藥品的制作方法

專利名稱：藥品的制作方法
技術領域：
本發明涉及具藥理活性的新化合物及其制備方法，以及它們作為藥品的用途。
EP-A-429984(Nisshin flour Milling Co.，Ltd.)描述了具5-HT3受體拮抗活性的吲哚衍生物。
European Journal of Phrmarcology 146(1988)，187-188及Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.(1989)340403-410描述了一個非經典的5-羥色胺受體，現在稱其為5-HT4受體;以及ICS205-930，也是一個5-HT3受體拮抗劑，對該受體產生拮抗作用。
WO91/16045(Smithkline and French Laboratories Limited)描述了用心臟的5-HT4受體拮抗劑治療房性心律失常和中風。
EP-A-501322(Glaxo Group Limited)描述了具5-HT4拮抗活性的吲哚衍生物。
現在發現了一類新的、結構獨特的化合物具有5-HT4受體拮抗活性，這些化合物是1，2-烯氧取代的吲哚衍生物，分子中含氮雜環、稠合氮雜雙環或氨烴基。
本發明提供式(Ⅰ)化合物，或其藥學上可接受的鹽，它們具有5-HT4受體拮抗活性
式中X是O，S，SO，SO2，CH2，CH或NR，其中R為氫或C1-6烷基;
A是2-4個碳原子的飽和或不飽和聚亞甲基鏈;
R1和R2為氫或C1-6烷基;
R3是氫，鹵素，C1-6烷基，氨基，硝基或C1-6烷氧基;
R4是氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基;
Y是O或NH;
Z為子式(a)，(b)或(c)
式中
n1為1，2，3或4;n2為0，1，2，3或4;n為2，3，4，或5;q為0，1，2或3;p為0，1或2;m為0，1或2;
R5是氫，C1-12烷基，芳烷基或(CH2)2-R10，式中Z為2或3，R10選自以下取代基氰基，羥基，C1-6烷氧基，苯氧基，C(O)C1-6烷基，COC6H5，-CONR11R12，NR11COR12，SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12為氫或C1-6烷基;
R6，R7和R8均為氫或C1-6烷基，和R9為氫或C1-10烷基;
或者是CO-Y部分為雜環生物電子等排體所替代的式(1)化合物。
例如烷基或含取代基的烷基包括適當的C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11，或C12支鏈、直鏈或者環烷基;C1-4烷基包括甲基，乙基，正丙基和異丙基，正、異、仲、及叔丁基;環烷基包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基和環辛基。
芳基包括苯基和萘基，它們可以為下述一個或多個取代基取代鹵素，C1-6烷基及C1-6烷氧基。
鹵素包括氟，氯，溴和碘。
適合于式(1)中含Y的酰胺或酯部分的生物電子等排體有式(d)
式中虛線圓代表在該五元環的任何位置上有一個或兩個雙鍵，H，J和I均可以是氧，硫，氮或碳，但它們中至少要有一個不是碳，U代表氮或碳。
(d)的適當例子見EP-A-328200(Merck Sharp & Dohme Ltd.)描述X、Y和Z時所述，例如一個噁二唑部分。
X常為0。
A包括-CH2-(CH2)r-CH2-，式中r是0，1或2，-CH2-CH＝CH-;-C(CH3)＝CH-;或當X是CH或N時，A可以是-(CH2)2-CH＝或-CH＝CH-CH＝。A的其它例子將在下文的實施例中描述。
R1和R2常為氫，或者為偕二甲基。
r常為1。
R3最好是氫。
R4最好是氫或鹵素，例如氟。
Y最好是0或NH。
Z為子式(a)時，若該氮雜環連在氮原子上，n′最好是2，3或4;若該氮雜環連到碳原子上，例如q為2時的4位，則n′最好是1。
Z為子式(b)時，連接該酯或酰胺的n2的碳原子數最好是2-4個。
Z為子式(c)時，n3最好是2，3或4。
R9和R10最好都是烷基，尤其是，其中之一為C4或C4以上的烷基。
特別重要的Z具體如下
