專利名稱：吲哚類衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有抑制甾類5α-還原酶活性的吲哚衍生物。
更具體地，本發明涉及吲哚類化合物，它們的制備及其作為睪酮-5α-還原酶抑制劑的應用。
雄性激素類甾族激素，包括睪酮，它引起雄性和雌性在身體特征上的差異。在所有產生雄性激素的器官中，睪丸產生這類激素的量最大。在體內過量產生這類激素會導致許多不良的身體現象和疾病狀態，如普通粉刺、脫發、皮脂溢性皮炎、女性多毛癥、良性前列腺肥大和男性型禿發。
由睪丸分泌的主要的雄性激素是睪酮，它是存在于雄性血漿中的主要的雄性激素。在某些器官如前列腺和皮脂腺中，雄性激素活性的主要介質是5α-還原的雄性激素。因此，睪酮是5α-二氫睪酮的前激素，后者是通過睪酮5α-還原酶的作用在上述器官中形成的。因此，在許多疾病狀態中高水平的二氫睪酮的存在已使人們的注意力集中在睪酮5α-還原酶抑制劑的合成上。
睪酮5α-還原酶抑制劑也可用于治療人的前列腺癌。
EP-A-0458207公開了某些吲哚衍生物，它們具有抑制睪酮5α-還原酶的活性。
本發明提供了下式化合物及其可藥用的鹽
其中，Y是被C1-C6烷基任意取代的C1-C6亞烷基;
R是H、OH、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、鹵素和CF3;
R6、R7和R8之一是下式的基團
其余的以及R5和R9各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素和鹵代(C1-C4)烷基;
R10是COOH、COOR11或CONR12R13;
R11是生物不穩定的成酯基團;
R12和R13各自獨立地選自H和C1-C4烷基;
R14是H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基或芳基;
在R6、R7、R8和R14的定義中所用的“芳基”是指被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、OH、鹵素、CF3、鹵代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6鏈烷酰氨基、C2-C6鏈烷酰基或苯基任意取代的苯基。
在本發明的進一步方面，Y是被C1-C6烷基任意取代的C1-C6亞烷基;
R是H、OH、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、鹵素和CF3;
R6、R7和R8之一是下式的基團
其余的以及R5和R9各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素和鹵代(C1-C4)烷基;
R10是COOH、COOR11或CONR12R13;
R11是生物不穩定的成酯基團;
R12和R13各自獨立地選自H和C1-C4烷基;
R14是H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基或芳基;
在R6、R7、R8和R14的定義中所用的“芳基”是指被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、OH、鹵素、CF3、鹵代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6鏈烷酰氨基、C2-C6鏈烷酰基或苯基任意取代的苯基，其條件是ⅰ)當R7是1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9均為H，Y是-(CH2)3-，式(Ⅰ)化合物為外消旋形式時，R10不是COOH;
ⅱ)當R7是1-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙氧基或2，2-二甲基-1-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9均為H，Y是-(CH2)3-，式(Ⅰ)化合物為外消旋形式時，R10不是COOH或COOC2H5;
ⅲ)當R6是1-(3-(2-甲基丙基)苯基)乙氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9均為H，Y是-(CH2)3-，式(Ⅰ)化合物為外消旋形式時，R10不是COOH或COOC2H5;
ⅳ)當R7是1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙氧基，R5和R6均為甲基，R、R1、R2、R3、R4、R8和R9均為H，Y是-(CH2)3-，式(Ⅰ)化合物為外消旋形式時，R10不是COOH或COOC2H5;
ⅴ)當R7是雙(4-(2-甲基丙基)苯基)甲氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9均為H，Y是-(CH2)3-時，R10不是COOH;
ⅵ)當R6是雙(4-(2-甲基丙基)苯基)甲氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9均為H，Y是-(CH2)3-時，R10不是COOH;及ⅶ)當R6是4-(2-甲基丙基)苯氧基甲基或3-(2-甲基丙基)苯氧基甲基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9均為H，Y是-(CH2)3-時，R10不是COOH或COOC2H5。
含有三個或多個碳原子的烷基、鹵代烷基、鏈烯基和烷氧基及含有四個或多個碳原子的鏈烷酰氨基和鏈烷酰基可以是直鏈或支鏈的。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術語“生物不穩定的成酯基團”在藥物化學中的意義為形成酯的基團，這種酯在體內很容易裂解釋放出R10為COOH的式(Ⅰ)的相應的酸。許多這類酯基是已知的，例如，在青霉素領域或在血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑抗高血壓劑的情形中。
