專利名稱：在1-位含有醚基或硫醚基的新2，3-二氮雜萘及其制備方法
J.Prakt.Chemie 2，51(1895)第148和149頁，描述了通過1-氯-2，3-二氮雜萘和甲醇鈉或乙醇鈉分別制備化合物1-甲氧基-2，3-二氮雜萘或1-乙氧基-2，3-二氮雜萘的過程。
美國專利2，484，029援引由1-苯氧基-2，3-二氮雜萘作為起始物質制備1-肼基-2，3-二氮雜萘。上述各文獻均未敘述這些化合物具有藥理上的效應或提及這樣的作用。
本發明涉及權利要求書中定義的物質。
本發明的化合物具有藥理活性。特別地，本發明的化合物具有明顯的和高的止痛(例如，末梢止痛，中樞止痛)，消炎，解痙攣和退熱效果。
因此，本發明的一個目的是提供具有優良藥理性質的化合物，它可以用于諸如止痛和消炎藥物。
以下說明通過實例包含有重要的信息。
通式1中的烷基，烷氧基，烷酰氨基或烷酰基可以是直鏈的或支鏈的。這同樣適用于作為不同組合基團的組成部分的烷基或烷氧基(例如，單烷基、二烷基或三烷基氨基，烷酰氨基或烷氧羰基)。
烷基和烷氧基本身或者作為不同組合基團的組成部分的烷基或烷氧基，含1-4個碳原子，最好是含1或2個碳原子。烷酰基或烷酰氨基由2-4個碳原子構成，優選2-3個碳原子。烷基吡啶基代表含有1個，2個或也可以是3個C1-C6烷基(優選甲基)的吡啶基，其中烷基最好位于吡啶基的2-，3-，4-和/或6-位。
吡啶基本身最好在2-，4-和/或6-位與C1-C6烷基相接。當R代表一個吡啶基時，這也適用。由吡啶基或烷基吡啶基取代的C1-C6烷基優選吡啶甲基，即甲基優選含有吡啶-(2)-，吡啶-(4)-或吡啶-(6)-基，其中吡啶環可任意含有另外1，2或3個C1-C6烷基，優選甲基。
奎寧環可優選奎寧-(3)-基。
X優選代表氧。
通式Ⅰ的化合物，其中X為氧，R為苯基或含有一個氨基或一個C2-C4烷酰氨基的苯基，優選在4-位，發現特別有效。
依賴于方法的條件和起始物質，通式Ⅰ的最終產物可以是單體形式或鹽的形式。如果含有堿性氮原子，最終產物的鹽可用已知的方式轉變成堿，例如用堿或離子交換劑。鹽亦可由后者與有機酸的反應得到，特別是那些適于形成供治療使用的鹽。
通式Ⅱ和Ⅲ化合物的制備方法，是在20～200℃(優選30～150℃，特別是40～80℃)下在溶劑或分散劑中進行。可供考慮的溶劑或分散劑，例如，是低級脂族醇(1-6碳原子如丙醇，異丙醇，丁醇)，低級脂族醚(乙醚，二異丙醚)，芳香烴(苯，甲苯，二甲苯)，環醚(二噁烷，四氫呋喃)，低級脂族羧酸和低級脂族醇形成的酯，C1-C4-脂族羧酸的酰胺和N-烷基取代的酰胺(二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺)，C1-C6二烷基砜(二甲基亞砜)以及別的質子惰性溶劑如N-甲基吡咯烷酮，四甲基脲，六甲基磷酸三酰胺，乙腈。上述溶劑中各自的烷基含有1-6個特別是1-4個碳原子。
本方法適于在縮合劑存在下進行。可供考慮的縮合劑，例如是無機縮合劑如堿金屬或堿土金屬氫氧化物，堿金屬的氫化物，氨基堿金屬，堿金屬的碳酸鹽或堿土金屬的碳酸鹽，或者有機堿如吡啶，叔胺，哌啶，堿金屬的醇鹽，堿金屬的乙酸鹽，或者磷酸三乙酯。堿金屬最好為鈉或鉀。反應可能在相轉移條件下進行(即，加入一種或若干種長鏈胺，如芐基三丁基鹵化銨，四丁基鹵化銨或芐基-三苯基-氯化鏻)。
