專利名稱：用于制備包含其溶解性依賴于pH值的活性物質的緩釋口服藥物劑型的方法
技術領域：
本發明涉及包含具有弱堿性活性成分的口服藥物制劑。
特別是，構成本發明主題的制劑允許活性成分以不依賴于胃腸道PH變化的方式釋放。
通過口服途徑，延長堿性藥物(其溶解性隨胃腸道特定PH的改變可顯示出顯著變化)的給藥，以前被認為是成問題的。
當需要設計或生產緩釋藥物劑型時，這種溶出速度對于介質PH值的依賴性證明是最難以解決的問題之一。
實際上，在這種特定條件下，堿性或弱堿性藥物產品具有在胃(酸性)環境中快速溶出而在腸(堿性)環境中明顯減少的特點。
為了克服這些缺陷，目前已經提出大量的建議a-如US4126672(21/11/1978)所描述的，懸浮體系的形成在酸性環境中能確保制劑在胃環境中的持久性，在胃環境中活性成分是可溶的;
b-在藥物劑型中與輔助物質(賦形劑和工藝上的共輔劑)的結合能夠減慢胃的排空因而能使該藥物劑型在較長一段時間內保持在活性成分于高溶解性區域。這種類型的體系描述于DrugDev，Ind.Pharm，10，527，1984和Int.J.Pharm，12，315，1982中;
c-在酸性環境中形成與目的物粘合的體系(胃的生物粘合體系)，在這種條件下也增加了藥物劑型在酸性PH環境中的持久性，正如在例如J.Pharm，Sci.74，399，1985和Int.J.Pharm，19，107，1984中所描述的;
d-在藥物劑型中載有能保持在藥物劑型周圍的緩沖物質，一旦與胃腸道的流體相接觸，便會促進酸性微循環而且無論如何也不減慢活性成分的溶解，這種類型的體系描述于歐洲專利公開0，032，562A1和Int.J.Pharm，50，223，(1989)中。
然而，所有這些體系均表現出許多局限并遇到顯著的困難，或者因為制備標準化的復雜性，或者鑒于考慮到在體內該體系不能按體外試驗所預見的方式運轉。事實上，生理因素(housekeeperwove)可以大大地改變藥物劑型或所考慮體系的性能水平，特別是就病人的不同狀況而言(是否在禁食狀態下)。
本發明提出了緩釋藥物劑型，它能夠以不依賴于胃腸道范圍內的PH值的方式釋放堿性活性成分。
現在已經發現，在由不溶水的膨脹相和胃不溶但腸溶相形成的一種復合性聚合物基質組成的緩釋丸中，摻合堿性活性成分可以減慢活性成分在胃環境內的高溶解速度而明顯增加在腸環境中的溶解速度。
緩釋丸可與聚合物材料進行混合，從獲得的基質中堿性活性成分(在不同PH值下其溶解速度已經被“標準化”)以延長的方式釋放，且其釋放速度基本上不受PH變化的影響。
因此，本發明的一個目的是提供藥物制劑，它使得弱堿性活性成分以延長的方式釋放，而不依賴于整個胃腸道的PH。本發明更進一步的目的是制備所述藥物制劑的方法。
便于按本發明配制的活性成分的例子包括潘生丁、喹色林和腦益嗪。
不溶于水而在其中可膨脹的相是選自稱作分散劑和“超分散劑”中的一種聚合物，優選的是選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、異丁烯酸鉀-二乙烯基苯的共聚物、聚乙烯醇、葡聚糖的衍生物、葡聚糖、淀粉、改性淀粉、纖維素衍生物;交聯羧甲基纖維素鈉是特別優選的。上述材料在片劑中也可以制成混合物形式，其特性是，它們顯示出特別親水的性質并與水和/或水溶液產生快速的相互作用，從而引起可使壓力增加的膨脹，可以采用歐洲專利89104430.7所描述的設備來測量增加的壓力。
胃不溶相是選自乙酸-鄰苯二甲酸纖維素、乙酸-丙酸纖維素、乙酸-偏苯三酸纖維素、玉米醇溶蛋白、丙烯酸與甲基丙烯酸的聚合物和共聚物及其衍生物乙酸-偏苯三酸纖維素和乙酸-鄰苯二甲酸纖維素是特別優選的。
隨后將該丸包在可膠凝的親水性基質或親油性基質中，該基質能夠控制活性成分在延長的時間內釋放。