R10為CO2(C1-C6烷基)的式(Ⅰ)的酯本身是甾類5α-還原酶抑制劑，但是，通常當R10為COOR11時，這類化合物用作前藥以便在口服之后在體內提供R10為COOH的式(Ⅰ)化合物。這些酯也可用作制備R10為COOH的式(Ⅰ)化合物的中間體。
可以通過在體外或體內的常規的酶水解研究來評估任何特定的成酯基團對此應用的適宜性。
合適的生物不穩定的成酯基團的實例有烷基(如C1-C6烷基)、鏈烷酰氧基烷基(包括其烷基、環烷基或芳基取代的衍生物)、芳基羰氧基烷基(包括其芳基取代的衍生物)、芳基、芳烷基、2，3-二氫化茚基和鹵代烷基其中鏈烷酰基具有2至8個碳原子，烷基具有1至8個碳原子，它們可以是直鏈或支鏈的，芳基為苯基或萘基，二者都可以被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素任意地取代。
除了C1-C6烷基，其它生物不穩定的成酯基團的具體實例有芐基、1-(2，2-二乙基丁酰氧基)乙基、2-乙基丙酰氧基甲基、1-(2-乙基丙酰氧基)乙基、1-(2，4-二甲基苯甲酰氧基)乙基、α-苯甲酰氧基芐基、1-(苯甲酰氧基)乙基、2-甲基-1-丙酰氧基-1-丙基、2，4，6-三甲基苯甲酰氧基甲基、1-(2，4，6-三甲基苯甲酰氧基)乙基、新戊酰氧基甲基、苯乙基、苯丙基、2，2，2-三氟乙基、1-或2-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基和2，3-二氫化茚-5-基。
式(Ⅰ)化合物的可藥用的鹽是其酸加成鹽及其堿鹽。
合適的酸加成鹽是由可形成無毒鹽的酸形成的，實例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
合適的堿鹽是由可形成無毒鹽的堿形成的，實例有鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅和二乙醇胺鹽。
關于合適的鹽的綜述參見Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
在上述與本發明有關的定義中優選地，Y為C1-C6亞烷基。
更優選地，Y為亞甲基、亞丙基、亞丁基或亞戊基。
最優選地，Y為亞丙基。
優選地，R為H或C1-C4烷基。
更優選地，R為H或甲基。
最優選地，R為H。
優選地，R1、R2、R3和R4各自為H。
優選地，R6、R7和R8之一為下式的基團
其余的以及R5和R9各自獨立地選自H和C1-C4烷基。
更優選地，R7為下式的基團
R5、R6、R8和R9各自獨立地選自H和C1-C4烷基。
最優選地，R7為下式基團
R5、R6、R8和R9各自為H。
優選地，R10為COOH或COOR11。
最優選地，R10為COOH。
優選地，R11為C1-C6烷基。
最優選地，R11為乙基。
優選地，R14為H、C1-C4烷基、C4-C6環烷基或被C1-C4烷基取代的苯基。
更優選地，R14為H、甲基、正丙基、環戊基或4-正丙基苯基。
最優選地，R14為甲基。
優選地，“芳基”是指被1至3個取代基任意取代的苯基，更優選地，是指被1或2個取代基任意取代的苯基，最優選地，是指被一個取代基任意取代的苯基。
在本發明的優選方面，“芳基”是指被C1-C6烷基或鹵素任意取代的苯基，更優選地，是指被甲基、乙基、正丙基、異丁基或氯任意取代的苯基，更為優選地，也是指苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-正丙基苯基、4-異丁基苯基或3，4-二氯苯基，最優選地，是指4-異丁基苯基。
式(Ⅰ)化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子和/或一個或多個鏈烯基，因此，它可以兩種或多種立體異構體形式存在。本發明包括式(Ⅰ)化合物的單個的立體異構體及其混合物。非對映異構體或順反異構體的分離可以通過常規方法進行，例如，通過對式(Ⅰ)化合物或其合適的鹽或衍生物的立體異構的混合物進行分級結晶、層析或HPLC層析。式(Ⅰ)化合物的單個的對映體也可以由相應的旋光純中間體來制備，或通過拆分來得到，如用合適的手性載體通過對外消旋體進行HPLC層析，或通過非對映異構體鹽的分級結晶來得到，該非對映異構體鹽是通過外消旋體與合適的旋光酸或堿反應而形成的。
優選的一組式(Ⅰ)化合物中，R6、R7和R8之一為下式基團
其余的以及Y、R、R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13和“芳基”如上面對式(Ⅰ)化合物所定義。
特別優選的式(Ⅰ)化合物的實例是(R，S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸，(S)-4-(3-〔4-(1-〔4-〔2-甲基丙基)苯基)乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸，(R，S)-4-(2-甲基-3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸，和(S)-4-(2-甲基-3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸，及其可藥用的鹽。
本發明提供的式(Ⅰ)化合物可以通過下列方法制備1)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式酯的裂解來制備，
其中R15為合適的成酯基團，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義。
可被裂解生成相應的羧酸的許多合適的成酯基團為技術人員已知，參見，如T.W.Greene和P.G.Wuts的“有機合成中的保護基”，Wiley-Interscience(第2版，1991)。
當R15為可通過水解而除去的成酯基團，如C1-C6烷基或如前面所定義的供選擇的生物不穩定的成酯基團時(即R10為COOR11的式(Ⅰ)化合物)，水解可以在酸性或堿性條件下進行，例如，用適宜的無機酸或適宜的無機堿的水溶液。水解優選在堿性條件下進行。
在一個典型的方法中，將式(Ⅱ)的酯在適宜的有機助溶劑如四氫呋喃或C1-C4鏈烷醇如甲醇的存在下，用適宜的堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液處理。通常，水解在室溫至回流溫度下進行，優選在室溫下進行。得到的產物為堿鹽，可在后處理步驟中通過酸化將堿鹽轉化為羧酸。
