吡啶基噻唑烷羧酸酰胺衍生物，其制備及其治療用途的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：831499閱讀：318來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：吡啶基噻唑烷羧酸酰胺衍生物，其制備及其治療用途的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及一系列新的吡啶基噻唑烷羧酸酰胺化合物，現已發現這些化合物具有與對血小板激活因子(PAF)的拮抗活性有效結合的抗過敏及止喘活性。
            
已知許多具有抗過敏活性的化合物，而且已知具有雜環烷基酰胺結構的化合物具有抗過敏活性(見如美國專利4，965，266，Chemical  Pharmaceutical  Bulletin，37，P.1256(1989)，等等)。
            
PAF(血小板激活因子)具有很強的血小板激活和凝集作用，并因此而得名。然而，近年來已發現在各種病理過程中，PAF是潛在的關鍵的傳遞質。因此，它還具有減血壓作用并增加了滲透性。認為PAF是誘導休克狀態(例如內毒素誘導休克或過敏性休克)的活化劑，而且作為炎性疾病的傳遞質。已發現PAF在下列疾病中也起著重要的作用腎炎、心肌梗塞形成、心絞痛、哮喘、心臟及系統的過敏癥、胃和腸潰瘍、牛皮癬及免疫和腎臟疾病。此外，PAF抑制劑還能抑制嗜曙紅細胞聚集，因此，可用于治療遲發性過敏反應。
            
然而，盡管目前已表明需要研制一種抗過敏劑，它不僅具有抗過敏活性，而且具有與抗過敏活性協合的活性，如PAF拮抗作用，但還沒有滿足這種要求的藥物上市。
            
例如，日本專利申請公開平2-179號(與澳大利亞專利9214013號同族)公開了許多吡啶基噻唑啉羧酸酰胺化合物，據說它們是PAF拮抗劑，如式(A)化合物 
            
然而，這些化合物的抗過敏活性是很弱的。
            
但是，認為最相近的現有技術化合物被公開在歐洲專利公開463873號(被轉讓給本受讓人)中，它公開于本申請優先權日之后，所公開的化合物是具有PAF拮抗作用和抗過敏活性的吡啶基噻唑烷羧酸酰胺化合物。然而，在連于羧酰胺部分的羰基上的一個基團或多個基團的性質方面，這些現有技術化合物不同于本發明化合物。
            
因此，本發明的一個目的是提供一系列新的吡定基噻唑烷羧酸酰胺衍生物。
            
本發明的另一個更具體的目的是提供這樣的化合物，它們不僅具有抗過敏和止喘活性，而且具有抗PAF活性。
            
其他目的和優點將隨著描述變得顯而易見。
            
本發明化合物是式(Ⅰ)吡啶基噻唑烷羧酸酰胺衍生物及其藥物可接受的鹽 
            
式中R1代表未取代的或被至少一個取代基取代的吡啶基，上述取代基選自具有1至4個碳原子的烷基和具有1至4個碳原子的烷氧基;
            
R2代表氫原子，或未取代的或被至少一個取代基取代的吡啶基，上述取代基選自具有1至4個碳原子的烷基和具有1至4個碳原子的烷氧;
            
R3代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基;
            
R4代表式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)基團  
            
其中R5代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基;
            
R6和R7獨立地選自下列基團未取代的苯基，被至少一個取代基取代的取代苯基，上述取代基選自具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子和至少一個鹵原子的鹵代烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基及鹵原子，
            
具有3至6個環碳原子的環烷基，具有5或6個環原子的芳雜環基，環原子中有1至3個是選自氮、氧和硫原子的雜原子，其余是碳原子;
            
R8和R9獨立地選自氫原子，具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子并具有至少一個鹵原子的鹵代烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基，羥基和鹵原子;
            
A1代表式(Ⅶ)或(Ⅷ)基團 
            
其中R10和R11獨立地選自氫原子和具有1至4個碳原子的烷基;
            
D代表具有2至5個碳原子的亞烷基或1，1-亞烷基(RCH＝);
            
n是2或3;
            
A2代表上面的式(Ⅷ)基或式(Ⅸ)基; 
            
其中R10如上所定義;
            
B代表具有2至4個碳原子的亞烷基或1，1-亞烷基(RCH＝);或-A2-B-代表單鍵。
            
本發明還提供一種組合物，用于治療或預防哺乳動物如人的組胺或PAF相關的疾病，如過敏反應或哮喘，該組合物包括有效量的抗組胺或抗PAF劑及與其混合的藥物可接受的載體或稀釋劑，其中抗組胺或抗PAF劑為至少一種選自式(Ⅰ)的化合物和其藥物可接受的鹽的化合物。
            
本發明還提供一種治療或預防哺乳動物如人的組胺相關的疾病，如過敏反應或哮喘，該方法包括給所述哺乳動物施用有效量的抗組胺，其中抗組胺為至少一種選自式(Ⅰ)化合物和其藥物可接受的鹽的化合物。
            
本發明還提供制備本發明化合物的新方法，該方法被詳細描述在下文中。
            
在本發明化合物中，由R1或R2代表的吡啶基上的取代基為烷基時，或R3、R5、R8、R9、R10或R11代表烷基時，或由R6或R7代表的取代苯基上的取代基為烷基時，該烷基可以是具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。這些基團的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，其中優選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和仲丁基，較優選甲基和乙基，最優選甲基。
            
由R1或R2代表的吡啶基上的取代基為烷氧基時，或R8或R9代表烷氧基時，或由R6或R7代表的取代苯基上的取代基為烷氧基時，該烷氧基可以是具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。這類基團的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，其中優選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和異丁氧基、較優選甲氧基和乙氧基，最優選甲氧基。
            
當R1或R2代表取代吡啶基時，取代基的數目僅受能被取代的位置的數目(即4個)的限制，并且可能受空間位阻的限制。通常，優選1至3個取代基，較優選1或2個取代基。
            
吡啶基可以是2-、3-或4-吡啶基。
            
R1優選為未取的吡啶基，或具有至少一個取代基的取代的吡啶基，取代基選自具有1至4個碳原子的烷基，較優選具有0或1個這種取代基，最優選未取代的吡啶基。
            
R2優選氫原子。
            
R3優選氫原子、甲基或乙基，較優選氫原子或甲基。
            
R5優選氫原子、甲基或乙基，較優選氫原子或甲基，最優選氫原子。
            
當R8或R9或由R6或R7代表的苯基上的取代基為鹵代烷基時，烷基部分可以是具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。該烷基被一個或多個鹵原子，例如氟、氯、溴或碘原子取代。對鹵素取代基的數目沒有特別的限制，只是受到可取代位置的數目的限制，并可能受到空間位阻的限制。因此，鹵原子的最大數目對甲基為3，對乙基為5，對丙基為7，對丁基為9。然而，通常優選1至5個鹵原子(除了鹵代甲基外，優選1至3個鹵原子)，較優選1至3個鹵原子。這類鹵代烷基的實例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基和2，2，2-三氯乙基，其中優選氟甲基、氯甲基和三氟甲基，較優選三氟甲基。
            
R10和R11相同或不同，各自優選為氫原子、甲基或乙基，較優選甲基或乙基。
            
當R8或R9或由R6或R7代表的苯基上的取代基為鹵原子時，它可以是，例如，氟、氯、溴或碘原子，優選氟或氯原子。
            
R8和R9相同或不同，各自優選為氫原子、鹵原子、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、三氟甲基或羥基。當R8或R9不是氫原子時，它優選在式(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)基的7-、8-、12-或13-位。
            
當R6或R7為環烷基時，它具有3至6個環碳原子，實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基，其中優選環戊基和環己基。
            
當R6或R7為雜環基時，它是含有5或6個環原子的芳雜環基，環原子中有1至3個，優選1或2個是選自氮、氧和硫原子的雜原子。當有三個雜原子時，它們可以相同或不同，并選自氮、氧和硫原子;然而，較優選一個或兩個雜原子是氮原子，而另外的是氮、氧或硫原子。當有兩個雜原子時，它們可以相同或不同，并選自氮、氧和硫原子;然而，較優選一個雜原子是氮原子，而另一個是氮，氧或硫原子。最優選有一個雜原子。這類基團的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、惡唑基、異惡唑基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基和呋咱基，優選吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑或或咪唑基，較優選呋喃基、噻吩基或吡啶基。
            
B代表具有2至4個碳原子的亞烷基或1，1-亞烷基(RCH＝)，它可以是直鏈或支鏈基團。這類基團的實例它括1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、三亞甲基、1，2-亞丙基、異亞丙基、四亞甲基和2-甲基三亞甲基，優選1，2-亞乙基、三亞甲基、1，2-亞丙基、四亞甲基和2-甲基三亞甲基，較優選1，2-亞乙基和三亞甲基，最優選1，2-亞乙基。
            
D代表具有2至5個碳原子的亞烷基或1，1-亞烷基(RCH＝)，它可以是直鏈式支鏈基團。這類基團的實例包括1，2-亞乙基、1，1-亞乙基，三亞甲基、1，2-亞丙基、異亞丙基、四亞甲基、2-甲基三亞甲基和五亞甲基，優選1，2-亞乙基、三亞甲基、1，2-亞丙基、四亞甲基、2-甲基三亞甲基、和五亞甲基，較優選1，2-亞乙基、三亞甲基或四亞甲基。
            
當R4代表式(Ⅱ)基時， 
            
由式(Ⅹ)表示的基團 
            
的優選實例包括二苯基甲氧基、α-(鄰-、間-和對氟苯基)芐氧基、α-(鄰-、間-和對氯苯基)芐氧基、雙(鄰-、間-和對氟苯基)甲氧基、α-(鄰-，間-和對氟苯基)-鄰-、間-和對氯芐氧基、α-(鄰-、間-和對氟苯基)-鄰-，間-和對甲基芐氧基、α-(鄰-、間-和對氟苯基)-鄰-、間-和對甲氧基芐氧基、雙(鄰-、間-和對氯苯基)甲氧基、α-(鄰-、間-和對氯苯基)鄰-、間-和對甲基芐氧基、α-(鄰-，間-和對氯苯基)-鄰，間-和對甲氧基芐氧基、α-(鄰-、間-和對甲氧基苯基)芐氧基、雙(鄰-、間-和對甲氧基苯基)甲氧基、α-(鄰-、間-和對甲苯基)芐氧基、二(鄰-，間-和對甲苯基)甲氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)芐氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-鄰-、間-和對甲基芐氧基、α-(2-、3-和或4-吡啶基)-鄰-、間-和對甲氧基芐氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-鄰-、間-和對三氟甲基芐氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-鄰-、間-和對氯芐氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-鄰-、間-和對氟芐氧基、α-(2-或3-噻吩基)芐氧基、α-(2-或3-噻吩基)-鄰-、間-和對甲基芐氧基、α-(2-或3-噻吩基)-鄰-、間-和對甲氧基芐氧基、α-(2-或3-噻吩基)-鄰-、間和對三氟甲基芐氧基、α-(2-或3-噻吩基)-鄰-、間-和對氯芐氧基、α-(2-或3-噻吩基)-鄰-、間-和對氟芐氧基、α-(2-或3-呋喃基)芐氧基、α-(2-或3-呋喃基)-鄰-，間-和對甲基芐氧基、2-(2-或3-呋喃基)-鄰-、間-和對甲氧基芐氧基、α-(2-或3-呋喃基)-鄰-、間-和對三氟甲基芐氧基、α-(2-或3-呋喃基)-鄰-、間-和對氯芐氧基、α-(2-或3-呋喃基)-鄰-、間-和對氟芐氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(2-或3-噻吩基)甲氧基、α，α-二(2-，3-或4-吡啶基)甲氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(2-或3-呋喃基)甲氧基、α-環己基芐氧基、α-環己基-鄰-、間-和對甲基芐氧基、α-環己基-鄰-、間-和對甲氧基芐氧基、α-環己基-鄰-、間-和對三氟甲基芐氧基、α-環己基-鄰-、間-和對氟芐氧基、α-環己基-鄰-、間-和對氟芐氧基、α-環己基-α-(2-或3-噻吩基)甲氧基、α-環己基-α-(2-或3-呋喃基)甲氧基、4-(二苯基亞甲基)哌啶基、4-[2-(鄰-、間-和對氟苯基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α，α-雙(鄰-、間-和對氟苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(鄰-、間-和對氯苯基)-α-苯亞甲基]哌啶基、4-[α，α-雙(鄰-、間-和對氯苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(鄰-、間-和對甲苯基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α，α-二(鄰-、間和對甲苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(鄰-、間-和對甲氧基苯基)-α-(鄰-、間-和對甲苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α，α-雙(鄰-、間-和對甲氧基苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(鄰-、間-和對甲氧基苯基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(鄰-、間-和對甲苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(鄰-、間-和對甲氧基苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(鄰-、間和對三氟甲基苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(鄰-、間-和對氯苯基)亞甲基]哌啶基，4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(鄰-、鄰和對氟苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-(鄰-、間-和對甲苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-(鄰-、間-和對甲氧基苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-(鄰-、間-和對三氟甲基苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-(鄰-、間-和對氯苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-(鄰-、間-和對氟苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-(鄰、間和對甲苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-(鄰、間和對甲氧基苯基)亞甲基)哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-(鄰、間和對三氟甲基苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-(鄰、間和對氯苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-呋喃基)-α-(鄰、間和對氟苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(2-或3-噻吩基)亞甲基]哌啶基、4-[α、α-二(2-、3-或4-吡啶基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-(2-或3-呋喃基)亞甲基]哌啶基、1，1-二苯基乙氧基、1，1-雙(鄰、間和對氟苯基)乙氧基、α-(鄰、間和對氟苯基)-α-甲基芐氧基、α-(鄰、間和對氯苯基)-α-甲基芐氧基、α-(鄰、間和對氯苯基)-α-甲基-鄰、間和對氯芐氧基、α-(鄰、間和對甲苯基)-α-甲基芐氧基、α-(鄰、間和對甲苯基)-α-甲基-鄰、間和對甲基芐氧基、α、間和對甲氧基苯基)-α-甲基芐氧基、α-(2-，3-或4-吡啶基)-α-甲基芐氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-甲基-鄰、間和對氯芐氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-α-甲基-鄰、間和對氟芐氧基、α-(2-或3-噻吩基)-α-甲基芐氧基、α-(2-或3-噻吩基)-α-甲基-鄰、間和對氯芐氧基、α-(2-或3-噻吩基)-α-甲基-鄰、間和對氟芐氧基、α-(2-或3-呋喃基)-α-甲基芐氧基、α-(2-或3-呋喃基)-α-甲基-鄰、間和對氯芐氧基、和α-(2-或3-呋喃基)-α-甲基-鄰、間和對氟芐氧基。
            
由式(Ⅹ)表示的較優選的基團包括二苯基甲氧基、雙(鄰、間和對氟苯基)甲氧基、α-(鄰、間和對氟苯基)-鄰、間和對氯芐氧基、雙(鄰、間和對氯苯基)甲氧基、α-(鄰、間和對氯苯基)芐氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)芐氧基、(2-、3-或4-吡啶基)-鄰、間和對氯芐氧基、(2-、3-或4-吡啶基)-鄰、間和對氟芐氧基、4-(二苯基亞甲基)哌啶基、4-[α-(鄰、間和對氟苯基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α，α-雙(鄰、間和對氟苯基)亞甲基]哌啶基、4-[α-(鄰、間和對氯苯基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-苯基亞甲基]哌啶基、4-(2-或3-噻吩基)-α-(鄰、間和對氟苯基)亞甲基]哌啶基、1，1-二苯基乙氧基、1，1-雙(鄰、間和對氟苯基)乙氧基、1-(鄰、間和對氟苯基)-1-苯基乙氧基和α-(鄰、間和對氯苯基)-α-甲基芐氧基。
            
由式(Ⅹ)表示的更為優選的基團包括二苯基甲氧基、雙(鄰、間和對氟苯基)甲氧基、α-(鄰、間和對氟苯基)-鄰，間和對氯芐氧基、雙(鄰、間和對氯苯基)甲氧基、α-(鄰、間和對氯苯基)芐氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)芐氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)-鄰、間和對氯芐氧基和α-(2-、3-或4吡啶基)-鄰、間和對氟芐氧基。
            
本發明的化合物在其分子中包含至少一個堿性氮原子，因此、它們能夠形成酸加成鹽。對用于形成這類鹽的酸的性質沒有特別的限制，只要當該鹽被用于治療目的時其為藥物可接受的，即與母體化合物相比，這種鹽不是更有毒的(或不可接受的更大毒性的)或是較低活性的(或不可接受的較低活性的)。另一方面，當這種鹽用于其他目的，例如其他的可能活性更大的化合物的制備時，甚至不要施加這種限制。這類酸加成鹽的實例包括與無機酸的鹽，特別是氫鹵酸(如氫氟酸、氫溴酸、高氯酸、氫碘酸或鹽酸)、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸鹽;與低級烷基磺酸的鹽，如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸鹽;與芳基磺酸的鹽，如苯磺酸或對甲苯磺酸鹽;與有機羧酸的鹽，如乙酸、富馬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗壞血酸、乳酸、葡糖酸或檸檬酸鹽;與氨基酸的鹽，如谷氨酸或天科氨酸鹽。其中優選鹽酸鹽、富馬酸鹽，草酸鹽和馬來酸鹽。
            
本發明化合物在其分子中必然包含幾個不對稱碳原子，因此能形成旋光異構體。盡管本文僅以一個分子結構式代表所有化合物，但本發明包括單一的，分離的異構體及混合物，包括其外消旋體。當使用立體專一性合成方法，或用旋光化合物作起始原料時，可以直接制備單一的異構體;另一方面，如果制備了異構體混合物，可以通過常用的拆解方法得到單一的異構體。特別優選的化合物是其中在噻唑烷環4-位上的碳原子具有R-構型。
            
優選的一類本發明化合物是式(Ⅰ)化合物及其藥物可接受的鹽，其中;R1、R2和R3如上所定義;R4代表式(Ⅱ)或(Ⅲ)基團，其中R5、R6、R7、A1和B如上所定義。
            
優選的另一類本發明化合物是式(Ⅰ)化合物及其藥物可接受的鹽，其中R1、R2和R3如上所定義;
            
R4代表式(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)基，其中R8、R9、A2和B如上所定義。
            
較優選的本發明化合物是式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中;
            
(A)R1代表吡啶基，(B)R2代表氫原子、甲基或吡啶基(特別是氫原子);
            
(C)R3代表氫原子或甲基(特別是氫原子)，
            
(D)A1代表式(Ⅶ)或(Ⅷ)基，其中R10和R11相同或不同，各自代表甲基或乙基;D代表1，2-亞乙基，三亞甲基或四亞甲基;n為2或3。較優選R10和R11相同，各自代表甲基;D代表1，2-亞乙基或三亞甲基;n為2。
            
(E)B代表1，2-亞乙基或三亞甲基，特別是1，2-亞乙基。
            
(F)式(Ⅹ)基代表雙(鄰、間或對氟苯基)甲氧基，α-(鄰、間或對氯苯基)芐氧基、雙(鄰、間或對氟苯基)甲氧基、α，α-二苯基甲氧基、α-(鄰、間、或對-氟苯基)芐氧基、α-(鄰、間、或對-甲苯基)芐氧基、α-(2-，3-或4-吡啶基)芐氧基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-苯基亞甲基]哌啶基或4-[α，α-雙(鄰、間或對氟苯基)亞甲基]哌啶基，特別是雙(4-氟苯基)甲氧基、α-(4-氯苯基)芐氧基、雙(4-氟苯基)甲氧基、二苯基甲氧基或α-(2-吡啶基)芐氧基。
            
(G)R4代表式(Ⅳ)或(Ⅵ)基，其中R8和R9相同或不同，各自代表氫原子或鹵原子，特別是式(Ⅳ)，其中R8和R9相同或不同，各自代表氫原子，氟原子或氯原子。
            
(H)A2代表式(Ⅸ)或(Ⅺ)基 
            
其中R10代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基，特別是式(Ⅸ)基，其中R10代表氫原子或甲基。
            
(Ⅰ)B代表1，2-亞乙基或三亞甲基，或-A2-B代表單鍵，特別優選B代表1，2-亞乙基。
            
更為優選的化合物是其中R1如上面(A)中所定義，R2如上面(B)中所定義，R3如上面(C)中所定義，A1如上面(D)中所定義，B如上面(E)中所定義，式(Ⅹ)基如上面(F)中所定義，R4如上面(G)中所定義，或者是其中R1如上面(A)中所定義，R2如上面(B)中所定義，R3如上面(C)中所定義，A2如上面(H)中所定義，B如上面(Ⅰ)中所定義。
            