可膠凝的親水性基質可以由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、黃原膠、天然的或合成的橡膠、羧乙烯基聚合物、硬葡聚糖、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、殼多糖和脫乙酰殼多糖組成，優選的是羥丙基甲基纖維素。
親脂性基質可以由單、二和三取代的天然和合成的甘油酯或者高分子量的脂肪酸組成。
正如將在下文給出的實施例中所描述的，本發明的組合物可通過各種制法獲得。
第一步是將活性成分和腸溶性聚合材料溶于一種有機溶劑或有機溶劑的混合物中，優選的溶劑是低極性的。
將快速膨脹并且不溶于水的(而且一般也表明不溶或難溶于有機溶劑的)聚合材料加到所獲得的溶液中，形成懸浮液，將其攪拌10-30分鐘。
然后，通過旋轉蒸發器(裝載)或某種其它合適的裝置在低于100℃的溫度下減壓蒸發溶劑，該溫度與溶劑的類型、活性成分的理化性質和進行蒸發-濃縮方法的操作條件有關。
將獲得的糊狀殘余物經合適的方法(用空氣循環或真空下在加熱器內加熱，真空下在旋轉干燥器內蒸發等)消除殘余的溶劑，得到粒狀的或者是玻璃狀或糊狀團塊的固體產物，該固體產物可按已知的常規技術方法進行研磨和/或粉碎。
所得的顆粒狀的產品由下列三種成分組成a-活性成分b-不溶于水而與合水基質接觸可迅速膨脹的聚合材料(超分散劑)c-腸溶而胃不溶的聚合材料。
在混合物中，各組分所占比例不是關鍵性的，三種組分均可在5-90%之間很寬的范圍內變化。成分a)、b)、及c)和構成基質的聚合材料之間優選的比例分別等于或接近于1∶2∶1∶1。
該藥物劑型也可以包含其它已知的賦形劑。
活性成分和胃不溶而腸溶的聚合材料的裝載也可以通過各種方法來實現，如流化或噴霧干燥的方法。
在流化條件下，將不溶于水而在水中迅速膨脹的聚合材料置于流化床裝置的容器中(有代表性的Glatt、Aeromatic等)，并在應用空氣流后，將其在從室溫到約60-70℃可變的溫度下達到流化的條件，活性成分和腸溶性聚合物的有機溶液噴霧到移動的材料上。該活性成分和腸溶性聚合物可溶于各種溶劑中，也可單獨地裝載于親水性材料上。所用溶劑或溶劑混合物的選擇將取決于活性成分和所用聚合物材料的溶解性、相關設備使用的安全要求及成品的理化和器官感覺的性質，所說性質必須遵守有精確定義和范圍的標準，該標準是由衛生當局(HealthAuthorities)在計劃將活性成分制成藥物制劑用于人或獸醫使用條件下制訂的。
腸溶性聚合材料和活性成分混合物溶液的噴霧過程是根據溶劑和活性成分二者的特性在控制的溫度下完成的。至于裝載，可以使用其它技術，如潤濕和制粒法、部分制粒法、球形制粒法及擠壓法。
上面所表示的過程，其結果是活性成分和腸溶性聚合物裝載于用作載體的超分散聚合材料各顆粒的表面。
裝載的材料以流動顆粒狀材料的形式存在，該材料可進一步經已知的方法，制成合適的給藥劑型。
在緩釋藥物劑型制劑中，也可以使用其它工藝共同輔劑，這些共同輔劑能夠使藥物劑型制劑的混合物具有合適的工藝特點。
通過以上的方法，可以獲得藥物劑型，它能夠在“體外”以不再取決于PH值的速度釋放活性成分，正如下文給出的實施例中將作出的更詳細的描述那樣。
通過利用所獲得的顆粒狀的材料，經制備可以獲得脈沖釋放(或持續釋放)的藥物劑型，例如雙層片劑，其中第一層使用常規的顆粒得到，該層將在胃內快速而完全地釋放出活性成分，而按本發明制備的含有緩釋顆粒的第二層(其本身或與可膠凝聚合物的組合)將在延長的時期內釋放活性成分，并且發現不用考慮藥物劑型的PH值。
使用所描述的顆粒(常規顆粒和緩釋顆粒)，可以生產不同的片劑，該片可根據治療的要求引入相同或不同型號的硬明膠膠囊中。
為了控制“體外”溶解速度，可以采用這些類型的控制通常使用的方法和裝置，例如在USP.editionⅩⅩⅡ中所描述的裝置。
為了對本發明的特征進行更清楚的說明現將描述一些具體方案。