一般首先使用一種上述的堿金屬化合物，制得起始組份對應的鹽，該起始組份含有羥基或巰基。然后將其與第二反應組份Ⅱ反應。
如果通式Ⅲ中的Y是C1-C6烷基-磺酰氧基，則優選該烷基有1-4碳原子(例如甲基磺酰氧基)。如果通式Ⅲ中的Y是芳基磺酰氧基，則該芳基優選苯基或萘基。這些基團可任意由C1-C4烷基取代(特別是甲基)(例如對甲苯磺酰氧基)。
通式Ⅱ中起始物質(其中Z＝SH∶)的制備這類化合物，例如可由通式Ⅱ的化合物(其中Z為鹵原子(氟，氯，溴，碘)，在20～150℃在醇中(甲醇，乙醇，丙二醇)或在100～150℃在水溶液中與硫醇鈉或鉀反應制得;或者在20～100℃在低級醇中與硫脲反應，然后進行堿分解制得(如在蒸汽浴中碳酸鈉水溶液)。
另一可能的方法是，將通過Ⅱ的化合物(其中Z為羥基)與五硫化磷一起加熱至50～200℃，(例如60～160℃)。這些反應類似于由Erwin Klingenberg在《吡啶及其衍生物》中描述的過程〔見Erwin Klingenberg，Pyridine and lts derivatives，Part Ⅳ(1964)Pages 348-351〕或DE-OS 2，230，392中第9頁的描述。
通式Ⅲ的起始物質(其中Y是羥基)，可由通式Ⅲ的化合物(其中R是鹵素)通過堿性水解制得，其方法如在C.Ferri的《有機合成反應》中第200頁(1978)或在Houben-Weyl的《有機化學方法》卷Ⅵ/1a，第一部分，第180-191頁中描述的實例。
由通式Ⅲ的化合物(其中Y是羥基)，可能得到通式Ⅲ的起始物質(其中Y是鹵素原子)，例如在鹵代烴(氯仿)或芳香烴(苯)或吡啶中溫度在20～150℃之間(優選在所用溶劑的沸騰溫度)，與亞硫酰鹵(氯，溴，碘)或磺酰氯反應而制得。通式Ⅲ的起始物質(其中Y是烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)，可從例如相應的羥基化合物(Y是OH)與C1-C6烷基磺酰氯或相應的芳基磺酰氯在20～150℃下在通常使用的惰性溶劑中(苯，甲苯，二甲苯，氯仿，二氯甲烷，二噁烷)反應制得。反應在酸結合劑(例如叔胺如三乙胺)存在下更為適宜。
例如，可由通式Ⅲ的鹵化物(Y是鹵素)通過與堿金屬硫化物反應，得到通式Ⅲ的起始物質(其中Y是巰基)。這些反應可類似C.Ferri的《有機合成反應》第205-209頁(1978)或DE-OS 2，230，392第9頁的描述而進行。
烷基化作用和酰化作用此處提及了氨基的酰化作用或烷基化作用(例如當基團R1，R2和/或R3代表氨基或單烷基氨基或二烷基氨基時)。例如烷基化作用發生在與通式RHal，ArSO2OR′和SO2(OR′3)2的化合物反應時〔其中Hal是鹵素原子(特別是氯，溴或碘)，Ar是芳基(例如任意由一或若干個低級烷基取代的苯基或萘基)，R′是C1-C6烷基，例如對甲苯磺酸-C1-C6-烷酯，C1-C6二烷基硫酸酯，C1-C6烷基鹵化物。
