吸收第一波長紫外線的防曬金屬配合物的制作方法

專利名稱：吸收第一波長紫外線的防曬金屬配合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及防曬配合物，具體說來是提高了UVA吸收作用的防曬金屬配合物。這些配合物包括與陽離子類配合的二甲苯甲酰甲烷吸收UVA防曬劑(優選與金屬陽離子配合)。這些配合物用來保護皮膚免受紫外線照射的傷害。本發明還涉及含有這些配合物的組合物。
陽光對于皮膚的有害作用已有大量報道。長期暴露于陽光下的主要的短期傷害是紅斑(即曬斑)。290～320毫微米波長紫外線范圍，稱作“UVB”波長范圍，是引起紅斑的主要原因。320～400毫微米波長紫外線范圍，稱作“UVA”波長范圍，也引起紅斑。
除紅斑的短期傷害外，還有與UV射線相關的長期傷害。長期傷害中的一種是皮膚表面的惡變。許多流行病學研究證明太陽照射與人類皮膚癌之間存在密切關系。
紫外線的另一長期傷害是皮膚過早衰老。這種狀況的特征是皮膚產生皺紋和變黃，并伴隨有其它物理變化例如裂紋，毛細管擴張(蜘蛛狀脈管)，光化性角質病(贅生物)，瘀斑(皮下出血損傷)，缺乏彈性(下垂)。在De Simone先生的“防曬與曬黑產品”(Handbook of Nonpres-cription Drugs，7th Ed.，第26章，499～511頁American Pharmaceutcal Association，Washington，D.C.，1982)一文中，Grove和Forbes先生的“評價防曬劑對UV-A射線的保護作用的方法”(International Journal of Cosmetic Science，4，第15～24頁1982))一文中，以及1983年6月7日公開的Depolo先生的專利U.S.4387089中都詳細討論了與暴露于UVA和UVB波長射線相關的有害作用。這些文獻均列入本申請作為參考。
防曬劑和物理遮陽物在商業上都可用于保護皮膚免受UV照射。物理遮陽物可散射，反射和吸收紫外線，見Soyre.R.M等人的“物理防曬物”(J.Soc.Cosmet，Chem.，Vol.41，no.2，103～109頁(1990))一文。物理遮陽物的例子包括二氧化肽和氧化鋅。然而有高含量這些試劑的組合物是不透明的，通常色澤不美觀，被認為僅僅除鼻子或耳尖外別處是不能使用的。并且這些試劑很容易擦掉或抹去而結果很少或幾乎沒有什么保護作用。
相反，防曬劑是通過化學作用來顯示其效果的，即它們吸收紫外線使其不能透過皮膚。防曬劑對于使用者來說存在幾個問題。比如，在暴露時間里它們必須在皮膚表面方才有效。防曬劑是預防措施，因此人們必須要事先予知自己將暴露于陽光才行。為使其最有效，一定要將防曬劑涂于皮膚上呈連續的均勻的膜，在皮膚表面形成這樣的一層膜是很困難的。
大多數商業上可用的防曬劑主要吸收UVB。UVA吸收劑數量有限，已知的有苯酮和二苯甲酰甲烷，引入本申請作參考的Welters等人1983年12月18日公開的美國專利U.S.4489057和Depolo先生1983年6月7日分開的專利U.S.4387089中公開了二苯甲酰甲烷防曬劑。
本發明發現當二苯甲酰甲烷生色團與某些陽離子類物質，例如金屬陽離子配合時能顯著增加它對UVA的吸收。因此它有可能用來制備具有增加UVA吸收，保護皮膚免受UV線傷害的防曬劑。
因此本發明的一個目的是提供能加強UVA吸收的防曬配合物。
本發明的另一目的是提供加強UVA吸收的防曬金屬配合物。
本發明的再一目的是提供預防暴露于陽光或其它UV線源引起的急性(紅斑)和慢性(光化衰老，癌)癥狀的防曬金屬配合體。
本發明再一目的是提供制備防曬金屬配合物的方法。
本發明的另一目的是提供含有防曬金屬配合物，能保護皮膚不受UV線有害影響的表面用防曬組合物。
本發明的另一目的是提供含有防曬金屬配合物防曬組合物，它不易被皮膚吸收;它可提高防曬保護性能并減少于日常或幾乎日常應用中產生過敏，刺激，或毒性問題等弊病;它不易擦掉，在化妝美容上是可接受的。
由下面詳細的描述，以上這些目的和其它目的將變得顯而易見。
本發明涉及提供增加UVA吸收的具有下面通式的防曬配合物
其中(A)S是具有下面通式的防曬基團
其中A是選自H，-OR或-NR2的取代基，其中每個R分別是H，含有約1～約20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(CH2CH2O)q-H，或(CH2CH(CH3)O)q-H，其中q是1～約8的整數;B是選自H，含有大約1～大約20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(CH2CH2O)q-H，或(CH2CH(CH3)O)q-H其中q是1至大約8的整數;
(B)m是選自1、2、3或4的整數;
(C)M是金屬陽離子，銨陽離子，或取代的銨陽離子;
(D)n是選自1、2、3或4的整數;
(E)L是含有中性或負電荷的有機或無機基基團配位體;且(F)p是0、1、2、3或4的整數。
本發明進一步涉及含有這些配合物的組合物，以及提供增強保護人或較低級動物皮膚免受紫外照射影響的方法。
除特別指明外，本申請中所有百分比和比例按重量計，所有測定的溫度是25℃。
防曬配合物本發明中所使用的防曬金屬配合物具有通式
(S)m代表二苯甲酰甲烷防曬基團，其中m代表配合物中該基團的數目。
(M)n代表陽離子類物質例如金屬陽離子，或者銨或取代的銨，其中n代表配合物中該類物質的數目。
(L)p代表任意出現在配合物中的配位體，其中p代表配合物中出現的配位體的數目。