本發明還提供了式(1)中帶有側鏈(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)，(ⅳ)，(ⅴ)，(ⅵ)或(ⅶ)的新化合物;而且，(ⅰ)、(ⅱ)或(ⅲ)中的哌啶環可為吡咯烷基或氮雜環丁烷基替代;以及(或者)(ⅰ)或(ⅱ)中N取代基可為C3，或C3以上的烷基，或者取代芐基所替代。
式(ⅰ)或(ⅱ)中的N取代基可為如式(1)中定義的以及EP-A-501322的特定實例相應定義的(CH2)nR4替代。
式(1)化合物的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，所用的酸有常用酸，例如鹽酸、氫溴酸、硼酸、磷酸、硫酸以及藥學上可接受的有機酸，例如乙酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸、甲磺酸、2-氧代戊二酸、2-甘油磷酸和葡糖-1-磷酸。
藥學上可接受的鹽的例子包括式(1)化合物的季銨衍生物;例如用化合物Rx-T將式(1)化合物季銨化，式中RX為C1-6烷基、苯基-C1-6烷基或C5-7環烷基，T是相應的酸根;適宜的RX包括甲基、乙基、正丙基和異丙基，芐基和苯乙基;適宜的T包括鹵化物，例如氯化物，溴化物和碘化物。
藥學上可接受的鹽的例子還包括象N-氧化物這樣的內鹽。
式(1)化合物及其藥學上可接受的鹽(包括季銨衍生物及N-氧化物)也可以生成藥學上可接受的溶劑化物，例如水合物，它包括本文涉及的式(1)化合物及其鹽。
還應當明白，當Z為(b)時式(1)化合物中(CH2)n2部分相對于該偶合氮雜雙環部分的構型可以采取α或β構型。
式(1)化合物可由該吲哚部分與Z按常規偶聯法制備。GB2125398A(Sandoz Limited)，GB 1593146A和EP-A-36269(Beecham Group p.l.c.)，EP-A-429984(Nisshin Flour Miling Co.)以及EP-A-328200(Merck Sharp & Dohme Limited)中描述了適宜的制備方法，亦可以參照EP-A-501322(Glaxo Group Limited)。應該知道含環的(CH2)r-或R3/R4可以在偶聯前或偶聯后引入(或修飾)。
氮雜(雙)環側鏈中間體是已知化合物，或可按PCT/GB92/01519和/01612(&mithkline Beecham p.l.c.)中描述的方法制備。
本發明化合物是5-HT4受體拮抗劑，因而人們相信，它們一般可以用于治療或預防胃腸病，心血管疾和中樞神經系統紊亂。
它們在治療刺激性腸綜合癥(IBS)中具有潛在的用途，具體來說是對付IBS的膠瀉，即這些化合物通過激活腸神經元來阻滯5-HT刺激腸蠕動的作用，這可以在IBS的動物模型中以降低排便率的方式方便地測出。它們也在治療常與IBS相關的尿失禁中具有潛在的用途。
它們對其它胃腸疾病，例如與腸蠕動較快有關的胃腸疾病亦有潛在的用途，可以用作止吐劑。具體來說，它們對治療胃食管反流病及消化不良所致的惡心及胃的癥狀方面具有潛在的用途。止吐活性在公知的由細胞毒劑或輻射所致嘔吐的動物模型上測定。
獨特的心臟5-HT4受體拮抗劑可預防與5-HT有關的心房纖維性顫動和其它的房性心律失常，預計還可以用于減少中風的發生(見A.J.Kaumann 1990，Naumyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.342，619-622，給出了適宜的動物試驗方法)。
人們認為，源自血小板的5-HT誘發加快心房纖維性顫動的房性心律失常以及與腦栓塞和全身性栓塞有關的房性疾病。腦栓塞是局部缺血性中風的最常見的病因，而該心臟是栓塞物質最常見的來源。需特別關注的是與心房纖維性顫動有關的栓塞頻率。
抗焦慮活性可能是通過海馬產生的(Dumuis et al 1988，Mol Pharmacol.，34，880-887)。活性可在標準動物模型上由群體相互作實驗如X-迷宮實驗來證實。
偏頭痛患者在頭痛發生前常處于焦慮和情緒緊張狀態(sachs，1985，Migraine，Pan Books，London)。人們還觀察到在偏頭痛發作期間的48小時內，腦脊液中的環AMP水平增高很多(Welch et al.1976，Neadache 16，160-167)。人們認為偏頭痛，包括前驅癥狀時期及環AMP水平增高以后，與5-HT4受體興奮有關。因此，服用5-HT4拮抗劑對減輕偏頭痛發作具有潛在的益處。
