含有一個飽和含氮原子雜環的脫氧己糖單糖類的制備方法

專利名稱：含有一個飽和含氮原子雜環的脫氧己糖單糖類的制備方法
技術領域：
本發明涉及5-或6-脫氧己糖單糖類，該糖在5-或6-位鍵上含有一個通過氮原子相連的飽和含氮原子雜環。本發明也涉及它們的制備方法。這些化合物顯示抗增生和抗炎活性，并且用于治療哺乳動物炎癥和/或自身免疫疾病。本發明也涉及含有公開化合物的藥物組合物和利用公開化合物治療炎癥和/或自身免疫疾病的方法。
已經知道某些單糖類和它們的衍生物在治療炎癥和自身免疫疾病方面具有治療價值。單糖類，特別是己糖類是已知化合物。這些糖衍生物的合成可以通過現有技術中已知合成技術來完成。
為了制備單糖衍生物，通常用乙縮醛保護基例如異亞丙基或亞環己基阻斷或保護一個或多個羥基，并且僅留下一個或兩個游離羥基以進行進一步的反應。各種保護基和方法均在U.S專利號2，715，121和4，056，322中描述，在這里一并作為參考。例如，為了制備在呋喃環結構中被保護的α，D-葡萄糖衍生物，可以用異亞丙基保護基來保護1，2-和5，6-羥基，并且3-位留下敞開以進行進一步反應。3-位衍生反應完成后，如果需要，保護基可以有選擇地被除去以允許在其它位置進一步衍生化。
六碳糖的各種衍生物，以及合成方法均在U.S專利號Re.30，354，Re.30，379，Re.32，268，4，056，322，4，735，934，4，738，953，4，996，195和5，010，058同時待審的U.S專利申請序號07/658，311和07/757，817中描述。這些文獻中公開的內容在這里一并作為參考。單糖及它們的衍生物的治療活性也在上述文獻中公開。
具有有益治療活性的兩個已知的α，D-葡萄糖衍生物是amiprilose，1，2-0-異亞丙基3-0-3’-(N，N’-二甲氨基-正-丙基)-α，D-呋喃葡萄糖和它的鹽酸鹽，amiprilose HCl(THERAFECTIN R)。已知這些化合物具有抗炎活性并且已證明用于對付類風濕關節炎癥兆和癥狀。更一般地說，這些化合物具有免疫調節活性，因此對于其它自身免疫疾病如牛皮癬，濕診或狼瘡具有治療效果。
1，2-0-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖脫氧衍生物在U.S專利號5，010，058中描述。該專利描述了1，2-0-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖脫氧衍生物的制備方法，和這樣的化合物在治療哺乳動物炎癥和/或自身免疫缺乏疾病中的用途。
盡管現有技術中某些單糖衍生物已經顯示出有益的治療活性，但經常需要高劑量的這些單糖才是有效的并產生所需結果。由于治療那些炎癥和自身免疫疾病經常是中期或長期的，因此需要一種長效的，無毒的化合物，它可以口服給藥以使治療方便和病人易于接受。
因此，本發明一個目的是提供一些新化合物，該化合物比已知化合物更有效力。
本發明其它目的和本發明的優點如下所述，其中有些可以從敘述中知道，或通過本發明的實踐了解到。本發明的目的和優點可以通過付加的權利要求中指出的化合物，藥物組合物和治療方法認識到。
為了實現上述目的并根據這里具體廣泛描述的本發明目的，本發明提供5-或6-脫氧己糖單糖類，該糖在5-或6-位鍵上具有一個通過氮原子相連的飽和含氮雜環。本發明化合物中飽和含氮雜環取代基如下式所示
其中X是CH2，NH或O;和n為3-6，這些己糖單糖也可以在一個或多個其它位置被醚取代。這些化合物顯示了有益治療性質并且用于治療炎癥和自身免疫疾病。特別是，已經證明這些化合物對纖維細胞增生具有抑制效果并且在體外識別篩選試驗領域中具有免疫調節活性。具有這個活性的這些化合物被用于治療動物或人的各種皮膚病和/或關節炎疾病如牛皮癬，特應性皮炎，類風濕關節炎，骨關節炎，硬皮病，和全身性紅斑狼瘡。
本發明也提供含有主題己糖單糖化合物的藥物組合物，和利用這些化合物治療炎癥和/或自身免疫疾病的方法。該藥物組合物至少含有一種有效量的主題化合物或其生理上可接受的鹽和一種藥學上可接受載體。
更有利的是，就其活性而言，本發明化合物比其它已知單糖更有效力。
本發明化合物是5-或6-脫氧己糖單糖，該糖在5-或6-位鍵上含有一個通過氮原子相連的飽和含氮雜環。本發明化合物的飽和含氮雜環取代基和如下式所示
其中X是CH2，NH或O;和n為3-6。優選的雜環選自吡咯烷基環，哌啶子基環和嗎啉環。
在優選的具體情況下，本發明的5-或6-脫氧己糖單糖化合物也可以是在糖的一個或多個位置上被醚取代。即，單糖的一個或多個游離羥基被選自下列取代基所取代C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”基，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級烷基;和烷基芳基。當醚取代基是(CH2)mNR’R”時，m優選為3，R’和R”分別優選選自H，甲基，乙基或丙基，最優選的，R’和R”均為甲基。當醚取代基是烷基時，它優選為C7-C20烷基。優選烷基芳基是丙基苯基。
這里所述的5-或6-脫氧己糖單糖也可以具有能一起形成縮醛保護基的取代基。優選的縮醛保護基選自異亞丙基和亞環己基。
在本發明的一個具體情況中，己糖單糖是5-脫氧己糖單糖，其中含氮雜環是在5-位。在這個具體情況中的一組化合物由下式Ⅰ表示