當R15為可通過還原而除去的成酯基團如芐基時，還原可以通過用如鈀/炭為催化劑催化氫化來進行。
2)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過水解其中R10為CONR12R13，Y、R、R1～R9、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義的式(Ⅰ)化合物來制備。
水解在室溫至回流溫度下，在酸性或堿性條件下進行，例如，用適宜的無機酸如鹽酸或硫酸或適宜的無機堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。當使用堿性水解條件時，得到的產物為堿鹽，可在后處理步驟中通過酸化將堿鹽轉化為羧酸。
3)式(Ⅰ)化合物(R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式化合物的水解來制備。
其中Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，R16為H或C1-C4烷基。
水解在室溫至回流溫度下，在酸性或堿性條件下進行，例如，用適宜的酸如鹽酸或醋酸或適宜的無機堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。當使用堿性水解條件時，得到的產物為堿鹽，可在后處理步驟中通過酸化將堿鹽轉化為羧酸。
4)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式化合物的水解來制備，
其中Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義。
水解在室溫至回流溫度下，在酸性或堿性條件下進行，例如，用適宜的酸如鹽酸或硫酸或適宜的無機堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。當使用堿性水解條件時，任意地可以存在過氧化氫，而且得到的產物也為堿鹽，可在后處理步驟中通過酸化將堿鹽轉化為羧酸。
5)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式化合物的酸性水解來制備，
其中Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，R17和R18一起代表亞乙基，所說的亞乙基可以被苯基或C1-C4烷基(優選甲基)任意取代。優選地，R17和R18一起代表-CH2C(CH3)2-。
水解可以用適宜的酸如鹽酸的水溶液，在室溫至回流溫度下進行。
6)式(Ⅰ)化合物(其中R10為CONH2，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(Ⅳ)化合物(其中Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)的部分水解來制備。水解可以用濃硫酸在0℃至室溫下進行。
7)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOR11，Y、R、R1～R9和R11如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式R11OH的醇(其中R11如前面對此方法所定義)與式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)進行酯化反應來制備。
該反應可以在經典的酯化條件下進行，如用過量的醇并用酸催化，例如用硫酸或對甲苯磺酸，在室溫至回流溫度下進行。反應過程中產生的水可以通過共沸蒸餾而除去，或通過使用脫水劑或分子篩而除去。
酯化也可以通過酸與醇在脫水劑存在下發生反應來進行，脫水劑有如二環己基碳二亞胺或偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦(參見O.Mitsunobu，Synthesis.1981，1)。
或者，酯化可如下進行，即首先形成羧酸的活性酯或酰咪唑衍生物，接著使活性酯或酰咪唑與式R11OH醇就地反應。活性酯可以通過羧酸與1-羥基苯并三唑在合適的脫水劑如1-(3-N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺的存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷中，在室溫下進行反應來形成。酰咪唑可以通過羧酸與1，1′-羰基二咪唑在合適的溶劑如二氯甲烷中在室溫下進行反應來形成。
8)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOR11，Y、R、R1～R9和R11如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式化合物與式R11OH的醇(其中R11如前面對此方法所定義)反應進行制備，
其中，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，Z1為合適的離去基團，如氯或溴。
該反應在酸接受體如吡啶的存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷中，在0℃至室溫下進行。
9)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOR11，Y、R、R1～R9和R11如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)的堿鹽(即羧酸鹽堿鹽)與式R11Z2化合物(其中R11如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，Z2為合適的離去基團，如鹵素，優選溴或碘，或對甲苯磺酰氧基)反應來制備。
優選的用于該方法的式(Ⅰ)化合物的堿鹽為鈉鹽和鉀鹽。該反應在合適的溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在室溫至回流溫度下進行。