本發明還提供藥用組合物，它包括式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
這樣的組合物用混合的方法制備。通常采取腸道內給藥方式，例如口服、鼻內給藥或直腸給藥，或腸道外給藥方式。劑型可以是片劑，膠囊，口服液體制劑，粉劑，顆粒劑，錠劑，可再生的粉劑，鼻噴霧劑，栓劑，可注射的及可輸注的溶液或混懸液。預計還可以采取舌下給藥或經皮膚給藥的方式，可口服給藥的組合物最好，因為它們更便于常規使用。
經口服給藥的片劑和膠囊一般是一個單位劑量并含有常用賦形劑，例如粘合劑，填充劑，稀釋劑，壓片劑，潤滑劑，崩解劑，著色劑，矯味劑和潤濕劑。片劑可按本領域公知的方法包衣，例如腸溶包衣。
適用的填充劑包括纖維素，甘露糖醇，乳糖及其類似物。適宜的崩解劑包括淀粉，聚乙烯吡咯烷酮及淀粉的衍生物，如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑包括如硬脂酸鎂。
適宜的藥學上可接受的潤濕劑包括十二烷基硫酸鈉。口服液體制劑可為下述形式，諸如水或油的混懸劑，溶液，乳劑，糖漿或酏劑;或可為使用前能用水或其它媒介物再生的脫水產品。該液體制劑可以含通常的添加劑，諸如助懸劑，例如山梨醇，糖漿，甲基纖維素，明膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪;乳化劑，例如卵磷脂，脫水山梨醇-油酸酯或阿拉伯膠;水不溶性媒介(包括食用油)，例如杏仁油，分餾的椰子油，油酯，例如甘油酯、丙二醇酯或乙醇酯;防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，如果需要，可在制劑中加入通常的矯咪劑或著色劑。
口服液體制劑通常的形式為水或油的混懸劑、溶液、乳劑、糖漿或酏劑，或可為使用前能用水或其它媒介物再生的脫水產品。該液體制劑可含通常的添加劑，例如助懸劑，乳化劑，水不溶性媒介(包括食用油)，防腐劑和矯味劑或著色劑。
該口服組合物所以按常規方法生產混合，灌裝或壓片。反復混合操作可將該活性成分全部離散到所用的大量的填充劑組合物中去。當然該操作按常規工藝進行。
對于腸道外給藥，單位劑量液體制劑制成含本發明化合物和無菌媒介的形式。該化合物既可以混懸，又可以溶解于媒介中，這取決于該媒介和該制劑濃度。腸道外給藥的溶液制劑的生產通常為將該化合物溶解在媒介中，裝入藥瓶或安瓿前過濾滅菌，密封。有利的是，諸如局麻藥、防腐劑及緩沖劑這樣的輔料亦可溶于該媒介中。為增強穩定性，可將該組合物裝瓶后冷凍，真空除水。
腸道外給藥的混懸劑的生產方法實際上與溶液相間，只是將該化合物混懸于媒介中，而不是溶解，并在混懸于滅菌媒介中之前用環氧乙烷暴露滅菌。在該組合物中加入表面活性劑或潤濕劑會有助于本發明化合物的均勻分散。
本發明進一步提供治療哺乳動物刺激性腸綜俁癥，胃食管反流疾病，消化不良，房性心律失常和中風，焦慮和(或)偏頭痛的方法。例如對于人類，包括給與有效量的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽。具體說，該方法包括治療IBS或房性心律失常如中風。
治療上述疾病的有效劑量取決于本發明化合物相關效價，待治疾病的性質和嚴重程度以及該哺乳動物的體重。然而，70Kg體重成年人的單位劑量通常含本發明化合物0.05到1000mg，例如0.5到500mg。每日給藥一次或幾次，例如每日兩次、三次或四次，每日一到三次更常見，即每日每公斤體重用量約在0.0001到50mg范圍內，每日每公斤體重0.0002到25mg更普遍。
在上述的劑量范圍內不產生任何毒性副作用。
本發明還提供將式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽用作活性治療物質，具體說，作為5-HT4受體拮抗劑治療上述疾病。
本發明還提供式(1)化合物制造藥物的用途，該藥物用作5-HT4受體拮抗劑治療上述疾病。
下列實施例描述式(1)化合物的制備;下列說明描述中間體的制備。