其中R1是H或OR5，其中R5是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”基，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級烷基;和烷基芳基。
R2是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”基，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級烷基;和烷基芳基;
R3和R4分別為H或一起形成一個縮醛保護基;
X是CH2，NH或O;
n為3-6;
或其生理上可接受的鹽。優選取代基如上所述。
式Ⅰ的己糖單糖包括其中己糖單糖是艾杜糖或塔羅糖的己糖單糖。
優選的艾杜糖化合物是1，2-0-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-6-0-十二烷基-β，L-呋喃艾杜糖，(Ⅰa);
1，2-0-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-6-0-十五烷基-β，L-呋喃艾杜糖，(Ⅰb);
1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，(Ⅰc);
1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，(Ⅰd);
1，2-0-異亞丙基-3-0-十二烷基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，(Ⅰe);
1，2-0-異亞丙基-3-0-十五烷基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，(Ⅰf);和1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-5，6-二脫氧-5-哌啶子基-β，L-呋喃艾杜糖，(Ⅰg)。特別優選的艾杜糖化合物是Ⅰe和Ⅰf。
本發明的5-脫氧己糖單糖也包括式Ⅱ的古洛糖化合物
其中R6和R7分別是H或一起形成一個縮醛保護基;
R8是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”基，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級烷基;和烷基芳基。
X是CH2，NH或O;
n為3-6;
或其藥學上可接受的鹽。優選的取代基如上所述。根據式Ⅱ優選的化合物是3-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃古洛糖苷(Ⅱa)。
在另一個具體情況中，本發明己糖單糖是6-脫氧己單糖，其中含氮雜環在6位。在這個具體情況中第一組化合物是根據式Ⅲ的化合物
其中R9是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”基，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級烷基;和烷基芳基。
R10和R11分別是H或一起形成一個縮醛保護基;
X是CH2，NH或O;
n為3-6;
或其生理上可接受的鹽。優選的取代基如上所述。
概括在式Ⅰ中的那些化合物是那些其中己糖單糖是葡萄糖和阿洛糖的化合物。
優選的葡萄糖化合物是1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，(Ⅲa);
1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，(Ⅲb);
1，2-0-異亞丙基-3-0-十二烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃萄糖，(Ⅲc);
1，2-0-異亞丙基-3-0-十五基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，(Ⅲd);
1，2-0-異亞丙基-3-0-二十烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，(Ⅲe);
1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-脫氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃葡萄糖，(Ⅲf);
1，2-0-亞環己基-3-0-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，(Ⅲg);
1，2-0-亞環己基-3-0-十二烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖(Ⅲh);
優選阿洛糖化合物是1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃阿洛糖，(Ⅲi);和1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-嗎啉基-α，D-呋喃阿洛糖，(Ⅲj)。
特別優選的式Ⅲ化合物是Ⅲc和Ⅲi。