10)式(Ⅰ)化合物(其中R10為CONR12R13，Y、R、R1～R9、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)與式R12R13NH的胺(其中R12和R13如前面對該方法所定義)在脫水劑如二環己基碳二亞胺的存在下反應來制備。該反應可以在合適的有機溶劑如二氯甲烷中，在室溫至回流溫度下進行。
或者，該反應可以如下進行，即首先形成羧酸的活性酯或酰咪唑衍生物，接著使活性酯或酯咪唑與式R12R13NH的胺就地反應。用于制備活性酯或酰咪唑的合適的方法已描述在方法(7)中。
11)式(Ⅰ)化合物(其中R10為CONR12R13，Y、R、R1～R9、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(Ⅵ)化合物(其中Y、R、R1～R9和Z1如前面對式(Ⅵ)化合物所定義)與式R12R13NH的胺(其中R12和R13如前面對該方法所定義)反應來制備。該反應可在酸接受體如吡啶的存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷中，在0℃至室溫下進行。
12)式(Ⅰ)化合物(其中R10為CONR12R13，Y、R、R1～R9、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(Ⅱ)化合物與式R12R13NH的胺(其中R12和R13如前面對此方法所定義)反應來制備，在式(Ⅱ)中，R15為合適的成酯基團如C1-C6烷基或是供選擇的如上所定義的生物不穩定的成酯基團(即R10為COOR11的式(Ⅰ)化合物)，或是對硝基苯基，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義。該反應可以在合適的溶劑如C1-C4鏈烷醇中，在室溫至回流溫度下進行。該反應通常用過量的胺并在封閉反應器(如彈)中進行。
13)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH或CONR12R13，Y、R、R1～R9、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式化合物的酸性水解來制備，
其中Y、R和R1～R9如前面對此方法所定義，R19和R20各自為C1-C4烷基，或一起代表C2-C3亞烷基，所述亞烷基可被C1-C4烷基任意取代，R21為-OH、-OR22(其中R22是可通過水解而除去的合適的成酯基團，如C1-C6烷基或供選擇的如上所定義的生物不穩定的成酯基團)、或NR12R13(其中R12和R13如前面對該方法所定義)。水解可以用合適的酸如鹽酸或對甲苯磺酸在水存在下進行。
式(Ⅶ)化合物如下制備，即通過式(Ⅷ)化合物(其中R和R1～R9如前面對此方法所定義)與相應的醇在酸性條件下發生反應，首先形成相應的縮酮(例如，參見T.W.Greene和P.G.Wuts“有機合成中的保護基”，Wiley-Interscience(第2版，1991))，然后按照與方法(14)中所述的對式(Ⅷ)化合物的烷基化的方法類似的方法，將此縮酮N-烷基化。
14)所有的式(Ⅰ)化合物(其中Y、R和R1～R10如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)都可以通過下式化合物(其中R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)的堿鹽(即N-去質子形式)與式Z3-Y-COOR11或Z3-Y-CONR12R13的化合物或與式Z3-Y-COOH化合物的堿鹽(若合適)的烷基化作用來制備，其中Y、R11、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，Z3為離去基團，例如，鹵素，優選氯、溴或碘，甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基。優選的式Z3-Y-COOH化合物的堿鹽是堿金屬和堿土金屬鹽。例如，鈉和鉀鹽。優選的式(Ⅷ)化合物的堿鹽是堿金屬鹽，例如，鈉和鉀鹽。
該反應如下進行用合適的堿如氫化鈉使式(Ⅷ)化合物先去質子化，然后將所得陰離子與式Z3-Y-COOR11、Z3-Y-CONR12R13化合物或與式Z3-Y-COOH化合物的堿鹽(若需要)反應。反應可以在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在0℃至回流溫度并且優選在約室溫下進行。反應也可以用碳酸鉀作為堿，在2-丁酮或丙酮溶劑中，在大約溶劑的回流溫度下進行。
或者，該反應可以在相轉移條件下進行，其中合適的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
當需要R10為COOH的式(Ⅰ)化合物時，得到的產物為堿鹽，可在后處理步驟中通過酸化將堿鹽轉化為羧酸。
15)所有式(Ⅰ)化合物(其中Y、R和R1～R10如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)的制備都可以通過下式吲哚
或當R為OH時，其堿鹽，或下式吲哚的堿鹽
其中Y、R和R1～R4如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，R23為OR11或NR12R13，其中R11、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，與下式化合物進行酰化反應來進行，
其中R5～R9如前面對此方法所定義，Z4為離去基團，例如鹵素，優選氯，并且，當R不是OH時酰化反應在路易斯酸存在下進行，而當R是OH時酰化反應可任選地在路易斯酸存在下進行。合適的路易斯酸包括氯化鋁和氯化二乙基鋁。
該反應可以在合適的溶劑如甲苯中，在室溫至回流溫度下進行。
優選的式(Ⅹ)吲哚的堿鹽是堿金屬和堿土金屬鹽，例如鈉和鉀鹽。
當需要R10為COOH的式(Ⅰ)化合物時，得到的產物為堿鹽，可在后處理步驟中通過酸化將堿鹽轉化為羧酸。