本發明防曬金屬配合物優選對于可見波長范圍(即大約400nm以上)光的吸收很弱或幾乎沒有。因此這些配合物或者只具有淺顏色(例如淺黃或奶油色)或者是基本白色。這對美容來說是期望的。因此該防曬金屬配合物優選對大于約400nm的任何波長不具有大于約500的ε值，最優選對于大于約400nm的任何波長ε基本為零。
(S)m防曬基團構成本發明防曬配合物的防曬基團是那些含有二苯甲酰甲烷生色的基團。這種生色團的特征是因強吸收UVA范圍的射線而有效。這些構成本發明配合物的二苯甲酰甲烷防曬基團在上文所提到的引作參考的美國專利U.S.4489057和U.S.4387089中已詳細公開過。
本發明防曬配合物中防曬基團的數目以m表示，其中m是選自1～8的整數，優選m是選自1～4的整數，更優選m是選自1至3的整數，最優選m是2。并且由此可知本發明配合物可以作為m值不同的各種種類的混合物存在。因此可能得到防曬基團的平均m值是非整數的配合物。
用于本發明防曬化合物的吸收UVA的二苯甲酰甲烷防曬基團的例子包括下面通式基團
在上面的結構中，A是選自H，-OR或-NR2位于芳環上不同位置的取代基，其中每個R各自是H，含有約1～約20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(CH2CH2O)q-H，或(CH2CH(CH3)O)q-H，其中q是1～約8的整數;且B是芳環上不同位置上的取代基，選自H，具有大約1～20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(CH2CH2O)q-H，或(CH2CH(CH3)O)q-H，其中q是1至約8的整數。在本發明中A優選對-OCH3，且B是對-叔丁基，即4，4′-甲氧基-叔丁基二苯甲酰甲烷(CTFA采納名丁基二苯甲酰甲烷，以ParsolR1789注冊商標可從Givaudan買到)，或者A是H且B是對-異丙基，即4-異丙基-二苯甲酰甲烷(CTFA采納名異丙基二苯甲酰甲烷，以EusolexR8020注冊商標，從Merck買到)。
在防曬基團中，盡管二苯甲酰甲烷生色團以1，3-二酮為代表，但應明白其代表并不排除功能基的其它互變異構形式，如烯醇形式。因此無論什么時候提到1，3-二酮，應明白它也涉及和包含所有適當烯醇的互變異構形式。這些二苯甲酰甲烷生色團的互變異構烯醇形式可用下面互變異構結構代表。
并且也應理解二苯甲酰甲烷生色團可以失去一個氫原子形成相應的陰離子之類基團。這種現象常發生在高pH值(即堿性值)及當二苯甲酰甲烷生色團與陽離子類物質例如金屬配合時。因此每當提到1，3-二酮形式時，應明白所有適當的陰離子形式也被考慮和包括在內。這些二苯甲酰甲烷生色團的陰離子形式可用下面共振結構表示。
這里所使用的術語“摩爾吸光度”是一個分子吸收特定波長紫外光能力的定量單位。特定波長摩爾光吸收值表示為摩爾吸收系數(這里以“ε”代表，它以單位liter/mole cm表示)，用下面等式計算ε＝ (A)/(lc)其中“l”是光通過吸收介質的通道長度(以厘米表示);“c”是生色團分子的深度(每升的摩爾數);而“A”為吸光度。由特定波長的光通過含生色團分子的吸收介質前后其強度之差可計算吸光度。因此可由下面等式計算吸光度A＝log10(Io)/(I)
其中“IO”是吸收通道上特定波長光的入射強度;而“I”是透過吸收通道的相同特定波長的光的透射強度。
特定波長光摩爾吸光度的計算是本領域公知的，在Atlas of Spectral Data and Phys ical Constants for Organic Compounds，2nd Ed.，Vol.I.pp.399-408(Grasselli and Ritchey，Editors;CRC Press，Inc.，Cleveland，Ohio，1975)中有詳細論述，該文引入本發明作為參考。為計算摩爾吸光度而測定光強度使用的儀器在本領域也是公知的(例如，Varion DMS-100，Beckman DU-7，and Philips PU 8800)。下文實施例中提供了本發明代表化合物的摩爾吸光度。
這里所使用的術語“最大吸收”是指射線的某一波長，在該波長處含生色團分子較之其緊緊相鄰的上下各波長處具最大摩爾吸光度。因此在UV-射線吸收的典型光譜中，最大吸收值作為由測量UV吸收儀器得到的光譜的峰值而很易識別。下文實施例中提供了本發明代表性防曬化合物的最大吸收(這里以λmax表示)。
(M)n本發明防曬配合物含有陽離子類物質，優選金屬，或者銨或取代的銨，以通式結構(M)n表示。用于本發明配合物的金屬陽離子的例子包括堿金屬(例如鈉和鉀)，堿土金屬(例如鈣和鎂)，和過渡金屬和重金屬(例如鋁和鍶)。優選用于本發明配合物的金屬選自下組鋁，鋅，鈣，鎂，銅，鐵，鋇，鍶，鋯，鈦，錫，鈹，鎵，銦，鑭，錳，銻，鉍，鈰，釷，鈮，鉭，鉬，鎢，鋰，鈉，鉀及其混合物。這些金屬陽離子可以任何可能的價態和以這些價態的混合物應用(即例如某些金屬陽離子是以這種陽離子可允許的價態中的一種存在，而某些金屬陽離子是以這種陽離子的可允許價態中的另一種存在等等)。
或者，本發明防曬配合物也可包括與其它陽離子例如銨，取代的銨(例如單，二，三和四烷基和烷氧基取代的銨)，和二胺陽離子(例如，四烷基和烷氧基取代的亞乙基二胺)相配合的配合物。
本發明防曬配合物優選包含選自下列金屬鋁，鈦，銅，鐵和鋅的陽離子類物質。
本發明防曬配合物中3+價鋁陽離子是最為優選的。