本發明的6-脫氧己糖單糖也包括其中己糖單糖是甘露糖的化合物。這些甘露糖衍生物如式Ⅳ所示
其中R12和R13分別是H或一起形成一個縮醛保護基;
R14是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”基，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級烷基;和烷基芳基。
X是CH2，NH或O;
n為3-6;
或其生理上可接受的鹽。優選的取代基如上所述。根據式Ⅳ優選的化合物是3-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-6-脫氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃甘露糖苷(Ⅳa);和十一烷基2，3-0-異亞丙基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃甘露糖苷(Ⅳb)。
甘露糖化合物Ⅳb是特別優選的。
本發明化合物可以根據一般的合成方法制備。下面實施例證明一般合成方法，以及本發明化合物的特定制備方法。實施例是說明本發明，但不以任何方式限制本發明的權利要求。
一般方法如下所述。首先，用一種堿和合適的烷基鹵化物將適當保護的含有一個游離羥基的呋喃己糖在該羥基位進行烷基化。有選擇地除去保護基得到一種中間體，它優選任一位置上，被甲苯磺酰化。然后用一種飽和雜環胺處理，將所得甲苯磺酸酯取代，直接得到本發明的脫氧，N-雜環合物。此外，可以用一種合適的還原劑將甲苯磺酸酯還原產生一種中間體，將其第二次甲苯磺酰化并接著與飽和雜環胺反應得到第二系列二脫氧化合物如化合物Ⅰc-g。
根據這個一般方法，本發明還涉及一種制備環胺取代脫氧單糖的方法，該方法包括以下步驟
1)在要被取代的單糖的羥基位置上甲苯磺酰化;和2)將甲苯磺酰化的單糖與飽和環胺反應以取代甲苯磺酰基。
用一種酸水溶液處理上述任一個系列化合物以除去最終保護基并且產生第三系列完全未保護的化合物。這些完全未保護的單糖化合物可以在溶液中以三種基本上不同結構形式存在開鏈形式，呋喃糖;和吡喃糖環結構。在三種不同形式之間存在著平衡。它們的狀態取決于特定的化合物。分離一個或多個這些形式的化合物可用現有技術已知方法完成。
已經證明本發明化合物在生物試驗中具有免疫調節性和抗增生效果。為了鑒定抗增生和免疫調節活性，對本發明所有化合物進行標準體外免疫學試驗。這些試驗包括混合淋巴細胞反應(MLR)，小鼠脾細胞分裂原誘發種質遺傳試驗和BUD-8細胞系纖維細胞增生試驗。MLR功能，即用本發明化合物免疫調節效果試驗測定對T淋巴細胞活化和抗原出現抑制效果。通過測定本發明化合物對伴刀豆球蛋白A刺激鼠的脾細胞和BUD-8人纖維細胞增生的抑制效果證明其抗增生效果。由于炎癥和涉及自身免疫疾病的發病機理涉及到細胞活化和增生以及異常免疫系統活化，因此這些試驗在治療炎癥和/或自身免疫疾病中用于篩選新化合物。
已經證明本發明所有化合物具有抗增生和免疫調節活性。試驗濃度介于3-300微摩爾之間。具有半數最大抑制濃度小于30微摩爾的高活性，已經證明本發明化合物在體外均具有強的抗增生效果。相似地，已經發現該系列化合物也是強免疫調節劑，但化合物Ⅲd例外，該化合物被證明有抗生效果但免疫調節活性較弱。這些結果說明本發明化合物是體外有效的，具有極高活性的藥劑。
本發明的脫氧己糖衍生物被用于治療動物和哺乳動物的炎癥和/或自身免疫疾病如牛皮癬，特應性皮炎，類風濕關節炎，骨關節炎，硬皮病和全身性紅斑狼瘡。由于它們的有價值的藥理學性質，本發明化合物或其生理上可接受的鹽特別適合用作治療如炎癥性風濕類疾病的藥物組合物中的活性化合物。
該化合物即可以微膠囊形式單獨給藥，也可與另一種混合給藥或與藥學上可接受的載體結合給藥。因此，本發明也涉及藥物組合物，它包含至少一種有效量的本發明化合物與或沒有藥學上或生理學上可接受的載體。如果合適，本發明化合物可以是一種生理學上接受的鹽的形式，例如酸加成鹽。
本發明也包括治療患有炎癥和/或自身免疫疾病的動物或人體的方法，該方法包括將至少一種有效量的本發明化合物或其酸加成鹽加或不加藥學上可接受的載體對動物或人給藥。根據本發明該組合物可以是口服、局部的、直腸的、體內給藥，或如果需要，可以胃腸外給藥，口服是優選的。
合適的固體或液體蓋侖制劑是，例如粒劑，粉劑，包衣片，微膠囊，拴劑，糖漿，酏劑，懸浮劑，乳劑，滴劑或注射液。本發明化合物也可用于含一種緩慢釋放活性化合物的制劑中。通常在緩慢釋放制劑中所用的添加劑是賦形劑，崩解劑，粘結劑，包衣劑，膨脹劑，滑動劑(glidant)或潤滑劑，調味劑，甜味劑或增溶劑。更具體地說，常用添加劑是，例如碳酸鎂，二氧化鈦，乳糖，甘露糖醇和其它糖，滑石，乳清蛋白，明膠，淀粉，纖維素及其衍生物，動植物油，聚乙二醇和溶劑。溶劑包括滅菌水和單羥基或多羥基醇如丙三醇。
藥物組合物最好以單位劑量生產并給藥，每個單位含有至少一種有效量的本發明化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽作為活性組分。就哺乳動物而言，治療自身免疫疾病和/或抗炎疾病的有效劑量為每天每公斤體重大約1-100mg。
NMR譜在Varian XL-300MHZ上測定，用TMS作內標參考。FTIR譜在Nicolet MX-1儀器上測定，用KBr壓片。旋光度在Perkin-Elmer Model241旋光計上測定。用Finnigan MAT 4510質譜儀用INCOS數據系統得到CIMS。一般用直接暴露探針并且用氨作試劑氣體(0.35mmHg，120℃源溫度)。