本發明化合物的具體實例是具有下列式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-12)的化合物，其中取代基被分別定義于表1至12中，即表1涉及式(Ⅰ-1)，表2涉及式(Ⅰ-2)，表3涉及式(Ⅰ-3)，等等。在表中對某些基團使用下列縮寫。另外，使用國際認可的標準符號來表示原子Dme  5，6-二甲基Et  乙基cHx  環己基Me  甲基Ph  苯基Py  吡啶基Tfm  三氟甲基Tm  三亞甲基Thi  2-噻吩基   
            
表1化合物編號 R1R10R11D m R6R71-1 3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 4-FPh1-2 3-Py Me Me (CH2)42 4-FPh 4-FPh1-3 3-Py Me Me (CH2)52 4-FPh 4-FPh1-4 3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 3-FPh1-5 2-Py Me Me (CH2)32 Ph 4-FPh1-6 3-Py Me Me (CH2)22 4-FPh 4-ClPh1-7 3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 4-MePh1-8 3-Py Me Me (CH2)42 4-FPh 3-MeOPh1-9 4-Py Me Me (CH2)32 4-ClPh 3-ClPh1-10 3-Py Me Me (CH2)52 3-ClPh 3-ClPh1-11 3-Py Me Me (CH2)32 4-ClPh 4-MeOPh1-12 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 4-MeOPh1-13 2-Py Me Me (CH2)32 4-MeOPh 4-MeOPh1-14 4-Py Me Me (CH2)22 Ph 4-MePh1-15 3-Py Me Me (CH2)42 4-MePh 4-MePh1-16 Dme-3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 4-FPh1-17 3-Py Et Et (CH2)32 Ph 2-FPh1-18 2-Me-3-Py Me Me (CH2)22 Ph Ph1-19 2-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 4-FPh1-20 2-Py Me Me (CH2)32 Ph Ph1-21 3-Py Me Me (CH2)32 Ph 3-ClPh1-22 2-Me-3-Py Et Et (CH2)32 4-FPh 4-FPh1-23 3-Py Et Et (CH2)32 4-FPh 4-FPh1-24 3-Py Me Me (CH2)32 Ph Ph1-25 3-Py Me Me (CH2)22 Ph Ph1-26 3-Py Me Me (CH2)33 Ph Ph1-27 4-Py Me Me (CH2)33 Ph 2-FPh1-28 3-Py Me Me (CH2)33 4-FPh 4-FPh
            
表1(續)化合物編號 R1R10R11D m R6R71-29 2-Py Me Me (CH2)43 4-FPh 4-FPh1-30 3-Py Me Me (CH2)53 Ph 4-ClPh1-31 4-Py Me Me (CH2)23 Ph 3-ClPh1-32 3-Py Et Et (CH2)23 4-FPh 4-FPh1-33 3-Py Et Et (CH2)33 4-FPh 4-FPh1-34 3-Py Me Me (CH2)23 Ph Ph1-35 3-Py Me Me (CH2)43 Ph Ph1-36 3-Py Me Me (CH2)32 Ph Ph1-37 3-Py Me Me (CH2)32 Ph 2-FPh1-38 3-Py Me Me (CH2)32 Ph 3-ClPh1-39 3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 3-MePh1-40 3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 2-MeOPh1-41  3-Py  Me  Me  2-MeTm  2  Ph  Ph1-42  3-Py  Me  Me  2-MeTm  2  Ph  4-ClPh1-43  3-Py  Et  Et  2-MeTm  2  Ph  4-FPh1-44  3-Py  Me  Me  2-MeTm  2  4-FPh  4-FPh1-45  3-Py  Me  Me  2-MeTm  3  Ph  Ph1-46 3-Py Me Me (CH2)33 Ph Ph1-47 3-Py Me Me (CH2)33 4-FPh 4-FPh1-48 3-Py Et Et (CH2)33 Ph Ph1-49 3-Py Me Me (CH2)23 Ph 2-Py1-50 3-Py Me Me (CH2)33 Ph 2-Py1-51 3-Py Me Me (CH2)43 Ph 2-Py1-52 3-Py Me Me (CH2)53 Ph 2-Py1-53 3-Py Me Me (CH2)23 Ph 2-Py1-54 3-Py Me Me (CH2)33 Ph 2-Py1-55 3-Py Me Me (CH2)23 4-FPh 2-Py1-56 3-Py Et Et (CH2)32 4-FPh 2-Py
            
表1(續)化合物編號 R1R10R11D m R6R71-57 3-Py Me Me (CH2)22 4-ClPh 2-Py1-58 3-Py Me Me (CH2)42 4-ClPh 2-Py1-59 3-Py Me Me (CH2)32 4-MePh 2-Py1-60 3-Py Me Me (CH2)22 4-TfmPh 2-Py1-61 3-Py Me Me (CH2)23 Ph 2-Py1-62 3-Py Me Me (CH2)43 Ph 2-Py1-63 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 2-Py1-64 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 3-Py1-65 3-Py Me Me (CH2)32 4-ClPh 3-Py1-66 3-Py Me Me (CH2)42 4-FPh 3-Py1-67 4-Py Me Me (CH2)22 Ph 3-Py1-68 3-Py Me Me (CH2)23 Ph 3-Py1-69 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 4-Py1-70 3-Py Me Me (CH2)42 Ph 4-Py1-71 4-Py Me Me (CH2)22 Ph Ph1-72 2-Me-3-Py Me Me (CH2)22 Ph Ph1-73 3-Py Me Me (CH2)32 Ph 4-ClPh1-74 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 4-ClPh1-75 3-Py Me Me (CH2)42 Ph Ph1-76 3-Py Me Me (CH2)22 4-FPh 4-FPh
            
表2化合物編號 R1R10R11D m R6R72-1 3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 4-FPh2-2 3-Py Me Me (CH2)42 4-FPh 4-FPh2-3 3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 3-FPh2-4 2-Py Me Me (CH2)32 Ph 4-FPh2-5 3-Py Me Me (CH2)22 4-FPh 4-ClPh2-6 3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 4-MePh2-7 3-Py Me Me (CH2)42 4-FPh 3-MeOPh2-8 4-Py Me Me (CH2)32 4-ClPh 3-ClPh2-9 3-Py Me Me (CH2)32 4-ClPh 4-MeOPh2-10 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 4-MeOPh2-11 2-Py Me Me (CH2)32 4-MeOPh 4-MeOPh2-12 4-Py Me Me (CH2)22 Ph 4-MePh2-13 3-Py Me Me (CH2)42 4-MePh 4-MePh2-14 Dme-3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 4-FPh2-15 2-Me-3-Py Me Me (CH2)22 Ph Ph2-16 2-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 4-FPh2-17 2-Py Me Me (CH2)32 Ph Ph2-18 3-Py Me Me (CH2)32 Ph 3-ClPh2-19 3-Py Me Me (CH2)32 Ph Ph2-20 3-Py Me Me (CH2)22 Ph Ph2-21 3-Py Me Me (CH2)33 Ph Ph2-22 4-Py Me Me (CH2)33 Ph 2-FPh2-23 3-Py Me Me (CH2)33 4-FPh 4-FPh2-24 2-Py Me Me (CH2)43 4-FPh 4-FPh2-25 4-Py Me Me (CH2)23 Ph 3-ClPh2-26 3-Py Me Me (CH2)23 Ph Ph2-27 3-Py Me Me (CH2)43 Ph Ph2-28 3-Py Me Me (CH2)32 Ph Ph
            
表2(續)化合物編號 R1R10R11D m R6R72-29 3-Py Me Me (CH2)32 Ph 2-FPh2-30 3-Py Me Me (CH2)32 Ph 3-ClPh2-31 3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 3-MePh2-32 3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 2-MeOPh2-33 3-Py Me Me (CH2)33 Ph Ph2-34 3-Py Me Me (CH2)23 4-FPh 4-FPh2-35 3-Py Et Et (CH2)33 Ph Ph2-36 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 2-Py2-37 3-Py Me Me (CH2)33 Ph 2-Py2-38 3-Py Me Me (CH2)43 Ph 2-Py2-39 3-Py Me Me (CH2)23 Ph 2-Py2-40 3-Py Me Me (CH2)33 Ph 2-Py2-41 3-Py Me Me (CH2)23 4-FPh 2-Py2-42 3-Py Me Me (CH2)22 4-ClPh 2-Py2-43 3-Py Me Me (CH2)42 4-ClPh 2-Py2-44 3-Py Me Me (CH2)32 4-MePh 2-Py2-45 3-Py Me Me (CH2)22 4-TfmPh 2-Py2-46 3-Py Me Me (CH2)23 Ph 2-Py2-47 3-Py Me Me (CH2)43 Ph 2-Py2-48 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 2-Py2-49 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 3-Py2-50 3-Py Me Me (CH2)32 4-ClPh 3-Py2-51 3-Py Me Me (CH2)42 4-FPh 3-Py2-52 4-Py Me Me (CH2)22 Ph 3-Py2-53 3-Py Me Me (CH2)23 Ph 3-Py2-54 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 4-Py2-55 3-Py Me Me (CH2)42 Ph 4-Py2-56 3-Py Me Me (CH2)22 Ph Ph
            
表2(續)化合物編號 R1R10R11D m R6R72-57 3-Py Me Et (CH2)22 Ph Ph2-58 3-Py Me Me (CH2)32 Ph 4-ClPh2-59 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 4-ClPh2-60 3-Py Me Me (CH2)42 Ph Ph2-61 3-Py Me Me (CH2)22 4-FPh 4-FPh
            
表3化合物編號 R1R2R3n B R6R73-1 3-Py H H 2 (CH2)24-FPh 4-FPh3-2 3-Py H H 2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-3 3-Py H H 2 (CH2)44-FPh 4-FPh3-4 3-Py H H 2 (CH2)3Ph 4-FPh3-5 2-Py H H 2 (CH2)24-FPh 4-ClPh3-6 3-Py H H 2 (CH2)34-FPh 4-MePh3-7 3-Py H H 2 (CH2)44-FPh 4-MeOPh3-8 4-Py H H 2 (CH2)34-ClPh 3-ClPh3-9 3-Py H H 2 (CH2)34-ClPh 4-MeOPh3-10 3-Py H H 2 (CH2)2Ph 4-MeOPh3-11 3-Py H H 2 (CH2)34-MeOPh 4-MeOPh3-12 4-Py H H 2 (CH2)2Ph 4-MePh3-13 3-Py H H 2 (CH2)44-MePh 4-MePh3-14 Dme-3-Py H H 2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-15 3-Py H H 2 (CH2)34-FPh 2-FPh3-16 2-Me-3-Py H H 2 (CH2)2Ph Ph3-17 2-Py H H 2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-18 2-Py H H 2 (CH2)3Ph Ph3-19 3-Py H H 2 (CH2)3Ph 3-ClPh3-20 2-Me-6-Py H H 2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-21 3-Py H Me 2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-22 3-Py H H 2 (CH2)3Ph Ph3-23 3-Py H H 3 (CH2)2Ph Ph3-24 4-Py H H 3 (CH2)3Ph Ph3-25 3-Py H H 3 (CH2)24-FPh 4-FPh3-26 2-Py H H 3 (CH2)44-FPh 4-FPh3-27 4-Py H H 3 (CH2)24-ClPh 4-ClPh3-28 3-Py H H 3 (CH2)34-FPh 4-ClPh
            
表3(續)化合物編號 R1R2R3n B R6R73-29 3-Py H H 2 (CH2)2Ph 4-MePh3-30 3-Py H H 3 (CH2)3Ph 4-MePh3-31 3-Py H H 3 (CH2)24-MePh 4-MePh3-32 3-Py H H 3 (CH2)44-MeOPh 4-MeOPh3-33 3-Py H H 2 (CH2)34-FPh 3-FPh3-34 3-Py H H 2 (CH2)3Ph 2-FPh3-35 3-Py H H 2 (CH2)3Ph 3-ClPh3-36 3-Py H H 2 (CH2)34-FPh 3-MePh3-37 3-Py H H 2 (CH2)34-FPh 2-MeOPh3-38  3-Py  H  H  2  2-MeTm  Ph  Ph3-39  3-Py  H  H  2  2-MeTm  Ph  4-ClPh3-40  3-Py  H  H  2  2-MeTm  Ph  4-FPh3-41  3-Py  H  H  2  2-MeTm  4-FPh  4-FPh3-42 3-Py H H 2 (CH2)2Ph cHx3-43 3-Py H H 3 (CH2)2Ph cHx3-44 3-Py H H 2 (CH2)4Ph cHx3-45  3-Py  H  H  3  2-MeTm  Ph  Ph3-46 3-Py H Me 2 (CH2)3Ph Ph3-47 3-Py H Me 2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-48 3-Py 3-Py H 2 (CH2)34-FPh 4-FPh3-49 3-Py H H 2 (CH2)2Ph 2-Py3-50 3-Py H H 2 (CH2)3Ph 2-Py3-51 3-Py H H 2 (CH2)4Ph 2-Py3-52 3-Py H Me 2 (CH2)2Ph 2-Py3-53 3-Py H Me 2 (CH2)3Ph 2-Py3-54 3-Py H H 2 (CH2)24-FPh 2-Py3-55 3-Py H H 2 (CH2)34-FPh 2-Py3-56 3-Py H H 2 (CH2)24-ClPh 2-Py
            
表3(續)化合物編號 R1R2R3n B R6R73-57 3-Py H H 2 (CH2)44-ClPh 2-Py3-58 3-Py H H 2 (CH2)34-MePh 2-Py3-59 3-Py H H 2 (CH2)24-TfmPh 2-Py3-60 3-Py H H 3 (CH2)2Ph 2-Py3-61 3-Py H H 3 (CH2)4Ph 2-Py3-62 4-Py H H 2 (CH2)2Ph 2-Py3-63 3-Py H H 2 (CH2)2Ph 3-Py3-64 3-Py H H 2 (CH2)34-ClPh 3-Py3-65 3-Py H H 2 (CH2)44-FPh 3-Py3-66 4-Py H H 2 (CH2)2Ph 3-Py3-67 3-Py H H 3 (CH2)2Ph 3-Py3-68 3-Py H H 2 (CH2)2Ph 4-Py3-69 3-Py H H 2 (CH2)4Ph 4-Py3-70 3-Py H H 2 (CH2)24-MePh Ph3-71 3-Py H H 2 (CH2)2Ph Ph3-72 3-Py H H 2 (CH2)3Ph 4-ClPh3-73 3-Py H H 2 (CH2)2Ph 4-ClPh3-74 3-Py H H 2 (CH2)4Ph Ph
            
表4化合物編號 R1R2R3n m R6R74-1  3-Py  H  H  2  3  4-FPh  4-FPh4-2  3-Py  H  H  2  4  4-FPh  4-FPh4-3  3-Py  H  H  3  3  4-FPh  4-FPh4-4  3-Py  H  H  2  3  Ph  4-FPh4-5  2-Py  H  H  2  2  4-FPh  4-ClPh4-6  3-Py  H  H  2  3  4-FPh  4-MePh4-7  4-Py  H  H  2  3  4-ClPh  3-ClPh4-8  3-Py  H  H  2  3  4-ClPh  4-MeOPh4-9  3-Py  H  H  2  2  Ph  4-MeOPh4-10  3-Py  H  H  2  3  4-MeOPh  4-MeOPh4-11  4-Py  H  H  2  2  Ph  4-MePh4-12  Dme-3-Py  H  H  2  3  4-FPh  4-FPh4-13  3-Py  H  H  2  3  4-FPh  2-FPh4-14  2-Me-3-Py  H  H  2  2  Ph  Ph4-15  2-Py  H  H  2  3  4-FPh  4-FPh4-16  2-Py  H  H  2  3  Ph  Ph4-17  4-Py  H  H  2  3  Ph  3-ClPh4-18  2-Me-6-Py  H  H  2  3  4-FPh  4-FPh4-19  3-Py  H  Me  2  3  4-FPh  4-FPh4-20  3-Py  H  H  2  3  Ph  Ph4-21  3-Py  H  H  3  2  Ph  Ph4-22  4-Py  H  H  3  3  Ph  Ph4-23  3-Py  H  H  3  2  4-FPh  4-FPh4-24  4-Py  H  H  3  2  4-ClPh  4-ClPh4-25  3-Py  H  H  3  3  4-FPh  4-ClPh4-26  3-Py  H  H  2  2  Ph  4-MePh4-27  3-Py  H  H  3  3  Ph  4-MePh4-28  3-Py  H  H  3  2  4-MePh  4-MePh
            
表4(續)化合物編號 R1R2R3n m R6R74-29  3-Py  H  H  3  4  4-MeOPh  4-MeOPh4-30  3-Py  H  H  2  3  4-FPh  3-FPh4-31  3-Py  H  H  2  3  Ph  2-FPh4-32  3-Py  H  H  2  3  Ph  3-ClPh4-33  3-Py  H  H  2  3  4-FPh  3-MePh4-34  3-Py  H  H  2  3  4-FPh  2-MeOPh4-35  3-Py  H  H  2  2  Ph  cHx4-36  3-Py  H  H  3  2  Ph  cHx4-37  3-Py  H  Me  2  3  Ph  Ph4-38  3-Py  H  Me  2  3  4-FPh  4-FPh4-39  3-Py  3-Py  H  2  3  4-FPh  4-FPh4-40  3-Py  H  H  2  2  Ph  2-Py4-41  3-Py  H  H  2  3  Ph  2-Py4-42  3-Py  H  Me  2  2  Ph  2-Py4-43  3-Py  H  Me  2  3  Ph  2-Py4-44  3-Py  H  H  2  2  4-FPh  2-Py4-45  3-Py  H  H  2  3  4-FPh  2-Py4-46  3-Py  H  H  2  2  4-ClPh  2-Py4-47  3-Py  H  H  2  3  4-MePh  2-Py4-48  3-Py  H  H  2  2  4-TfmPh  2-Py4-49  3-Py  H  H  3  2  Ph  2-Py4-50  4-Py  H  H  2  2  Ph  2-Py4-51  3-Py  H  H  2  2  Ph  3-Py4-52  3-Py  H  H  2  3  4-ClPh  3-Py4-53  4-Py  H  H  2  2  Ph  3-Py4-54  3-Py  H  H  3  2  Ph  3-Py4-55  3-Py  H  H  2  2  Ph  4-Py4-56  3-Py  H  H  2  2  Ph  Ph
            
表4(續)化合物編號 R1R2R3n m R6R74-57  3-Py  H  H  2  3  Ph  Ph4-58  3-Py  H  H  2  3  Ph  4-ClPh4-59  3-Py  H  H  2  2  Ph  4-ClPh4-60  3-Py  H  H  2  2  4-FPh  4-FPh
            
表5化合物編號 R1R10R11D m R6R75-1 3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 4-FPh5-2 3-Py Me Me (CH2)42 4-FPh 4-FPh5-3 3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 3-FPh5-4 2-Py Me Me (CH2)32 Ph 4-FPh5-5 3-Py Me Me (CH2)22 4-FPh 4-ClPh5-6 3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 4-MePh5-7 3-Py Me Me (CH2)42 4-FPh 3-MeOPh5-8 4-Py Me Me (CH2)32 4-ClPh 3-ClPh5-9 3-Py Me Me (CH2)32 4-ClPh 4-MeOPh5-10 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 4-MeOPh5-11 2-Py Me Me (CH2)32 4-MeOPh 4-MeOPh5-12 4-Py Me Me (CH2)22 Ph 4-MePh5-13 3-Py Me Me (CH2)42 4-MePh 4-MePh5-14 Dme-3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 4-FPh5-15 2-Me-3-Py Me Me (CH2)22 Ph Ph5-16 2-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 4-FPh5-17 2-Py Me Me (CH2)32 Ph Ph5-18 3-Py Me Me (CH2)32 Ph 3-ClPh5-19 3-Py Me Me (CH2)32 Ph Ph5-20 3-Py Me Me (CH2)22 Ph Ph5-21 3-Py Me Me (CH2)33 Ph Ph5-22 4-Py Me Me (CH2)33 Ph 2-FPh5-23 3-Py Me Me (CH2)33 4-FPh 4-FPh5-24 2-Py Me Me (CH2)43 4-FPh 4-FPh5-25 4-Py Me Me (CH2)23 Ph 3-ClPh5-26 3-Py Me Me (CH2)23 Ph Ph5-27 3-Py Me Me (CH2)43 Ph Ph5-28 3-Py Me Me (CH2)32 Ph Ph
            