當需要R為OH的式(Ⅰ)化合物時，式(Ⅸ)和(Ⅹ)化合物必須為烯醇鹽形式。因此，其中R為OH的式(Ⅸ)吲哚或其中R為OH的式(Ⅹ)吲哚的堿鹽應當先用一當量合適的堿如氫氧化鈣處理，形成烯醇鹽，然后任選地在路易斯酸存在下將此烯醇鹽用式(Ⅺ)化合物酰化。在后處理步驟中引入酸化步驟則得到其中R為OH的式(Ⅰ)化合物。
16)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式化合物的氧化裂解來制備，
其中Z5是-CH＝CH2、-CH＝CH(C1-C4烷基)、-CH＝C(C1-C4烷基)2或-C≡CH，Y、R和R1～R9如前面對此方法所定義。
該反應可以通過臭氧分解或通過用高錳酸鉀水溶液處理來進行。
17)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式化合物的氧化來制備，
其中Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義。用于此目的的合適的氧化劑是三氧化鉻/吡啶。
18)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式化合物或其堿鹽的氧化來制備，
其中R24為H或OH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義。用于此目的的合適的氧化劑是三氧化鉻-吡啶配合物。
該氧化反應也可以用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)作氧化劑，對R24為H的式(ⅩⅤ)化合物進行。
該氧化反應也可以用二氧化錳作氧化劑或在Swern氧化反應條件下，對R24為OH的式(ⅩⅤ)化合物進行。
R24為H的式(ⅩⅣ)或(ⅩⅤ)起始原料的制備是如下進行的，即通過相應的1H-吲哚-1-鹵化鎂衍生物與相應的下式的芐基鹵反應，
其中R5～R9如前面對此方法所定義，Z6為鹵素，優選氯或溴，然后按照與方法(14)中所述方法類似的方法進行吲哚的N-烷基化反應。
R24為OH的式(ⅩⅣ)或(ⅩⅤ)起始原料的制備是通過相應的1H-吲哚-1-鹵化鎂衍生物與相應的下式的苯甲醛反應進行的，
其中R5～R9如前面對此方法所定義。
19)式(Ⅰ)化合物(其中R6、R7和R8之一為下式基團
-芳基，其余的以及Y、R、R1～R5、R9、R10、R14和“芳基”如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式(ⅩⅧ)化合物或其堿鹽與下式(ⅩⅨ)化合物反應來制備，
其中R25、R26和R27之一為OH，R25、R26和R27的余者如前面在該方法中對R6、R7和R8的余者所定義，Y、R、R1～R5、R9和R10如前面對該方法所定義，
其中R14和“芳基”如前面對該方法所定義，Z7是合適的離去基團，例如鹵素，優選氯、溴或碘，甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基。
優選的式(ⅩⅧ)化合物的堿鹽是鈉和鉀鹽。
該反應優選用式(ⅩⅧ)化合物的堿鹽(即酚鹽)來進行，用合適的堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫化鈉，在合適的溶劑如乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至回流溫度下，由相應的式(ⅩⅧ)的酚可以就地生成式(ⅩⅧ)化合物的堿鹽。該反應也可以用碳酸鉀作為堿，在2-丁酮或丙酮溶劑中，在大約溶劑的回流溫度下進行。
20)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOR11或CONR12R13，Y、R、R1～R9、R11、R12、R13、R14和“芳基”如前面對方法(19)所定義)可以通過式(ⅩⅧ)化合物(其中R10為COOR11或CONR12R13(若合適)，R11、R12、R13和Y、R、R1～R5和R9如前面對該方法所定義，R25～R27如前面方法(19)中對式(ⅩⅧ)化合物所定義)與下式化合物在合適的脫水劑如偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦的存在下發生反應來制備，該反應可以在合適的溶劑如四氫呋喃中，在室溫至回流溫度下進行，
其中R14和“芳基”如前面對該方法所定義。
21)式(Ⅰ)化合物(其中R6、R7和R8之一為下式基團
-芳基，其余的以及Y、R、R1～R5、R9、R10、R14和“芳基”如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式(ⅩⅪ)化合物或其堿鹽與下式(ⅩⅫ)化合物的堿鹽反應來制備，
其中R28、R29和R30之一為下式基團
，余者如前面在該方法中對R6、R7和R8的余者所定義，Y、R、R1～R5，R9、R10和R14如前面對該方法所定義，Z8如在方法(19)中對Z7所定義，芳基-OH(ⅩⅫ)其中“芳基”如前面對該方法所定義。
式(ⅩⅫ)化合物的堿鹽(即酚鹽)可以用合適的堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫化鈉，在合適的溶劑如乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至回流溫度下，由相應的式(ⅩⅫ)的酚就地生成。該反應也可以在碳酸鉀存在下在合適的溶劑如2-丁酮中，在高達且優選在溶劑的回流溫度下，通過式(ⅩⅫ)的酚與式(ⅩⅪ)化合物反應來進行。
22)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOR11或CONR12R13，Y、R、R1～R9、R11、R12、R13、R14和“芳基”如前面對方法(21)所定義)可以通過下式化合物與式(ⅩⅫ)化合物(其中“芳基”如前面對該方法所定義)在合適的脫水劑如偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦的存在下進行反應來制備，
其中R31、R32和R33之一為下式基團
，余者如前面在該方法中對R6、R7和R8之余者所定義，Y、R、R1～R5、R9、R10和R14如前面對該方法所定義。該反應可以在合適的溶劑如四氫呋喃中，在室溫至回流溫度下進行。