實施例1制備1，2-0-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-6-0-十二烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰa步驟1制備1，2∶3，5-二-0-異亞丙基-6-0-十二烷基-α，D-呋喃葡萄糖將1，2∶3，5-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖(10g)和干粉末狀氫氧化鈉(4.6g)混合物在減壓下在100℃加熱1小時。然后拆除真空線并加入十二烷基溴(11.5g)。將混合物在120℃攪拌2小時。然后冷卻反應瓶并加入乙醚(150ml)，用硅藻土過濾并用多于150ml的乙醚洗滌。將合并的醚溶液進行旋轉蒸發并將所得殘余物用快速色譜法純化，用5%乙醚的己烷洗脫產生純的化合物(13.7g，84%)。
步驟2制備1，2-0-異亞丙基-6-0-十二烷基-α，D-呋喃葡萄糖在0-5℃，將高氯酸水溶液(30%，13.7ml)滴加到攪拌著的1，2∶3，5-二-0-異亞丙基-6-0-十二烷基-α，D-呋喃葡萄糖(13.7g)的THF(14ml)溶液中。1小時后，加入飽和的碳酸鉀溶液至PH達到9.0。然后用硅藻土過濾反應混合物，用THF(100ml)洗滌，并除去溶劑，將粗產品用快速色譜法純化，用10%乙醚的己烷洗脫。產生純產品5.3g(43%)。
步驟3制備1，2-0-異亞丙基-6-0-十二烷基-5-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖;
在冰浴溫度，將對-甲苯磺酰氯(2.6g)的吡啶(15ml)溶液滴加到攪拌著的1，2-0-異亞丙基-6-0-十二烷基-α，D-呋喃葡萄糖(5.3g)的吡啶(15ml)溶液中。將反應混合物攪拌2.5小時。然后除去吡啶，并將所得殘余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用飽和NaHCO3溶液(2×30ml)，飽和鹽溶液(2×30ml)洗滌，并分離有機相，用MgSO4干燥，過濾并除去溶劑。用快速色譜法將殘余物純化，用5%乙醚的己烷洗脫得到標題化合物(2g)，產率28.5%。
步驟4制備1，2-0-異亞丙基-6-0-十二烷基-5-脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖將在上述步驟3中得到的5-對-甲苯磺酰基化合物(2.0)與吡咯烷(6ml)的混合物在油浴中在85℃加熱4.5小時。將其冷卻至室溫并加入乙醚(50ml)。用飽和NaHCO3溶液(2×20ml)，飽和鹽溶液(1×20ml)洗滌乙醚相，用MgSO4干燥并過濾。從濾液中除去溶劑并用色譜法純化殘余物(50%乙醚的己烷)。純化合物的產率為(0.9g;54%)。
實施例2制備1，2-0-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-6-0-十五烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰb用實施例1所述相同方法制備該化合物，只是用十五烷基溴代替十二烷基溴。以1，2∶3，5-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖為起始物的總產率為20.02%。
實施例3制備1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰc步驟1制備1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-脫氧-α，D-呋喃葡萄糖用如U.S專利號5，010，058中實施例3所述相同方法制備該化合物，并且該專利在這里一并作為參考。
步驟2制備1，2-0-異亞丙基-6-脫氧-5-對-甲苯磺酰基-3-0-庚基-α，D-呋喃葡萄糖將對-甲苯磺酰氯(12g)的吡啶(100ml)加到攪拌著的1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-脫氧-α，D-呋喃葡萄糖(23.7g)的吡啶(200ml)溶液中。并在室溫攪拌10小時。并將其用實施例1步驟3中所述相同方法處理。純化合物的產率為82%。
步驟3制備1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖用實施例1步驟4所述相同方法，通過5-甲苯磺酰基化合物，如上述步驟2中得到的，與吡咯烷反應以產率81%獲得該化合物。純化合物的產率為68%。
實施例4制備1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰd用實施例3，步驟1-3中所述相同方法以總產率37%獲得該產品，只是用癸基溴代替庚基溴。
實施例5制備1，2-0-異亞丙基-3-0-十二烷基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰe用實施例4中所述相同方法以總產率41%獲得標題化合物。然而，用十二烷基溴代替癸基溴。