表5(續)化合物編號 R1R10R11D m R6R75-29 3-Py Me Me (CH2)32 Ph 2-FPh5-30 3-Py Me Me (CH2)32 Ph 3-ClPh5-31 3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 3-MePh5-32 3-Py Me Me (CH2)32 4-FPh 2-MeOPh5-33 3-Py Me Me (CH2)33 Ph Ph5-34 3-Py Me Me (CH2)23 4-FPh 4-FPh5-35 3-Py Et Et (CH2)33 Ph Ph5-36 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 2-Py5-37 3-Py Me Me (CH2)33 Ph 2-Py5-38 3-Py Me Me (CH2)43 Ph 2-Py5-39 3-Py Me Me (CH2)23 Ph 2-Py5-40 3-Py Me Me (CH2)33 Ph 2-Py5-41 3-Py Me Me (CH2)23 4-FPh 2-Py5-42 3-Py Me Me (CH2)22 4-ClPh 2-Py5-43 3-Py Me Me (CH2)42 4-ClPh 2-Py5-44 3-Py Me Me (CH2)32 4-MePh 2-Py5-45 3-Py Me Me (CH2)22 4-TfmPh 2-Py5-46 3-Py Me Me (CH2)23 Ph 2-Py5-47 3-Py Me Me (CH2)43 Ph 2-Py5-48 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 2-Py5-49 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 3-Py5-50 3-Py Me Me (CH2)32 4-ClPh 3-Py5-51 3-Py Me Me (CH2)42 4-FPh 3-Py5-52 4-Py Me Me (CH2)22 Ph 3-Py5-53 3-Py Me Me (CH2)23 Ph 3-Py5-54 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 4-Py5-55 3-Py Me Me (CH2)42 Ph 4-Py5-56 3-Py Me Me (CH2)22 Ph Ph
            
表5(續)化合物編號 R1R10R11D m R6R75-57 3-Py Me Me (CH2)22 Ph Ph5-58 3-Py Me Me (CH2)32 Ph 4-ClPh5-59 3-Py Me Me (CH2)22 Ph 4-ClPh5-60 3-Py Me Me (CH2)42 Ph Ph5-61 3-Py Me Me (CH2)22 4-FPh 4-FPh
            
表6化合物編號 R1R2R3n B R6R76-1 3-Py H H 2 (CH2)2Ph Ph6-2 3-Py H H 2 (CH2)3Ph Ph6-3 3-Py H H 2 (CH2)4Ph Ph6-4 3-Py H H 2 (CH2)3Ph 4-FPh6-5 3-Py H H 3 (CH2)44-FPh 4-FPh6-6 3-Py H H 2 (CH2)3Ph 4-ClPh6-7 3-Py H H 2 (CH2)34-ClPh 4-ClPh6-8 4-Py H H 3 (CH2)2Ph 4-MePh6-9 3-Py H H 2 (CH2)34-MeOPh 4-MeOPh6-10 4-Py H H 3 (CH2)44-MeOPh 4-MeOPh6-11 2-Py H H 2 (CH2)2Ph 4-MeOPh6-12 4-Py H Me 3 (CH2)3Ph Ph6-13 3-Py H Me 3 (CH2)3Ph Ph6-14 2-Me-6-Py H H 2 (CH2)3Ph Ph6-15 2-Py H H 2 (CH2)3Ph Ph6-16 3-Py H H 2 (CH2)34-FPh 3-FPh6-17 3-Py H H 3 (CH2)3Ph 3-FPh6-18 3-Py H H 2 (CH2)3Ph 3-ClPh6-19 3-Py H H 2 (CH2)34-ClPh 2-ClPh6-20 3-Py H H 2 (CH2)3Ph 3-MePh6-21 3-Py H H 2 (CH2)34-MePh 3-MeOPh6-22  3-Py  H  H  2  2-MeTm  Ph  Ph6-23  3-Py  H  H  2  2-MeTm  Ph  4-FPh6-24  3-Py  H  H  2  2-MeTm  4-FPh  4-FPh6-25 3-Py 3-Py H 2 (CH2)3Ph Ph6-26 3-Py H Me 2 (CH2)3Ph Ph6-27 3-Py H Me 2 (CH2)34-FPh 4-FPh6-28 3-Py H H 2 (CH2)24-FPh 4-FPh
            
表6(續)化合物編號 R1R2R3n B R6R76-29 3-Py H H 2 (CH2)34-FPh 4-FPh6-30 3-Py H Me 2 (CH2)24-FPh 4-FPh6-31 3-Py H Me 2 (CH2)34-FPh 4-FPh6-32 3-Py H H 2 (CH2)2Ph 3-Thi6-33 3-Py H H 2 (CH2)3Ph 3-Thi6-34 2-Me-5-Py H H 2 (CH2)24-FPh 4-FPh6-35 2-Me-5-Py H H 2 (CH2)34-FPh 4-FPh6-36 2-Me-5-Py H H 2 (CH2)2Ph Ph6-37 2-Me-5-Py H H 2 (CH2)3Ph Ph6-38 4-Py H H 2 (CH2)3Ph Ph6-39 2-Py H H 2 (CH2)2Ph Ph6-40 2-Py H H 2 (CH2)44-FPh 4-FPh6-41 2-Py H H 3 (CH2)2Ph Ph6-42 3-Py H H 3 (CH2)2Ph Ph6-43 2-Py H H 2 (CH2)3Ph Ph6-44 3-Py H H 2 (CH2)3Ph 4-MePh
            
表7化合物編號 R1R2R3A2-B R8R97-1 3-Py H H NH-(CH2)2H H7-2 2-Py H H NH-(CH2)2H H7-3 4-Py H H NH-(CH2)2H H7-4 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2H H7-5 Dme-3-Py H H NH-(CH2)2H H7-6 3-Py H H N(Me)-(CH2)2H H7-7 2-Py H H N(Me)-(CH2)2H H7-8 4-Py H H N(Me)-(CH2)2H H7-9 3-Py H H N(Et)-(CH2)2H H7-10 3-Py Me H NH-(CH2)2H H7-11 3-Py Et H NH-(CH2)2H H7-12 3-Py 3-Py H NH-(CH2)2H H7-13 3-Py Me H N(Me)-(CH2)2H H7-14 3-Py H Me N(Me)-(CH2)2H H7-15 2-Py H Me N(Me)-(CH2)2H H7-16 4-Py H Me N(Me)-(CH2)2H H7-17 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2H H7-18 Dme-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2H H7-19 3-Py H Et N(Me)-(CH2)2H H7-20 3-Py H H NH-(CH2)28-F H7-21 2-Py H H NH-(CH2)28-F H7-22 4-Py H H NH-(CH2)28-F H7-23 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)28-F H7-24 Dme-3-Py H H NH-(CH2)28-F H7-25 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-F H7-26 2-Py H H N(Me)-(CH2)28-F H7-27 4-Py H H N(Me)-(CH2)28-F H
            
表7(續)化合物編號 R1R2R3A2-B R8R97-28 3-Py H H N(Et)-(CH2)28-F H7-29 3-Py Me H NH-(CH2)28-F H7-30 3-Py 3-Py H NH-(CH2)28-F H7-31 3-Py Me H N(Me)-(CH2)28-F H7-32 3-Py H Me N(Me)-(CH2)28-F H7-33 2-Py H Me N(Me)-(CH2)28-F H7-34 4-Py H Me N(Me)-(CH2)28-F H7-35 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)28-F H7-36 Dme-3-Py H Me N(Me)-(CH2)28-F H7-37 3-Py H H NH-(CH2)28-Cl H7-38 2-Py H H NH-(CH2)28-Cl H7-39 4-Py H H NH-(CH2)28-Cl H7-40 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)28-Cl H7-41 Dme-3-Py H H NH-(CH2)28-Cl H7-42 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-Cl H7-43 2-Py H H N(Me)-(CH2)28-Cl H7-44 4-Py H H N(Me)-(CH2)28-Cl H7-45 3-Py H H N(Et)-(CH2)28-Cl H7-46 3-Py Me H NH-(CH2)28-Cl H7-47 3-Py 3-Py H NH-(CH2)28-Cl H7-48 3-Py Me H N(Me)-(CH2)28-Cl H7-49 3-Py H Me N(Me)-(CH2)28-Cl H7-50 2-Py H Me N(Me)-(CH2)28-Cl H7-51 4-Py H Me N(Me)-(CH2)28-Cl H7-52 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)28-Cl H7-53 Dme-3-Py H Me N(Me)-(CH2)28-Cl H7-54 3-Py H H NH-(CH2)28-Br H7-55 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-Br H
            
表7(續)化合物編號 R1R2R3A2-B R8R97-56 3-Py H H NH-(CH2)28-Me H7-57 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-Me H7-58 3-Py H H NH-(CH2)28-OMe H7-59 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-OMe H7-60 3-Py H H NH-(CH2)28-Tfm H7-61 2-Py H H NH-(CH2)28-Tfm H7-62 4-Py H H NH-(CH2)28-Tfm H7-63 3-Py H Me NH-(CH2)28-Tfm H7-64 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-Tfm H7-65 3-Py H H NH-(CH2)28-OH H7-66 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-OH H7-67 3-Py H H NH-(CH2)2H 13-F7-68 2-Py H H NH-(CH2)2H 13-F7-69 3-Py H H N(Me)-(CH2)2H 13-F7-70 3-Py H Me NH-(CH2)2H 13-F7-71 3-Py H H NH-(CH2)28-F 13-F7-72 3-Py H H NH-(CH2)2H 13-Cl7-73 3-Py H Me NH-(CH2)2H 13-Cl7-74 3-Py H H N(Me)-(CH2)2H 13-Cl7-75 3-Py H H NH-(CH2)28-Cl 13-Cl7-76 3-Py H H NH-(CH2)2H 13-Me7-77 3-Py H H NH-(CH2)2H 13-OMe7-78 3-Py H H NH-(CH2)3H H7-79 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)3H H7-80 Dme-3-Py H H NH-(CH2)3H H7-81 2-Py H H NH-(CH2)3H H7-82 4-Py H H NH-(CH2)3H H7-83 3-Py Me H NH-(CH2)3H H
            
表7(續)化合物編號 R1R2R3A2-B R8R97-84 3-Py H Me NH-(CH2)3H H7-85 3-Py H H N(Me)-(CH2)3H H7-86 2-Me-3-Py H H N(Me)-(CH2)3H H7-87 Dme-3-Py H H N(Me)-(CH2)3H H7-88 2-Py H H N(Me)-(CH2)3H H7-89 4-Py H H N(Me)-(CH2)3H H7-90 3-Py H Me N(Me)-(CH2)3H H7-91 3-Py H H NH-(CH2)38-F H7-92 2-Py H H NH-(CH2)38-F H7-93 4-Py H H NH-(CH2)38-F H7-94 3-Py H Me NH-(CH2)38-F H7-95 3-Py H H N(Me)-(CH2)38-F H7-96 3-Py H H NH-(CH2)38-Cl H7-97 2-Py H H NH-(CH2)38-Cl H7-98 4-Py H H NH-(CH2)38-Cl H7-99 3-Py H Me NH-(CH2)38-Cl H7-100 3-Py H H N(Me)-(CH2)38-Cl H7-101 3-Py H H NH-(CH2)38-Me H7-102 3-Py H Me NH-(CH2)38-Me H7-103 3-Py H H N(Me)-(CH2)38-Me H7-104 3-Py H H NH-(CH2)38-OMe H7-105 3-Py H Me NH-(CH2)38-OMe H7-106 3-Py H H N(Me)-(CH2)38-OMe H7-107 3-Py H H NH-(CH2)38-Tfm H7-108 3-Py H Me NH-(CH2)38-Tfm H7-109 3-Py H H N(Me)-(CH2)38-Tfm H7-110 3-Py H H NH-(CH2)38-OH H7-111 3-Py H Me NH-(CH2)38-OH H
            
表7(續)化合物編號 R1R2R3A2-B R8R97-112 3-Py H H N(Me)-(CH2)38-OH H7-113 3-Py H H NH-(CH2)3H 13-F7-114 3-Py H Me NH-(CH2)3H 13-F7-115 3-Py H H N(Me)-(CH2)3H 13-F7-116 3-Py H H NH-(CH2)3H 13-Cl7-117 3-Py H Me NH-(CH2)3H 13-Cl7-118 3-Py H H N(Me)-(CH2)3H 13-Cl7-119 3-Py H H NH-(CH2)3H 13-Me7-120 3-Py H Me NH-(CH2)3H 13-Me7-121 3-Py H H N(Me)-(CH2)3H 13-Me7-122 3-Py H H NH-(CH2)3H 13-OMe7-123 3-Py H Me NH-(CH2)3H 13-OMe7-124 3-Py H H N(Me)-(CH2)3H 13-OMe7-125 3-Py H H NH-CH(Me)CH2H H7-126 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2H H7-127 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2H H7-128 3-Py H H NH-CH(Me)CH28-F H7-129 3-Py H Me NH-CH(Me)CH28-F H7-130 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH28-F H7-131 3-Py H H NH-CH(Me)CH28-Cl H7-132 3-Py H Me NH-CH(Me)CH28-Cl H7-133 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH28-Cl H7-134 3-Py H H NH-CH(Me)CH28-Tfm H7-135 3-Py H Me NH-CH(Me)CH28-Tfm H7-136 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH28-Tfm H7-137 3-Py H H NH-CH(Me)CH2H 13-F7-138 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2H 13-F7-139 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2H 13-F
            
表7(續)化合物編號 R1R2R3A2-B R8R97-140 3-Py H H NH-CH(Me)CH2H 13-Cl7-141 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2H 13-Cl7-142 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2H 13-Cl7-143 3-Py H H NH-(CH2)4H H7-144 3-Py Me H NH-(CH2)4H H7-145 3-Py H Me NH-(CH2)4H H7-146 3-Py H H N(Me)-(CH2)4H H7-147 3-Py H H NH-(CH2)48-F H7-148 3-Py H H N(Me)-(CH2)48-F H7-149 3-Py H H NH-(CH2)48-Cl H7-150 3-Py H H N(Me)-(CH2)48-Cl H7-151 3-Py H H NH-(CH2)48-Me H7-152 3-Py H H NH-(CH2)48-OMe H7-153 3-Py H H NH-(CH2)4H 13-F7-154 3-Py H H NH-(CH2)4H 13-Cl7-155 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2H H7-156 3-Py H Me NH-CH2CH(Me)CH2H H7-157 3-Py H H N(Me)-CH2CH(Me)CH2H H7-158 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH28-F H7-159 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH28-Cl H7-160 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2H 13-F7-161 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2H 13-Cl7-162  3-Py  H  H  -  H  H7-163  2-Py  H  H  -  H  H7-164  4-Py  H  H  -  H  H7-165  2-Me-3-Py  H  H  -  H  H7-166  Dme-3-Py  H  H  -  H  H7-167  3-Py  Me  H  -  H  H
            
表7(續)化合物編號 R1R2R3A2-B R8R97-168  3-Py  H  Me  -  H  H7-169  3-Py  H  H  -  8-F  H7-170  2-Py  H  H  -  8-F  H7-171  4-Py  H  H  -  8-F  H7-172  3-Py  Me  H  -  8-F  H7-173  3-Py  H  Me  -  8-F  H7-174  3-Py  H  H  -  8-Cl  H7-175  2-Py  H  H  -  8-Cl  H7-176  4-Py  H  H  -  8-Cl  H7-177  3-Py  Me  H  -  8-Cl  H7-178  3-Py  H  Me  -  8-Cl  H7-179  3-Py  H  H  -  8-Br  H7-180  3-Py  H  H  -  8-Me  H7-181  3-Py  H  H  -  8-OMe  H7-182  3-Py  H  H  -  8-Tfm  H7-183  3-Py  H  H  -  8-OH  H7-184  3-Py  H  H  -  H  13-F7-185  3-Py  H  H  -  H  13-Cl
            
表8化合物編號 R1R2R3A2-B R98-1 3-Py H H NH-(CH2)2H8-2 2-Py H H NH-(CH2)2H8-3 4-Py H H NH-(CH2)2H8-4 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2H8-5 Dme-3-Py H H NH-(CH2)2H8-6 3-Py H H N(Me)-(CH2)2H8-7 2-Py H H N(Me)-(CH2)2H8-8 4-Py H H N(Me)-(CH2)2H8-9 3-Py Me H NH-(CH2)2H8-10 3-Py Me H N(Me)-(CH2)2H8-11 3-Py H H NH-(CH2)213-F8-12 3-Py H H N(Me)-(CH2)213-F8-13 3-Py H Me NH-(CH2)213-F8-14 3-Py H H NH-(CH2)213-Cl8-15 3-Py H Me NH-(CH2)213-Cl8-16 3-Py H H NH-(CH2)3H8-17 2-Py H H NH-(CH2)3H8-18 4-Py H H NH-(CH2)3H8-19 3-Py Me H NH-(CH2)3H8-20 3-Py H Me NH-(CH2)3H8-21 3-Py H H N(Me)-(CH2)3H8-22 3-Py H H NH-(CH2)313-F8-23 3-Py H Me NH-(CH2)313-F8-24 3-Py H H N(Me)-(CH2)313-F8-25 3-Py H H NH-(CH2)313-Cl8-26 3-Py H Me NH-(CH2)313-Cl8-27 3-Py H H N(Me)-(CH2)313-Cl8-28 3-Py H H NH-CH(Me)CH2H
            
表8(續)化合物編號 R1R2R3A2-B R98-29 3-Py H Me NH-CH(Me)CH2H8-30 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2H8-31 3-Py H H NH-CH(Me)CH213-F8-32 3-Py H H NH-CH(Me)CH213-Cl8-33 3-Py H H NH-(CH2)4H8-34 3-Py Me H NH-(CH2)4H8-35 3-Py H Me NH-(CH2)4H8-36 3-Py H H N(Me)-(CH2)4H8-37 3-Py H H NH-(CH2)413-F8-38 3-Py H H NH-(CH2)413-Cl8-39 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2H8-40 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH213-F8-41 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH213-Cl8-42 3-Py H H NH-(CH2)2H8-43 2-Py H H NH-(CH2)2H8-44 4-Py H H NH-(CH2)2H8-45 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2H8-46 Dme-3-Py H H NH-(CH2)2H8-47 3-Py Me H NH-(CH2)2H8-48 3-Py H H NH-(CH2)213-F8-49 3-Py H Me NH-(CH2)213-F8-50 3-Py H H NH-(CH2)213-Cl8-51 3-Py H Me NH-(CH2)213-Cl
            
表9化合物編號 R1R2R3A2-B R89-1 3-Py H H NH-(CH2)2H9-2 2-Py H H NH-(CH2)2H9-3 4-Py H H NH-(CH2)2H9-4 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)2H9-5 Dme-3-Py H H NH-(CH2)2H9-6 3-Py H H N(Me)-(CH2)2H9-7 2-Py H H N(Me)-(CH2)2H9-8 4-Py H H N(Me)-(CH2)2H9-9 3-Py H H N(Et)-(CH2)2H9-10 3-Py Me H NH-(CH2)2H9-11 3-Py Et H NH-(CH2)2H9-12 3-Py 3-Py H NH-(CH2)2H9-13 3-Py Me H N(Me)-(CH2)2H9-14 3-Py H Me N(Me)-(CH2)2H9-15 2-Py H Me N(Me)-(CH2)2H9-16 4-Py H Me N(Me)-(CH2)2H9-17 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2H9-18 Dme-3-Py H Me N(Me)-(CH2)2H9-19 3-Py H Et N(Me)-(CH2)2H9-20 3-Py H H NH-(CH2)28-F9-21 2-Py H H NH-(CH2)28-F9-22 4-Py H H NH-(CH2)28-F9-23 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)28-F9-24 Dme-3-Py H H NH-(CH2)28-F9-25 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-F9-26 2-Py H H N(Me)-(CH2)28-F9-27 4-Py H H N(Me)-(CH2)28-F9-28 3-Py H H N(Et)-(CH2)28-F
            
表9(續)化合物編號 R1R2R3A2-B R89-29 3-Py Me H NH-(CH2)28-F9-30 3-Py 3-Py H NH-(CH2)28-F9-31 3-Py Me H N(Me)-(CH2)28-F9-32 3-Py H Me N(Me)-(CH2)28-F9-33 2-Py H Me N(Me)-(CH2)28-F9-34 4-Py H Me N(Me)-(CH2)28-F9-35 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)28-F9-36 Dme-3-Py H Me N(Me)-(CH2)28-F9-37 3-Py H H NH-(CH2)28-Cl9-38 2-Py H H NH-(CH2)28-Cl9-39 4-Py H H NH-(CH2)28-Cl9-40 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)28-Cl9-41 Dme-3-Py H H NH-(CH2)28-Cl9-42 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-Cl9-43 2-Py H H N(Me)-(CH2)28-Cl9-44 4-Py H H N(Me)-(CH2)28-Cl9-45 3-Py H H N(Et)-(CH2)28-Cl9-46 3-Py Me H NH-(CH2)28-Cl9-47 3-Py 3-Py H NH-(CH2)28-Cl9-48 3-Py Me H N(Me)-(CH2)28-Cl9-49 3-Py H Me N(Me)-(CH2)28-Cl9-50 2-Py H Me N(Me)-(CH2)28-Cl9-51 4-Py H Me N(Me)-(CH2)28-Cl9-52 2-Me-3-Py H Me N(Me)-(CH2)28-Cl9-53 Dme-3-Py H Me N(Me)-(CH2)28-Cl9-54 3-Py H H NH-(CH2)28-Br9-55 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-Br9-56 3-Py H H NH-(CH2)28-Me
            
