專利名稱：薏苡仁中性油脂乳劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗惡性腫瘤藥劑，它是一種以薏苡仁(又稱米仁)中性油脂為主要成分的乳劑，可以用于動、靜脈注射或口服。
日本等國在六十年代前后已開始對意苡仁進行抗癌有效成分(意苡仁酯)提取及藥理篩選的基礎研究，但未見到有關抗腫瘤制劑的文獻及專利報道。國內曾有以石油醚提取薏苡仁油制備靜脈乳的報道(《浙江藥學》;第3卷第6期，1986年12月)該乳劑是以薏苡仁油為配方主藥，用化學合成乳化劑司盤、吐溫乳化制成，其配方為薏苡仁油10g司盤-801g吐溫-801.5g注射用水加至100ml該靜脈乳主要用于制劑研究及體內分布試驗，而要達到對人臨床使用尚有如下不足1、主藥采用的薏苡仁油純度不高，其酸價控制在36以下，這必然影響到乳劑質量和用藥安全，達不到中國藥典的要求。
2、吐溫有溶血作用，能自由通過細胞膜，用它作乳化劑，需加適當等滲調整劑調整后才能阻止溶血的發生。目前英、德、美、法、日等國商品化的靜脈乳均未采用吐溫類合成乳化劑，國內也無采用的報道。
3、配方中沒有靜脈乳必須輔加的等滲劑，配方不夠合理。
本發明的目的是為了克服已有技術的不足，而提供一種主藥純度高、乳化劑安全可靠、配方合理的以薏苡仁中性油脂為主藥的乳劑。
薏苡仁中性油脂提取方法已在中國專利申請92110839.7中公開;
薏苡仁粉用丙酮浸漬法或滲漉法提取，提取的粗品為紅棕色油狀物(據日本文獻報道認為采用石油醚直接提取，證明無明顯抑瘤效果，我們的藥理試驗也予以證實)。由于粗品中含有大量無益有害的雜質和幾乎一倍以上的酸性物(如游離脂肪酸、色素等)，所以先行將粗品進行吸附脫色處理。經處理后的提取物為黃色油。本發明不采用硅膠柱層析工藝，因而分離成本大大下降。黃色油含有大量酸性脂，故要采用堿煉皂化處理以中和酸性成分，分離得乳狀物。利用丙酮分子的二極特性，加入足量丙酮破乳溶解，乳狀物開始變成澄明物，此刻再加入適量的石油醚進行萃取，酸性成分(包括原乳狀物中的水分)轉入丙酮層;棄去丙酮層，中性物則留在石油醚層中。如果用常規的物理方法是難以除盡酸性成分與多余堿的，且代價昂貴，工序繁瑣。回收石油醚后，倒入真空蒸餾沸水中充分煮沸，則可洗盡有機溶劑和堿的殘留物，棄去水層，再真空加熱100℃使油中水分揮發盡。由此得到純度較高的薏苡仁中性油脂。最后經再次吸附分離即得到本發明所述的薏苡仁中性油脂。
實施例取100kg薏苡仁粉，用丙酮提取，回收丙酮后得到丙酮提取粗品5kg，進行吸附、脫色。加入152gNaOH(或KOH)配成濃度為2%的熱堿液進行充分堿煉皂化，加入堿量是依據粗品酸價而定，而加熱則是為了加快皂化速度和使皂化充分，靜置至充分分層，分離得乳狀物。以2-3次熱蒸餾水洗至乳狀物呈中性(PH6-7左右)后，加1∶1丙酮破乳溶解澄明，再補充適量的石油醚進行萃取，使溶液充分分層后棄去丙酮層，中性物則留在石油醚層。加入吸附劑吸附色素及致熱原等殘余物質。過濾后溶液回收石油醚得中性油。把中性油移至真空蒸餾沸水中沸滾半小時，靜置至充分分層，取中性油真空加熱100℃使油中水分揮發盡，得到的中性油液再次加入吸附劑吸附分離，得淡黃色中性油脂約2kg，最后分裝經160℃干熱滅菌2小時，即為本發明所述精制的薏苡仁中性油脂，它可供制備動、靜脈乳和口服乳。
所述的吸附劑可以是1%活性炭、3%白陶土、10%氧化鋁或其他吸附劑。
薏苡仁中性油脂其主要成分為甘油三酯(91.48±3.43%)，甘油二酯(1.47±0.63%)，甘油單酯(5.75±3.19%)，脂肪酰烴酯(1.00±0.78%)。酯解后的脂肪酸殘基為十六烷酸、十八烷酸、十八烯酸、十八雙烯酸。薏苡仁中性油脂是一種淡黃色透明油狀液體，按脂肪油檢測，其理化常數為酸價＜0.20，比重0.915～0.918(20℃);碘價95.00～107.00;皂化價185.00～195.00;折光率1.470～1.475(20℃)。
本發明以薏苡仁中性油脂為主藥，每100毫升乳劑中含量為5-20g;乳化劑可以用大豆(或蛋黃)卵磷脂、大豆磷脂、普魯朗立克(Pluronic)、聚甘油棕櫚酸二醇等，用量為0.75～2.5g;等滲劑(國外也有稱等張劑的報導)可以用甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖等，用量為2.5g-5.0g，使制劑的滲透壓接近人體生理滲透壓。注射用水加至100ml，用二步乳勻分散法進行乳化，制得所述乳劑。通常，薏苡仁中性油脂取10～20g;制靜脈乳劑時，用天然乳化劑如大豆(或蛋黃)卵磷脂較安全可靠，用量為0.75～1.5g;等滲劑采用甘油，用量為2.5g;注射用水加至100ml。