實施例6制備1，2-0-異亞丙基-3-0-十五烷基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰf用實施例4中所述相同的實驗方法以總產率35%獲得標題化合物。然而，用十五烷基溴代替癸基溴。
實施例7制備1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-5，6-二脫氧-5-哌啶子基-β，L-呋喃艾杜糖，化合物Ⅰg用實施例3，步驟1-3中所述相同方法以總產率34%獲得該化合物。只是在步驟1中，用癸基溴代替庚基溴，在步驟3中用哌啶代替吡咯烷。
實施例83-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃古洛糖苷，化合物Ⅱa
步驟13-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-6-脫氧-α，D-呋喃甘露糖苷從3-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-6-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃甘露糖苷合成該化合物，產率50%。反應條件和方法與實施例3所述相同。
步驟23-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-5-對-甲苯磺酰基-6-脫氧-α，D-呋喃甘露糖苷如實施例3，步驟2通過將3-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-6-脫氧-α，D-呋喃甘露糖苷用對-甲苯磺酰氯的吡啶處理制備標題化合物，產率60%。
步驟33-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃古洛糖苷(Ⅳa)如實施例3，步驟3，將3-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-5-對-甲苯磺酰基-6-脫氧-α，D-呋喃甘露糖苷與吡咯烷反應獲得該化合物，產率42%。
實施例9合成1，2-0-異亞丙基-3-0-烷基-6-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖，(烷基＝C7H15)的一般方法已經在U·S專利號5，010，058實施例3中描述，在這里一并作為參考。其它3-0-烷基衍生物如C10H21，C12H25和C15H31衍生物可以通過用適當的烷基鹵化物取代U·S專利號5，010，058實施例3中的1-溴庚烷來制備。
實施例10制備1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲa將1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖(1.95g，根據實施例9制備)和吡咯烷(6ml)的混合物在75-80℃加熱1小時。然后除去過量的吡咯烷并將殘余物用實施例1步驟4的相同方法處理。純化合物產率82%。
實施例11制備1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲb將1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖(根據實施例9制備，用1-溴癸烷取代1-溴庚烷)用吡咯烷處理獲得該化合物，產率68%。所用方法與實施例10中所述的相同。
實施例12制備1，2-0-異亞丙基-3-0-十二烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲc利用實施例10中所述相同方法，通過將1，2-0-異亞丙基-3-0-十二烷基-6-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖(根據實施例9制備，用1-溴十二烷取代1-溴庚烷)用吡咯烷處理來制備標題化合物，產率77%。
實施例13制備1，2-0-異亞丙基-3-0-十五烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲd通過將1，2-0-異亞丙基-3-0-十五烷基-6-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖(根據實施例9制備，用1-溴十五烷取代1-溴庚烷)用吡咯烷處理來合成該化合物，產率71%。反應條件和處理方法與實施例10中所述的相同。
實施例14制備1，2-0-異亞丙基-3-0-二十烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲe通過將1，2-0-異亞丙基-3-0-二十烷基-6-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖(根據實施例9制備，用1-溴二十烷基取代1-溴庚烷)用吡咯烷處理來制備該化合物，產率47%。反應條件和處理方法與實施例10中所述的相同。