實施例R1R2r R3R4X Y ZE1 H H 1 H H O O (ⅰ)E2 H H 1 H H O O (ⅵ)E3 H H 1 H H O NH (ⅰ)E4 H H 1 H H O O (ⅲ)E5 H H 1 H H O NH (ⅲ)E6 H H 0 H H O O (ⅰ)E7 (CH3)21 H H O O (ⅰ)E8 H H 1 H H S O (ⅰ)E9 H H 2 H H O O (ⅰ)E10 H H 1 H H CH2O (ⅰ)E11 H H 0 H H CH2O (ⅰ)E12 H H 2 H H CH2O (ⅰ)E13 H H 0 H H CH2NH (ⅰ)E14 H H 0 H H O NH (ⅰ)E15 H H 1 H H O O BzppmE16 H H 1 H H SO O (ⅰ)
實施例(續)R1R2r R3R4X Y ZE17 H H Δ H H CH O (ⅰ)E18 H H Γ H H CH O (ⅰ)E19 H H 1 H H S NH (ⅰ)E20 H H 1 H H O NH BzppmE21 H H 1 H H O NH ppmE22 H H 1 H H O NHnC6H13ppmE23 H H 1 H H O NH (ⅱ)E24 H H 1 H H O NH EtppmE25 H H 1 H H O NH MeSO2aEtppmE26 H H 1 H H O NH (ⅵ)E27 H H 1 8-F H O O (ⅰ)E28 H H 1 8-F H O NH (ⅰ)E29 H H 1 H H NMe O (ⅰ)
實施例(續)R1R2r R3R4X Y ZE30 - π - H H S O (ⅰ)E31 H H 0 H H S O (ⅰ)E32 - v - H H S O (ⅰ)E33 - Λ - H H N O (ⅰ)E34 H H 0 H H S NH (ⅰ)E35 - v - H H S NH (ⅰ)E36 H H 1 H H NH O (ⅰ)E37 H H 0 H H O O (ⅵ)E38 H H 2 H H O NH (ⅰ)E39 H H Γ H H N O (ⅰ)E40 H H 0 H H S O (ⅵ)
實施例(續)R1R2r R3R4X Y ZE41 H H 0 H H S NH (ⅵ)E42 - v - H H S O (ⅵ)E43 - v - H H S NH (ⅵ)E44 H H 1 H H S O (ⅵ)E45 - Γ - H H NH NH (ⅰ)E46 H H 1 H H N NH (ⅰ)Δ-AR1R2是-(CH2)2-CH- Bz-芐基Γ-AR1R2是-CH＝CH-CH＝ ppm-4-哌啶甲基π-AR1R2是-C(CH3)＝CH- aEt-氨乙基υ-AR1R2是-CH＝CH-Λ-AR1R2是-C(CH3)＝CH-C(CH3)＝
實施例13，4-二氫(化)-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酸(1-正丁基-4-哌啶基)甲酯(E1)a)將吲哚-3-羧酸(500mg，0.003mol)混懸于二氯甲烷(50ml)中，加入草酰氯(0.635g，0.005mol)和2滴二甲基甲酰胺，室溫攪拌1.5小時，然后真空除去該溶劑，留下該酸的氯化物。
將1-丁基-4-哌啶甲醇，D6(513mg，0.003mol)溶于無水THF(10ml)溶液中，將該溶液在通氮氣條件下在冰溶中冷卻，滴加正丁基鋰(1.88ml 1.6M的己烷溶液，0.003mol)，得到的溶液于0℃攪拌15分鐘。
將該酰基氯溶于無水THF(20ml)中，將該溶液于0℃滴加到該醇鋰溶液中。
將該反應混合物加到至室溫，攪拌3小時，真空除去溶劑，將殘留物在氯仿和水中進行分配，分出氯仿層，用水洗滌幾次，干燥和濃縮，得到1H-吲哚-3-羧酸(1-丁基-4-哌啶基)甲酯，為淡棕色膠狀物。
1H NMR(250MHz)CDCl3;
δ9.90(bs，1H)，8.10-8.18(m，1H)，7.78(d，1H)，7.37-7.46(m，1H)，7.16-7.28(m，2H)，4.19(d，2H)，3.05-3.15(bd，2H)，2.40-2.49(m，2H)，0.90(t，3H)，1.20-2.18(m，11H).