雖然以下的實施例僅僅提到藥物應用和藥物劑型(如片劑)的制備，但本發明也可以用于制備其它類型的藥物劑型(例如按所述方法獲得的含有粉末和顆粒狀產物的膠囊)或者可用于其它技術部分，在這些劑型和技術部分中需要獲得在不同PH環境條件下以恒定的速度釋放活性物質。
實施例1進行初步研究以確定堿性藥物產品潘生丁在酸性介質(無酶成分的人工胃液USPⅩⅩⅡ)(PH1.2)中和在堿性介質(無酶成分的人工腸液USPⅩⅩⅡ)(PH7.5)中的溶解速度。
用于試驗的裝置是在美國藥典ⅩⅩⅡ中所描述的(2-葉片裝置)，使用1000毫升的液體，在37℃以100轉/分的轉速攪拌。
藥物產品通過分光光度測定法進行測定(SpectracomP，AdvancedProduct，MI，I)，用于胃液的測定波長為283nm，用于腸液的測定波長為294nm。
溶解試驗的結果列于下表中時間(分鐘)潘生丁%(PH1.2)000.5046.51.0089.91.5096.52.00100.0時間(分鐘)潘生丁%(PH7.5)00152.0304.0605.51205.91806.12406.3實施例2潘生丁的緩釋丸成分潘生丁(Recordati,MI,I)50克乙酸-偏苯三酸纖維素(Eastman
C-A-T,Eastman Chem.Prod.Inc,kingsport,TN,USA)100克交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Soi
,FMC Corp.
Philadelphia,PA,USA)50克制備
將100克的乙酸偏苯三酸纖維素溶于1000毫升3∶1丙酮-乙醇95°的混合物中，并加入50克潘生丁在200毫升95°乙醇中的溶液，得到黃色的真溶液。然后加入50克交聯羧甲基纖維素鈉，得到懸浮液，將此懸浮液采用Rotavapor(BuchiR110，Flawil;CH)在約40-45℃真空蒸發，得到液狀但很粘稠的黃色殘余物，將它傾倒在寬闊的表面上，此便獲得相當薄的薄片。
將該材料置于具有空氣循環的加熱器中(60℃)24小時，然后再放到干燥器中，得到固體殘余物，采用鋼板軋機將其研碎，得到粉末產品，將其過篩(ASTM系列篩，Endecotts，London，UK)，分為以下兩種粒度部分63-250μm和250-500μm。
采用美國藥典ⅩⅩⅡ第2號裝置(葉片;見實施例1)對兩種粒度部分的緩釋丸均進行溶解試驗。
對相當于100毫克活性成分的粉末樣品，在1000毫升人工胃液(PH1.2)和1000毫升人工腸液(PH7.5)中，采用已在實施例1中描述的條件和裝置進行試驗。
所得結果列于下表中，并與單一活性成分作比較。
63-250μm粒度部分(PH1.2)時間由緩釋丸中溶解的潘生丁(分鐘)潘生丁(%)(%)0002100.0332.0661.71275.1
2484.84590.86092.79094.812096.3250-500μm粒度部分(PH1.2)時間由緩釋丸中溶解的潘生丁(分鐘)潘生丁(%)(%)0002100.0314.2628.71244.82461.04573.56078.69084.012087.063-250μm粒度部分(PH7.5)時間由緩釋丸中溶解的潘生丁(分鐘)潘生丁(%)(%)000337.5662.2
1279.41886.02490.03092.84.04597.74.860100.05.6250-500μm粒度部分(PH7.5)時間由緩釋丸中溶解的潘生丁(分鐘)潘生丁(%)(%)00038.6619.71244.01856.42463.83068.84.04576.04.86080.55.6實施例3從按實施例2的方法制備的63-250μm粒度部分的緩釋丸開始，獲得含100毫克潘生丁的緩釋片，每片具有下列成分潘生丁(Recordati,MI,I,批號88512/348)100毫克乙酸偏苯三酸纖維素
(Eastman
C-A-T,Eastman Chem.