表9(續)化合物編號 R1R2R3A2-B R89-57 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-Me9-58 3-Py H H NH-(CH2)28-OMe9-59 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-OMe9-60 3-Py H H NH-(CH2)28-Tfm9-61 2-Py H H NH-(CH2)28-Tfm9-62 4-Py H H NH-(CH2)28-Tfm9-63 3-Py H Me NH-(CH2)28-Tfm9-64 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-Tfm9-65 3-Py H H NH-(CH2)28-OH9-66 3-Py H H N(Me)-(CH2)28-OH9-67 3-Py H H NH-(CH2)3H9-68 2-Me-3-Py H H NH-(CH2)3H9-69 Dme-3-Py H H NH-(CH2)3H9-70 2-Py H H NH-(CH2)3H9-71 4-Py H H NH-(CH2)3H9-72 3-Py Me H NH-(CH2)3H9-73 3-Py H Me NH-(CH2)3H9-74 3-Py H H N(Me)-(CH2)3H9-75 2-Me-3-Py H H N(Me)-(CH2)3H9-76 Dme-3-Py H H N(Me)-(CH2)3H9-77 2-Py H H N(Me)-(CH2)3H9-78 4-Py H H N(Me)-(CH2)3H9-79 3-Py H Me N(Me)-(CH2)3H9-80 3-Py H H NH-(CH2)38-F9-81 2-Py H H NH-(CH2)38-F9-82 4-Py H H NH-(CH2)38-F9-83 3-Py H Me NH-(CH2)38-F9-84 3-Py H H N(Me)-(CH2)38-F
            
表9(續)化合物編號 R1R2R3A2-B R89-85 3-Py H H NH-(CH2)38-Cl9-86 2-Py H H NH-(CH2)38-Cl9-87 4-Py H H NH-(CH2)38-Cl9-88 3-Py H Me NH-(CH2)38-Cl9-89 3-Py H H N(Me)-(CH2)38-Cl9-90 3-Py H H NH-(CH2)38-Me9-91 3-Py H Me NH-(CH2)38-Me9-92 3-Py H H N(Me)-(CH2)38-Me9-93 3-Py H H NH-(CH2)38-OMe9-94 3-Py H Me NH-(CH2)38-OMe9-95 3-Py H H N(Me)-(CH2)38-OMe9-96 3-Py H H NH-(CH2)38-Tfm9-97 3-Py H Me NH-(CH2)38-Tfm9-98 3-Py H H N(Me)-(CH2)38-Tfm9-99 3-Py H H NH-(CH2)38-OH9-100 3-Py H Me NH-(CH2)38-OH9-101 3-Py H H N(Me)-(CH2)38-OH9-102 3-Py H H NH-CH(Me)CH2H9-103 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH2H9-104 3-Py H H NH-CH(Me)CH28-F9-105 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH28-F9-106 3-Py H Me N(Me)-CH(Me)CH28-F9-107 3-Py H H NH-CH(Me)CH28-Cl9-108 3-Py H H N(Me)-CH(Me)CH28-Cl9-109 3-Py H Me N(Me)-CH(Me)CH28-Cl9-110 3-Py H H NH-CH(Me)CH28-Tfm9-111 3-Py H Me NH-CH(Me)CH28-Tfm9-112 3-Py H Me N(Me)-CH(Me)CH28-Tfm
            
表9(續)化合物編號 R1R2R3A2-B R89-113 3-Py H H NH-(CH2)4H9-114 3-Py Me H NH-(CH2)4H9-115 3-Py H Me NH-(CH2)4H9-116 3-Py H H N(Me)-(CH2)4H9-117 3-Py H H NH-(CH2)48-F9-118 3-Py H H N(Me)-(CH2)48-F9-119 3-Py H H NH-(CH2)48-Cl9-120 3-Py H H N(Me)-(CH2)48-Cl9-121 3-Py H H NH-(CH2)48-Me9-122 3-Py H H NH-(CH2)48-OMe9-123 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH2H9-124 3-Py H Me NH-CH2CH(Me)CH2H9-125 3-Py H H N(Me)-CH2CH(Me)CH2H9-126 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH28-F9-127 3-Py H H NH-CH2CH(Me)CH28-Cl9-128  3-Py  H  H  -  H9-129  2-Py  H  H  -  H9-130  4-Py  H  H  -  H9-131  2-Me-3-Py  H  H  -  H9-132  Dme-3-Py  H  H  -  H9-133  3-Py  Me  H  -  H9-134  3-Py  Et  H  -  H9-135  3-Py  3-Py  H  -  H9-136  3-Py  H  Me  -  H9-137  3-Py  H  Et  -  H9-138  3-Py  H  H  -  8-F9-139  2-Py  H  H  -  8-F9-140  4-Py  H  H  -  8-F
            
表9(續)化合物編號 R1R2R3A2-B R89-141  3-Py  Me  H  -  8-F9-142  3-Py  H  Me  -  8-F9-143  3-Py  H  H  -  8-Cl9-144  2-Py  H  H  -  8-Cl9-145  4-Py  H  H  -  8-Cl9-146  3-Py  Me  H  -  8-Cl9-147  3-Py  H  Me  -  8-Cl9-148  3-Py  H  H  -  8-Me9-149  3-Py  H  H  -  8-OMe9-150  3-Py  H  H  -  8-Tfm9-151  3-Py  H  Me  -  8-Tfm9-152  3-Py  H  H  -  8-OH
            
表10化合物編號 R1R2R3n B R8R910-1 3-Py H H 2 (CH2)2H H10-2 2-Py H H 2 (CH2)2H H10-3 4-Py H H 2 (CH2)2H H10-4 2-Me-3-Py H H 2 (CH2)2H H10-5 Dme-3-Py H H 2 (CH2)2H H10-6 3-Py Me H 2 (CH2)2H H10-7 3-Py H Me 2 (CH2)2H H10-8 3-Py H H 2 (CH2)28-F H10-9 2-Py H H 2 (CH2)28-F H10-10 4-Py H H 2 (CH2)28-F H10-11 3-Py Me H 2 (CH2)28-F H10-12 3-Py H Me 2 (CH2)28-F H10-13 3-Py H H 2 (CH2)27-F H10-14 3-Py H H 2 (CH2)28-Cl H10-15 3-Py Me H 2 (CH2)28-Cl H10-16 3-Py H Me 2 (CH2)28-Cl H10-17 3-Py H H 2 (CH2)28-Me H10-18 3-Py H H 2 (CH2)28-OMe H10-19 3-Py H H 2 (CH2)28-Tfm H10-20 3-Py H H 2 (CH2)28-OH H10-21 3-Py H H 2 (CH2)2H 13-F10-22 3-Py H Me 2 (CH2)2H 13-F10-23 3-Py H H 2 (CH2)2H 12-F10-24 3-Py H H 2 (CH2)2H 13-Cl10-25 3-Py H Me 2 (CH2)2H 13-Cl10-26 3-Py H H 2 (CH2)3H H10-27 2-Py H H 2 (CH2)3H H10-28 4-Py H H 2 (CH2)3H H
            
表10(續)化合物編號 R1R2R3n B R8R910-29 3-Py H Me 2 (CH2)3H H10-30 3-Py H H 2 (CH2)38-F H10-31 3-Py H Me 2 (CH2)38-F H10-32 3-Py H H 2 (CH2)38-Cl H10-33 3-Py H Me 2 (CH2)38-Cl H10-34 3-Py H H 2 (CH2)38-Tfm H10-35 3-Py H H 2 (CH2)3H 13-F10-36 3-Py H H 2 (CH2)3H 13-Cl10-37 3-Py H H 2 CH(Me)CH2H H10-38 3-Py H H 2 CH(Me)CH28-F H10-39 3-Py H H 2 CH(Me)CH28-Cl H10-40 3-Py H H 2 CH(Me)CH28-Tfm H10-41 3-Py H H 2 CH(Me)CH2H 13-F10-42 3-Py H H 2 CH(Me)CH2H 13-Cl10-43 3-Py H H 2 (CH2)4H H10-44 3-Py H H 2 (CH2)48-F H10-45 3-Py H H 2 (CH2)48-Cl H10-46 3-Py H H 2 (CH2)4H 13-F10-47 3-Py H H 2 (CH2)4H 13-Cl10-48 3-Py H H 2 CH2CH(Me)CH2H H10-49 3-Py H H 3 (CH2)2H H10-50 2-Py H H 3 (CH2)2H H10-51 4-Py H H 3 (CH2)2H H10-52 2-Me-3-Py H H 3 (CH2)2H H10-53 Dme-3-Py H H 3 (CH2)2H H10-54 3-Py Me H 3 (CH2)2H H10-55 3-Py H Me 3 (CH2)2H H10-56 3-Py H H 3 (CH2)28-F H
            
表10(續)化合物編號 R1R2R3n B R8R910-57 3-Py H H 3 (CH2)28-Cl H10-58 3-Py H H 3 (CH2)28-Me H10-59 3-Py H H 3 (CH2)28-OMe H10-60 3-Py H H 3 (CH2)28-Tfm H10-61 3-Py H H 3 (CH2)28-OH H10-62 3-Py H H 3 (CH2)2H 13-F10-63 3-Py H H 3 (CH2)2H 13-Cl10-64 3-Py H H 3 (CH2)3H H10-65 2-Py H H 3 (CH2)3H H10-66 4-Py H H 3 (CH2)3H H10-67 3-Py H H 3 (CH2)38-F H10-68 3-Py H H 3 (CH2)38-Cl H10-69 3-Py H H 3 (CH2)38-Tfm H10-70 3-Py H H 3 (CH2)3H 13-F10-71 3-Py H H 3 (CH2)3H 13-Cl10-72 3-Py H H 3 CH(Me)CH2H H10-73 3-Py H H 3 (CH2)4H H10-74 3-Py H H 3 (CH2)48-F H10-75 3-Py H H 3 (CH2)48-Cl H10-76 3-Py H H 3 (CH2)4H 13-F10-77 3-Py H H 3 (CH2)4H 13-Cl10-78 3-Py H H 3 CH2CH(Me)CH2H H
            
表11化合物編號 R1R2R3n B R911-1 3-Py H H 2 (CH2)2H11-2 2-Py H H 2 (CH2)2H11-3 4-Py H H 2 (CH2)2H11-4 2-Me-3-Py H H 2 (CH2)2H11-5 Dme-3-Py H H 2 (CH2)2H11-6 3-Py Me H 2 (CH2)2H11-7 3-Py H Me 2 (CH2)2H11-8 3-Py H H 2 (CH2)213-F11-9 3-Py H H 2 (CH2)212-F11-10 3-Py H H 2 (CH2)213-Cl11-11 3-Py H H 2 (CH2)3H11-12 2-Py H H 2 (CH2)3H11-13 4-Py H H 2 (CH2)3H11-14 3-Py H H 2 (CH2)313-F11-15 3-Py H H 2 (CH2)313-Cl11-16 3-Py H H 2 CH(Me)CH2H11-17 3-Py H H 2 (CH2)4H11-18 3-Py H H 2 (CH2)413-F11-19 3-Py H H 2 (CH2)413-Cl11-20 3-Py H H 2 CH2CH(Me)CH2H11-21 3-Py H H 3 (CH2)2H11-22 2-Py H H 3 (CH2)2H11-23 4-Py H H 3 (CH2)2H11-24 2-Me-3-Py H H 3 (CH2)2H11-25 Dme-3-Py H H 3 (CH2)2H11-26 3-Py H H 3 (CH2)213-Cl11-27 3-Py H H 3 (CH2)3H11-28 2-Py H H 3 (CH2)3H
            
表11(續)化合物編號 R1R2R3n B R911-29 4-Py H H 3 (CH2)3H11-30 3-Py H H 3 (CH2)313-F11-31 3-Py H H 3 (CH2)313-Cl11-32 3-Py H H 3 CH(Me)CH2H11-33 3-Py H H 3 (CH2)4H11-34 3-Py H H 3 (CH2)413-F11-35 3-Py H H 3 (CH2)413-Cl11-36 3-Py H H 3 CH2CH(Me)CH2H
            
表12化合物編號 R1R2R3n B R812-1 3-Py H H 2 (CH2)2H12-2 2-Py H H 2 (CH2)2H12-3 4-Py H H 2 (CH2)2H12-4 2-Me-3-Py H H 2 (CH2)2H12-5 Dme-3-Py H H 2 (CH2)2H12-6 3-Py Me H 2 (CH2)2H12-7 3-Py H Me 2 (CH2)2H12-8 3-Py H H 2 (CH2)28-F12-9 2-Py H H 2 (CH2)28-F12-10 4-Py H H 2 (CH2)28-F12-11 3-Py Me H 2 (CH2)28-F12-12 3-Py H Me 2 (CH2)28-F12-13 3-Py H H 2 (CH2)27-F12-14 3-Py H H 2 (CH2)28-Cl12-15 3-Py Me H 2 (CH2)28-Cl12-16 3-Py H Me 2 (CH2)28-Cl12-17 3-Py H H 2 (CH2)28-Me12-18 3-Py H H 2 (CH2)28-OMe12-19 3-Py H H 2 (CH2)28-Tfm12-20 3-Py H H 2 (CH2)28-OH12-21 3-Py H H 2 (CH2)3H12-22 2-Py H H 2 (CH2)3H12-23 4-Py H H 2 (CH2)3H12-24 3-Py H Me 2 (CH2)3H12-25 3-Py H H 2 (CH2)38-F12-26 3-Py H H 2 (CH2)38-Cl12-27 3-Py H H 2 (CH2)38-Tfm12-28 3-Py H H 2 CH(Me)CH2H
            
表12(續)化合物編號 R1R2R3n B R812-29 3-Py H H 2 (CH2)4H12-30 3-Py H H 2 (CH2)48-F12-31 3-Py H H 2 (CH2)48-Cl12-32 3-Py H H 2 CH2CH(Me)CH2H12-33 3-Py H H 3 (CH2)2H12-34 2-Py H H 3 (CH2)2H12-35 4-Py H H 3 (CH2)2H12-36 2-Me-3-Py H H 3 (CH2)2H12-37 Dme-3-Py H H 3 (CH2)2H12-38 3-Py H H 3 (CH2)28-F12-39 3-Py H H 3 (CH2)28-Cl12-40 3-Py H H 3 (CH2)28-Me12-41 3-Py H H 3 (CH2)28-OMe12-42 3-Py H H 3 (CH2)28-Tfm12-43 3-Py H H 3 (CH2)28-OH12-44 3-Py H H 3 (CH2)3H12-45 2-Py H H 3 (CH2)3H12-46 4-Py H H 3 (CH2)3H12-47 3-Py H H 3 (CH2)38-F12-48 3-Py H H 3 (CH2)38-Cl12-49 3-Py H H 3 (CH2)38-Tfm12-50 3-Py H H 3 CH(Me)CH2H12-51 3-Py H H 3 (CH2)4H12-52 3-Py H H 3 (CH2)48-F12-53 3-Py H H 3 (CH2)48-Cl12-54 3-Py H H 3 CH2CH(Me)CH2H
            
上面所列的化合物中，優選的化合物是No.:1-1,1-2,1-3,1-6,1-12,1-17,1-23,1-24,1-25,1-26,1-27,1-28,1-32,1-33,1-34,1-36,1-37,1-46,1-47,1-48,1-73,1-74,1-76,2-1,2-2,2-4,2-15,2-17,2-19,2-20,2-21,2-23,2-26,2-27,2-28,2-33,2-34,2-35,2-56,2-57,2-61,3-1,3-10,3-23,3-25,3-27,3-29,3-31,3-42,3-43,3-49,3-52,3-54,3-56,3-60,3-70,3-71,3-73,4-9,4-14,4-21,4-23,4-26,4-28,4-35,4-36,4-51,4-56,4-59,4-60,5-1,5-2,5-3,5-15,5-17,5-19,5-20,5-21,5-23,5-24,5-26,5-27,5-28,5-33,5-34,5-56,5-57,5-60,5-61,6-1,6-2,6-3,6-5,6-13,6-24,6-26,6-28,6-29,6-42,7-1,7-6,7-9,7-14,7-20,7-25,7-28,7-32,7-37,7-42,7-45,7-54,7-56,7-57,7-58,7-65,7-67,7-69,7-71,7-72,7-75,7-76,7-77,7-78,7-84,7-85,7-91,7-94,7-95,7-96,7-100,7-101,7-104,7-107,7-110,7-112,7-113,7-116,7-118,7-119,7-122,7-124,7-125,7-143,7-146,7-147,7-149,7-151,7-152,7-153,7-154,7-162,7-169,7-174,7-180,7-181,7-184,8-1,8-6,8-11,8-12,8-14,8-16,8-21,8-22,8-24,8-25,8-27,8-28,8-33,8-42,8-48,9-1,9-6,9-9,9-20,9-25,9-28,9-37,9-42,9-45,9-54,9-56,9-57,9-58,9-59,9-60,9-65,9-67,9-74,9-80,9-83,9-84,9-85,9-89,9-90,9-92,9-93,9-95,9-96,9-99,9-102,9-113,9-117,9-119,9-121,9-122,9-128,9-138,9-143,9-148,9-149,10-1,10-8,10-13,10-14,10-17,10-18,10-19,10-20,10-21,10-23,10-24,10-26,10-30,10-32,10-35,10-36,10-43,10-44,10-45,10-46,10-47,10-49,10-56,10-57,10-58,10-62,10-64,10-67,10-68,10-70,10-73,10-74,10-76,11-1,11-8,11-9,11-10,11-11,11-14,11-15,11-17,11-18,11-21,11-27,11-29,11-33,12-1,12-8,12-13,12-14,12-17,12-18,12-19,12-20,12-21,12-25,12-28,12-29,12-30,12-38,12-44,12-47,12-50,12-51 and 12-52.
            
所列化合物中，較優選的具體化合物是No.:1-1,1-2,1-17,1-23,1-24,1-25,1-26,1-28,1-32,1-33,1-34,1-36,1-46,1-47,1-48,1-76,
            
2-1,2-2,2-19,2-20,2-21,2-23,2-28,2-56,2-57,2-61,3-1,3-23,3-25,3-29,3-42,3-43,3-70,3-71,3-73,4-21,4-23,4-26,4-28,4-35,4-36,4-56,4-59,4-60,5-1,5-17,5-19,5-20,5-23,5-26,5-28,5-33,5-34,5-56,5-61,6-1,6-2,6-3,6-13,6-26,6-28,6-29,6-42,7-1,7-6,7-9,7-14,7-20,7-25,7-28,7-37,7-42,7-56,7-57,7-58,7-69,7-71,7-76,7-77,7-78,7-84,7-85,7-91,7-95,7-96,7-101,7-104,7-107,7-110,7-113,7-116,7-118,7-119,7-122,7-143,7-146,7-147,7-153,7-162,7-169,7-174,8-1,8-6,8-16,8-21,8-33,8-42,9-1,9-6,9-67,9-74,9-102,9-113,9-128,10-1,10-8,10-14,10-17,10-18,10-20,10-26,10-30,10-32,10-43,10-44,10-45,10-49,10-56,10-57,10-67,10-68,10-73,10-74,11-1,11-11,11-17,11-21,11-27,11-29,11-33,12-1,12-21,12-29,12-30,12-44,12-50 and 12-51.
            
更為優選的具體化合物是No.:1-1,1-2,1-17,1-24,1-25,1-34,1-36,1-46,1-47,1-76,2-1,2-19,2-20,2-28,2-56,2-61,3-1,3-23,3-25,3-29,3-42,3-71,3-73,4-21,4-23,4-35,4-56,4-59,4-60,5-1,5-17,5-20,5-28,5-33,5-56,5-61,6-1,6-2,6-29,6-42,7-1,7-6,7-14,7-20,7-25,7-37,7-42,7-56,7-78,7-85,7-91,7-95,7-104,7-110,7-142,7-143,7-162,7-169,7-174,8-1,8-16,8-42,9-1,9-6,9-67,9-113,9-128,10-1,10-8,10-18,10-26,10-30,10-43,10-49,10-56,10-73,11-1,11-11,11-17,12-1,12-21,12-29,12-44 and 12-51.
            