b)將N-氯代琥珀酰亞胺(57mg，0.48mmol)混懸于氯仿(2ml)中，該混懸液用溶于氯仿(2ml)的吲哚-3-羥酸(1-正丁基-哌啶-4-基)甲酯(100mg，0.32mmol)溶液處理，室溫攪拌2小時，該淡黃色溶液用3-溴代-1-丙醇(0.03ml，0.32mmol)處理，室溫攪拌16小時;然后用10%的Na2CO3溶液堿化，用氯仿萃取，干燥和濃縮該萃取液，得黃色膠狀物;將其溶于丙酮(6ml)中，用無水碳酸鉀(130mg，0.94mmol)處理，室溫攪拌18小時;該混合物用10%Na2CO3溶液處理，用乙酸乙酯萃取，干燥和濃縮該萃取液，得棕色油狀物。將其進行色譜分離，首先用硅膠，氯仿/甲醇(97∶3)洗脫;然后用堿性氧化鋁，乙酸乙酯洗脫，得無色油。該物以自色固體(11mg)從乙醚/戊烷中析出，mp.117-119℃，即為該標題化合物(E1)。
1H NMR(CDCl3)δ7.97(d，1H)，7.10-7.30(m，3H)，4.55(t，2H)，4.20(d，2H)，4.11(t，2H)，2.90-3.03(m，2H)，2.25-2.40(m，4H)，1.75-2.00(m，5H)，1.22-1.55(m，6H)，0.91(t，3H)MS(E1)M+370實施例23，4-二氫(化)-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酸eq-喹諾里西啶-2-基甲酯(E2)a)用實施例1a所述方法，將eq-2-羥甲基喹諾里西啶(N.J.Leonard et al.，J.Org.Chem.1957，22.1445)與吲哚-3-羧酸氯化物反應，得到1-H-吲哚-3-羧酸eq-喹諾里西啶-2-基甲酯mp.154-157℃。
1H NMR(CDCl3)δ9.40(br.s，1H)，8.10-8.20(m，1H)，7.87(d，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，4.20(d，2H)，2.80-2.97(m，2H)，1.43-2.20(m，11H)，1.10-1.40(m，3H).
b)開始用N-氯代琥珀酰亞胺(1.5當量)處理1H-吲哚-3-羧酸eq-喹諾里西啶-2-基甲酯2小時，再用3-溴代-1-丙醇(2-當量)處理16小時。然后按實施例1b所述方法，在丙酮中用無水碳酸鉀處理。該粗品用與實施1b相同的色譜條件純化，得無色油(51%)，即為該標題化合物。將它轉化為其鹽酸鹽并從丙酮中析出，mp.164-167℃。
1H NMR(HCl鹽)(d6DMSO)δ10.35(br.s，1H)，7.85(d，1H)，7.32(d，1H)，7.07-7.20(m，2H)，4.54(t，2H)，4.13(t，2H)，4.05(d，2H)，3.25-3.43(m，2H)，2.74-3.15(m，3H)，2.20-2.33(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，1.35-1.95(m，10H).
實施例33，4-二氫(化)-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-羧酸N-(1-正丁基-4-哌啶基)甲酰胺(E3)方法1用溶于氯仿(8ml)的吲哚-3-羧酸N-(1-正丁基哌啶-4-基)甲酰胺，D1，(100mg，0.32mmol)溶液攪拌下處理溶于氯仿(3ml)的N-氯代琥珀酰亞胺(57mg，0.48mmol)溶液;室溫攪拌2小時，然后用3-溴代-1-丙醇(0.03ml，0.32mmol)處理，攪拌16小時后，再加入3-溴代-1-丙醇10.03ml，0.32mmol);再于室溫攪拌3小時，然后用過量的10%Na2CO3溶液處理，用氯仿萃取，萃取液用Na2SO4干燥，真空深縮得黃色油狀殘留物。將該物溶于丙酮(10ml)中，用無水碳酸鉀(130mg，0.96mmol)處理，室溫攪拌16小時。將該混合物真空濃縮，殘留物用10%Na2CO3溶液(10ml)處理，用氯仿萃取，萃取液用Na2SO4干燥，真空濃縮，得黃色油狀殘留物，用色譜法純化;先用硅膠，氯仿/甲醇(19∶1)洗脫，然后用堿性氧化鋁，用乙酸乙酯洗脫，得無色油;該物以白色固體(20mg，17%)從乙醚中析出，mp.110-113℃，即為該標題化合物(E3)。
1H NMR(CDCl3)δ8.34(d，1H)，7.05-7.30(m，3H)，6.55(t，1H)，4.53(t，2H)，4.10(t，2H)，3.33(t，2H)，2.90-3.05(m，2H)，2.25-2.45(m，4H)，1.90-2.25(m，2H)，1.20-1.85(m，9H)，0.92(t，3H).