Prod.Inc,Kingsport,TN,USA)200毫克交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol
,FMC Corp,Philadelphia,PA,USA)100毫克羥丙基甲基纖維素(Methocel
K4m,Colorcon,Orpington,UK)100毫克硬脂酸鎂(CarloErba,MI,I)5毫克膠態二氧化硅(Syloid
244,Grace,GmbhWorms,D)2毫克在Turbula混合器(T2A型，W.A.Bachofen，Basel，CH)中，將實施例2的顆粒材料與羥丙基甲基纖維素充分混合15分鐘，然后加到硬脂酸鎂和膠態二氧化硅中并混合(5分鐘)，得到易于流動的均勻混合物。
在KorschEKO往復制片機上，制備直徑為12mm凸狀片，然后在人工胃液(PH1.2)和人工腸液(PH7.5)中，采用實施例1中描述的條件和裝置，進行溶解試驗。
所得結果列于下表中。
時間PH1.2時釋放的PH7.5時釋放的(分鐘)潘生丁%潘生丁%000309.26.16013.09.012018.812.936035.622.260049.130.2
90065.648.3120082.358.4144096.167.0實施例4由實施例2制備的緩釋丸(63-250μm粒度部分)開始，得到有下列成分的100毫克潘生丁的緩釋片潘生丁(RecordatiMI,I,批號88512/348)100毫克乙酸偏苯三酸纖維素(East man C-A-T,Eastman Chem.
Prod.Inc,Kingsport,TN,USA)200毫克交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol ,FMC corp,Philadelphia,PA,USA)100毫克羥丙基甲基纖維素(Methocel K4M,Colorcon,Orpington,UK)107毫克甘露糖醇(CarloErba,MI,I)27毫克硬脂酸鎂(CarloErba,MI,I)5毫克膠態二氧化硅(Syloid 244,Grace,Gmbh,Worms,D)2毫克在Turbula混合器(T2A型，W.A.Bachofen，Basel，CH)中，將實施例2的顆粒材料與羥丙基甲基纖維素充分混合15分鐘，然后加到硬脂酸鎂和膠態二氧化硅中并混合(5分鐘)，得到易于流動的均勻的混合物。
在KorschEKO往復制片機(Berlin，D)上制備直徑為12mm的凸狀片，然后在人工胃液(PH1.2)和人工腸液(PH7.5)中，采用實施例1描述的裝置和條件，進行溶解試驗。
所得結果列于下表中。
時間PH1.2時釋放的PH7.5釋放的(分鐘)潘生丁%潘生丁%0003012.016.16019.123.112027.729.636049.342.860065.551.590083.366.1120095.382.9144099.995.7實施例5從實施例2中制備的緩釋丸(63-250μm粒度部分)開始，獲得含100毫克潘生丁的緩釋片，每片具有下列成分潘生丁(RecordatiMI,I批號88512/348)100毫克乙酸偏苯三酸纖維素(Eastman
C-A-T,Eastman Chem.