用于上述方法中的所有的反應及新的起始原料的制備都是常用的，其操作或制備所需的合適的反應劑和反應條件以及用于分離所需產物的方法參照在先文獻及本文的實施例和制備例是為本領域技術人員所熟知的。
式(Ⅰ)化合物的可藥用的鹽可以通過將式(Ⅰ)化合物溶液與所需酸或堿(若合適)的溶液混合在一起而很容易地進行制備。鹽可以自溶液中沉淀出來并被過濾收集或通過蒸發溶劑而回收。
式(Ⅰ)化合物是甾類5α-還原酶抑制劑，因此，它們可用于治療或預防疾病或病態，如普通粉刺、脫發、皮脂溢性皮炎、女性多毛癥、良性前列腺肥大和男性型禿發。
某些式(Ⅰ)化合物也可用于治療人的前列腺癌。
用大鼠或人的前列腺組織可以在體外測試式(Ⅰ)化合物對甾類5α-還原酶的抑制活性。
用雄性大鼠的腹側前列腺組織測試式(Ⅰ)化合物抑制大鼠的甾類5α-還原酶的能力。在測定對大鼠前列腺的5α-還原酶的抑制能力中，使用下列方法將大鼠前列腺切成小碎片。用Brinkman Polytron(Kinematica GmBH，Luzern)使該組織在緩沖液A(20mM磷酸鈉，pH 6.5的緩沖液，其中含有0.32M蔗糖和1mM二硫蘇糖醇)中勻化，然后用電動(1000 rpm)Potter Elvehjem(特氟隆-玻璃)勻漿器勻化。離心(105，000G)60分鐘得到前列腺顆粒體。將此顆粒在4倍體積緩沖液A中洗滌并離心(105，000G)。用上述電動Potter Elvehjem勻漿器使得到的顆粒懸浮在緩沖液A中(每克初始用的前列腺組織用1ml緩沖液)。該顆粒懸浮液以1ml樣品貯存在-70℃下。
將下列組分加入試管中使其溶于緩沖液B(40mM磷酸鈉緩沖液，pH6.5)500μl〔3H〕-睪酮(1μCi，1 nmol;Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)，100μl 0.5 mM NADPH，溶于5μl二甲亞砜中的式(Ⅰ)化合物和緩沖液B，得到最終反應體積為1ml。將該混合物溫熱至37℃，通過加入等分試樣的前列腺顆粒懸浮液使反應開始。將反應混合物在37℃下保溫30分鐘，然后通過與加入的2ml乙酸乙酯劇烈混合使反應停止，其中乙酸乙酯中含有睪酮和5α-二氫睪酮各20μg作為載體。離心(2000G)10分鐘分離水層和有機層。將有機層轉移到第二個試管中并在氮氣氛下蒸發至干。將殘余物溶于50-80μl無水乙醇中，將其點樣在硅膠60 F254 TLC 板上(E.Merck，Darmstadt，Germany)并在氯仿∶丙酮(185∶15)中展開。
在底物(睪酮)和產物(5α-二氫睪酮)譜帶中的放射化學含量是用RITA Radio TLC分析儀(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)測定的。計算轉化為5α-二氫睪酮的回收的放射性標記的百分數，并用其確定酶活性。進行所有的保溫反應，以使不超過15%的底物(睪酮)轉化為產物。
用計算機使實驗得到的一系列抑制劑濃度數據適合于S形劑量-響應曲線，用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))計算給出抑制50%5α-還原酶活性的化合物濃度(IC50)。
用增生的人的前列腺組織測試式(Ⅰ)化合物抑制人的甾類5α-還原酶的能力。在測定對人的前列腺的5α-還原酶的抑制能力中，使用下列方法在液氮中用鋼制研缽和研棒將冷凍的人的前列腺組織研碎。用Ultra-Turrax(Janke和Kunkel GmBH & Co.，Staufen i.BR.，Germany)將該粉末狀組織在4倍體積的緩沖液A(20 mM磷酸鈉，pH6.5，含0.32M蔗糖，1mM二硫蘇糖醇和50μM NADPH)中勻化。將此勻漿離心(500G)5分鐘以除去大顆粒組織，然后將上清液離心(100，000G)1小時。用Ultra-Turrax勻漿器將得到的顆粒分散在緩沖液A中(每克初始用的前列腺組織用1ml緩沖液)。然后將這種顆粒制備物通過2層干酪包布過濾，將濾液以1ml樣品貯存在-70℃下。
將下列組分加入試管中使其溶于緩沖液B(20 mM檸檬酸鹽磷酸鹽緩沖液，pH 5.2)500μl〔3H〕-睪酮(1μCi，1 nmol;Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)，100μl NADPH再生體系(5 mM NADPH，50 mM 葡萄糖6-磷酸酯，每毫升葡萄糖6-磷酸酯脫氫酶5個單位)，溶于5μl二甲亞砜中的式(Ⅰ)化合物和緩沖液B，得到最終反應體積為1ml。將該混合物溫熱至37℃，通過加入等分試樣的前列腺顆粒懸浮液使反應開始。將反應混合物在37℃下保溫30分鐘，然后通過與加入的2ml乙酸乙酯劇烈混合使反應停止，其中乙酸乙酯中含有的睪酮和5α-二氫睪酮各20μg作為載體。離心(2000G)10分鐘使水層和有機層分離。將有機層轉移到第二個試管中并在氮氣氛下蒸發至干。將殘余物溶于50-80μl無水乙醇中，將其點樣在硅膠60 F254 TLC板上(E.Merck，Darmstadt，Germany)并在氯仿∶丙醇(185∶15)中展開。
在底物(睪酮)和產物(5α-二氫睪酮)譜帶中的放射化學含量是用RITA Radio TLC分析儀(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)測定的。計算轉化為5α-二氫睪酮的回收的放射性標記的百分數，并且其確定酶活性。進行所有的保溫反應以使不超過15%的底物(睪酮)轉化為產物。
用計算機使實驗得到的一系列抑制劑濃度數據適合于S形劑量-響應曲線，用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))計算給出抑制50%5α-還原酶活性的化合物濃度(IC50)。
用細胞系DU 145 和HPC 36M測試式(Ⅰ)化合物抑制人的前列腺癌中甾類5α-還原酶活性的能力。在測定對5α-還原酶的抑制能力中，使用下列方法使人的前列腺癌細胞系在含有5%血清的Dulbecco′s Modified Eagles培養基(DMEM)中生長。通過離心從其中回收細胞，在不含血清的DMEM中洗滌，并將其以5-10×106個細胞/ml的濃度懸浮在不含血清的培養基中。