MS(Cl)MH+370.
方法2將新蒸出的3-溴代-1-丙醇(69ml，0.77mol)在通氮氣以及室溫攪拌下加到混懸于氯仿(2L)的吲哚-3-羧酸N-1-(正丁基-4-哌啶基)甲酰胺(D1，120g，0.38mol)混懸液中，在5分鐘內分批加入無水N-氯代琥珀酰亞胺(55g，0.42mol)，所得的黃色溶液攪拌2.5小時，然后用1M HCl乙醚溶液(15ml，0.015mol)處理。該反應適度放熱，顏色變為橙色。進一步反應2小時后，用10%Na2CO3溶液(700ml)處理反應混合物，分出氯仿層，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得粘稠的紅色油狀殘留物。該物用丙酮(1.5L)和無水碳酸鉀(130g，0.95mol)處理，然后室溫攪拌18小時。將該反應混合物真空濃縮，殘留物用水(1L)處理并用乙酸乙酯(1L)萃取。經放置，從該乙酸乙酯萃取液中析出固體。2小時后，于8℃濾出該固體，干燥，得51.7g該標題化合物(E3)，為米色固體。該母液用1M鹽酸(800ml)萃取，然后用K2CO3將該酸性萃取液堿化，用氯仿(2×700ml)萃取。合并氯仿萃取液，用Na2SO4干燥，真空濃縮，殘留物用硅膠色譜純化，用氯仿/甲醇(96∶4)洗脫，得黃色油狀物。該物用乙醚研磨，又得21.3g該標題化合物(E3)，為白色固體。將它轉化或鹽酸，乙醇/60-80石油醚，重結晶，得白色固體，mp254-256℃(分解)。
HCl鹽-1H NMR(D2O)δ7.90(d，1H)，6.88-7.20(m，3H)，4.35(bt，2H)，3.70(bt，2H)，3.40(bd，2H)，3.20(bd，2H)，2.9(bt，2H)，2.65(bt，2H)，2.12(bt，2H)，1.20-1.90(m，9H)，0.87(t，3H).
元素分析結果如下理論值 實測值碳 65.09 64.76, 64.75氫 7.95 7.73, 7.77氮 10.35 10.35, 10.36說明說明1(關于實施例3，13，14，19如28的中間產物)a)N-(1-正丁基-4-哌啶基)甲胺將溶于乙醇(700ml)的異-3-哌啶甲酰胺(70g，0.55mol)和1-溴丁烷(58.8ml，0.55mol)的溶液攪拌下用無水碳酸鉀(152g，1.10mol)處理，加熱回流3小時。將混合物冷卻過濾，濾液真空濃縮。將油狀殘留物溶于氯仿(400ml)中，用水(1×300ml)洗滌，然后用Na2SO4干燥，真空濃縮，得黃色油狀殘留物(77.5g)。將該物與五氧化二磷(75g)充分混合，加熱到160-180℃，通氮氣，細心攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻，然后用水(500ml)處理，當用體物質溶解后，加入固體K2CO3堿化該溶液，用乙酸乙酯(2×400ml)萃取。合并萃取液，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得棕色油狀殘留物(78g)。將該物溶于無水乙醚(400ml)中，并在通氮氣、0℃攪拌下滴加到混懸于乙醚(200ml)中氫化鋁鋰(25g，0.66mol)混懸液中，該步驟在30分鐘內完成。滴加完畢后，將該混合物加熱至室溫，攪拌18小時;再冷卻到0℃，謹慎地用水(25ml)，10%NaOH溶液(25ml)及再用水(75ml)處理，用硅藻土過濾，濾液真空濃縮，得棕色油狀殘留物，經真空蒸餾，得該標題化合物，為無色油(66g，71%)，bp96-99℃(在3mmHg下)。
1H NMR(CDCl3)δ2.90-3.02(m，2H)，2.58(d，2H)，2.25-2.38(m，2H)，1.65-2.00(m，4H)，1.08-1.58(m，9H)，0.92(t，3H).