在本發明防曬配合物中，配合物出現的M類物質的數目用n表示，其中n是選自1～4的整數，優選n是選自1～3的整數，更優選n是選自1和2的整數，最優選n是1。并且應該明白本發明配合物可以以具有不同n值的不同種類的混合物存在。因此，有可能得到n值的平均值是非整數的配合物種類。
可從任何適當來源得到本發明組合物中的M類物質。例如當配合物中的M類物質是金屬陽離子時，該陽離子可以從很寬范圍的鹽中得到。鹽的例子包括金屬氧化物，氫氧化物，氟化物，氯化物，溴化物，碘化物，碳酸鹽，碳酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，磷酸二氫鹽，烷氧化物(例如異丙氧化物)，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，亞硫酸鹽，亞硝酸鹽，硼酸鹽，氯酸鹽，溴酸鹽，過氯酸鹽，過溴酸鹽，二磷酸鹽，多磷酸鹽，硫氰酸鹽，羧酸鹽(優選乙酸鹽和硬脂酸鹽)及其混合物。或者，當M類物質是銨或取代的銨時，銨和取代的銨類物質可以從很寬范圍的銨或取代銨源例如鹽(如氯化物，溴化物，氫氧化物等等)中衍生而來。
本發明組合物中優選的陽離子類物質源包括單醋酸鋁，二醋酸鋁，硬脂酸鋁及其混合物。尤其優選單醋酸鋁。
(L)p配位體本發明防曬配合物可任意地包含以通式結構(L)p表示的有機或無機配位體。本發明配合體可應用中性和陰離子配位體。有用的有機配位體包括(但不局限于)選自下組的配位體羧酸，二羧酸，和多羧酸及其陰離子;胺，二胺，和多胺;醇，二醇，和多醇及其陰離子;硫醇，二硫醇，和多硫醇及其陰離子;氨基酸及其陰離子;任何其它藥學上可接受的有機配位體及其混合物。有用的無機配位體包括(但不局限于)水和羧基陰離子，鹵化物(例如氟化物，氯化物，溴化物和碘化物)，碳酸鹽，碳酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，磷酸二氫鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，亞硫酸鹽，亞硝酸鹽，硼酸鹽，氯酸鹽，溴酸鹽，過氯酸鹽，過溴酸鹽，二磷酸鹽，多磷酸鹽，硫氰酸鹽，任何其它藥學上可接受的無機配位體及其混合物。這里所用術語“藥學上可接受的”有機和無機配位體是指那些從毒性角度出發可接受的有機和無機配位體。
本發明防曬配合物配位體優先選自水，羥基陰離子，和具有約2至約22個碳原子的羧酸及其陰離子。其它優選的配位體包括乙氧化物和異丙氧化物。特別優選的羧酸及其陰離子是乙酸和乙酸根陰離子，辛酸及辛酸根陰離子，和硬脂酸和硬脂酸根陰離子。
本發明防曬配合物中出現在配合物中的配位體的數目用p來表示，其中p是選自0～4的整數，優選p是選自0～3的整數，更優選是選自0～2的整數，更好的p是選自0和1的整數，最優選p是0。并且應明白本發明化合物的配合物可以作為具有不同p值的不同種類的混合物的配合物存在。因此有可能獲得平均p值是非整數重量平均p值的配合物。
本發明防曬金屬配合物優選實例包括例如4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)配合物;
4-異丙基二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)配合物;
4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鐵(Ⅲ)配合物;
4-異丙基二苯甲酰甲烷鐵(Ⅲ)配合物;
4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷銅(Ⅱ)配合物;
4-異丙基二苯甲酰甲烷銅(Ⅱ)配合物;
4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鈦(Ⅳ)配合物;
4-異丙基二苯甲酰甲烷鈦(Ⅳ)配合物;
及其混合物。
防曬配合物的制備本發明防曬金屬配合物可按下文實施例的描述制備。在進一步的實施方案中，這些配合物可直接與所需載體配方。或者，在與所需載體配方之前將這些防曬配合物離析出來。或者還可以在所需載體中直接制備這些防曬配合物。
通常，可在適當溶劑中使防曬化合物與金屬鹽結合而制備防曬金屬配合物，這些適當的溶劑選自下組水，丙酮，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，C1～C6醇，二醇，三醇，苯甲酸C12-15醇酯，氯代溶劑(例如二氯甲烷)，二甲基異山梨酐(dimethyl isosrbide)，新戊酸異癸酯，己二酸二異丙酯，及其混合物。優選的溶劑包括水，丙酮，乙醇，及其混合物。優選的金屬鹽包括那些選自下組金屬的鹽鋁，鋅，鈣，鎂，銅，鐵，鋇，鍶，鋯，鈦，錫，鈹，鎵，銦，鑭，錳，銻，鉍，鈰，釷，鈮，鉭，鉬，鎢，鋰，鈉，鉀，及其混合物。更優選鋁，鈦，銅，鐵，鋅的鹽，及其混合物。特別優選的是下面所列的鋁鹽醋酸鋁，二酯酸鋁，硬脂酸鋁，二硬脂酸鋁，辛酸鋁，乙氧基鋁，異丙氧基鋁，及其混合物，而最優選的是二乙酸鋁。或者可選用銨和取代銨和氯化物，溴化物和氫氧化物。
另外，為了促進防曬化合物的溶解，可至少加入一當量的堿。最好是在加入金屬鹽之前使防曬化合物和堿預先在溶劑體系中反應。優選的堿包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銨，碳酸氫鈉，碳酸鈉，及其混合物。另外，如果需要，可將溶劑系統加熱至其沸點。若要分離和提純防曬金屬配合物，最好是通過過濾和蒸發濾液來完成。另外，可從適當溶劑重結晶進一步純化配合物。下面給出的實施例提供了防曬金屬配合物和含它們的組合物的代表性制備方法。
