針劑與鹽酸氯丙嗪單一針劑的復合應用的戒毒劑。
30.如權利要求29所述的戒毒劑，其特征在于其中氫溴酸東莨菪堿針劑每支1毫升含0.3毫克或每支1毫升含0.5毫克;鹽酸氯丙嗪針劑每支1毫升含25毫克或每支1毫升含50毫克。
全文摘要
一種以氫溴酸東莨菪堿為主、鹽酸氯丙嗪為輔的新穎戒毒劑，用于海洛因等毒品患者毒癮的戒毒及酒癮的脫癮治療，取得了意想不到的效果。本發明的戒毒劑既可以制成注射用復方針劑，又可以是氫溴酸東莨菪堿單一針劑與鹽酸氯丙嗪單一針劑的復合應用。
文檔編號A61P25/32GK1086710SQ93105298
公開日1994年5月18日 申請日期1993年4月27日 優先權日1992年9月30日
發明者楊國棟 申請人:寧波市微循環與莨菪類藥研究所