b)N-(1-正丁基-4-哌啶基甲基)吲哚-3-甲酰胺將草酰氯(0.81ml)和無水二甲基甲酰胺(3滴)在通氮氣、0℃攪拌下加到溶于二氯甲烷(20ml)的吲哚-3-羧酸(1g)溶液中。3小時后，減壓蒸出該溶劑。將殘留的酰基氯(420mg)部分溶于二氯甲烷(112mg)中，滴加到溶于二氯甲烷(12ml)的N-正丁基-4-哌啶基甲胺(400mg)溶液中，再加入三乙胺(0.36ml)。室溫攪拌過夜。該反應混合物用飽和NaHCO3溶液洗滌，該有機相用Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，殘留物經乙酸乙酯重結晶，得該標題化合物(D1)(467mg，64%)。
1H NMR(CDCl3)250MHzδ9.29(brs，1H)，8.05-7.9(m，1H)，7.81(d，1H)，7.55-7.4(m，1H)，7.39-7.2(m，2H)，6.28(brs，1H)，3.39(t，2H)，3.0(brd，2H)，2.45-2.25(m，2H)，2.1-1.1(m，11H)，0.9(t，3H).
5HT4受體拮抗劑活性1)豚鼠結腸用雄性豚鼠，體重250-400g。約3cm長的縱腸肌叢由該遠側結腸區獲得。將該縱腸肌叢頁重0.5g懸掛在含有克氏(Krebs)溶液的離析組織浴中，充入含5%CO2的O2，保持溫度在37℃。在所有的實驗中，該克氏溶液中還含有10-7M methiothepin和10-6M granisetron，以阻滯5-HT1，5-HT2和5-HT3受體。
以3Os接觸時間和15分鐘一個給藥周期，用5-HT畫出一個簡單的濃度-反應曲線，選出使該肌肉組織大約40-70%產生最大收縮的5-HT的濃度(大約10-9M)然后每隔15分鐘交替給藥先給該濃度的5-HT，然后給大約等效濃度的煙堿受體激動劑，二甲基苯基哌嗪鎓(DMPP)。當對5-HT和DMPP的反應一致時，增加推定的5-HT受體拮抗劑的濃度，然后將其加到組織溶液中，以由5-HT或DMPP所致收縮降低的百分比測定該化合物的效應。從該數據中，所測出pIC50值，該值的定義為降低收縮達50%時的拮抗劑的-log濃度。人們認為能降低對5-HT的反應而對DMPP無作用的化合物可作為5-HT4受體拮抗劑。
在大約pIC50＝7或更高的濃度范圍內，化合物一般有活性;尤其是當Y是0時，E1，E2，E3，E4，E5，E6，E8，E15和E27顯示出良好的活性，當Y是NH時，E3、E20、E23和E28顯示出良好的活性。
2)小豬心房化合物在小豬自主博動屏上進行試驗(Naunyn-Achmiedeberg′s Arch.Pharmacol.342，619-622)。實施例3化合物的PKB(-log K)值為10.05。
3)鼠食管按Baxter et al.Naunyn-Schmicdeberg′s Arch.Pharmacol.，343，439-446(1991)方法得到鼠食管膜粘膜肌層。分出粘膜層里面的平滑肌管，將其固定在37℃充氧(95%O2/5%CO2)的臺羅德氏(Tyrodes)溶液中用于等張記錄。所有的實驗均在預先處理的優降寧制劑(100μM處理15分鐘，然后洗凈)中及在古柯堿(30μM)存在下進行。預先用碳酰膽堿(3μM)收縮該食管組織后可以得到對5-HT的松馳反應。
4)5-HT誘導的在狗胃囊中的能動性化合物體內實驗按下述文獻提供方法進行“用BRL 24924，一個新的胃原動力劑(prokinetic)刺激犬的能動性”，Bermudez et al.，J.Gastrointestinal motility，1990，2(4)，281-286。