含有防曬金屬配合物的組合物一種或幾種本發明防曬配合物可以加入各種載體，包括藥學和化妝載體，顏料，涂料，高分子基質，纖維基質，等等。優選將配位體與藥學和化妝載體相結合。
典型的本發明防曬金屬配合物的組合物含有大約0.1%至大約30.0%重量的本發明防曬金屬配合物，優選大約1%至大約20%，最優選大約5%至大約15%。本發明組合物可含有下面成份。
藥學上可接受的載體本發明組合物可含有安全有效劑量的多種不同形式的表面用藥學上可接受的載體或稀釋劑。所謂“安全有效”是指其量足以起到防曬金屬配合物和任何其它成份的適當賦形劑的作用，而又不至于引起任何副作用或皮膚反應。“藥學上可接受的”是指該載體適于皮膚表面施用而不會引起任何安全和毒性困憂，換言之，這些載體是適用于人和較低級動物的。這些表面用載體可以以乳液的形式存在，包括(但不局限于)水包油，油包水，水包油再包水，及硅氧烷包水再包油乳狀液。這些乳狀液可涉及很寬稠度范圍，包括稀薄洗劑(它也適用于噴霧或氣霧施放)，乳膏狀洗劑，稀乳膏劑，稠乳膏劑，等等。其它適當的表面用載體包括無水液體溶劑例如油和醇;以水為基礎的單相液體溶劑(例如水-醇溶劑體系);無水固體和半固體(例如膠和粘劑);和水基質的膠和摩絲體系。用于本發明表面用載體體系的例子在下面四篇文獻中所有描述，它們的全文均引入本文作為參考“防曬產品配方”Cosmetics & Toiletries，Vol.105，PP122-139(1990年12月)“防曬產品配方”，Cosmetics & Toiletries，Vol.102，PP.117-136(1987年3月);1990年10月2日公開的Figueroa等人的美國專利U.S.4960764;1981年3月3日公開的Fukuda等人的美國專利U.S.4254105。
總的來說，藥學上可接受的表面載體一般占本發明防曬組合物的大約0.1%至大約99.8%重量，優選大約80%至大約99%，更優選85%至大約95%。
本發明組合物優選的表面用載體是水包油型乳狀液。這些水包油乳狀組合物優選pH值范圍是大約3.5至約9。另外，分散在油相介質中的平均顆粒度的范圍是約1至約10微米，且約75%以上的顆粒小于約12微米。
附加防曬劑大量的一種或幾種附加防曬劑適用于本發明，Segarin等人在Cosmetics Science and Technology，第Ⅷ章，pages189 et seq.中公開了很多適宜制劑。特別適用的防曬劑包括(但不局限于)例如乙基己基-P-甲氧基肉桂酸酯(以Parsol MCX注冊商標由Givaudan公司可購買)，對-氨基苯甲酸，其鹽及其衍生物(乙酯、異丁酯、甘油酯);對-二甲氨基苯甲酸;N，N-二甲氨基苯甲酸2-乙基己酯;對-甲氧基肉桂酸二乙醇胺鹽(由Bernel化學公司購得商標為Bernel Hydro的產品);氨茴酸酯(即鄰-氨基苯甲酸酯;其甲酯，辛酯，戊酯，
酯，苯酯，芐酯、苯乙酯，里哪醇酯，萜品酯，和環己酯);水楊酸酯(辛酯、戊酯。苯酯，芐酯，
酯，甘油酯，和二丙二醇酯);肉桂酸衍生物(
酯和芐酯;苯基肉桂腈肉桂酰丙酮丁酯);二羥基肉桂酸衍生物(7-羥基香豆素，甲基-7-羥基香豆素，甲基乙酰-7-羥基香豆素);三羥基肉桂酸衍生物(七葉亭，甲基七葉亭、瑞香素，和其糖苷，七葉苷和瑞香苷);烴(二苯基丁二烯，芪);二亞芐基丙酮和亞芐基乙酰苯酮;2-苯基苯并咪唑-5-磺酸及其鹽;萘酚磺酸鹽(2-萘酚基3，6-二磺酸鈉和2-萘酚基-6，8-二磺酸鈉鹽);二羥基萘甲酸及其鹽;鄰位和對位羥基二苯基二磺酸鹽;香豆素衍生物(7-羥基，7-甲基，3-苯基衍生物);二唑(2-乙酰基-3-溴代吲唑，苯基苯并噁唑，甲基萘并噁唑，各種芳基苯并噻唑);金雞納鹽(硫酸氫鹽，硫酸鹽，氯化物，油酸鹽，和單寧酸鹽);喹啉衍生物(8-羥基喹啉鹽，2-苯基喹啉);羥基或甲氧基取代的苯酮，尿酸和Vilouric acid;單寧酸及其衍生物(例如，六乙基醚);(丁基卡必基)(6-丙基胡椒基)醚;對苯二酚;苯酮類(苯酚，Sulisobenzone，Dioxybenzone，苯并間苯二酚，2，2′，4，4′-四羥基苯酮，2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基苯酮，Octabenzone);4-異丙基二苯甲酰甲烷;丁基甲氧基二苯甲酰甲烷;Octocrylene;4-異丙基二苯甲酰甲烷;及樟腦衍生物例如甲基亞芐基或亞芐基樟腦;三乙醇胺水楊酸鹽;及其混合物。其它防曬劑包括固體物理遮陽物例如二氧化鈦(微粒化的二氧化鈦，0.03微米，0.035微米，0.050微米，和其它適當尺寸)，氧化鋅，二氧化硅，氧化鐵等等。不受理論上的限制，人們確信這些無機材料通過反射，散射和吸收有害的UV，可見光和紅外線而提供防曬功能。
在同一分子中既具有UVA又具有UVB吸收生色團的其它有用的防曬劑，公開于美國專利U.S.5041282，U.S.4999186和U.S.4937370，及歐洲專利申請EP416837，本發明將其作為參考。
通常，這些附加防曬劑可占組合物的0～大約20%，優選約0.5%至約10%。確切含量將取決于所選擇的具體防曬劑和所期望的避陽系數(Sun Protection Factor)(SPF)。SPF通常用于度量防紅斑防曬光保護效果。見Federal Register，Vol.43，No.166，pp.38206～38269，1978年8月25日。