實施例151，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-脫氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲf通過將1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖(根據實施例9制備)用哌啶處理來制備該化合物，產率77%。反應條件和處理方法與實施例10中所述的相同。
實施例161，2-0-亞環己基-3-0-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲg根據U·S專利號5，010，058實施例5中所用方法制備1，2-0-亞環己基-3-0-癸基-6-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖，用1，2∶5，6-二-0-亞環己基-α，D-呋喃葡萄糖取代1，2∶5，6-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖。
通過將實施例9中制備的1，2-0-亞環己基-3-0-十二烷基-6-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖用吡咯烷處理來合成標題化合物。產率70%。
實施例171，2-0-亞環己基-3-0-十二烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖，化合物Ⅲh根據U·S專利號5，010，058實施例5所用方法，制備1，2-0-亞環己基-3-0-十二烷基-6-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖，用1，2∶5，6-二-0-亞環己基-α，D-呋喃葡萄糖取代1，2∶5，6-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃葡萄糖。及用1-溴十二烷取代1-溴庚烷。
通過將在實施例16中制備的1，2-0-亞環己基-3-0-十二烷基-6-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃葡萄糖用吡咯烷處理合成標題化合物。產率75%。
實施例18制備1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃阿洛糖，化合物Ⅲi如實施例10，從1，2∶5，6-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃阿洛糖(J.D.Stevens，Methods in Carbohyd.Chem.，Ⅵ，123(1972))制備標題化合物，總產率21%。
實施例19制備1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-嗎啉基-α，D-呋喃阿洛糖，化合物Ⅲj如實施例18，從1，2∶5，6-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃阿洛糖合成標題化合物，總產率20%。
實施例20制備3-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-6-脫氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃甘露糖苷，化合物Ⅳa步驟1制備2，3∶5，6-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃甘露糖將D-甘露糖(60g)、丙酮(1000ml)和濃硫酸(5g)的混合物在室溫攪拌24小時。用固體K2CO3中和反應混合物，然后過濾并濃縮濾液。將所得粗反應混合物在硅膠上進行色譜分離，用1∶1二乙醚-己烷洗脫得到標題化合物，產率56%。
步驟23-苯基丙基2，3∶5，6-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃甘露糖苷將氫化鈉(2.2g)加到2，3∶5，6-二-0-異亞丙基-α，D-呋喃甘露糖苷(20g)和苯基丙基溴(18.4g)的DMF(50ml)溶液中。將所得混合物加熱至35℃3小時，同時將反應物先后用甲醇(20ml)和水(10ml)驟冷。真空濃縮粗混合物并將所得殘余物溶解在乙醚(200ml)中，過濾并用水洗。用硫酸鎂干燥有機相，過濾并濃縮。用硅膠色譜法純化粗物質，用15%二乙醚的己烷洗脫，得到標題化合物，產率50%。
步驟33-苯基丙基2，3-D-異亞丙基-α，D-呋喃甘露糖苷如實施例1步驟2合成標題化合物，產率60%。
步驟43-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-6-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃甘露糖苷如實施例9合成該化合物，產率35%。
步驟5制備3-苯基丙基2，3-O-異亞丙基-6-脫氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃甘露糖苷(Ⅱa)如實施例10制備標題化合物，總產率20%。