其中，最優選的化合物是1-1.N-甲基-N-[3-[N-[2-雙(4-氟苯基)-甲氧基乙基]-N-甲氨基]丙基]-2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4-羧酰胺;
            
1-24.N-甲基-N-[3-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲氨基]丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;
            
1-25.N-甲基-N-[2-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲氨基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;
            
3-1.1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧基乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;
            
3-23.1-[2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪;
            
3-25.1-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪;
            
3-29.1-[2-[α-(4-甲基苯基)芐氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;
            
3-42.1-[2-(α-環己基芐氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;
            
3-71.1-[2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;
            
3-73.1-[2-[α-(4-氯苯基)芐氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;
            
4-21.1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪;
            
4-23.1-[2-[1，1-雙(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基]噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪;
            
4-56.1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;
            
4-59.1-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;
            
4-60.1-[2-[1，1-雙(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;
            
6-1.1-[2-[4-(二苯基亞甲基)-1-哌啶基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;
            
7-1.N-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;
            
7-6.N-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-N-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;
            
7-20.N-[2-(8氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;
            
7-37.N-[2-(8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;
            
7-78.N-[3-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;
            
7-143.N-[4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;
            
7-162.2-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因;
            
8-1.N-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;
            
9-1.N-[2-[1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;
            
10-1.1-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;
            
及這些化合物的鹽。
            
本發明化合物可以通過用于制備這類化合物的已知方法制備。例如，通常它們可以通過式(Ⅻ)的羧酸化合物或其活性衍生物 
            
(其中R1、R2和R3如上所定義)，與式(ⅩⅢ)的胺化合物反應來制備，
            
(其中R4如上所定義)。
            
式(Ⅻ)的羧酸本身與式(ⅩⅢ)的胺衍生物的反應可以在堿存在或不存在下進行;而且該反應優選在惰性溶劑和縮合劑的存在下進行。
            
對所用縮合劑的性質沒有特別的限制，常用于這類反應中的任何這類試劑同樣可用于該反應中，只要它能由羧酸和胺形成酰胺鍵。優選的實例包括二環己基碳化二亞胺(DCC)，二乙基氰基膦酸酯(DEPC)、羰基二咪唑、二苯基磷酰疊氮(DPPA)、二環己基碳化二亞胺加1-羥基苯并三唑、二乙基偶氮二羧酸酯加三苯基膦、較優選二環己基碳化二亞胺加1-羥基苯并三唑或二乙基氰基膦酸酯。
            
當使用堿時，對其性質同樣沒有特別的限制，只要它對分子的其它部分無不利影響。適宜的堿的實例包括有機胺，如三甲胺、三乙胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉和4-二甲氨基吡啶，最優選三乙胺或N-甲基嗎啉。
            
該反應通常且優選在惰性溶劑存在下進行，溶劑的性質并不重要，只要它對該反應無不利影響，并且至少在一定程度上能溶解試劑。適宜的溶劑的實例包括芳烴，如苯、甲苯和二甲苯;鹵代烴，特別是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿;酯，如乙酸乙酯和乙酸丙酯;醚，如乙醚、四氫呋喃和二惡烷;酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺;腈，如乙腈。其中優選醚(特別是四氫呋喃)、鹵代烴(特別是二氯甲烷)、酰胺(特別是二甲基甲酰胺)和酯(特別是乙酸乙酯)。
            
該反應可在很寬的溫度范圍內進行，精確選擇反應溫度對本發明來說并非關鍵，通常該反應適于在-10℃至50℃(較優選0℃至30℃)的溫度下進行，反應所需時間同樣可以大范圍內改變，這取決于許多因素，主要是反應溫度和試劑的性質。然而，在大多數情況下，通常30分鐘至24小時的時間就足夠了。
            
正如本領域中對這類反應所已知的那樣，除了使用式(Ⅻ)羧酸本身，活性衍生物也可以用于該反應。羧酸活性衍生物的實例包括酰基鹵，如酰基氯和酰基溴;酰基疊氮;與1-羥基苯并三唑，N-羥基琥珀酰亞胺等形成的活性酯;式(Ⅻ)羧酸的酸酐;與碳酸單烷基酯(其中烷基具有1至4個碳原子)如碳酸單甲酯、碳酸單乙酯或碳酸單異丁基酯形成的混合酸酐，或與碳酸單芳基酯如碳酸單苯基酯或碳酸單苯基酯(特別是碳酸單對甲苯基酯)形成的混合酸酐，其中優選與碳酸烷基酯形成的混合酸酐。
            
羧酸的活性衍生物如酰基鹵和酸酐可以通過常規方法制備，例如，使式(Ⅻ)的羧酸與鹵化劑(如亞硫酰氯或亞硫酰溴)反應，與所需羧酸的酰基氯或酰基溴反應，或與氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁基酯、氯甲酸苯基酯或氯甲酸甲苯基酯反應。該反應通常且優選在惰性溶劑(如二氯甲烷、苯或四氫呋喃)中在適宜的溫度如20℃至100℃下進行所需的時間，一般為1至20小時，如果需要，該反應可以在堿(如吡啶、三乙胺和二甲基苯胺)的存在下進行。
            
活性衍生物如酰基疊氮和活性酯的制備是通過式(Ⅻ)的羧酸與疊氮化劑或酯化劑(例如疊氮化氫、1-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺)反應;所用的反應條件優選與式(Ⅻ)羧酸和式(ⅩⅢ)胺之間的反應所用的反應條件相同。
            
式(Ⅻ)羧酸的活性衍生物與式(ⅩⅢ)胺之間的反應通常且優選在惰性溶劑中進行，溶劑的性質并不是關鍵，只要它對該反應無不利影響并至少在一定程度上能溶解試劑。適宜溶劑的實例包括鹵代烴，特別是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿;醚，如乙醚、四氫呋喃和二惡烷;酯，如乙酸乙酯;芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯。其中優選芳香烴和醚，如四氫呋喃。
            
此外，式(ⅩⅢ)化合物的用量可以大大過量，并且也可以用作溶劑。
            
該反應可在很寬的溫度范圍內進行，所選擇的精確的反應溫度對本發明來說并非關鍵。通常該反應適于在-10℃至50℃(較優選0℃至25℃)的溫度下進行。反應所需時間同樣可以大大地改變，這取決于許多因素，主要是反應溫度和試劑的性質。然而，在大多數情況下，通常5分鐘至20小時的時間(較優選30分鐘至10小時)就足夠了。
            
該反應所需產物可以按照常用的方法從反應混合物中分離出來。例如，一種適宜的分離方法包括適當中和反應混合物;然后從反應混合物蒸出溶劑。如果需要，在從反應混合物蒸出溶劑之后，可將殘余物倒入水中，所得混合物用水不溶性有機溶劑萃取。然后通過蒸發(任選地在減壓下)從萃取液中除去溶劑，得到所需化合物。若需要，所得化合物可以通過常用的方法進一步純化，如重結晶、再沉淀或各種色譜方法，主要是柱色譜法。
            
R3代表烷基的式(Ⅰ)化合物的制備是通過將R3代表氫原子的相應的式(Ⅰ)化合物酰化，得到R3被酰基取代的化合物，然后還原該酰基得到相應的烷基。第一步酰化反應可以按照已知方法(例如，J.Org.chem.27，4058(1962)中描述的方法，該文獻在此引入作為參考)通過使起始原料甲酰化來進行，或者在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中在適當的溫度下(例如約室溫)并在堿(例如三乙胺或吡啶)存在下，使起始原料與具有2至4個碳原子的脂肪酰基鹵(例如乙酰氯、丙酰氯或丁酰氯)反應適當的一段時間例如(30分鐘至2小時)，得到酰基化合物。然后該酰基化合物可與還原劑(例如鋁氫化物，如氫化鋁鋰)反應，該反應在惰性溶劑(例如醚，如乙醚或四氫呋喃)中在適當的溫度下(例如-10℃至80℃)進行適當的一段時間，例如30分鐘至5小時。
            
式(Ⅻ)的起始化合物是已知的，或者可以通過已知方法(例如在法國專利2267089和日本未審的專利公開2-179中所述的方法)或通過類似方法而很容易地加以制備。R3代表烷基的式(Ⅻ)化合物可以很容易地由R3代表氫原子的相應化合物制備，該制備反應類似于上述將R3代表氫原子的式(Ⅰ)化合物轉化為R3代表烷基的相應化合物的反應。
            
式(ⅩⅢ)的起始化合物是已知的，或者可以通過已知方法(例如在Chem.Pharm.Bull.，37，100(1989)或J.Med.Chem.，32，583(1989)中描述的方法)例如下面反應圖解A和B中所示方法或通過類似方法而很容易地加以制備。
            
反應圖解A  
            
反應圖解B 
            
在上面的通式中，R10、B和n如上所定義;X代表鹵原子(優選氯、溴或碘原子)，R12代表式(ⅪⅩ)、(ⅩⅩ)或(ⅩⅪ)的基團 
            
在上面的通式中，R8和R9如上所定義。
            
在反應圖解A中，相應于式(ⅩⅢ)化合物的其中A2代表式N(R10)-B基團(其中R10和B如上所定義)的式(ⅩⅢa)化合物的制備按兩步進行。
            
在步驟A1中，通過使式(ⅩⅣ)化合物與式(ⅩⅤ)化合物反應來制備式(ⅩⅥ)化合物。該反應通常且優選在惰性溶劑中在堿存在下進行。
            
對所用堿的性質沒有特別的限制，任何常用于這類反應中的堿均可用于該反應中。優選的實例包括堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀;堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。其中優選碳酸鈉或碳酸鉀。
            
該反應通常且優選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特殊限制，只要它對該反應或對所涉及的試劑無不利影響，并且至少在一定程度上能夠溶解試劑。適宜溶劑的實例包括酮，如丙酮、甲乙酮和甲基異丁基酮;酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺。其中優選酮，特別是甲基異丁基酮。
            
該反應可在很寬的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發明來說并非關鍵。通常該反應適于在-10℃至120℃的溫度下進行。反應所需時間同樣可以大大地改變，這取決于許多因素，主要是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。然而，如果反應在上述優選條件下進行，通常30分鐘至24小時的時間就足夠了。
            
如果需要，該反應也可在催化量的堿金屬碘化物如碘化鈉或碘化鉀的存在下進行。
            
在該反應圖解的步驟A2中，通過式(ⅩⅥ)化合物與胺反應制備式(ⅩⅢa)化合物，式(ⅩⅥ)化合物可以按照步驟A1中描述的方法制備，如果需要，接著將氨基烷基化。可用于該反應中的胺的實例包括肼和丁胺。
            
該反應通常且優選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特殊限制，只要它對該反應或對所涉及的試劑無不利影響，并且至少在一定程度上能夠溶解試劑。適宜溶劑的實例包括醇，如甲醇、乙醇和丙醇。
            
該反應可在很寬的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發明來說并非關鍵。通常該反應適于在-10℃至90℃的溫度下進行。反應所需時間同樣可以大大地改變，這取決于許多因素，主要是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。然而，如果反應在上述優選條件下進行，通常30分鐘至24小時的時間就足夠了。
            
按照與式(Ⅰ)化合物的制備中R3的烷基化相同的方法進行任意的烷基化反應，即使式(ⅩⅢa)化合物(其中R10代表氫原子)與酰化劑反應，再與還原劑反應。
            
在反應圖解B中，制備相應于式(ⅩⅢ)化合物的式(ⅩⅢb)化合物，其中A代表哌嗪或高哌嗪基。
            
在該反應中，使式(ⅩⅦ)化合物與式(ⅩⅧ)化合物反應得到式(ⅩⅢb)化合物，該反應通常且優選在惰性溶劑中在堿存在下進行。
            
對于所用堿的性質沒有特殊限制，任何常用于這類反應的堿都可用于該反應。優選實例包括有機胺，如三乙胺或吡啶;此外，可以使用過量的式(ⅩⅧ)化合物，并將其用作堿。
            
該反應通常且優選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質沒有特殊限制，只要它對該反應或對所涉及的試劑無不利影響，并且至少在一定程度上能夠溶解試劑。適宜溶劑的實例包括芳香烴，如苯、甲苯和二甲苯。
            
該反應可以在很寬的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對本發明來說并非關鍵。通常反應適宜在20℃至130℃的溫度下進行。反應所需時間也可以大大地改變，這取決于許多因素，主要是反應溫度和所用試劑及溶劑的性質。然而，如果反應在上述優選條件下進行，通常30分鐘至24小時的時間就足夠了。
            
每步反應所需產物可以按照常用的方法從反應混合物中分離出來。例如，一種適宜的分離方法包括適當中和反應混合物;然后從反應混合物中蒸出溶劑。如果需要，在從反應混合物中蒸出溶劑之后，可將殘余物倒入水中，所得混合物用水不溶性有機溶劑萃取。然后通過從萃取液中蒸發溶劑，得到所需化合物。若需要，所得化合物可以通過常用的方法進一步純化，如重結晶、再沉淀或各種色譜方法，主要是柱色譜法。
            
本發明的吡啶基噻唑烷羧酸酰胺衍生物具有很好的抗過敏和止喘活性。此外，由于它們是由PAF引起的炎癥表現的拮抗劑，因此它們能抑制嗜曙紅細胞聚集。本發明化合物不僅能有效地治療早期過敏反應，而且能有效地治療遲發性過敏反應。因此，它們被用作治療或預防過敏性疾病和哮喘的治療劑。
            
因此，本發明化合物可用于治療和預防上述疾病，為此目的，它們可被配制成本領域已知的常用藥物制劑。化合物可被口服給藥，例如以片劑、膠襄、粒劑、粉劑，糖漿劑，及其他已知形式，可以腸胃外給藥，例如通過注射液、栓劑，或通過其他方法，如補片、吸入劑或眼藥水。
            
這些藥物制劑可以通過常用方法來制備，而且可以含有常用于這一領域的已知助劑，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、穩定劑、矯味劑，等等，這取決于預期的用途和制劑的形式。劑量取決于病人的病情、年齡和體重，以及待治療疾病的性質和嚴重程度，但是，在給成年病人口服給藥的情況下，通常建議總日劑量為10mg至1000mg，較優選10mg至500mg，該劑量可以單次劑量或以均分劑量給藥，例如每日1至3次。
            
生物活性本發明化合物的生物活性由下列試驗說明。在這些試驗中，本發明化合物通過后面說明其制備的實施例的編號來表示。
            
試驗1對鼠的被動皮膚過敏反應(PCA)的抑制作用按照Mota法[I.Mota，Immunology，7，681-699(1964)]制備抗蛋白蛋白的鼠的抗血清(256倍PCA滴度)，并且生理鹽水稀釋4倍。用雄性SD鼠(5周齡)作分組試驗動物，每組包括4只動物。在鼠的背部通過真皮內注射0.05ml稀釋的抗血清溶液使鼠至敏。注射48小時后，給已被禁食1天的鼠口服在0.5%W/V黃蓍膠水溶液中的試驗化合物的懸浮液，60分鐘以后，在鼠的尾側靜脈給其注射每公斤體重5ml的含有0.4%W/V蛋白蛋白和1.0%W/VC伊文思藍的生理鹽水。該注射完成30分鐘后，用二氧化碳將鼠處死，根據Harada法〔(Harada等人，J.Pharm.Pharmac.，23，218-219(1971)]測定在鼠背真皮部位滲出的伊文思藍。
            
由用試驗化合物處理的試驗組得到的結果與未給試驗化合物的對照組中滲出染料的平均量相比較，從而評估測定出抑制率。
            
抑制率按下面公式計算。抑制率(%)＝(1-B/A)×100A對照組中滲出染料的量  B試驗組中滲出染料的量結果列于表13中。
            
表13化合物的  鹽  劑量  抑制率實施例號  (P.O.,mg/kg)  (%)1  鹽酸鹽  6.4  335  鹽酸鹽  6.4  426  鹽酸鹽  6.4  4516  鹽酸鹽  6.4  6217  鹽酸鹽  6.4  7325  鹽酸鹽  6.4  55
            
試驗2在體外對PAF誘導的血小板凝集的抑制作用通過對兔的心臟穿刺得到血樣，每個樣品的1份(體積)立即與0.1份3.8%W/V檸檬酸鈉水溶液混合。在室溫下通過以150XG的速度離心樣品15分鐘制備富含血小板血漿(PRP)級分，然后通過在1000XG的速度下進一步離心15分鐘制備去血小板血漿(PPP)級分。通過加入適量的PPP級分將PRP中血小板數目調整到每μl 6×105個。按照Born等人報道的方法[G.V.R.Born等人J.Physiol.62，67-68(1962)]，在6通道聚集度計(Hemetracer，NKB，日本，東京)中比濁法測定血小板凝集。將PRP等分試樣(272μl)用3μl試驗化合物的二甲亞砜溶液預培養1分鐘，然后在37℃攪拌下用1-C16∶0PAF(最終濃度10-8-3×10-8M)激發。監測光傳導的變化5分鐘。同時試驗載體(二甲基亞砜)對照樣，根據最大凝集數評估試驗化合物的抑制效果。通過最小二乘法計算IC50值。
            
結果列于下面表14中。
            
表14化合物的  鹽  血小板凝集抑制實施例號 IC50(g/ml)1 鹽酸鹽 6.3×10-84 鹽酸鹽 8.5×10-86 鹽酸鹽 5.5×10-87 鹽酸鹽 9.5×10-89 鹽酸鹽 2.8×10-711 鹽酸鹽 7.2×10-812 鹽酸鹽 1.9×10-713 鹽酸鹽 2.2×10-714 草酸鹽 1.4×10-7試驗3PAF受體結合的抑制作用從兔心臟采集血試樣。每個試樣的1份(體積)立即與1/9份0.077M乙二胺四乙酸二鈉溶液混合。在進行與試驗2中描述的相同步驟以后，得到沉淀的血小板試樣。洗滌血小板試樣。為了破壞細胞在重復凍結和解凍以后，將其放在由0.25M和1.5M蔗糖溶液組成的雙層的上面。在4℃以63，500XG的速度離心分離2小時，收集由0.25M和1.5M蔗糖溶液之間的介面得到的組分，它被認為是PAF受體膜組分。受體結合試驗按照與Hwang等人報道的方法類似的方法進行[San-Bao Hwang et al.J.Biol.Chem.260，15639-15645(1985)]。用Wattman GF/C濾器測定3H-PAF特異性結合。試驗化合物被溶于二甲亞砜中，用含有0.5%牛血清蛋白的緩沖溶液將其稀釋100倍。為了進行受體結合試驗，將9份(體積)溶液與1份上面制備的試驗化合物溶液混合。特異性結合的抑制百分數對試驗化合物濃度的對數作圖，由連接所有坐標點的直線計算50%抑制濃度(IC50)。
            
結果列于表15中。
            
表15實施例號的  鹽  受體結合抑制化合物 IC50(g/ml)4 鹽酸鹽 2.7×10-86 鹽酸鹽 2.1×10-87 游離堿 2.5×10-89 鹽酸鹽 2.1×10-711 鹽酸鹽 2.2×10-712 鹽酸鹽 2.1×10-713 鹽酸鹽 1.4×10-714 草酸鹽 0.1×10-7試驗4
            
對PAF引起的鼠皮內反應的抑制作用用雄性SD鼠(5周齡)作分組試驗動物，每組有4只動物。給每只鼠口服試驗化合物在0.5%(W/V)黃蓍膠水溶液中的懸浮液。給藥后60分鐘，將含有1.0%(W/V)伊文斯蘭的生理鹽水注入尾靜脈，劑量為5ml/kg體重。注射后馬上將0.05ml含有2μg/mlPAF的溶液經真皮內注入鼠的背部，以引起皮膚反應。30分鐘后，用二氧化碳將鼠處死，滲入背皮中的伊文斯蘭的量用Harada等人的方法測定[J.Pharm.Pharmac.，23，218-219(1971)]。通過比較用試驗化合物處理的動物組中與未施用試驗化合物的對照組中已滲入的著色劑的平均量來計算化合物的抑制率。
            
抑制率根據下列公式計算抑制率(%)＝(1-B/A)×100式中A滲入對照組中著色劑的量B滲入給試驗化合物組中的著色劑的量結果列于表16中。
            
表16實施例號的  鹽劑量  抑制率化合物  (P.O.,mg/kg)  (%)1  鹽酸鹽  6.4  574  鹽酸鹽  6.4  647  鹽酸鹽  6.4  7014  鹽酸鹽  6.4  4716  鹽酸鹽  6.4  62本發明用下列非限制性實施例進一步說明。在這些實施例中使用的一些原料的制備由后面的制備例說明。
            
實施例1(4R)-N-甲基-N-[2-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲基氨基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其鹽酸鹽將500mg(2.4mmole)(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，710mg(2.4mmole)-N-(2-(二苯基甲氧基)乙基]-N-甲基-N’-甲基乙二胺(按制備例2中描述的方法制備的)，490mg(2.4mmole)二環己基碳化二亞胺，320mg(2.4mmole)1-羥基苯并三唑和10ml二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌一夜。攪拌結束后反應混合物用乙酸乙酯稀釋，濾出不溶物。濾液用水洗滌，然后通過減壓蒸餾除去溶劑。剩余物通過硅膠柱進行色譜分離，用20∶1(體積)氯仿和甲醇的混合物作洗脫液，得到540mg油狀標題化合物，產率60%。
            