除這些防曬劑外，組合物還可含有一種或幾種人造曬黑成份例如二羥基丙酮，酪氨酸，氨基酸，及氨基酸衍生物，一般可加入到本發明組合物中的人造曬黑成份的含量大約為0.1%至約10%，優選約0.1%至大約5%。
增稠劑本發明組合物中另外任意成份是增稠劑。可使用的增稠劑的例子包括(但不局限于)黃原膠，硅酸鋁鎂，瓜耳膠，陽離子瓜耳膠，Rhamson Gum(由Kelco化學公司購得)，海草灰，藻酸銨，藻酸鹽，淀粉和淀粉衍生物，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素。甲基纖維素，乙基纖維素，綠土粘土增稠劑例如水輝石和膨潤土，硅酸鈉鎂及其混合物。適當增稠劑的例子公開在Lochhead，R.Y.的“聚合物和增稠劑百科全書”，Cosmetics & Toiletries，Vol.103，no.12，pp.99-129(1988);Meer，G.的“用作化妝品成份的天然膠聚合物”，Cosmetics & Toiletries，Vol.99，no.6，pp.61-64(1984);以及Freeland M.S.的“陽離子瓜耳膠”，Cosmetics & Toiletries，Vol.99，no.6，83～87(1984)這些文獻中;這三篇文章全文均作本發明參考。優選的增稠劑包括硅酸鋁鎂和黃原膠及其混合物。本發明組合物含有大約0.1%至大約5%的增稠劑，優選大約0.25%至大約2%，最優選約0.5%至約1%。
潤濕劑/增水劑本發明組合物還可任意含有一種或幾種潤濕劑/增水劑。可使用多種潤濕劑/增水劑其含量范圍大約0.5%至約30%，優選約2%至大約8%，最優選約3%至大約5%。這些物質包括脲;胍;甘醇酸和甘醇酸鹽(例如銨和四烷基銨鹽);乳酸和乳酸鹽(例如銨和四烷基銨鹽);多羥基醇例如山梨醇，甘油，己三醇，丙二醇，己二醇等等;聚乙二醇;糖和淀粉;糖和淀粉衍生物(例如烷氧基化的葡萄糖);panthenol;透明質酸、乳酰胺單乙醇胺;乙酰胺單乙醇胺;及其混合物。
用于本發明組合物的優選濕潤劑/增水劑是C3-C5二醇和三醇。特別優選三醇，甘油。
潤膚劑本發明組合物還可任意包含至少一種潤膚劑。適當潤膚劑的例子包括(但不局限于)揮發性和非揮發性硅油，高支化烴，和非極性脂肪酸的脂肪醇酯，及其混合物。用于本發明的潤膚劑在1990年4月24日公開的Deckner等人的專利U.S.4919934中有更詳細描述，本發明將其全文作為參考。
一般含有潤膚劑的總量是大約1%至50%，優選約1%至大約25%，更優選占本發明組合物重量的大約1%至大約10%。
乳化劑本發明組合物的另一任意成份是至少一種乳化劑。適當乳化劑包括任何公開于先前專利和其它參考文獻中的大量非離子，陽離子，陰離子和兩性離子乳化劑，見由Allured出版公司出版的McCutcheon的Detergents and Emulsifiers，北美版(1986);1991年4月30日公開的Ciotti等人的專利U.S.5011681;1983年12月20日公開的Dixon等人的專利U.S.4421769;1973年8月28日公開的Dickert等人的U.S.3755560;本申請均將該四篇文獻全文作為參考。
適當的乳化劑類型包括甘油酯，丙二醇酯，聚乙二醇脂肪酸酯，聚丙二醇脂肪酸酯，山梨醇酯，脫水山梨醇酐的酯，羧酸共聚物，葡萄糖的酯和醚，乙氧基化醚，乙氧基化醇，烷基磷酸酯，聚氧亞乙基脂肪醚磷酸酯，脂肪酸酰胺，酰基乳酸酯，皂及其混合物。
適當的乳化劑可以包括(但不局限于)聚乙二醇20脫水山梨醇單月桂酸酯(Polysorbate 20)、聚乙二醇5大豆甾醇、Steareth-20、Ceteareth-20、PPG-2、甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、Ceteth-10、Polysorbate 80、鯨蠟醇磷酸酯，鯨蠟醇磷酸酯鉀，鯨蠟醇磷酸酯二乙醇胺、Polysorbate 60、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、及其混合物。
乳化劑可單獨使用或以一種或幾種的混合物使用，其含量為本發明組合物的大約0.1%至大約10%，優選約1%至大約7%，最優選大約1%至大約5%。
維它命本發明組合物也可任意含有各種維生素。可應用的非限制性例子包括維生素A，及其衍生物，抗壞血酸，維生素B，維生素H，維生素D，維生素E及其衍生物例如乙酸生育酚酯，遍多酸(Panthothenic acid)及其混合物。
羧酸共聚物本發明組合物中另一任意成份是羧酸共聚物(丙烯酸共聚物)。最優選Carbomer1342(以Carbopol 1342商標由B.F.Goodrich購買)。這些聚合物在1985年四月五日公開的Huang等人的U.S.4509949和1957年7月2日公開的Brown的專利U.S.2798053中有更全面的描述，本發明將這些專利作為參考。還可應用丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯交聯聚合物例如Acrylates/C10-C30Alkyl Acrylate Crosspolymer(以Pemnlen TR-1和Pemulen TR-2商標由Goodrich可購買到)。參考Include Pemulens。
這些聚合物的含量是大約0.025%至大約0.75%，優選0.05%至大約0.25%，最優選大約0.075%至大約0.175%。