Prod.Inc,Kingsport,TN,USA)200毫克交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol
,FMC Corp,Philadelphia,PA,USA)100毫克羥丙基甲基纖維素(Methocel K4M,Colorcon,Orpington,UK)80毫克甘露糖醇(CarloErba,MI,I)53毫克硬脂酸鎂(CarloErba,MI,I)5毫克膠態二氧化硅(Syloid 244,Grace,Gmbh,Worms,D)2毫克在Turbula混合器(T2A型，W.A.Bachofen，Basel，CH)中，將實施例2中所列的顆粒材料與羥丙基甲基纖維素充分混合15分鐘，然后加到硬脂酸鎂和膠態二氧化硅中并混合(5分鐘)，獲得易于流動的均勻混合物。
在KorschEKO往復制片機(Berlin，D)上，制備直徑為12mm的凸狀片，然后在人工胃液(PH1.2)和人工腸液(PH7.5)中，采用實施例1中所描述的裝置和條件，進行溶解試驗。
所得結果列于下表中。
時間PH1.2時釋放的PH7.5時釋放的(分鐘)潘生丁%潘生丁%0003038.228.16051.540.512067.053.924084.669.836093.379.048096.484.560097.588.172090.3
實施例6緩釋丸成分潘生丁(Recordati,MI,I)50克乙酸鄰苯二甲酸纖維素(Eastman
C-A-P TM EastmanChem.Prod,Inc,Kingsport,TN,USA)100克交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol
,FMC Corp.,Philadelphia,PA,USA)50克制備將100克乙酸鄰苯二甲酸纖維素溶于1000毫升2∶1丙酮-乙醇95°的混合物中，并加入50克潘生丁在200毫升95°乙醇中的溶液，得到黃色真溶液。
然后加入50克交聯羧甲基纖維素鈉，得到懸浮液，將此懸浮液采用Rotavapor(BuchiR110，Flawil，CH)在約40-45℃真空蒸發，得到液狀但十分粘稠、黃色的殘余物，將其傾于寬闊的表面上，得到相當薄的薄片。
該材料置于具有空氣循環的加熱器(60℃)中24小時，然后放在干燥器中，以便獲得固體殘余物，用鋼板軋機將其磨碎，得到粉末產品，將其過篩(ASTM系列篩，Endecotts，London，UK)，分為下列兩種粒度部分63-250μm和250-500μm。
采用美國藥典ⅩⅩⅡ2號(葉片)裝置，對兩種粒度部分的緩釋丸進行溶解試驗。
對相當于100毫克活性成分的粉末樣品，在1000毫升人工胃液(PH1.2)和1000毫升人工腸液(PH7.5)中，采用實施例1所描述的條件和所采用的裝置進行試驗。
所得結果列于下表中，并與單一活性成分比較。
63-250μm粒度部分(PH1.2)時間緩釋丸中溶解潘生丁(分鐘)的潘生丁(%)(%)0002100.0327.5656.11269.62478.24583.96086.39088.712090.6250-500μm粒度部分(PH1.2)時間由緩釋丸中溶解潘生丁(分鐘)的潘生丁(%)(%)0002100.0315.5631.01243.02455.04566.0
6070.09076.012080.063-250μm粒度部分(PH7.5)時間由緩釋丸中溶解潘生丁(分鐘)的潘生丁(%)(%)000335.5663.71281.41888.32492.13094.84.04598.04.860100.05.6250-500μm粒度部分(PH7.5)時間由緩釋丸中溶解潘生丁(分鐘)的潘生丁(%)(%)000315.0631.71253.21866.22474.2