將下列組分加入試管中溶在乙醇中的10μl〔3H〕-睪酮(1μCi，20pmol)(Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)和5μl式(Ⅰ)化合物的乙醇溶液。在氮氣氛下蒸發乙醇，將睪酮和化合物再溶于含0.25μmol NADPH的0.25 ml不含血清的培養基中。將混合物溫熱至37℃，通過加入0.25ml細胞懸浮液(1.2-2.5×106個細胞)開始反應。反應混合物在37℃下保溫2小時，然后通過與加入的1.5 ml，乙酸乙酯劇烈混合使反應停止，其中乙酸乙酯中含有睪酮和5α-二氫睪酮各20μg作為載體。離心(2000G)10分鐘使水層和有機層分離。將含有睪酮及其代謝產物的有機層轉移到第二個試管中，在氮氣氛下蒸發至干。將殘余物溶于50-80μl無水乙醇中，將其點樣在硅膠60 F254 TLC板上(E.Merck，Darmstadt，Germany)并在二氯甲烷∶丙酮(185∶15)中展開。
在底物(睪酮)和產物(5α-二氫睪酮)譜帶中的放射化學含量是用RITA Radio TLC分析儀(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)測定的。計算轉化為5α-二氫睪酮的回收的放射性標記的百分數，并用其確定酶活性。進行所有保溫反應以使不超過15%的底物(睪酮)轉化為產物。
用計算機使實驗得到的一系列抑制劑濃度數據適合于S形劑量-響應曲線，用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))計算給出抑制50%5α-還原酶活性的化合物濃度(IC50)。
對于人的應用，式(Ⅰ)化合物可以單獨給藥，但是通常是與藥物載體混合在一起給藥，藥物載體的選擇是按照指定的給藥途徑和一般的藥學實踐來確定的。例如，式(Ⅰ)化合物可以含有如淀粉或乳糖的賦形劑的片劑形式，或以單獨或與賦形劑混合制成的膠囊劑或卵狀小體形式，或以含有調味劑或著色劑的酏劑、溶液或懸浮液形式口服給藥。式(Ⅰ)化合物可以非經腸道通過注射給藥，例如，通過靜脈、肌內或皮下注射。對于非腸道給藥，最好使用無菌水溶液形式，其中含有其它物質如足夠的鹽或葡萄糖以使溶液與血液等滲。
對于給病人口服和非腸道給藥，式(Ⅰ)化合物的日劑量為0.01至20mg/kg(作為單次劑量或分次劑量服用)，優選0.1至10mg/kg，只有治療人的前列腺癌時，可以使用多達20mg/kg的劑量。因此，化合物的片劑或膠囊劑將含有1mg至0.5g活性化合物，以適用于一次給藥或在某些時候分兩次或多次(若適當的話)給藥。在任何情況下均應由醫生決定最適于特定病人的實際劑量，該劑量將隨著具體病人的年齡、體重和反應而變化。上述劑量是典型的平均情況;當然，可以存在具有應用價值的較高或較低劑量范圍的個別情況，這樣的劑量范圍均在本發明范圍之內。
此外，式(Ⅰ)化合物可以栓劑或陰道栓劑形式給藥，或者以洗液溶液、乳油、軟膏或粉末形式局部使用。例如，可以將式(Ⅰ)化合物加到由聚乙二醇或液體石蠟的含水乳液組成的乳油中;或將式(Ⅰ)化合物以1～10%的濃度加到軟膏中，該軟膏是由白蠟或白軟石蠟基以及如所需的穩定劑和保存劑所組成。
式(Ⅰ)化合物也可以與α-拮抗劑(如哌唑嗪或喹噁哌嗪)、抗雄激素劑(如氟硝丁酰胺)或芳構化酶抑制劑(如atamestane)一起給藥，特別是用于良性前列腺肥大的治療或預防。
因此，本發明進一步提供了ⅰ)一種藥物組合物，它包含式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽以及可藥用的稀釋劑或載體;
ⅱ)用作藥物的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽或其組合物;
ⅲ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽或其組合物在生產抑制甾類5α-還原酶的藥物中的應用;
ⅳ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽或其組合物在生產藥物中的應用，所述藥物可用于治療或預防普通粉刺、脫發、皮脂溢性皮炎、女性多毛癥、良性前列腺肥大、男性型禿發或人的前列腺癌。
ⅴ)一種對需要抑制甾類5α-還原酶的人的治療方法，該方法包括給所說的人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽或其組合物;
ⅵ)一種對需要治療或預防普通粉刺、脫發、皮脂溢性皮炎、女性多毛癥、良性前列腺肥大、男性型禿發或人的前列腺癌的人的治療方法，該方法包括給所說的人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽或其組合物;及ⅶ)新的中間體(Ⅳ)、(Ⅷ)及其堿鹽、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)及其堿鹽、(ⅩⅧ)及其堿鹽、(ⅩⅪ)及其堿鹽，(ⅩⅪ)及其堿鹽和(ⅩⅩⅢ)。
下列實施例說明式(Ⅰ)化合物的制備。
實施例1(R，S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸
將(R，S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯(3.8g)(見實施例21)的四氫呋喃(THF)(35ml)和甲醇(35ml)溶液用2N氫氧化鈉溶液(35ml)處理。在室溫下攪拌2小時后，將混合物小心地真空濃縮至約50ml體積，然后在冰浴中冷卻并用2N鹽酸溶液酸化。酸相用乙酸乙酯(100ml)萃取，用硫酸鈉干燥有機萃取液，真空濃縮，得到標題化合物(3.27g)，為白色泡沫狀物，m.p.57℃。
實驗值C，77.00;H，6.88;N，2.90;
C31H33NO4計算值C，76.93;H，6.88;N，2.99%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(d，6H)，1.70(d，3H)，1.90(m，1H)，2.25(m，2H)，2.40(t，2H)，2.49(d，2H)，4.30(t，2H)，5.50(q，1H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.27-7.45(m，5H)，7.59(s，1H)，7.79(d，2H)，8.45(m，1H)ppm.