其它任意成份本發明乳液組合物可以包含各種附加成份，這些附加成份的非限制性例子包括各種有助于組合物的成膜性和牢固性的聚合物(例如由GAF化學公司購買的商品名為Ganex V-200R的二十碳烯與乙烯吡咯烷酮的共聚物);膠，樹脂，和增稠劑;為保持組合物的抗微生物完善性的防腐劑，抗氧化劑;螯合劑和多價螯合劑;抗痤瘡劑;溶角蛋白劑;及適于審美目的的試劑例如香味，顏料和彩色。其它有用材料包括酸性物質例如水楊酸，乳酸，乙醇酸，苯甲酸，檸檬酸等等，不受理論上限制，人們相鄰這些酸類物質可用來維持組合物的pH值并增強產品性能。
防止曬斑的方法本發明還進一步涉及防止人類或較低級動物的皮膚受UVA和UVB波長射線有害作用(例如曬斑和皮膚過早衰老)的方法。該方法通常包括在人或較低級動物皮膚上施以一層防曬劑或本發明組合物有效涂層。這里所用術語“有效涂層”是指足以實質上減少到達皮膚表面的UVA和UVB波長光的量的防曬劑膜。一般皮膚有效涂層是大約0.5mg防曬劑或本發明組合物/cm2皮膚至大約5mg防曬劑或本發明組合物/cm2皮膚。見Federal Register，Vol.43，No.166，pp.38206-38269，1978年8月25日。
下面的實施例進一步描述和演示本發明范圍內的優選實施方案。這些實施例只是為了描述的目的，而并不構成對本發明限制。因為在不違背其精神和其范圍內可進行許多改變。
實施例1用二乙酸鋁制備4，4′-甲氧基-叔-丁基-二苯甲酰甲烷鋁
(Ⅲ)配合物于1000ml燒瓶中，在約500ml無水乙醇中加入3.5克(0.0216moles)二乙酸鋁(Aldrich Chemical Co.，Milwankee，WI)，加熱至沸保持大約10分鐘。在另外一個500ml燒瓶中，在約100ml丙酮中加入11.78克(0.038moles)4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷，加熱至沸點保持大約10分鐘。然后將10ml11%(W/W)氫氧化鈉水溶液加入該防曬劑的丙酮溶液中，將混合物劇烈攪拌至混合均勻。然后一面攪拌一面將防曬劑溶液緩慢加入二乙酸鋁溶液中。將混合物回流大約10分鐘。然后用回旋蒸發器去除溶劑得到防曬劑鋁配合物粗產物。將此粗產物重新溶于大約150ml二氯甲烷中并加熱，然后用粗的燒結玻璃濾器真空抽濾，去除任何不溶物，并用二氯甲烷洗滌(大約2×20ml)。(其它適當溶劑例如氯仿，乙酸乙酯或甲基叔丁基醚均可用于該溶解步驟)。用水萃取匯集的濾液(大約2×100ml)，用硫酸鈉干燥，用旋轉蒸發器蒸發得到防曬劑鋁配合物，為淺黃色玻璃樣固體。該固體適于配制防曬組合物。
特征UV-可見光譜λmax366nm，A＝1.3502(10ppm于50∶50 DMSO氯仿中)實施例2使用單醋酸鋁制備4，4′-甲氧基-叔-丁基-二苯甲酰甲烷(Ⅲ)配合物在1000ml燒瓶中，于大約300ml乙醇中加入33.75克(0.240moles)單醋酸鋁(堿性，用硼酸穩定，Aldrich化學公司，Milwaukee，WI)，并加熱至沸點保持大約10分鐘。在另外一500ml燒瓶中，在大約200ml丙酮中加入106.33g(0.343moles)4，4′-甲氧基-叔-丁基-二苯甲酰甲烷酸與4-羥基二苯甲酰甲烷的酯，加熱至沸點并保持大約10分鐘。然后向該防曬劑丙酮溶液中加入80ml11%(W/W)氫氧化鈉水溶液，將混合物劇烈攪拌至均勻。然后邊攪拌邊向單醋酸鋁溶液中緩慢加入該防曬劑溶液，混合物回流大約10分鐘。旋轉蒸發去除溶劑得到防曬劑鋁配合物粗產物。將此粗產物配合物重新溶于大約300ml二氯甲烷中并加熱，然后用粗孔燒結玻璃濾器真空抽濾去除任何不溶物，用二氯甲烷洗滌(大約2×50ml)。用水萃取匯集的濾液，用硫酸鈉干燥。用旋轉蒸發器蒸發得到防曬劑鋁配合物，為淺黃色玻璃樣固體。該固體適用于配制防曬組合物。
實施例3使用二硬脂酸鋁制備4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)配合物在500ml燒瓶中，于100ml苯甲酸C12-15醇酯中加入2.0克(3.28moles)二硬脂酸鋁(Aldrich化學公司，Milwaukee，WI)，將混合物加熱至90℃直到溶解。然后邊攪拌邊加入1.1克(3.78mmoles)4，4′-甲氧基-叔-丁基-二苯甲酰甲烷生成防曬鋁配合物。該防曬金屬配合物的油相溶液適于配制乳狀或凝膠狀組合物。(另外可用于該制備過程的其它溶劑包括二甲基異山梨酐，新戊酸異癸酯，和己二酸二異丙酯。)實施例4用二辛酸鋁制備4，4′-甲氧基-叔-丁基-二苯甲酰甲烷鋁
(Ⅲ)配合物用實施例3中的方法，以1.0克二辛酸鋁(Aldrich化學公司，Milwaukee，WI)為起始物制備防曬鋁配合物。所得配合物油相溶液適于配制乳狀或凝膠狀組合物。
實施例5用單乙酸鋁制備4-異丙基二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)配合物用實施例2的方法，用33.75克(0.340moles)單乙酸鋁和91.24克(0.343moles)4-異丙基二苯甲酰甲烷制備防曬鋁配合物。得到適合配制防曬組合物的淺黃色固體。
實施例6含有4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷的油基質膠狀組合物。
在加熱至90℃時，將4.0克實施例1中制備的防曬鋁配合物加至100克苯甲酸C12-15醇酯中。將混合物冷卻至80℃并加入1克二丁基月桂酰谷氨酰胺(商品名Coagulen GP-1，由Ajinomoto Co.Inc.，Tokyo，Japan得到)使混合物在冷卻時凝膠化。這種膠狀組合物施用于皮膚表面，保護皮膚不受紫外線的有害作用。