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13280，2980，2830，1640，1400。
            
質譜，m/z(%);
            
490(M+，5)，254(34)，167(100)。
            
然后將得到的油狀物溶于乙酸乙酯中，向其中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液。經過濾收集沉淀的結晶，以定量產率。得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點64-67℃。
            
實施例2(4R)-N-甲基-N-[3-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲基氨基]丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和N-[2-(二苯基甲氧基)乙基]-N-甲基-N'-甲基丙二胺(用制備例1中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率42%。
            
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13280，2930，1640，1400。
            
質譜，m/z(%);503(M+，4) 307(63)，167(100)。
            
按照與實施例1第二步中描述的相似的方法以定量產率得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點80-83℃。
            
實施例3(4R)-N-甲基-N-[3-[N-(2-二(4-氟苯基)甲氧基乙基)-N-甲氨基]丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺按照與實施例1中描述的相同的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和N-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-N-甲基-N'-甲基丙二胺(用制備例3中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率52%。
            
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13180，2930，1640，1505，1400。
            
質譜，m/z(%);540(M+，6)，307(50)，203(100)。
            
實施例4(4R)-1-[2-[α-(4-氯苯基)芐氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽將500mg(2.4mmole)(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，800mg(2.4mmole)1-[2-[α-(4-氯苯基)芐氧基]乙基]哌嗪(用制備例4中描述的方法制備的)，490mg(2.4mmole)二環己基碳化二亞胺，320mg(2.4mmole)1-羥基苯并三唑和10ml二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌一夜。攪拌結束后反應混合物用乙酸乙酯稀釋，濾出不溶物。濾液用水洗滌，然后通過減壓蒸餾除去溶劑。得到的剩余物通過硅膠柱進行色譜分離，用10∶1(體積)的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脫液，得到1.1g油狀標題化合物，產率85%。
            
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13280，2980，1640，1415。
            
質譜，m/z(%);522(M+，4)，201(69)，168(100)。
            
將得到的油狀物溶于乙酸乙酯中，向得到的溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液。經過濾收集沉淀的結晶，以定量產率得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點125-127℃(分解)。
            
實施例5(4R)-1-[2-[4-(二苯基亞甲基)-1-哌啶基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-(4-二苯基亞甲基-1-哌啶基)乙基]哌嗪(用制備例5中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率46%。
            
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13300，2940，2820，1645，1435，1415。
            
質譜，m/z(%);553(M+，2)，384(22)，262(100)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氯的乙酸乙酯溶液處理，以定量產率得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點183-186℃(分解)。
            
實施例6(4R)-1-[2-[α-(4-甲基苯基)芐氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-[α-(4-甲基苯基)芐氧基]乙基]哌嗪(用制備例6中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率92%。
            
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13280，2980，2640，1415。
            
質譜，m/z(%);502(M+，6)，168(55)，181(100)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點135-137℃(分解)。
            
實施例7(4R)-1-(2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-(2-(二苯基甲氧基)乙基]哌嗪(用制備例7中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率98%。
            
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13300，2900，1640，1420。
            
質譜，m/z(%);488(M+，23)，291(46)，167(100)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點108-120℃。
            
實施例8(4R)-1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽將500mg(2.4mmole)(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，740mg(2.4mmole)1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]哌嗪(用制備例8中描述的方法制備的)490mg(2.4mmole)二環己基碳化二亞胺，320mg(2.4mmole)1-羥基苯并三唑和10ml二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌過夜。攪拌結束后反應混合物用乙酸乙酯稀釋，濾出不溶物。濾液用水洗滌，通過減壓蒸餾除去溶劑。得到的剩余物通過硅膠柱進行色譜分離，用20∶1(體積)的氯仿和甲醇的混合物作洗脫液，得到1.1g油狀標題化合物，產率92%。
            
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13280，2975，2920，1640，1440，1415。
            
質譜，m/z(%);502(M+，40)，29(80)，181(100)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將得到的油狀物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點121-123℃。
            
實施例9(4R)-1-[2-(1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]
            
-4-(2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]哌嗪(用制備例9中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率98%。
            
紅外吸收光譜(CHCL3)νmaxcm-13280，2930，1640，1440。
            
質譜，m/z(%);503(M+，4)，307(63)，167(100)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點113-115℃。
            
實施例10(4R)-1-[2-(1，1-雙(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-(1，1-雙(4-氟苯基)乙氧基)乙基]哌嗪(用制備例10中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率91%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3280，2970，2920，1640，1505，1415。
            
質譜，m/z(%)538(M+，36)，257(54)，217(100)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點116-118℃(分解)。
            
實施例11(4R)-1-(2-[α-環己基芐氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-(α-環己基芐氧基)乙基]哌嗪(用制備例11中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率82%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3380，2820，2840，1640，1415。
            
質譜，m/z(%)494(M+，59)，300(64)，291(100)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點140-142℃(分解)。
            
實施例12(4R)-1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧基乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]高哌嗪(用制備例12中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率70%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3310，2960，1645，1510，1415。
            
質譜，m/z(%)538(M+，5)，305(61)，203(100)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點124-126℃(分解)。
            
實施例13(4R)-1-(2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-(二苯基甲氧基)乙基高哌嗪(用制備例13中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率63%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3300，3000，2930，1640，1410。
            
質譜，m/z(%)
            
503(M+，4)，305(50)，167(100)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點56-58℃(分解)。
            
實施例14(4R)-1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧基乙基]-4-[2-(3-吡啶基]噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其草酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧基乙基]哌嗪(用制備例8中描述的相似方法制備的)，得到標題化合物，產率96%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3200，3000，2930，1670，1645，1605，1510。
            
質譜m/z(%)524(M+，21)，291(34)，203(100)。
            
將該化合物溶于乙醇中，將草酸的乙醇溶液加入得到的溶液中。經過濾收集沉淀的結晶，得到標題化合物的草酸鹽，熔點60-62℃。
            
實施例15(4R)-N-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]-吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其鹽酸鹽將0.72g(3.42mmole)(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸，1.0g(3.40mmole)2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制備例14中描述的方法制備的)，0.7g(3.42mmole)二環己基碳化二亞胺，0.46g(3.4mmole)1-羧基苯并三唑和15ml二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌過夜。攪拌結束后，混合物用乙酸乙酯稀釋，濾出不溶物。濾液用水洗滌，通過減壓蒸發濃縮。得到的剩余物通過硅膠柱進行色譜分離，用20∶1(體積)的氯仿和甲醇混合物作洗脫液，得到1.30g油狀標題化合物，產率79%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3380，3000，2940，2810，1670，1515，1490。
            
質譜，m/z(%)485(M+，11)，263(90)，73(100)。
            
將得到的油狀物溶于乙酸乙酯中，將得到的溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液。經過濾收集沉淀的結晶，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點164-167℃(分解)。
            
實施例16(4R)-N-[2-(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制備例15中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率78%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm
            
3380，3010，2950，2820，1675，1525，1495。
            
質譜，m/z(%)485(M+，27)，263(100)，208(88)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點175-178℃(分解)。
            
實施例17(4R)-N-[2-[(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制備例16中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率83%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3380，3010，2950，2820，1675，1515，1495。
            
質譜，m/z(%)485(M+，18)，263(100)，208(73)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點188-190℃(分解)。
            
實施例18(4R)-N-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-N-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-[2-(N-甲氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制備例17中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率73%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3320，3000，2950，2820，1645，1495。
            
質譜，m/z(%)499(M+，9)，263(100)，208(85)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點192-194℃(分解)。
            
實施例19(4R)-N-[2-[(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-N-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其鹽酸鹽。
            
按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS)-2-[2-(N-甲氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制備例18中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率84%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3320，3020，2950，2820，1675，1650，1500。
            
質譜，m/z(%)499(M+，16)，263(100)，208(90)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點191-194℃(分解)。
            
實施例20(4R)-N-[3-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2(3-氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制備例19中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率59%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3350，3010，2950，2820，1680，1520，1495。
            
質譜，m/z(%)499(M+，4)，208(84)，193(71)，92(74)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點143-145℃(分解)。
            
實施例21(4R)-N-[4-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]丁基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其鹽酸鹽。
            
按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(4-氨基丁基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制備例20中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率66%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3400，3010，2950，2820，1680，1525，1495。
            
質譜，m/z(%)513(M+，0.1)，208(49)，193(100)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點181-183℃(分解)。
            
實施例22(4R)-N-[2-[(14bR)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f，]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制備例21中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率63%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3350，2950，2850，1670，1550，1480。
            
質譜，m/z(%)519(M+，15)，485(15)，325(14)，297(100)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點80-85℃。
            
實施例23(4R)-N-[2-[(14bS)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制備例22中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率57%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3350，2950，2850，1670，1550，1480。
            
質譜，m/z(%)519(M+，18)，485(18)，325(16)，297(100)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點78-80℃。
            
實施例24(4R)-N-[2-[(14bR)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制備例25中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率62%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3380，2990，2940，2810，1670，1495，1445。
            
質譜，m/z(%)503(M+，15)，281(100)，211(50)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點60-70℃。
            
實施例25(4R)-N-[2-[(14bS)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制備例26中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率67%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3380，2990，2940，2810，1670，1495，1445。
            
質譜，m/z(%)503(M+，16)，281(100)，211(43)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點75-80℃。
            
實施例262-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2，-a]吖庚因和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，得到標題化合物，產率50%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3300，3000，2940，2820，1645，1490。
            
質譜，m/z(%)442(M+，56)，248(98)，208(100)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點165-167℃(分解)。
            
實施例27(4R)-N-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因(用制備例27中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率77%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3350，2950，2850，1670，1590，1510，1440。
            
質譜，m/z(%)486(M+，9)，368(15)，264(38)，195(100)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點164-178℃。
            
實施例28(4R)-N-[2-[(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因(用制備例28中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率82%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3350，2950，2850，1670，1590，1510，1440。
            
質譜，m/z(%)486(M+，1)，264(38)，195(100)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點117-121℃(分解)。
            
實施例29(4R)-N-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(用制備例24中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率76%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3380，2990，2820，1665，1515，1495。
            
質譜，m/z(%)474(M+，10)，252(100)，197(65)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物鹽酸鹽，熔點143-145℃(分解)。
            
實施例30(JA2，16)(4R)-N-[2-[(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-2-基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷]-4-羧酰胺和其鹽酸鹽按照與實施例15中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和(14bS-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(用制備例23中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率42%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3380，2990，2820，1670，1515，1495。
            
質譜，m/z(%)474(M+，28)，252(100)，197(95)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物鹽酸鹽，熔點145-147℃(分解)。
            
實施例31(JA2，17)1-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14-六氫二苯并[c，f，]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]-4-[(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪和其鹽酸鹽按照與實施例1中描述的相似的方法，但是用(4R)-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酸和1-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]哌嗪(用制備例29中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率85%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)ν-1maxcm3000，2950，2820，1745，1595，1490。
            
質譜，m/z(%)263(100)，431(3)，554(1.6)。
            
用與實施例1第二步中描述的相同方法將該化合物用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽，熔點208-210℃(分解)。
            
制備例1N-[2-(二苯基甲氧基)乙基]-N-甲基-N1-甲基丙二胺將3g(12.2mmole)2-(二苯基甲氧基)乙基氯，5g(49mmole)N，N'-二甲基丙二胺和40ml甲苯的混合物在回流下加熱過夜。加熱結束后分離出甲苯層，用水洗滌。將25ml10%(W/V)乙酸水溶液加入其中。分離出水層，加入10%(W/V)氫氧化鈉水溶液使其呈堿性。然后混合物用乙醚萃取。通過減壓蒸餾除去溶劑，得到2.4g油狀標題化合物，產率63%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12920，2820，2780，1490，1450。
            
制備例2N-[2-(二苯基甲氧基)乙基]-N-甲基-N'-甲基乙二胺按照與制備例1中描述的相似的方法，但是用2-(二苯基甲氧基)乙基氯和N，N’-二甲基乙二胺，得到標題化合物，產率66%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13300，2930，2840，1490，1450。
            
制備例3N-[2-[二(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-N-甲基-N'-甲基丙二胺按照與制備例1中描述的相似的方法，但是用2-[二(4-氟苯基)甲氧基]乙基氯和N，N'-二甲基丙二胺，得到標題化合物，產率97%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13270，3130，1600，1505。
            
制備例41-[2-[α-(4-氯苯基)芐氧基]乙基]哌嗪按照與制備例1中描述的相似的方法，但是用2-[α-(4-氯苯基)芐氧基]乙基氯和無水哌嗪，得到標題化合物，產率73%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13340，3150，2930，2810，1490，1450。
            
制備例51-[2-(4-二苯基亞甲基-1-哌啶基)乙基]哌嗪5(a)4-(二苯基亞甲基)-1-(2-羧基乙基)哌啶將2.0g(8mmole)4-(二苯基亞甲基)哌啶，0.8g(9.9mmole)2-氯乙醇，4.8g(45.7mmole)碳酸鈉，0.05g碘化鈉和40ml甲基異丁基酮的混合物在回流下加熱過夜。加熱結束后過濾反應混合物。濾液通過減壓蒸發進行濃縮，得到的剩余物通過硅膠柱進行色譜分離，用20∶1(體積)的乙酸乙酯和三乙胺的混合物作洗脫液，得到結晶的標題化合物，熔點58-59℃，產率61%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13430，2940，1600，1490，1440。
            
5(b)4-(二苯基亞甲基)-1-(2-氯乙基)哌啶將2.2g(7.5mmole)4-(二苯基亞甲基)-1-(2-羥基乙基)哌啶(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)和1.6ml(22mmole)亞硫酰氯在20ml氯仿中的溶液在回流下加熱1小時。加熱結束后反應混合物倒入冰水中，通過加入10%(W/V)氫氧化鈉水溶液使混合物呈堿性。蒸餾出氯仿層，剩余物通過硅膠柱進行色譜分離，用5∶1(體積)己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫液，得到結晶的標題化合物，熔點85-86℃，產率86%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12940，2800，1595，1490，1440。
            
5(C)1-[2-(4-(二苯基亞甲基)-1-哌啶基)乙基]哌嗪將2.2g(7mmole)4-(二苯基亞甲基)-1-(2-氯乙基)哌啶(用上述步驟(b)中描述的方法制備的)4.8g(55.7mmole)無水哌嗪和60ml甲苯的混合物在回流下加熱過夜。加熱結束后將水加入反應混合物中，分離甲苯層，將10%(W/V)乙酸水溶液加入甲苯層中萃取需要的化合物。分離水層，通過加入10%(W/V)氫氧化鈉水溶液使其呈堿性，然后用乙醚萃取。通過減壓蒸餾除去乙醚，得到結晶的標題化合物，熔點73-75℃，產率86%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13200，2930，2810，1595，1490，1440。
            
制備例61-[2-[α-(4-甲基苯基)芐氧基]乙基]哌嗪按照與制備例5(C)中描述的相似的方法，但是用2-[α-(4-甲基苯基)芐氧基]乙基氯和無水哌嗪，得到標題化合物，產率65%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13330，3150，2950，2820，1490，1440。
            
制備例71-[2-(二苯基甲氧基)乙基]哌嗪按照與制備例5(C)中描述的相似的方法，但是用2-(二苯基甲氧基)乙基氯和無水哌嗪，得到標題化合物，產率75%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12875，1630，1490，1450，1320。
            
制備例81-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]哌嗪8a)1-乙氧羰基-4-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]哌嗪將1.8g(9.1mmole)α-甲基二苯基甲醇，2.0g(9.1mmole)1-(2-氯乙基)-4-(乙氧羰基)哌嗪，0.36g(9.2mmole)氨基鈉和20ml苯的混合物在回流下加熱過夜。加熱結束后將水倒入反應混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。通過減壓蒸餾從混合物中除去溶劑，剩余物通過硅膠柱進行色譜分離，用1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫液，得到2.5g油狀標題化合物，產率75%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13450，2970，1680，1435。
            
8(b)1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]哌嗪將2.6g(6.8mmole)4-乙氧羰基-1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基]哌嗪(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)，3.0g(5.3mmole)氫氧化鉀，9ml水和30ml乙二醇的混合物在160℃攪拌2小時，同時通過蒸發除去生成的水。反應混合物倒入冰水中，混合物用氯仿萃取，然后用水洗滌。通過減壓蒸發除去溶劑，得到1.5g油狀標題化合物，產率71%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13430，2930，1600，1445。
            
制備例91-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]哌嗪9(a)4-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]-1-(乙氧羰基)哌嗪按照與制備例8(a)中描述的相似的方法，但是用1-(4-氯苯基)-1-苯基乙醇和1-(2-氯乙基-4-(乙氧羰基)哌嗪，得到標題化合物，產率89%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-1
            
2970，2920，1680，1480，1450，1430。
            
9(b)1-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]哌嗪按照與制備例8(b)中描述的相似的方法，但是用4-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]-1-(乙氧羰基)哌嗪(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)，氫氧化鉀和乙二醇，得到標題化合物，產率77%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13330，3150，2920，2820，1490，1445。
            
制備例101-[2-[1，1-(雙(4-氟苯基)乙氧基]乙基]哌嗪按照與制備例8(b)中描述的相似的方法，但是用4-[2-[1，1-雙(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-1-乙氧羰基哌嗪(用與制備例8(a)中描述的相似的方法制備的)，氫氧化鉀和乙二醇，得到標題化合物，產率83%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13280，2970，2920，1640，1510。
            
制備例111-[2-(α-環己基芐氧基)乙基]哌嗪按照與制備例5(c)中描述的相似的方法，但是用2-(α-環己基芐基)乙基氯和無水哌嗪得到標題化合物，產率72%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13330，3150，2920，2840，1410。
            
制備例121-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]高哌嗪按照與制備例1中描述的相似的方法，但是用2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基氯和高哌嗪，得到標題化合物，產率88%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13280，3200，2970，1610，1515。
            
制備例131-[2-(二苯基甲氧基)乙基]高哌嗪按照與制備例1中描述的相似的方法，但是用2-(二苯基甲氧基)乙基氯和高哌嗪，得到標題化合物，產率68%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13360，3170，3080，2930，1495，1450。
            
制備例142-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因14(a)2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因將1.5g(5.99mmole)1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，1.68g(6.61mmole)N-(2-溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺，2.55g(24mmole)碳酸鈉和30mg碘化鈉在50ml甲基異丙基酮中的混合物在回流下加熱過夜。加熱結束后過濾反應混合物，通過減壓蒸餾除去溶劑。得到的剩余物通過硅膠柱進行色譜分離，用1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫液，得到2.18g標題化合物，熔點130-132℃，產率86%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1770，1710，1490，1395。
            
14(b)2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因將1.7g(4.01mmole)2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)，0.6g水合肼和100ml乙醇的混合物在回流下加熱2小時。加熱結束后過濾出沉淀的結晶，通過減壓蒸餾除去溶劑，得到1.00g油狀標題化合物，產率89%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2810，1595，1490，1450。
            
制備例15(14R)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因15(a)(14bR)-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照與制備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，得到標題化合物，產率97%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12820，1775，1710，1495，1445，1400。
            
15(b)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照與制備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，410，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)以定量產率得到標題化合物。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1600，1490，1450。
            
制備例16(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因16(a)(14bS)-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照與制備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，得到標題化合物，產率52%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2800，1770，1710，1440，1395。
            
16(b)(14bS)-2-(氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照與制備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率94%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，1590，1440，1330。
            
制備例17(14bR)-2-[2-(N-甲氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因17(a)(14bR)-2-[2-N-甲酰氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因將1.0g(3.4mmole)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用制備例15(b)中描述的方法制備的)，和10ml甲酸乙酯的混合物在回流下加熱8小時。加熱結束后，反應混合物通過減壓蒸發濃縮，沉淀的結晶通過硅膠柱進行色譜分離，用1∶4(體積)乙醇和乙酸乙酯的混合物作洗脫液，以定量產率得到1.10g結晶標題化合物，熔點137-138℃。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13420，3020，2960，2830，1685，1495。
            
17(b)(14bR)-2-[2-(N-甲氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因將0.6g(1.87mmole)(14bR)-2[2-(N-甲酰氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)，0.12g(3.17mmole)氫化鋁鋰和11ml四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌1小時，然后在回流下加熱3小時。加熱結束后向反應混合物中加入0.6g硫酸鈉十水合物，然后加水，過濾出沉淀的結晶。濾液通過減壓蒸發濃縮，得到0.52g油狀標題化合物，產率87%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1600，1495，1450。
            
制備例18(14bS)-2-[2-(N-甲氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因18(a)(14bS)-2-[2-(N-甲酰氨基)乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照與制備例17(a)中描述的相似的方法，但是用2-氨基乙基-(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)得到標題化合物，產率83%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12940，2820，1730，1600，1490，1450。
            