抗焦慮活性體內實驗鼠群相互作用實驗將鼠(雄性，Sprague Dawleys，Charles River，250-300g)8只一組安置在一個房間內呆5天。然后在該實驗開始前將它們分開安置在與該實驗室相鄰的房間里呆4天。實驗開始時，給鼠口服載體，試驗化合物或苯并二氮)抗焦慮藥，劑眠寧，二只鼠為一組(n＝8-16)，間隔15分鐘。實驗在上午10點開始。30分鐘后，將它們按重量配對(第一次相遇)放入帶有隔離間的群體相互作用箱內，每2只放入一個單間。該箱由自包的有機玻璃制成，54cm×37cm×26cm，前面是透明的有機玻璃，無蓋，底被分成24個正方形，箱子內光照明亮(1151ux)。在其次的15分鐘內，通過遠離的電視監測，給主動的屬體相互作用表現(刷毛，嗅，翻越或爬下，追逐，咬，爬的打斗)打分，得出相互作用的總成績。每個鼠越過的隔離間數亦打分并計算總數。每個實驗結束后，將該箱子仔細擦凈。
E3增加相互作用的總成績，口服劑量在0.01-10mg/Kg范圍以上。
權利要求
1.具有5-HT4受體拮抗劑活性的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽，或其制備方法
式中X是O，S，SO，SO2，CH2，CH或NR，其中R為氫或C1-6烷基；A是2-4個碳原子的飽和或不飽和聚亞甲基鏈；R1和R2為氫或C1-6烷基；R3是氫，鹵素，C1-6烷基，氨基，硝基或C1-6烷氧基；R4是氫，鹵素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y是O或NH；Z為子式(a)，(b)或(c)
式中n1為1，2，3或4；n2為0，1，2，3或4；n為2，3，4，或5；q為0，1，2或3；p為0，1或2；m為0，1或2；R5是氫，C1-12烷基，芳烷基或(CH2)Z-R10，式中Z為2或3，R10選自以下取代基氰基，羥基，C1-6烷氧基，苯氧基，C(O)C1-6烷基，COC6H5，-CONR11R12，NR11COR12，SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12為氫或C1-6烷基；R6，R7和R8均為氫或C1-6烷基，和R9為氫或C1-10烷基；或者是CO-Y部分為雜環生物電子等排體所替代。
2.按照權利要求1的化合物或方法，其中X為0。
3.按照權利要求1或2的化合物或方法，其中A為-(CH2)3-。
4.按照權利要求1，2或3的化合物或方法，其中R1和R2是獨立的氫或甲基。
5.按照權利要求1，2，3或4的化合物或方法，其中R3是氫和R4是氫或鹵素。
6.按照權利要求1至5中的任何一項的化合物或方法，其中Y是0或NH。
7.按照權利要求1至6中的任何一項的化合物或方法，其中Z為子式(a)并且(CH2)n′與該氮雜環的碳原子相連。
8.按照權利要求7的化合物或方法，其中Z為N-取代4-哌啶甲基。
9.按照權利要求8的化合物或方法，其中N-取代基是C2或C2以上的烷基，或可為取代芐基。
10.按照權利要求1的化合物或方法，選自本文所述的包括化合物E1至E46及其藥學上可接受的鹽。
11.按照權利要求6制備酯或酰胺化合物的方法，包括適當的含酸衍生物X與適當的醇或胺反應。
12.藥用組合物，包括按照權利要求1至10中任何一個化合物及其藥學上可接受的載體。
13.按照權利要求1的化合物用作活性治療物質。
14.按照權利要求1生產的用作5-HT4受體拮抗劑的化合物的用途。
15.按照權利要求14用作5-HT4拮抗劑治療或預防胃腸疾病，心血管疾病以及中框神經系統紊亂的化合物的用途。
全文摘要
式(1)化合物及其藥學上可接受的鹽，以及它們作為藥品治療胃的疾病，心血管疾病和中樞神經系統紊亂的用途。
文檔編號A61K9/00GK1078471SQ93102648
公開日1993年11月17日 申請日期1993年3月11日 優先權日1992年3月12日
發明者L·M·加斯特, P·A·懷曼 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司