另外，可用本發明其它防曬金屬配合物和其它溶劑例如新戊酸異癸酯，己二酸二異丙酯，和二甲基異山梨酐制備類似膠狀組合物。
實施例7以4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)配合物通過原位制備防曬乳劑。
用標準方法由下面組份制備乳狀組合物。
成份 百分比(W/W)A相苯甲酸C12-15醇酯 9.00硬脂酸鋁 1.004，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷 1.00B相新戊酸異癸酯 3.00異十六烷 2.00磷酸DEA-鯨蠟醇酯 1.80Dimethicone 0.75Cyclomethicone 0.50淀粉辛烯基琥珀酸鋁 1.00鯨蠟醇 1.40硬脂酸 1.00Ethylparaben 0.15二氧化鈦 0.50C相水 QS100丙烯酸酯丙烯酸C10-30烷基酯交聯聚合物 0.075Carbomer 951 0.050Carbomer 954 0.050Methylparaben 0.30己二醇 0.50甘油 1.00
EDTA 二鈉鹽 0.05D相香料 0.14香料 0.21芐醇 0.30三乙醇胺 0.175水 1.40將A相各組份結合并加熱至90℃，然后冷卻至80℃。然后在80℃加入B相成份混合形成油相。在另一容器中，將C相各成份結合并加熱至80℃。將油相加至C相攪拌均勻形成乳狀液。將乳狀液攪拌冷卻至40℃。然后D相各成份結合并加至乳液中混合。將乳液攪拌下冷卻至室溫。
這種乳狀液組合物可于皮膚表面施用提供防止紫外線有害影響的保護作用。
或者可使用0.50克二辛酸鋁代替二硬脂酸鋁制備上述防曬乳劑。
實施例8用離析出的4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)配合物制備防曬乳劑。
用標準方法由下面組份制備乳劑組合物。
成份 百分比(W/W)A相4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鋁配合物(按實施例1制備) 6.00
苯甲酸C12-15醇酯 9.00新戊酸異癸酯 3.00異十六烷 2.00磷酸DEA-鯨蠟醇酯 1.80Dimethicone 0.75Cyclomethicone 0.50淀粉辛烯基琥珀酸鋁 1.00鯨蠟醇 1.40硬脂酸 1.00Ethylparaben 0.15二氧化鈦 0.50B相水 QS100丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交聯聚合物 0.075Carbomer 951 0.050Carbomer 954 0.050Methylparaben 0.30己二醇 0.50甘油 1.00EDTA 二鈉鹽 0.050C相香料 0.14香料 0.21芐醇 0.30
三乙醇胺 0.175水 1.40將A相各成份結合并加熱至90℃混合，然后冷卻至80℃。在另一容器中，將B相各成份結合并混合加熱至80℃。將A相混合物加至B相混合物中并勻漿處理形成乳狀液。攪拌下將乳狀液冷卻至40℃。然后將C相各成份結合加入乳狀液中并混合。然后在攪拌下將乳狀液冷卻至室溫。
這種乳劑用于表面施與皮膚，提供防止紫外線有害損傷的保護作用。
另外用其它本發明離析的防曬金屬配合物制備相似乳劑。
實施例9用離析的4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷制備防曬乳劑。
成份 百分比(W/W)A相Isosteareth-20 3.00鯨蠟醇 1.50硬脂酸 1.50苯甲酸C12-15烷醇酯 7.00二甲基異山梨酐 7.004，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鋁配合物(按實施例1制備) 6.00B相水 QS100
甲基氯代異噻唑啉酮(和)甲基異噻唑啉酮 0.100將A相各成份結合并在攪拌下加熱至80℃形成油相。然后，將B相各成份結合并在攪拌下加熱至80℃。然而將A相加入至B相并經勻漿處理生成乳狀液，然后攪拌下將其冷卻至室溫。
該乳狀組合物表面施與皮膚提供防止紫外線有害損傷的保護作用。
或者，可應用本發明其它離析的防曬金屬配合物制備類似乳劑。
權利要求
1.具有如下通式結構的防曬金屬配合物其中(A)(S)是具有下面通式結構的防曬基團
其中A是選自H，-OR，或-NR2的取代基，其中每個R各自獨立地為H，具有大約1至約20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(CH2CH2O)q-H，或(CH2CH(CH3)O)q-H，其中q是1至大約8的整數；而B是選自H，具有大約1至大約20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，(CH2CH2O)q-H，或(CH2CH(CH3)O)q-H，其中q是1至大約8的整數；(B)m是選自1，2，3或4的整數；(C)M是金屬陽離子，銨陽離子，或取代的銨陽離子；(D)n是選自1，2，3或4的整數；(E)L是具有中性或負電荷的有機或無機基基團的配位體；且(F)p是選自0，1，2，3或4的整數。
2.根據權利要求1的防曬配合物，其中A是對-OCH3，而B是對-叔丁基，或其中A是H而B是對-異丙基。