3079.64.04588.14.86093.35.6實施例7從實施例6中制備的緩釋丸(63-250μm粒度部分)開始，得到含100毫克潘生丁的緩釋片，每片具有以下成分潘生丁(RecordatiMI,I,批號88512/348)100毫克乙酸鄰苯二甲酸纖維素(Eastman C-A-PTM,Eastman Chem.Prod.Inc.,Kingsport,TN,USA)200毫克交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol ,FMC Corp.,Philadelphia,PA,USA)100毫克羥丙基甲基纖維素(Methocel K4M,Colorcon,Orpington,UK)100毫克硬脂酸鎂(CarloErba,MI,I)5毫克膠態二氧化硅(Syloid 244,Grace,GmbH,Worms,D)2毫克在Turbula混合器(T2A型，W.A.Bachofen，Basel，CH)中，將實施例6的顆粒材料與羥丙基甲基纖維素充分混合15分鐘，然后加入硬脂酸鎂和膠態二氧化硅并混合(5分鐘)，得到易于流動的均勻混合物。
在KorschEKO往復制片機上(Berlin，D)制備直徑為12mm的凸狀片，然后在人工胃液(PH1.2)和人工腸液(PH7.5)中，采用實施例1所描述的裝置及條件進行溶解試驗。
所得結果列于下表中。
時間PH1.2時釋放PH7.5時釋放(分鐘)的潘生丁(%)的潘生丁(%)000306.86.86010.210.412016.214.536031.624.260042.330.790052.541.6120064.051.8144076.356.2實施例8從實施例6制備的緩釋丸(63-250μm粒度部分)開始，得到含100毫克潘生丁的緩釋片，每片具有以下成分潘生丁(RecordatiMI,I,批號88512/348)100毫克乙酸鄰苯二甲酸纖維素(Eastman
C-A-PTM,Eastman Chem.Prod.Inc.,Kingsport,TN,USA)200毫克交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol
,FMC Corp.,Philadelphia,PA,USA)100毫克羥丙基甲基纖維素(Methocel
K4M,Colorcon,Orpington,UK)107毫克甘露糖醇(CarloErba,MI,I)27毫克硬脂酸鎂(CarloErba,MI,I)5毫克膠態二氧化硅(Syloid
244,Grace,GmbH,Worms,D)2毫克在Turbula混合器(T2A型，W.A.Bachofen，Basel，CH)中，將實施例6的顆粒材料與羥丙基甲基纖維素混合15分鐘，并加入硬脂酸鎂和膠態二氧化硅并混合(5分鐘)，得到易于流動的均勻混合物。
在KorschEKO往復制片機上(Berlin，D)制備直徑為12mm的凸狀片，然后在人工胃液(PH1.2)和人工腸液(PH7.5)中，采用實施例1中描述的裝置及條件進行溶解試驗。
所得結果列于下表中。
時間PH1.2時釋放PH7.5時釋放(分鐘)的潘生丁(%)的潘生丁(%)0003012.721.56019.928.212029.534.736049.948.660061.458.590071.171.3120078.393.9144084.099.8
實施例9從實施例6制備的緩釋丸(63-250μm粒度部分)開始，得到含100毫克潘生丁的緩釋片，每片具有下列成分潘生丁(RecordatiMI,I,批號88512/348)100毫克乙酸鄰苯二甲酸纖維素(Eastman
C-A-PTM,Eastman Chem.,Prod.Inc.,Kingsport,TN,USA)200毫克交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol
,FMC Corp.,Philadelphia,PA,USA)100毫克羥丙基甲基纖維素(Methocel
K4M,Colorcon,Orpington,UK)80毫克甘露糖醇(CarloErba,MI,I)53毫克硬脂酸鎂(CarloErba,MI,I)5毫克膠態二氧化硅(Syloid