制備例19(14bR)-2-(3-氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因19(a)(14bR)-2-(3-苯鄰二甲酰亞氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照與制備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和N-(3-溴丙基)苯鄰二甲酰亞胺，以定量產率得到標題化合物。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1770，1710，1490，1395。
            
19(b)(14bR)-2-(3-氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照與制備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(3-苯鄰二甲酰亞氨基丙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(按上述步驟(a)中描述的方法制備的)，以定量產率得到標題化合物。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2810，1595，1495。
            
制備例20(14bR)-2-(4-氨基丁基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因20(a)(14bR)-2-(4-苯鄰二甲酰亞氨基丁基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照與制備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和N-(4-溴丁基)苯鄰二甲酰亞胺，以定量產率得到標題化合物。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1770，1710，1490，1395。
            
20(b)(14bR)-2-(4-氨基丁基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照與制備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(4-苯鄰二甲酰亞氨基丁基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(按上述步驟(a)中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率97%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12930，2820，1595，1490。
            
制備例21(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因
            
21(a)(14bR)-8-氯-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照與制備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和N-(2-溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺，得到標題化合物，產率47%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12810，1775，1710，1485，1395。
            
21(b)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照與制備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-8-氯-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)，以定量產率得到標題化合物。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1485，1450。
            
制備例22(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因22(a)(14bS)-8-氯-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪[1，2-a]吖庚因按照與制備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和N-(2-溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺，得到標題化合物，產率58%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12810，1775，1710，1485，1395。
            
22(b)(14bS)-2-(2-氨基乙基)-8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照與制備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-8-氯-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率41%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2820，1485，1450。
            
制備例23(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因23(a)(14bS)-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因按照與制備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因和N-(2-溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺，以定量產率得到標題化合物。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13000，2820，1770，1710，1600，1490，1395。
            
23(b)(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因按照與制備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)以定量產率得到標題化合物。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12980，2930，2800，1600，1490。
            
制備例24(14bR)-2-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并〔1，2-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二吖庚因24(a)(14bR)-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因按照與制備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因和N-(2-溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺，以定量產率得到標題化合物。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13000，2820，1770，1690，1490，1395。
            
24(b)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，410，14b-六氫吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因按照與制備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率94%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12980，2930，2800，1600，1490。
            
制備例25(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因25(a)(14bR)-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照與制備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和N-(2-溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺，得到標題化合物，產率93%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12800，1770，1705，1490，1395。
            
25(b)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照與制備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)以定量產率得到標題化合物。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12940，2800，1595，1495，1445。
            
制備例26(14bS)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因26(a)(14bS)-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照與制備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因和N-(2-溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺，得到標題化合物，產率91%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12805，1770，1705，1490，1395。
            
26(b)(14bS)-2-(2-氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因按照與制備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)，得到標題化合物，產率98%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12940，2805，1595，1490，1445。
            
制備例27(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[2，1-a]吡啶并〔2，3-c〕〔2〕苯并吖庚因27(a)(14bR)-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并〔2，1-a〕吡啶并〔2，3-c〕〔2〕苯并吖庚因按照與制備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因和N-(2-溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺，得到標題化合物，產率47%紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12800，1770，1710，1590，1440，1395。
            
27(b)(14bR)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因按照與制備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bR)-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)以定量產率得到標題化合物。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2810，1590，1495，1460，1440。
            
制備例28(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因28(a)(14bS)-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基]-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因按照與制備例14(a)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因和N-(2-溴乙基)苯鄰二甲酰亞胺，得到標題化合物，產率48%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12805，1770，1710，1590，1440，1395。
            
28(b)(14bS)-2-(2-氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因按照與制備例14(b)中描述的相似的方法，但是用(14bS)-2-(2-苯鄰二甲酰亞氨基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)得到標題化合物，產率82%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12950，2805，1590，1490，1460，1440。
            
制備例291-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]哌嗪29(a)(14bR)-2-(2-氯乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因將3.1g(10.5mmole)(14bR)-2-(2-羥基乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因，1.5ml亞硫酰氯和50ml氯仿的混合物在回流下加熱2小時。加熱結束后將反應混合物倒入冰水中，向混合物中加入足夠量的碳酸鈉，使其呈堿性。得到的混合物用氯仿萃取，然后通過減壓蒸發除去溶劑。得到的剩余物通過硅膠柱進行色譜分離，用1∶5(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脫液，得到2.30g標題化合物，產率70%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-13010，2960，2820，1600，1495，1450。
            
質譜，m/z(%);
            
312(46)，220(31)，193(100)。
            
29(b)1-[2-[(14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基]乙基]哌嗪將1.3g(15.5mmole)(14bR)-2-(2-氯乙基)-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因(用上述步驟(a)中描述的方法制備的)，3.6g哌嗪和30ml甲苯的混合物在回流下加熱16小時。加熱結束后將混合物冷卻，加入水。然后加入足夠量的10%(W/V)乙酸水溶液，使其呈酸性。分離出水層，用10%(W/V)氫氧化鈉水溶液中和，用乙醚萃取。通過減壓蒸發除去溶劑得到1.38g標題化合物，產率92%。
            
紅外吸收光譜(CHCl3)νmaxcm-12960，2830，1600，1490，1450。
            
質譜，m/z(%);
            
362(20)，263(73)，99(100)。
            
權利要求
            
1.制備式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽的方法
            
式中R1代表未取代的或被至少一個取代基取代的吡啶基，取代基選自具有1至4個碳原子的烷基和具有1至4個碳原子的烷氧基；R2代表氫原子，或未取代的或被至少一個取代基取代的吡啶基，取代基選自具有1至4個碳原子的烷基和具有1至4個碳原子的烷氧基；R3代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基；R4代表式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)基團
            
其中R5代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基；R6和R7相同或不同，各自代表未取代的苯基，被至少一個取代基取代的取代苯基，取代基選自具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子和至少一個鹵原子的鹵代烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基和鹵原子，具有3至6個環碳原子的環烷基，或具有5或6個環原子的芳雜環基，環原子中1至3個是選自氮、氧和硫原子的雜原子，其余為碳原子；R8和R9相同或不同，各自代表氫原子，具有1至4個碳原子的烷基，具有1至4個碳原子和至少一個鹵原子的鹵代烷基，具有1至4個碳原子的烷氧基、羥基或鹵原子；A1代表式(Ⅶ)或(Ⅷ)基
            
其中R10和R11相同或不同，各自代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基；D代表具有2至5個碳原子的亞烷基或1，1-亞烷基(RCH=)；n為2或3；A2代表上面式(Ⅷ)基，或式(Ⅸ)基
            
其中R10如上所定義；B代表具有2至4個碳原子的亞烷基或1，1-亞烷基(RCH=)；或-A2-B-代表單鍵；該方法包括使式(Ⅻ)羧酸化合物或其活性衍生物
            
(其中R1、R2和R3如上所定義)，與式(ⅩⅢ)的胺化合物反應，(其中R4由上所定義)。
            
2.根據權利要求1的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R4代表式(Ⅱ)或(Ⅲ)基團，其中R5、R6、R7、A1和B如權利要求1中定義。
            
3.根據權利要求1的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R4代表式(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)基團，其中R8、R9、A2和B如權利要求1中定義。
            
4.根據權利要求1至3中任一的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表吡啶基。
            
5.根據權利要求1至4中任一的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R2代表氫原子，甲基或吡啶基。
            
6.根據權利要求5的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R2代表氫原子。
            
7.根據權利要求1至6中任一的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R3代表氫原子或甲基。
            
8.根據權利要求7的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R3代表氫原子。
            
9.根據權利要求1至8中任一的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中A1代表式(Ⅶ)或(Ⅷ)基，其中R10和R11相同或不同，各自代表甲基或乙基;D代表1，2-亞乙基、三亞甲基或四亞甲基;n為2或3。
            
10.根據權利要求9的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R10和R11相同，各自代表甲基;D代表1，2-亞乙基或三亞甲基，n為2。
            
11.根據權利要求1至10中任一的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中B代表1，2-亞乙基或三亞甲基。
            
12.根據權利要求11的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中B代表1，2-亞乙基。
            
13.根據權利要求1至12中任一的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中式(Ⅹ)基代表雙(鄰、間或對氟苯基)甲氧基、α-(鄰、間或對氯苯基)芐氧基、雙(鄰、間或對氟苯基)甲氧基，α，α-二苯基甲氧基、α-(鄰，間或對氟苯基)芐氧基、α-(鄰、間或對甲基苯基)芐氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)芐氧基、4-[α-(2-或3-噻吩基)-α-苯基亞甲基]哌啶基或4-[α，α-雙(鄰、間或對氟苯基)亞甲基]哌啶基。
            
14.根據權利要求13的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中式(Ⅹ)基代表雙(4-氟苯基)甲氧基、2-(4-氯苯基)芐氧基、α-(4-氟苯基)芐氧基、α-(4-甲基苯基)芐氧基、雙(4-氟苯基)甲氧基、二苯基甲氧基或α-(2-吡啶基)芐氧基。
            
15.根據權利要求1及3至14中任一的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R4代表式(Ⅳ)或(Ⅵ)基，其中R8和R9相同或不同，各自代表氫原子或鹵原子。
            
16.根據權利要求15的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R4代表式(Ⅳ)基，其中R8和R9相同或不同，各自代表氫原子，氟原子或氯原子。
            
17.根據權利要求1的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中A2代表式(Ⅸ)或(Ⅺ)基
            
其中R10代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基。
            
18.根據權利要求17的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中A2代表式(Ⅸ)基團，其中R10代表氫原子或甲基。
            
19.根據權利要求1的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中B代表1，2-亞乙基或三亞甲基，或-A2-B代表單鍵。
            
20.根據權利要求19的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中B代表1，2-亞乙基。
            
21.根據權利要求1的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表吡啶基;R2代表氫原子、甲基或吡啶基;R3代表氫原子或甲基;A1代表式(Ⅶ)或(Ⅷ)基，其中R10和R11相同或不同，各自代表甲基或乙基;D代表1，2-亞乙基、三亞甲基或四亞甲基;n為2或3;B代表1，2-亞乙基或三亞甲基;式(Ⅹ)基代表雙(鄰，間或對氟苯基)甲氧基、α-(鄰，間或對氯苯基)芐氧基、雙(鄰，間或對氟苯基)甲氧基、α，α-二苯基甲氧基、α-(鄰，間或對氟苯基)芐氧基，α-(鄰、間或對甲基苯基)芐氧基、α-(2-、3-或4-吡啶基)芐氧基、4-[α-(2-或3-噻吩基]-α-苯基亞甲基]哌啶基或4-[α，α-雙(鄰，間或對氟苯基)亞甲基]哌啶基;R4代表式(Ⅳ)或(Ⅵ)基，其中R8和R9相同或不同，各自代表氫原子或鹵原子。
            
22.根據權利要求21的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中式(Ⅹ)基代表雙(4-氟苯基)甲氧基、α-(4-氯苯基)芐氧基、α-(4-氟苯基)芐氧基、α-(4-甲基苯基)芐氧基、雙(4-氟苯基)甲氧基、二苯基甲氧基或α-(2-吡啶基)芐氧基。
            
23.根據權利要求1的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備式(Ⅰ)化合物或其鹽，其中R1代表吡啶基;R2代表氫原子、甲基或吡啶基;R3代表氫原子或甲基;A2代表式(Ⅸ)或(Ⅺ)基;
            
其中R10代表氫原子或具有1至4個碳原子的烷基;B代表1，2-亞乙基或三亞甲基，或-A2-B代表單鍵。
            
24.根據權利要求1的方法，其中試劑和反應條件被如此選擇，以便制備下列化合物或其藥物可接受的鹽N-甲基-N-[3-[N-[2-雙(4-氟苯基)甲氧基乙基]-N-甲氨基]丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;N-甲基-N-[3-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲氨基]丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;N-甲基-N-[2-[N-(2-二苯基甲氧基乙基)-N-甲氨基]乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧基乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;1-(2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪;1-[2-雙(4-氟苯基)甲氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪;1-[2-[α-(4-甲基苯基)芐氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;1-[2-(α-環己基芐氧基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;1-(2-二苯基甲氧基乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;1-[2-[α-(4-氯苯基)芐氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪;1-[2-(1，1-雙(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]高哌嗪;1-[2-(1，1-二苯基乙氧基)乙基)-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;1-[2-(1-(4-氯苯基)-1-苯基乙氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;1-[2-(1，1-雙(4-氟苯基)乙氧基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;1-[2-[4-(二苯基亞甲基)-1-哌啶基]乙基]-4-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]哌嗪;N-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;N-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-N-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;N-[2-(8-氟-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;N-[2-(8-氯-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;N-[3-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;N-[4-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)丁基]-2-(3-吡啶基))噻唑烷-4-羧酰胺;2-[2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-基羰基]-1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因;N-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因-2-基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;N-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫吡嗪并[1，2-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-2-基)乙基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4-羧酰胺;1-[2-(1，2，3，4，10，14b-六氫二苯并[c，f]吡嗪并[1，2-a]吖庚因-2-基)乙基]-4-[2-(3-吡啶基))噻唑烷-4-基羰基]哌嗪。
            
25.治療或預防哺乳動物的組胺或PAF相關疾病的組合物的制備方法，包括將抗組胺或抗PAF劑與藥物可接受的載體或稀釋劑混合，其中抗組胺或抗PAF劑是如權利要求1至24中任一所定義的至少一種式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽。
            
全文摘要
            
已發現新的吡啶基噻唑烷甲酸酰胺化合物有與對血小板激活因子(PAF)的拮抗活性有關的抗過敏及止喘活性的有效的結合。
            
文檔編號A61K31/425GK1074682SQ9211534
            
公開日1993年7月28日 申請日期1992年12月26日 優先權日1991年12月27日
            
發明者福見宏, 坂本俊明, 杉山充男, 山口武, 淺井史敏, 飯島康輝 申請人:三共株式會社
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
                        網友詢問留言
                        已有0條留言
                    
            
                    
            
                        
            
                            
                            
              

                                								

						

            • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊！
              • 


                            
            
                        
            
                        
            
                         1 
                    
            
                        
                        
            
                            
            
                              
                            
            
                            
                        
            
                    
            
                
            
            
            
            
            
                
                     
            
            
          
            
      
            
    
            
      

        

  
婷婷六月激情在线综合激情,亚洲国产大片,久久中文字幕综合婷婷,精品久久久久久中文字幕,亚洲一区二区三区高清不卡,99国产精品热久久久久久夜夜嗨
,欧美日韩亚洲综合在线一区二区,99国产精品电影,伊人精品线视天天综合,精品伊人久久久大香线蕉欧美

            