實施例21制備十一烷基2，3-0-異亞丙基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃甘露糖苷，化合物Ⅳb從十一烷基2，3-0-異亞丙基-6-對-甲苯磺酰基-α，D-呋喃甘露糖苷制備該化合物，總產率34%。反應條件和處理方法與實施例10中所述的相同。
權利要求
1.一種5-或6-脫氧-呋喃已糖單糖，該糖在5-或6-位鍵上含有一個通過氮原子相連的飽和含氮雜環。
2.權利要求1的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖至少在一個其它位置上被醚取代。
3.權利要求1的呋喃己糖單糖，其中含氮雜環在5-位上。
4.權利要求3的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是式Ⅰ化合物或其生理學上可接受的鹽
其中R1是H或OR5，其中R5是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級烷基;或烷基芳基;R2是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級烷基;和烷基芳基;R3和R4分別為H或一起形成一個縮醛保護基;X是CH2，NH或O;n為3-6。
5.權利要求4的呋喃己糖單糖，其中雜環選自吡咯烷基環，哌啶子基環，和嗎啉基環。
6.權利要求5的呋喃己糖單糖，其中R1是H和R2是C7-C20烷基或丙基苯基。
7.權利要求6的呋喃己糖單糖，其中R3和R4一起形成一個選自異亞丙基和亞環己基的縮醛保護基。
8.權利要求6的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是艾杜糖。
9.權利要求8的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖選自1，2-0-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-6-0-十二烷基-β，L-呋喃艾杜糖;1，2-0-異亞丙基-5-脫氧-5-吡咯烷基-6-0-十五烷基-β，L-呋喃艾杜糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-十二烷基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-十五烷基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃艾杜糖;和1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-5，6-二脫氧-5-哌啶子基-β，L-呋喃艾杜糖。
10.權利要求3的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是式Ⅱ化合物或其生理學上可接受的鹽
其中R6和R7分別是H或一起形成一個縮醛保護基;R8是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級烷基;或烷基芳基;X是CH2，NH或O;n為3-6;
11.權利要求10的呋喃己糖單糖，其中雜環選自吡咯烷基環，哌啶子基環和嗎啉基環。
12.權利要求11的呋喃己糖單糖，其中R8是C7-C20烷基或丙基苯基。
13.權利要求12的呋喃己糖單糖，其中R6和R7一起形成一個選自異亞丙基和亞環己基的縮醛保護基。
14.權利要求13的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是3-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-5，6-二脫氧-5-吡咯烷基-β，L-呋喃古洛糖苷。
15.權利要求1的呋喃己糖單糖，其中含氮雜環是在6-位上。
16.權利要求15的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是式Ⅲ化合物或其生理上可接受的鹽
其中R9是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級烷基;或烷基芳基;R10和R11分別是H或一起形成一個縮醛保護基;X是CH2，NH或O;n為3-6;
17.權利要求16的呋喃己糖單糖，其中雜環選自吡咯烷基環，哌啶子基環，和嗎啉基環。
18.權利要求17的呋喃己糖單糖，其中R9是C7-C20烷基或丙基苯基。
19.權利要求18的呋喃己糖單糖，其中R10和R11一起形成一個選自異亞丙基和亞環己基的縮醛保護基。
20.權利要求18的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是葡萄糖。
21.權利要求20的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖選自1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-十二烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-十五烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-二十烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-庚基-6-脫氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃葡萄糖;1，2-0-亞環己基-3-0-癸基-6-脫氧-b-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖;和1，2-0-亞環己基-3-0-十二烷基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃葡萄糖。