經動物實驗證明，狗7.5ml/kg、15ml/kg、30ml/kg連續靜脈給藥45天以上，未出現不良反應;小鼠靜脈給藥的最大耐受量為90ml/kg。人臨床使用結果100～200ml/50kg/次，連續給藥20天以上，經80余例靜脈滴注、30例肝、肺動脈插管給藥無不良反應，對人體肝癌、肺癌、人體結腸癌等均有一定的治療效果。
例一，王××，男，58歲，經檢查診斷為肺癌，經二次動脈插管化療無效，后經本藥動脈灌注后一周，左中央型肺癌明顯縮小，原左肺不張已完全膨脹復原，臨床癥狀明顯好轉。
例二，徐××，男，39歲，經檢查診斷為原發性肝癌，經每周一次共三次動脈插管后，B超檢查腫塊從原9.2×8.4cm縮小至4.4×4.6cm。臨床癥狀大為改善，無不良反應。
例三，姜××，男，67歲，經檢查診斷為小細胞肺癌，經靜脈給藥10天后接著口服15天治療后，血色素上升接近正常，氣喘胸悶癥狀改善，食欲增加，影塊X光檢查消失。
例四，俞××，女，49歲，經檢查診斷為肝癌，經西、中藥治療40天無效，住院后連續靜脈給藥40天，腫塊從11cm縮小到8cm，血色素從6克上升至11克，體重增加，自我癥狀改善。
本發明所述的薏苡仁中性油脂乳劑，乳化劑安全可靠、配方合理，有祛邪扶正的功效。在臨床中，具有增強機體免疫功能，治療心血管系統疾病，抑制惡性腫瘤生長，抗癌細胞轉移，對正常白細胞無影響并有防止和降低化療導致的骨髓抑制、白細胞下降、肝腎功能損害等方面的作用，使晚期癌癥患者的病情有所緩解，部分病例并縮小病灶，改善了患者生存質量延長生存期，是又一種有效的抗癌新藥。
同時，經大量實驗結果數據證明，本乳劑配合小劑量的化療或本乳劑制備中加入小劑量化療藥物(如環磷酰胺、氟脲嘧啶等)后有協同相加作用，可提高療效。
實施例1，將注射用大豆卵磷脂1.5g和注射用甘油2.5g置入高速組織搗碎機，加適量注射用水，以1.2萬轉/分速度制備成均勻分散相;將分散相和薏苡仁中性油脂10g分別預熱60～80℃，混合后制成初乳;將初乳加注射用水至100ml，置入高壓乳化機反復乳化，通過3μm微孔濾膜過濾，再充氮灌裝、滅菌，即制得靜脈乳，亦可口服。
實施例2，將注射用卵磷脂1.2g和注射用甘油2.5g及注射用水先制備成均勻分散相;加入預熱的薏苡仁中性油脂10g制成初乳，配至100ml;高壓乳化，通過3μm微孔濾膜過濾，再充氮灌裝、滅菌，即制得靜脈乳。
實施例3，將普魯朗立克F882.0g和注射用甘油2.5g及注射用水先制備成均勻分散相;加入預熱的薏苡仁中性油脂15g制成初乳，配至100ml;高壓乳化，再充氮灌裝、滅菌，即制得口服液。
實施例4，將大豆卵磷脂2.0g和注射用甘油2.5g及注射用水先制備成均勻分散相;加入預熱的薏苡仁中性油脂15g制成初乳，配至100ml，高壓乳化，通過3μm微孔濾膜過濾，再充氮灌裝、滅菌，即制得靜脈乳。
實施例5，將注射用大豆卵磷脂120g和注射用甘油250g及注射用水制成分散相預熱(80℃)，與薏苡仁中性油脂(預熱80℃)1000g混合通過二步高壓勻漿機制備成10000ml的均勻乳化劑，通過3μm微孔濾膜過濾，再充氮灌裝、滅菌即得靜脈乳。
權利要求
1.一種用于抗惡性腫瘤的薏苡仁中性油脂乳劑，其特征是每100ml乳劑中薏苡仁中性油脂5-20g；乳化劑0.75-2.5g；等滲劑2.5-5.0g；余為注射用水。
2.如權利要求1所述的薏苡仁中性油脂乳劑，其特征是薏苡仁中性油脂10-20g;大豆(或蛋黃)卵磷脂0.75-2.0g;注射用甘油2.5g;余為注射用水
3.如權利要求2所述的薏苡仁中性油脂乳劑，其特征是薏苡仁中性油脂10g;注射用大豆卵磷脂1.5g;注射用甘油2.5g;余為注射用水。
全文摘要
本發明涉及一種抗惡性腫瘤的藥劑——薏苡仁中性油脂乳劑(又稱康萊特靜脈乳)可用于動、靜脈注射或口服。
文檔編號A61K9/10GK1080176SQ9310073
公開日1994年1月5日 申請日期1993年1月1日 優先權日1993年1月1日
發明者李大鵬 申請人:浙江省中醫院