烷基化反應和酰化反應于0～200℃(優選40～140℃)在惰性溶劑或懸浮劑中，添加常規的酸結合劑就可任意進行〔如堿金屬的氫氧化物，堿金屬的碳酸鹽，堿金屬的酸式碳酸鹽，堿土金屬的碳酸鹽，堿金屬的乙酸鹽，叔胺(如三烷基胺象三乙胺)，吡啶或堿金屬的氫化物〕。可供考慮的溶劑或分散劑如芳烴例如苯，甲苯，二甲苯，脂族酮例如丙酮，甲基乙基酮，鹵代烴例如氯仿，四氯化碳，氯苯，二氯甲烷，脂族醚例如丁醚;環醚如四氫呋喃，二噁烷;亞砜如二甲基亞砜;叔酰胺如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酸三酰胺;脂族醇如甲醇，乙醇，異丙醇，戊醇，叔丁醇，環脂族烴如環己烷，等等。也可使用上述溶劑的水溶液。反應是在所用溶劑或分散劑的回流溫度下進行。烷基化反應的組份常常過量使用。烷基化反應亦可在0～100℃(優選20～80℃)在質子惰性溶劑或氯仿或二氯甲烷中，在四烷基銨鹽(特別是其鹵鹽)存在下與堿金屬的氫氧化物一起進行。質子惰性溶劑特別地可考慮叔酰胺(二甲基甲酰胺，N-甲基-吡咯烷酮，六甲基磷酸三酰胺)，二甲基亞砜，乙腈，二甲氧基乙烷，丙酮，四氫呋喃。
在酰化反應中，一個C2-C6烷酰基可被引入含有氨基或NH基的通式Ⅰ化合物。
這種作用按已知的方式使用C1-C6烷酯基鹵化物(或其對應的酸酐)或使用C2-C6烷酰基鹵化物(或其對應的酸酐)進行。反應溫度優選30～120℃。
在烷基化反應和酰基化反應中，也可首先在惰性溶劑中(如二噁烷，二甲基甲酰胺，苯或甲苯)使要被烷基化或酰基化的化合物與堿金屬，堿金屬的氫化物或氨基堿金屬(特別是鈉或鉀化合物)或者丁基鋰反應，制得該化合物的堿金屬化合物(如鈉，鉀或鋰鹽)，溫度為0～150℃，然后加入烷基化劑或酰基化劑。
若不使用上述的烷基化劑或酰基化劑，也可使用常規的等效劑(參見例如L.F.and Mary Fiser“Reagens for Organic Synthesis”，John Wi ley and Sons，Ine，New York，1967，Vol.1，Pages 1303-4and Vol.2，Paqe 471)。
如果通式Ⅰ化合物中的R含有如C1-C6烷酯基或C2-C6烷酰基，那么，這類基團可通過溶劑化作用而分離。這種分離可采用已知的方式進行，如與酸的皂化作用(礦物酸如鹽酸，硫酸，特別是濃氫鹵酸如HBr/冰醋酸)，或者使用堿性物質(碳酸鉀，碳酸鈉，堿水溶液，堿醇液，液氨)，溫度為10～150℃，優選在20～100℃。
含有不對稱碳原子，并通常以外消旋體存在的通式Ⅰ化合物，可按已知方法，拆分成光學活性異構體，例如，采用光學活性酸。但是，也可以從一開始即使用具有光學活性的起始物質，最后得到具有相應光學活性的或其非對映異構體產物。
本發明在通式Ⅰ的化合物含有不對稱碳原子，有二個或更多的不對稱碳原子，和有相應的非對映體形式時，亦包括D-形和L-形以及DL-形混合物。
本發明的化合物適于制備藥物組合物。藥物組合物或藥劑可含有一種或若干種本發明的化合物。可使用常規的藥物載體和輔助物質制備藥物制劑。該藥劑可經例如腸道，不經腸道(如靜脈注射，肌注，皮下注射)或口服使用。所用的藥劑可以是片劑，膠囊，丸劑，糖衣片劑，栓劑或膏劑;油劑或水溶液或懸浮液(例如在芝麻或橄欖油中)，乳液，可注射水溶液或油性溶液或懸浮液。此外，也可制成盛以本發明的通式Ⅰ化合物作為活性物質的干的安瓶形式，該瓶的內容物在使用前溶于例如生理鹽水或二甲基亞砜中。
本發明的化合物顯示好的止痛，消炎和退熱效果，例如在乙酸痙攣試驗，Randall-Selitto痛性試驗和酵母發熱試驗中所顯示的效果。例如，在大鼠乙酸痙攣試驗中以5.6mg/kg體重的劑量使用時抑制50%痙攣綜合癥，(為疼痛反應動物的典型肌肉緊張)。
在乙酸痙攣試驗中最低有效口服劑量，例如為3mg/kg。
有效的總的劑量范圍(動物試驗如上述)例如可以是5-30mg/kg口服給藥或3-20mg/kg靜脈給藥。