22.權利要求18的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是阿洛糖。
23.權利要求22的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖選自1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃阿洛糖;1，2-0-異亞丙基-3-0-癸基-6-脫氧-6-嗎啉基-α，D-呋喃阿洛糖。
24.權利要求15的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是甘露糖。
25.權利要求24的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是式Ⅳ化合物或其生理學上可接受的鹽
其中R12和R13分別是H或一起形成一個縮醛保護基;R14是C1-C20烷基;C3-C20鏈烯基;C3-C20炔基;(CH2)mNR’R”，其中m為1-5，R’和R”分別選自H或低級烷基;或烷基芳基;X是CH2，NH或O;n為3-6。
26.權利要求25的呋喃己糖單糖，其中雜環選自吡咯烷基環，哌啶子基環，和嗎啉基環。
27.權利要求26的呋喃己糖單糖，其中R14是C7-C20烷基或丙基苯基。
28.權利要求27的呋喃己糖單糖，其中R12和R13一起形成一個選自異亞丙基和亞環己基的縮醛保護基。
29.權利要求27的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是3-苯基丙基2，3-0-異亞丙基-6-脫氧-6-哌啶子基-α，D-呋喃甘露糖苷。
30.權利要求27的呋喃己糖單糖，其中呋喃己糖單糖是十一烷基2，3-0-異亞丙基-6-脫氧-6-吡咯烷基-α，D-呋喃甘露糖苷。
31.一種藥物組合物，該組合物包括根據權利要求25的化合物和一種藥學上可接受的載體。
32.一種治療患有炎癥和/或自身免疫性疾病的動物或人體的方法，該方法包括給患者施用治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的權利要求25的化合物。
33.權利要求32的方法，其中所說給藥為口服給藥。
34.權利要求32的方法，其中所說給藥是腸胃外給藥。
35.一種藥物組合物，該組合物包括根據權利要求16的化合物和一種藥學上可接受的載體。
36.一種治療患有炎癥和/或自身免疫性疾病的動物或人體的方法，該方法包括給患者施用治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的權利要求16的化合物。
37.權利要求36的方法，其中所說給藥是口服給藥。
38.權利要求36的方法，其中所說給藥是腸胃外給藥。
39.一種藥物組合物，該組合物包括根據權利要求10的化合物和一種藥學上可接受的載體。
40.一種治療患有炎癥和/或自身免疫性疾病的動物或人體的方法，該方法包括給患者施用治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的權利要求10的化合物。
41.權利要求40的方法，其中所說給藥是口服給藥。
42.權利要求40的方法，其中所說給藥是腸胃外給藥。
43.一種藥物組合物，該組合物包括根據權利要求4的化合物和一種藥學上可接受的載體。
44.一種治療患有炎癥和/或自身免疫性疾病的動物或人體的方法，該方法包括給患者施用治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的權利要求4的化合物。
45.權利要求44的方法，其中所說給藥為口服給藥。
46.權利要求44的方法，其中所說給藥是腸胃外給藥。
47.一種藥物組合物，該組合物包括根據權利要求1的化合物和一種藥學上可接受的載體。
48.一種治療患有炎癥和/或自身免疫性疾病的動物或人體的方法，該方法包括給患者施用治療炎癥和/或自身免疫性疾病有效量的權利要求1的化合物。
49.權利要求48的方法，其中所說給藥是口服給藥。
50.權利要求48的方法，其中所說給藥是腸胃外給藥。
51.一種制備環胺取代的脫氧單糖類的方法，該方法包括以下步驟1)將一種適當保護的要被取代的單糖的羥基位進行甲苯磺酰化;和2)將甲苯磺酰化的單糖與飽和環胺反應以取代甲苯磺酰基。
全文摘要
本發明化合物是5-或6-脫氧己糖單糖，該在5-或6-位鍵上含有一個通過氮原子相連的飽和含氮雜環。該飽和含氮雜環取代基如式所示。其中X是CH
文檔編號A61P37/02GK1077198SQ92115360
公開日1993年10月13日 申請日期1992年12月21日 優先權日1991年12月20日
發明者S·K·阿羅拉, D·S·湯姆森, M·N·阿克塔 申請人:格林威治制藥有限公司