3.權利要求2中列舉的防曬配合物，其中M是選自下組的金屬陽離子鋁，鋅，鈣，鎂，銅，鐵，鋇，鍶，鋯，鈦，錫，鈹，鎵，銦，鑭，錳，銻，鉍，鈰，釷，鈮，鉭，鉬，鎢，鋰，鈉，鉀及其混合物。
4.根據權利要求3的防曬配合物，其中所述金屬陽離子具有1，2，3或4的價態。
5.根據權利要求4的防曬配合物，其中所述金屬陽離子選自鋁，鈦，銅，鐵，鋅，及其混合物。
6.根據權利要求5的防曬配合物，其中所述金屬陽離子是價態為3+的鋁。
7.權利要求6列舉的防曬配合物，其中所述配位體L選自下組配位體羧酸，二羧酸，和多羧酸及其陰離子;胺，二胺，和多胺;醇，二醇，和多醇及其陰離子;硫醇，二硫醇，和多硫醇及其陰離子;氨基酸及其陰離子;或選自下組無機配位體水和羥基陰離子，氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、亞硫酸鹽、亞硝酸鹽、硼酸鹽、氯酸鹽、溴酸鹽、過氯酸鹽、過溴酸鹽、二磷酸鹽、多磷酸鹽、硫氰酸鹽，及其混合物。
8.根據權利要求7的防曬配合物，其中所述配位體L選自下組水，羥基陰離子，羧酸，羧酸陰離子，及其混合物。
9.根據權利要求8的防曬配合物，其中所述羧酸或羧酸陰離子具有大約2至大約22個碳原子。
10.根據權利要求9的防曬配合物，其中所述羧酸或羧酸陰離子選自乙酸或乙酸根陰離子，辛酸或辛酸根陰離子，硬脂酸或硬脂酸根陰離子，及其混合物。
11.根據權利要求10的防曬配合物，其中m是選自1，2，或3的整數，而n是1。
12.根據權利要求11的防曬配合物，其中m是2。
13.選自下組的防曬配合物4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)配合物、4-異丙基二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)配合物、4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鐵(Ⅲ)配合物、4-異丙基二苯甲酰甲烷鐵(Ⅲ)配合物、4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷銅(Ⅱ)配合物、4-異丙基二苯甲酰甲烷銅(Ⅱ)配合物，及其混合物。
14.一種防曬組合物，含有(a)大約0.1%至大約30%的一種或幾種權利要求1的防曬配合物;(b)0%至大約20%選自下組的第二種防曬劑或防曬劑混合物P-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、N，N-二甲基-P-氨基苯甲酸2-乙基己酯、P-氨基苯甲酸、octocrylene、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、oxybenzone、水楊酸高薄荷酯、水楊酸辛酯、Sulisobenzone、P-甲氧基肉桂酸戊酯、N，N-二甲基-P-氨基苯甲酸戊酯、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、4-異丙基二苯甲酰甲烷、2，4-二羥基苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯;4-羥基二苯甲酰甲烷的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯;4-羥基二苯甲酰甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基-氨基苯甲酸酯;2-羥基-4-(2-羥乙氧基)苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯;4-(2-羥乙氧基)二苯甲酰甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯;2-羥基-4-(2-羥乙氧基)苯酮的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯和4-(2-羥乙氧基)二苯甲酰甲烷的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基-苯甲酸酯;二氧化鈦、氧化鋅、氧化鐵，及其混合物;和(c)藥學上可接受的防曬載體。
15.根據權利要求14的防曬組合物，其中所述載體是水包油乳液。
16.根據權利要求14的防曬組合物，其中所述載體是油包水乳液。
17.根據權利要求14的防曬組合物，其中所述載體是油。
18.根據權利要求14的防曬組合物，其中所述載體是水基質的洗劑或膠。
19.根據權利要求14的防曬組合物，其中所述載體是無水膠。
20.保護人或較低級動物皮膚免受UVA和UVB波長射線傷害的方法，所述方法包括大體上日常基礎上表面施與人或較低級動物皮膚權利要求14防曬組合物的有效涂層。
全文摘要
本發明涉及具有增強UVA吸收作用的防曬金屬配合物。這些配合物包括一種二苯甲酰甲烷UVA吸收防曬劑與一種金屬陽離子配合。這些配合物用于保護皮膚免受紫外傷害。本發明還涉及制備這些防曬金屬配合物及含有這些配合物的組合物的方法。
文檔編號A61K8/58GK1074909SQ92114828
公開日1993年8月4日 申請日期1992年11月27日 優先權日1991年11月27日
發明者C·S·施拉夫切夫, G·E·德克納, J·N·馬蒂森 申請人:理查森-維克斯有限公司