亚洲精品1区
国产成人一级
91精品国产欧美一区二区
亚洲精品乱码久久久久久下载
国产精品久久久久久久伊一
九色国产
国产精品九九视频
伊人久久成人爱综合网
欧美日韩亚洲区久久综合
欧美日本一道免费一区三区
夜夜爽一区二区三区精品
欧美日韩高清一区二区三区
国产成人av在线
国产精品对白交换绿帽视频
国产视频亚洲
国产在线欧美精品
国产精品综合网
国产日韩精品欧美一区色
国产日韩精品欧美一区喷
欧美日韩在线观看区一二
国产区精品
欧美视频日韩视频
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
视频一二三区
欧美高清在线精品一区二区不卡
国产精品揄拍一区二区久久
99久久综合狠狠综合久久aⅴ
亚洲乱码视频在线观看
日韩在线第二页
亚洲精品无码专区在线播放
成人亚洲网站www在线观看
欧美三级一区二区
99久久精品免费看国产高清
91麻豆国产在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
成人在线观看不卡
日韩国产在线
在线亚洲精品
亚洲午夜久久久久中文字幕
国产精品成人久久久久久久
精品国产一区二区在线观看
欧美精品国产一区二区三区
中文在线播放
亚洲第一页在线视频
国产午夜精品福利久久
九色国产
精品国产九九
国产永久视频
久久精品人人做人人综合试看
国产一区二区三区免费观看
亚洲精品国产电影
9999热视频
国产精品资源在线
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产精品免费一级在线观看
亚洲国产一区二区三区青草影视
中文在线播放
国产成人综合在线
国产在线观看色
国产亚洲三级
国产片一区二区三区
久久99精品久久久久久牛牛影视
亚洲欧美日韩国产
四虎永久免费网站
国产一毛片
国产精品视频在
九九热在线精品
99精品福利视频
色婷婷色99国产综合精品
97成人精品视频在线播放
精品久久久久久中文字幕
亚洲欧美一区二区三区孕妇
亚洲欧美成人网
日韩高清在线二区
国产尤物在线观看
在线不卡一区二区
91网站在线看
韩国精品福利一区二区
欧美日韩国产成人精品
99热精品久久
国产精品免费视频一区
高清视频一区
精品九九久久
欧美日韩在线观看免费
91欧美激情一区二区三区成人
99福利视频
亚洲国产精品91
久热国产在线
精品久久久久久中文字幕女
国产精品久久久久久久久99热
成人自拍视频网
国产精品视频久久久久久
久久影院国产
国产玖玖在线观看
99精品在线免费
亚洲欧美一区二区三区导航
久久久久久久综合
国产欧美日韩精品高清二区综合区
国产精品视频自拍
亚洲一级片免费
久久久久久九九
国产欧美自拍视频
视频一区二区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
中文在线亚洲
伊人热人久久中文字幕
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲国产成人高清在线
欧美日韩国产码高清综合人成
国产性大片免费播放网站
亚洲午夜综合网
91精品久久一区二区三区
国产无套在线播放
国产精品视频网站
国产成人亚洲精品老王
91在线网站
国产视频97
欧美黑人欧美精品刺激
国产一区二区三区免费在线视频
久久久国产精品免费看
99re6久精品国产首页
久久精品91
国产成人一级
国产成人精品曰本亚洲
日本福利在线观看
伊人成综合网
久久综合一本
国产综合久久久久久
久久精品成人免费看
久久福利
91精品国产91久久久久久麻豆
亚洲精品成人在线
亚洲伊人久久精品
欧美日本二区
国产永久视频
国产一区二
一区二区福利
国产一毛片
亚洲精品1区
毛片一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合影
国产欧美在线观看一区
亚洲国产欧洲综合997久久
国产一区二区免费视频
国产91精品对白露脸全集观看
久久亚洲国产伦理
欧美成人伊人久久综合网
亚洲性久久久影院
久久99国产精一区二区三区!
91精品国产欧美一区二区
欧美日韩亚洲区久久综合
日韩精品一二三区
久久久夜色精品国产噜噜
国产在线精品福利91香蕉
久久久久久久亚洲精品
97se色综合一区二区二区
91国语精品自产拍在线观看性色
91久久国产综合精品女同我
日韩中文字幕a
国产成人亚洲日本精品
久久国产精品-国产精品
久久国产经典视频
久久国产精品伦理
亚洲第一页在线视频
国产精品久久久久三级
日韩毛片网
久久免费高清视频
麻豆国产在线观看一区二区
91麻豆国产福利在线观看
国产成人精品男人的天堂538
一区二区三区中文字幕
免费在线视频一区
欧美日韩国产成人精品
国产综合网站
国产资源免费观看
亚洲精品亚洲人成在线播放
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲人成人毛片无遮挡
国产一起色一起爱
国产香蕉精品视频在
九九热免费观看
日韩亚洲欧美一区
九九热精品在线观看
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲欧美自拍偷拍
国产精品每日更新
久久久久国产一级毛片高清板
久久天天躁狠狠躁夜夜中文字幕
久久精品片
日韩在线毛片
国产成人精品本亚洲
国产成人精品一区二区三区
九九热在线观看
国产r级在线观看
国产欧美日韩精品高清二区综合区
韩国电影一区二区
国产精品毛片va一区二区三区
五月婷婷伊人网
久久一区二区三区免费
一本色道久久综合狠狠躁篇
亚洲综合色站
国产尤物在线观看
亚洲一区亚洲二区
免费在线视频一区
欧洲精品视频在线观看
日韩中文字幕a
中文字幕日本在线mv视频精品
91精品在线免费视频
精品国产免费人成在线观看
精品a级片
中文字幕日本在线mv视频精品
日韩在线精品视频
婷婷丁香色
91精品国产高清久久久久
国产成人精品日本亚洲直接
五月综合视频
欧美日韩在线亚洲国产人
精液呈暗黄色
亚洲乱码一区
久久精品中文字幕不卡一二区
亚洲天堂精品在线
激情婷婷综合
国产免费久久精品久久久
国产精品亚洲二区在线
久久免费播放视频
五月婷婷丁香综合
在线亚洲欧美日韩
久久免费精品高清麻豆
精品久久久久久中文字幕
亚洲一区网站
国产精品福利社
日韩中文字幕免费
亚洲综合丝袜
91精品在线播放
国产精品18
亚洲日日夜夜
伊人久久大香线蕉综合影
亚洲精品中文字幕乱码影院
亚洲一区二区黄色
亚洲第一页在线视频
一区二区在线观看视频
国产成人福利精品视频
亚洲高清二区
国内成人免费视频
精品亚洲性xxx久久久
国产精品合集一区二区三区
97av免费视频
国产一起色一起爱
国产区久久
国产资源免费观看
99精品视频免费
国产成人一级
国产精品九九免费视频
欧美91精品久久久久网免费
99热国产免费
久久精品色
98精品国产综合久久
久久精品播放
中文字幕视频免费
国产欧美日韩一区二区三区在线
精品久久蜜桃
国产小视频精品
一本色道久久综合狠狠躁篇
91在线免费观看
亚洲精品区
伊人成综合网
伊人热人久久中文字幕
伊人黄色片
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
久久免费精品视频
亚洲一区二区三区高清不卡
久久久久国产一级毛片高清板
国产片一区二区三区
久久狠狠干
99久久婷婷国产综合精品电影
国产99区
国产精品成人久久久久
久久狠狠干
青青国产在线观看
亚洲高清国产拍精品影院
国产精品一区二区av
九九热在线免费视频
伊人久久国产
国产精品久久久久久久久久一区
在线观看免费视频一区
国产精品自在在线午夜区app
国产精品综合色区在线观看
国产毛片久久久久久国产毛片
97国产免费全部免费观看
国产精品每日更新
国产尤物视频在线
九九视频这里只有精品99
一本一道久久a久久精品综合
久久综合给会久久狠狠狠
国产成人精品男人的天堂538
欧美一区二区高清
毛片一区二区三区
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
在线国产二区
欧美不卡网
91在线精品中文字幕
在线国产福利
国内精品91久久久久
91亚洲福利
日韩欧美国产中文字幕
91久久精品国产性色也91久久
亚洲性久久久影院
欧美精品1区
国产热re99久久6国产精品
九九热免费观看
国产精品欧美日韩
久久久久国产一级毛片高清板
久久国产经典视频
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲综合另类在线观看
国产精品自在在线午夜区app
97中文字幕在线观看
视频一二三区
精品国产一区在线观看
国产欧美日韩在线一区二区不卡
欧美一区二三区
伊人成人在线观看
国内精品91久久久久
97在线亚洲
国产在线不卡一区
久久久全免费全集一级全黄片
国产精品v欧美精品∨日韩
亚洲毛片网站
在线不卡一区二区
99re热在线视频
久久激情网
国产毛片一区二区三区精品
久久亚洲综合色
中文字幕视频免费
国产视频亚洲
婷婷伊人久久
国产一区二区免费播放
久久99国产精品成人欧美
99国产在线视频
国产成人免费视频精品一区二区
国产不卡一区二区三区免费视
国产码欧美日韩高清综合一区
久久精品国产主播一区二区
国产一区电影
久久精品国产夜色
国产精品国产三级国产
日韩一区二区三区在线
久久97久久97精品免视看
久久国产免费一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合电影网
99re6久精品国产首页
久久激情网
亚洲成人高清在线
国产精品网址
国产成人精品男人的天堂538
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区中文字幕
91麻豆精品国产高清在线
久久国产经典视频
国产精品成人va在线观看
国产精品爱啪在线线免费观看
日本精品久久久久久久久免费
亚洲综合一区二区三区
久久五月网
精品国产网红福利在线观看
久久综合亚洲伊人色
亚洲国产精品久久久久久网站
在线日韩国产
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
国产综合精品在线
国产区福利
精品亚洲综合久久中文字幕
国产制服丝袜在线
毛片在线播放网站
在线观看免费视频一区
国产精品久久久精品三级
亚洲国产电影在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
狠狠综合久久综合鬼色
日本精品1在线区
国产日韩一区二区三区在线播放
欧美日韩精品在线播放
亚洲欧美日韩国产一区二区三区精品
久久综合久久网
婷婷六月激情在线综合激情
亚洲乱码一区
国产专区91
97av视频在线观看
精品久久久久久中文字幕
久久五月视频
国产成人福利精品视频
国产精品网址
中文字幕视频在线
精品一区二区三区免费视频
伊人手机在线视频
亚洲精品中文字幕乱码
国产在线视频www色
色噜噜国产精品视频一区二区
精品亚洲成a人在线观看
国产香蕉尹人综合在线
成人免费一区二区三区在线观看
国产不卡一区二区三区免费视
欧美精品久久天天躁
国产专区中文字幕
久久精品国产免费中文
久久精品国产免费一区
久久无码精品一区二区三区
国产欧美另类久久久精品免费
欧美精品久久天天躁
亚洲精品在线视频
国产视频91在线
91精品福利一区二区三区野战
日韩中文字幕免费
国产精品99一区二区三区
欧美成人高清性色生活
国产精品系列在线观看
亚洲国产福利精品一区二区
国产成人在线小视频
国产精品久久久久免费
99re热在线视频
久久久久久久综合
一区二区国产在线播放
成人国产在线视频
亚洲精品乱码久久久久
欧美日韩一区二区综合
精品久久久久免费极品大片
中文字幕视频二区
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品一区二区视频
久久精品中文字幕首页
亚洲高清在线
国产精品亚洲一区二区三区
伊人久久艹
中文在线亚洲
国产精品一区二区在线播放
国产精品九九免费视频
亚洲二区在线播放
亚洲狠狠婷婷综合久久久久网站
亚洲欧美日韩网站
日韩成人精品
亚洲国产一区二区三区青草影视
91精品国产福利在线观看
国产精品久久久久久久久99热
国产一区二区精品尤物
久碰香蕉精品视频在线观看
亚洲日日夜夜
在线不卡一区二区
国产午夜亚洲精品
九九热在线视频观看这里只有精品
伊人手机在线视频
91免费国产精品
日韩欧美中字
91精品国产91久久久久
国产全黄三级播放
视频一区二区三区免费观看
国产开裆丝袜高跟在线观看
国产成人欧美
激情综合丝袜美女一区二区
国产成人亚洲综合无
欧美精品一区二区三区免费观看
欧美亚洲国产日韩
日韩亚州
国产欧美日韩精品高清二区综合区
亚洲午夜国产片在线观看
精品久久久久久中文字幕
欧美精品1区
久久伊人久久亚洲综合
亚洲欧美日韩精品
国产成人精品久久亚洲高清不卡
久久福利影视
国产精品99精品久久免费
久久久久免费精品视频
国产日产亚洲精品
亚洲国产午夜电影在线入口
精品无码一区在线观看
午夜国产精品视频
亚洲一级片免费
伊人久久大香线蕉综合影
国产精品久久影院
久碰香蕉精品视频在线观看
www.欧美精品
在线小视频国产
亚洲国产天堂久久综合图区
欧美一区二区三区不卡
日韩美女福利视频
九九精品免视频国产成人
不卡国产00高中生在线视频
亚洲第一页在线视频
欧美日韩在线播放成人
99re视频这里只有精品
国产精品91在线
精品乱码一区二区三区在线
国产区久久
91麻豆精品国产自产在线观看一区
日韩精品成人在线
九九热在线观看
国产精品久久不卡日韩美女
欧美一区二区三区综合色视频
欧美精品免费一区欧美久久优播
国产精品网址
国产专区中文字幕
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
日韩美香港a一级毛片
久久精品123
欧美一区二区三区免费看
99r在线视频
亚洲精品国产字幕久久vr
国产综合激情在线亚洲第一页
91免费国产精品
日韩免费小视频
亚洲国产精品综合一区在线
国产亚洲第一伦理第一区
在线亚洲精品
国产精品一区二区制服丝袜
国产在线成人精品
九九精品免视频国产成人
亚洲国产网
欧美日韩亚洲一区二区三区在线观看
在线亚洲精品
欧美一区二区三区高清视频
国产成人精品男人的天堂538
欧美日韩在线观看区一二
亚洲欧美一区二区久久
久久精品中文字幕首页
日本高清www午夜视频
久久精品国产免费
久久999精品
亚洲国产精品欧美综合
88国产精品视频一区二区三区
91久久偷偷做嫩草影院免费看
国产精品夜色视频一区二区
欧美日韩导航
国产成人啪精品午夜在线播放
一区二区视频在线免费观看
99久久精品国产自免费
精液呈暗黄色
久久99国产精品
日本精品久久久久久久久免费
精品国产97在线观看
99re视频这里只有精品
国产视频91在线
999av视频
亚洲美女视频一区二区三区
久久97久久97精品免视看
亚洲国产成人久久三区
99久久亚洲国产高清观看
日韩毛片在线视频
综合激情在线
91福利一区二区在线观看
一区二区视频在线免费观看
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品曰本亚洲78
国产成人精品本亚洲
国产精品成人免费视频
国产成人啪精品视频免费软件
久久精品国产亚洲妲己影院
国产精品成人久久久久久久
久久大香线蕉综合爱
欧美一区二区三区高清视频
99热国产免费
在线观看欧美国产
91精品视频在线播放
国产精品福利社
欧美精品一区二区三区免费观看
国产一区二区免费视频
国产午夜精品一区二区
精品视频在线观看97
91精品福利久久久
国产一区福利
国产综合激情在线亚洲第一页
国产精品久久久久久久久久久不卡
九色国产
在线日韩国产
黄网在线观看
亚洲一区小说区中文字幕
中文字幕丝袜
日本二区在线观看
日本国产一区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
欧美精品亚洲精品日韩专
国产日产亚洲精品
久久综合九色综合欧美播
亚洲国产欧美无圣光一区
欧美视频区
亚洲乱码视频在线观看
久久无码精品一区二区三区
九九热精品免费视频
久久99精品久久久久久牛牛影视
国产精品成久久久久三级
国产一区福利
午夜国产精品视频
日本二区在线观看
99久久网站
国产亚洲天堂
精品国产一区二区三区不卡
亚洲国产日韩在线一区
国产成人综合在线观看网站
久久免费高清视频
欧美在线导航
午夜精品久久久久久99热7777
欧美久久综合网
国产小视频精品
国产尤物在线观看
亚洲国产精品综合一区在线
欧美一区二区三区不卡视频
欧美黑人欧美精品刺激
日本福利在线观看
久久国产偷
国产手机精品一区二区
国产热re99久久6国产精品
国产高清啪啪
欧美亚洲国产成人高清在线
国产在线第三页
亚洲综合一区二区三区
99r在线视频
99精品久久久久久久婷婷
国产精品乱码免费一区二区
国产在线精品福利91香蕉
国产尤物视频在线
五月婷婷亚洲
中文字幕久久综合伊人
亚洲精品一级毛片
99国产精品电影
在线视频第一页
久久99国产精品成人欧美
国产白白视频在线观看2
成人精品一区二区www
亚洲成人网在线观看
麻豆91在线视频
色综合合久久天天综合绕视看
久久精品国产免费高清
国产不卡一区二区三区免费视
欧美国产中文
99精品欧美
九九在线精品
国产中文字幕在线免费观看
国产一区中文字幕在线观看
国产成人一级
国产精品一区二区制服丝袜
国产一起色一起爱
亚洲精品成人在线
亚洲欧美精品在线
国产欧美自拍视频
99精品久久久久久久婷婷
久99视频
国产热re99久久6国产精品
视频一区亚洲
国产精品视频分类
国产精品成在线观看
99re6久精品国产首页
亚洲在成人网在线看
亚洲国产日韩在线一区
久久国产三级
日韩国产欧美
欧美在线一区二区三区
国产精品美女一级在线观看
成人午夜免费福利视频
亚洲天堂精品在线
91精品国产手机
欧美日韩视频在线播放
狠狠综合久久综合鬼色
九一色视频
青青视频国产
亚洲欧美自拍一区
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
日韩免费大片
996热视频
伊人成综合网
亚洲天堂欧美
日韩精品亚洲人成在线观看
久久综合给会久久狠狠狠
日韩精品亚洲人成在线观看
日韩国产欧美
亚洲成aⅴ人片在线影院八
亚洲精品1区
99久久精品免费
国产精品高清在线观看
国产精品久久久免费视频
在线亚洲欧美日韩
91在线看视频
国产精品96久久久久久久
欧美日韩国产成人精品
91在线亚洲
热久久亚洲
国产精品美女免费视频观看
日韩在线毛片
亚洲永久免费视频
九九免费在线视频
亚洲一区网站
日本高清二区视频久二区
精品国产美女福利在线
伊人久久艹
国产精品久久久久三级
欧美成人精品第一区二区三区
99久久精品国产自免费
在线观看日韩一区
国产中文字幕一区
成人免费午夜视频
欧美日韩另类在线
久久99国产精品成人欧美
色婷婷中文网
久久天天躁夜夜躁狠狠躁2020
欧美成人伊人久久综合网
国产精品福利资源在线
国产伦精品一区二区三区高清
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲一区欧美日韩
色综合视频
国语自产精品视频在线区
国产高清a
成人国内精品久久久久影
国产在线精品香蕉综合网一区
国产不卡在线看
国产成人精品精品欧美
国产欧美日韩综合精品一区二区三区
韩国电影一区二区
国产在线视频www色
91中文字幕在线一区
国产人成午夜免视频网站
亚洲综合一区二区三区
色综合视频一区二区观看
久久五月网
九九热精品在线观看
国产一区二区三区国产精品
99久热re在线精品996热视频
亚洲国产网
在线视频亚洲一区
日韩字幕一中文在线综合
国产高清一级毛片在线不卡
精品国产色在线
国产高清视频一区二区
精品日本久久久久久久久久
亚洲国产午夜精品乱码
成人免费国产gav视频在线
日韩欧美一区二区在线观看
欧美曰批人成在线观看
韩国电影一区二区
99re这里只有精品6
日韩精品一区二区三区视频
99re6久精品国产首页
亚洲欧美一区二区三区导航
欧美色图一区二区三区
午夜精品视频在线观看
欧美激情在线观看一区二区三区
亚洲热在线
成人国产精品一区二区网站
亚洲一级毛片在线播放
亚洲一区小说区中文字幕
亚洲午夜久久久久影院
国产自产v一区二区三区c
国产精品视频免费
久久调教视频
国产成人91激情在线播放
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
久久亚洲日本不卡一区二区
91中文字幕网
成人国产在线视频
国产视频91在线
欧美成人精品第一区二区三区
国产精品福利在线
久久综合九色综合精品
欧美一区二区三区精品
久久国产综合尤物免费观看
久久99青青久久99久久
日韩精品免费
久久国产精品999
91亚洲视频在线观看
国产精品igao视频
色综合区
在线亚洲欧国产精品专区
国产一区二区三区在线观看视频
亚洲精品成人在线
一区二区国产在线播放
中文在线亚洲
亚洲精品第一国产综合野
国产一区二区精品久久
一区二区三区四区精品视频
99热精品久久
中文字幕视频二区
国产成人精品男人的天堂538
99精品影视
美女福利视频一区二区
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
综合久久久久久久综合网
国产精品国产欧美综合一区
国产99视频在线观看
国产亚洲女在线精品
婷婷影院在线综合免费视频
国产亚洲3p一区二区三区
91成人爽a毛片一区二区
亚洲一区二区高清
国产欧美亚洲精品第二区首页
欧美日韩导航
亚洲高清二区
欧美激情观看一区二区久久
日韩毛片在线播放
亚洲欧美日韩高清中文在线
亚洲日本在线播放
国产精品一区二区制服丝袜
精品国产一区二区三区不卡
国产不卡在线看
国产欧美网站
四虎永久在线观看视频精品
国产黄色片在线观看
夜夜综合
一本色道久久综合狠狠躁篇
欧美亚洲综合另类在线观看
国产91在线看
伊人久久国产
欧美一区二区在线观看免费网站
国产精品久久久久三级
久久福利
日韩中文字幕a
亚洲午夜久久久久影院
91在线高清视频
国产亚洲一区二区三区啪
久久人精品
国产精品亚洲午夜一区二区三区
综合久久久久久
久久伊人一区二区三区四区
国产综合久久久久久
日韩一区精品视频在线看
国产精品日韩欧美制服
日本精品1在线区
99re视频
无码av免费一区二区三区试看
国产视频1区
日韩欧美中文字幕一区
日本高清中文字幕一区二区三区a
亚洲国产欧美无圣光一区
国产在线视频一区二区三区
欧美国产第一页
在线亚洲欧美日韩
日韩中文字幕第一页
在线不卡一区二区
伊人久久青青
国产精品一区二区在线播放
www.五月婷婷
麻豆久久婷婷国产综合五月
亚洲精品区
久久国产欧美另类久久久
99在线视频免费
伊人久久中文字幕久久cm
久久精品成人免费看
久久这里只有精品首页
88国产精品视频一区二区三区
中文字幕日本在线mv视频精品
国产在线精品成人一区二区三区
伊人精品线视天天综合
亚洲一区二区黄色
国产尤物视频在线
亚洲精品99久久久久中文字幕
国产一区二区三区免费观看
伊人久久大香线蕉综合电影网
国产成人精品区在线观看
日本精品一区二区三区视频
日韩高清在线二区
久久免费播放视频
一区二区成人国产精品
国产精品免费精品自在线观看
亚洲精品视频二区
麻豆国产精品有码在线观看
精品日本一区二区
亚洲欧洲久久
久久中文字幕综合婷婷
中文字幕视频在线
国产成人精品综合在线观看
91精品国产91久久久久福利
精液呈暗黄色
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区精品
亚洲精品无码不卡
国产永久视频
亚洲成a人片在线播放观看国产
一区二区国产在线播放
亚洲一区二区黄色
欧美日韩在线观看视频
亚洲精品另类
久久国产综合尤物免费观看
国产一区二区三区国产精品
高清视频一区
国产精品igao视频
国产精品资源在线
久久综合精品国产一区二区三区
www.五月婷婷
精品色综合
99热国产免费
麻豆福利影院
亚洲伊人久久大香线蕉苏妲己
久久电影院久久国产
久久精品伊人
在线日韩理论午夜中文电影
亚洲国产欧洲综合997久久
伊人国产精品
久草国产精品
欧美一区精品二区三区
亚洲成人高清在线
91免费国产精品
日韩精品福利在线
国产一线在线观看
国产不卡在线看
久久99青青久久99久久
亚洲精品亚洲人成在线播放
99久久免费看国产精品
国产日本在线观看
青草国产在线视频
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产中文字幕一区
91久久精品国产性色也91久久
国产一区a
国产欧美日韩成人
国产亚洲女在线精品
一区二区美女
中文字幕在线2021一区
在线小视频国产
久久这里只有精品首页
国产在线第三页
欧美日韩中文字幕
在线亚洲+欧美+日本专区
精品国产一区二区三区不卡
久久这里精品
欧美在线va在线播放
精液呈暗黄色
91精品国产手机
91在线免费播放
欧美视频亚洲色图
欧美国产日韩精品
日韩高清不卡在线
精品视频免费观看
欧美日韩一区二区三区四区
国产欧美亚洲精品第二区首页
亚洲韩精品欧美一区二区三区
国产精品视频免费
在线精品小视频
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
国产无套在线播放
久热这里只精品99re8久
欧美久久久久
久久香蕉国产线看观看精品蕉
国产成人精品男人的天堂538
亚洲人成网站色7799在线观看
日韩在线第二页
一本色道久久综合狠狠躁篇
国产一区二区三区不卡在线观看
亚洲乱码在线
在线观看欧美国产
久久福利青草精品资源站免费
国产玖玖在线观看
在线亚洲精品
亚洲成aⅴ人在线观看
精品91在线
欧美一区二三区
日韩中文字幕视频在线
日本成人一区二区
日韩免费专区
国内精品在线观看视频
久久国产综合尤物免费观看
国产精品系列在线观看
一本一道久久a久久精品综合
亚洲免费播放
久久精品国产免费
久久人精品
亚洲毛片网站
亚洲成a人一区二区三区
韩国福利一区二区三区高清视频
亚洲精品天堂在线
一区二区三区中文字幕
亚洲国产色婷婷精品综合在线观看
亚洲国产成人久久笫一页
999国产视频
国产精品香港三级在线电影
欧美日韩一区二区三区四区
日韩国产欧美
国产精品99一区二区三区
午夜国产精品理论片久久影院
亚洲精品中文字幕麻豆
亚洲国产高清视频
久久免费手机视频
日韩a在线观看
五月婷婷亚洲
亚洲精品中文字幕麻豆
中文字幕丝袜
www国产精品
亚洲天堂精品在线
亚洲乱码一区
国产日韩欧美三级
久久999精品
伊人热人久久中文字幕
久热国产在线视频
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
国产一二三区在线
日韩国产欧美
91精品国产91久久久久
亚洲一区小说区中文字幕
精品一区二区免费视频
国产精品视频免费
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲国产精品成人午夜在线观看
欧美国产日韩精品
中文字幕精品一区二区精品