244,Grace,GmbH,Worms,D)2毫克在Turbula混合器(T2A型，W.A.Bachofen，Basel，CH)中，將實施例6的顆粒材料與羥丙基甲基纖維素充分混合15分鐘，然后加入硬脂酸鎂和膠態二氧化硅并混合(5分鐘)，獲得易于流動的均勻混合物。
在KorschEKO往復制片機上(Berlin，D)制備直徑為12mm的凸形片，然后在人工胃液(PH1.2)和人工腸液(PH7.5)中，采用實施例1中所描述的裝置和條件進行溶解試驗。
所得結果列于下表中。
時間PH1.2時釋放PH7.5時釋放(分鐘)的潘生丁(%)的潘生丁(%)0003041.024.56054.031.612069.139.636078.756.960089.068.290091.578.3120093.081.6144094.190.8
權利要求
1.含有具有弱堿性活性成分的口服藥物制劑，包括由活性成分、可膨脹的聚合材料和胃不溶的聚合材料組成的丸，該丸被攜帶在可膠凝的親水性基質或者親脂性基質中。
2.根據權利要求1的藥物制劑，其中活性成分選自潘生丁、腦益嗪和喹色林。
3.根據權利要求1的藥物制劑，其中可膨脹的聚合材料選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、異丁烯酸鉀-二乙烯基苯共聚物、聚乙烯醇、葡聚糖的衍生物、葡聚糖、淀粉、改性淀粉和纖維素衍生物。
4.根據前面任何一個權利要求的藥物制劑，其中胃不溶性聚合材料選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、玉米醇溶蛋白、丙烯酸與甲基丙烯酸的聚合物和共聚物及其衍生物。
5.根據前面任何一個權利要求的藥物制劑，其中丸被攜帶在一種可膠凝的親水性基質中。
6.根據權利要求5的藥物制劑，其中可膠凝的親水性基質由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、黃原膠、天然或合成的橡膠、羧乙烯基聚合物、硬葡聚糖、甘露聚糖、半乳甘露聚糖、殼多糖和脫乙酰殼多糖組成。
7.根據權利要求1-5中任何一項的藥物制劑，其中丸被攜帶在親脂性基質中。
8.根據權利要求7的藥物制劑，其中親脂性基質由單、二和三取代的天然和合成的甘油酯、或者高分子量的脂肪酸組成。
9.根據前面權利要求的藥物制劑，其中活性成分是潘生丁，胃不溶性聚合物是乙酸偏苯三酸纖維素或乙酸鄰苯二甲酸纖維素，膨脹聚合物是交聯羧甲基纖維素鈉，可膠凝的親水性基質由羥丙基甲基纖維素組成。
10.根據權利要求9的藥物制劑，其中活性成分/胃不溶性聚合物/膨脹聚合物/可膠凝親水性聚合物的重量比分別為約1∶2∶1∶1。
11.制備權利要求1-10的藥物制劑的方法，包括將親水性聚合物材料加到活性成分和胃不溶性材料在有機溶劑中的溶液中，然后將懸浮液干燥、研磨和/或制粒，并將所得丸在親水性或親脂性基質中配制。
12.根據權利要求11的方法，其特征在于將溶液加到在空氣噴嘴中保持懸浮的親水性聚合材料中，并將所得濕的產品在同樣的流化床中干燥。
13.根據權利要求11或12的方法，其特征在于活性成分和胃不溶性材料被分別溶于不同的溶劑中，然后分別或同時裝載到親水性材料上。
14.根據權利要求13的方法，其特征在于采用濕潤和制粒法、部分制粒法、球形制粒法、旋轉制粒法和擠壓技術來完成裝載操作。
全文摘要
本發明描述了一種方法，該方法使得在酸性pH中非常易溶而堿性pH中實際上不溶的弱堿性藥物產品以恒定的速度釋放而不依賴于其藥物產品的pH條件，并制得其藥物劑型。該方法在于制備由活性成分、可膨脹聚合材料和胃不溶性聚合材料組成的丸。通過將這些丸攜帶在一種天然或合成的可膠凝的且親水性聚合材料或者親脂性聚合材料或非聚合材料中，可以獲得緩釋藥物劑型，該劑型在酸性環境和堿性環境中均能以同樣的速度釋放活性成分。
文檔編號A61K9/22GK1082888SQ92111078
公開日1994年3月2日 申請日期1992年8月24日 優先權日1991年7月8日
發明者U·康特, P·吉恩徹迪 申請人:L·C·藥物有限公司