本發明化合物的效果類似于著名的藥物活性物質，如4-乙酰氨基酚或乙酰水楊酸，不過，特別存在有下列差別本發明化合物具有較強和較長的作用效果，無胃腸副作用。本發明化合物的適應癥是疼痛，發熱，癲癇。
藥物制劑通常含有作為活性組份的本發明化合物25～500mg，優選100～250mg。
藥劑可制成，例如片劑，膠囊，丸劑，糖衣片劑，栓劑，油膏，凝膠劑，乳劑，粉劑，撒粉，噴霧劑或液體制劑。液體制劑可有下列類型油或醇或水溶液以及懸浮液和乳液。優選的使用形式是片劑，其中含有100～250mg的該活性物質，或溶液制劑，其含有1～10%(重量)的活性物質。
本發明活性物質的單一劑量為例如a)口服藥物形式，50～400mg之間，優選100～250mg。
b)非腸道藥物形式(例如，靜脈內，肌肉內)，25～250mg之間，優選50～125mg。
c)吸入藥物形式(溶液或噴霧劑)，1～10%之間，優選2～5%。
d)直腸或陰道應用藥物形式，5～500mg之間，優選125～500mg。
e)皮膚和粘膜局部應用藥物形式(例如，液體制劑，洗劑，乳劑，膏劑，等等)，1～10%之間，優選2～5%。
(上述每種情況下的劑量均指其自由堿)例如，可以推薦每天服用3次，每次1～2片，每片含有50～250mg活性物質，或者在靜脈內注射情況下，每天1～2次，每安瓶中3～5ml，其中有25～250mg活性物質。在口服時，每天的最小劑量，例如，是150mg;口服時每天的最大劑量不應該超過1500mg。
本發明的化合物對大鼠的急性毒性(用Mi ller和Tainter proc.SDC.Exper.Bio.a.Med.57(1944)261的方法，以LD50mg/kg法表示)，在口服時，為每次大于600mg/kg。
藥物可用作人藥，也可用于獸藥，農藥，可以單獨使用或者與別的藥理活性物質混合使用。
下列實施例用于進一步闡明本發明。
實施例參照表1進行實施例1-150.30mol的化合物Ⅲ被溶于100ml的二甲基乙酰胺(省略寫為DMA)中，在用冰水冷卻的情況下，滴加溶于70mlDMA中的0.33mol氫化鈉的懸浮液。儀器預先用氬氣清洗。當放熱反應完成后(1.5-2小時)，在20～40℃下，于2小時內，將溶于230mlDMA中的0.30mol1-氯代-2，3-二氮雜萘(95%)滴加進其中。再后，在水浴溫度為40～80℃條件下，攪拌反應混合物約5小時。
反應完成后，在冰浴冷卻下向反應混合物中滴加約50ml水，然后于室溫下使用噴水真空法在旋轉蒸發器內蒸發至體積約150ml。在激烈攪拌下向使用此種方式濃縮的反應混合物中注入1升冰水。沉淀的反應產物被抽濾，并用水洗滌，然后再任意使用石油醚洗滌。
將由此法得到的初產品用常規方法重結晶，可任意加入活性炭和/或硅藻土。
制得的化合物列于表1。在實施例1-14的化合物中，在每種情形中X為氧。在實施例15中，X＝硫。
權利要求
1.通式Ⅰ的化合物
其中X是氧或硫，基團R代表奎寧環基，C1-C6-烷基，苯基，吡啶基，由基團R1，R2和/或R3取代的苯基或吡啶基，由吡啶基或烷基吡啶基或被苯基取代了的C1-C6-烷基取代的C1-C6-烷基，其中每個苯基亦可被基團R1，R2和/或R3取代。R1，R2和R3可以相同，也可以不同，它們是氫，鹵素，三鹵代甲基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羧基，C1-C6-烷氧碳基，氨基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-二烷基氨基，C1-C6-三烷基氨基或C2-C6-烷酰氨基，在其烷基部分會有一個以上氨基，以及它們的生理可接受的加成鹽，除1-甲氧基-2，3-二氮雜萘，1-乙氧基-2，3-二氮雜萘和1-苯氧基-2，3-二氮雜萘之外。
2.通式Ⅰ化合物以及它們的生理可接受酸的加成鹽的制備方法。
其中X是氧或硫，基團R代表奎寧環基，C1-C6-烷基，苯基，吡啶基，由基團R1，R2和/或R3取代的苯基或吡啶基，由吡啶基或烷基吡啶基或被苯基取代了的C1-C6-烷基取代的C1-C6-烷基，其中每個苯基也可被基團R2，R2和/或R3取代，R1，R2和R3可以相同，也可以不同，它們是氫，鹵素，三鹵代甲基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羧基，C1-C6-烷氧碳基，氨基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-二烷基氨基，C1-C6-三烷基氨基或C2-C6-烷酰氨基，在其烷基部分含有一個以上氨基，除1-甲氧基-2，3-二氮雜萘，1-乙氧基-2，3-二氮雜萘和1-苯氧基-2，3-二氮雜萘之外，其特征在于通式Ⅱ的化合物
與通式Ⅲ的化合物反應其中R的含義同上。如果Y代表羥基，C1-C6-烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基或巰基，Z是鹵素原子;若Y代表鹵素則Z是羥基或巰基和任意地烷基化或酰基化所得的化合物和/或將它們轉變成酸加成鹽。
3.一種藥物，其至少含有一種通式Ⅰ的化合物或它們的生理可接受的加成鹽作為活性物質
其中X是氧或硫，基團R代表奎寧環基，C1-C6-烷基，苯基，吡啶基，由基團R1，R2和/或R3取代的苯基或吡啶基，由吡啶基或烷基吡啶基或被苯基取代了的C1-C6-烷基取代的C1-C6-烷基，其中每個苯基也可被基團R2，R2和/或R3取代，R1，R2和R3可以相同，也可以不同，它們是氫，鹵素，三鹵代甲基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羧基，C1-C6-烷氧羰基，氨基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-二烷基氨基，C1-C6-三烷基氨基或C2-C6-烷酰氨基，其在烷基部分含有一個以上氨基。
4.一種藥劑的制備方法，其特征在于至少一種通式Ⅰ的活性物質和/或與1-甲氧基-2，3-二氮雜萘，1-乙氧基-2，3-二氮雜萘和1-苯氧基-2，3-二氮雜萘一起加上常規藥物載體和/或稀釋劑和/或其它輔助物質加工成藥劑。
5.通式Ⅰ的化合物和化合物1-甲氧基-2，3-二氮雜萘，1-乙氧基-2，3-二氮雜萘和1-苯氧基-2，3-二氮雜萘一起用于藥劑的制備。
全文摘要
通式1的藥物活性化合物。其中X是氧或硫，基團R代表奎寧環基，C
文檔編號A61K31/50GK1071916SQ9211260
公開日1993年5月12日 申請日期1992年10月30日 優先權日1991年10月31日
發明者G·舍爾福勒, I·弗萊徹赫爾, B·庫茨徹, J·恩格爾, S·茲倫依, U·沃納 申請人:Asta藥物股份公司