實施例2～20下面通式化合物或其堿鹽是用類似于實施例1中所用方法通過相應乙酯(見實施例22～38、42和43)的水解來制備的。
實施例21(R，S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯
在0℃和氮氣氛下，將氫化鈉(60%油分散體，716mg)的無水二甲基甲酰胺(DMF)(15ml)懸浮液用4-(3-〔4-羥基苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯(5.24g)(見制備例1)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液滴加處理。在室溫攪拌1小時后，在0℃下向混合物中加入α-甲基-4-(2-甲基丙基)芐基溴(3.95g)(見制備例23)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物在1N鹽酸溶液(100ml)和乙酸乙酯(200ml)之間分配。分出的有機層依次用1N氫氧化鈉溶液(100ml)、飽和鹽水(100ml)和水(100ml)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到黃色油狀物。應用柱色譜法(硅膠，4∶1己烷/乙酸乙酯)提純，將適當的洗脫部份蒸發之后，得到標題化合物(3.8g)。
實測值C，77.47;H，7.29;N，2.74;
C33H37NO4計算值C，77.63;H，7.48;N，2.73%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.91(d，6H)，1.35(t，3H)，1.70(d，3H)，1.90(m，1H)，2.20(m，2H)，2.31(m，2H)，2.49(d，2H)，4.13(q，2H)，4.25(t，2H)，4.50(q，1H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.27-7.45(m，5H)，7.55(s，1H)，7.88(d，2H)，8.45(m，1H)ppm.
實施例22～32下面通式化合物是用類似于實施例21中所用方法通過相應的苯酚衍生物(見制備例1、3和4)與相應的烷基溴(見例如制備例20～26)的烷基化反應來制備的。
實施例33(S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯
將4-(3-〔4-羥基苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯(500mg)(見制備例1)、(R)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)乙醇(256mg)(見制備例17)和三苯基膦(410mg)的THF(20ml)溶液用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(0.27ml)處理，混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物蒸發到硅膠(5g)上，接著通過快速柱色譜(硅膠，3∶1己烷/乙酸乙酯)，將適當的洗脫部份蒸發之后，得到所需化合物(413mg)，為淺黃色膠狀物，m/z＝511(M+)。HPLC(Cyclobond DMP柱，用1∶1 1%三乙胺乙酸鹽，pH 4.1/CH3CN以0.7ml/分鐘的流速洗脫)rt＝86.09分鐘(100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(d，6H)，1.25(t，3H)，1.70(d，3H)，1.85(m，1H)，2.20(m，2H)，2.30(t，2H)，2.45(d，2H)，4.10(q，2H)，4.25(t，2H)，5.40(q，1H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.25-7.40(m，5H)，7.55(s，1H)，7.75(d，2H)，8.35(m，1H)ppm.
也可以用手性HPLC(Chiralpak AD柱，洗脫劑＝9∶1己烷/乙醇，流速＝12ml/分鐘)通過拆分實施例21的產物來制備標題化合物。第一個被洗脫的化合物是(R)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯，rt＝24分鐘，〔α〕25D+52.1°(c＝2，二氯甲烷)，第二個被洗脫的化合物是標題化合物，rt＝27分鐘，〔α〕25D-53.8°(c＝2，二氯甲烷)。
實施例34～37下面通式化合物是用類似于實施例33中所用方法通過相應的酚類或醇類(見制備例1、2和27)與相應的酚類或醇類(見制備例17和18)的縮合反應來制備的。
實施例384-(3-〔4-芐氧基苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯
將冷卻的(0℃)氫化鈉(3.40g55%礦物油分散體)的二甲基甲酰胺(50ml)懸浮液用3-(4-芐氧基苯甲酰基)吲哚(20.0g)(見制備例5)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液處理。將得到的橙色懸浮液在20℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至0℃，加入4-溴代丁酸乙酯(11.0ml)。混合物在室溫下攪拌2小時，冷卻到0℃，用1N鹽酸水溶液(100ml)和乙酸乙酯(200ml)處理。分出有機層，用水(100ml)、1N鹽酸水溶液(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。蒸發乙酸乙酯，得到一種橙色膠狀物，將其通過快速色譜法(硅膠，洗脫劑＝3∶1己烷/乙酸乙酯，然后是2∶1己烷/乙酸乙酯)提純，合并適當的洗脫部份并蒸發后，得到標題化合物(16.5g)，m.p.83℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20(t，3H)，2.20(q，2H)，2.35(t，2H)，4.15(q，2H)，4.29(t，2H)，5.20(s，2H)，7.10(d，2H)，7.30-7.47(m，8H)，7.62(s，1H)，7.85(d，2H)，8.40(m，1H)ppm.
實施例39～43下面通式化合物是通過類似于實施例38中所用方法，用相應的吲哚(見制備例5～8)和相應的溴代鏈烷酸乙酯作起始原料來制備的。
下列制備例說明用于前面實施例中的某些起始原料的制備制備例14-(3-〔4-羥基苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯
將4-(3-〔4-芐氧基苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯(13.4g)(見實施例38)的乙酸乙酯(300ml)溶液，在4.15×105Pa(60 psi)壓力下，在10%鈀/炭(3g)存在下，于室溫下氫化4小時。通過纖維素助濾劑將反應混合物過濾，除去催化劑，將濾液真空濃縮，得到淺粉色固體。用冷乙醚研制，得到白色粉末(8.24g)。
實測值C，71.78;H，6.02;N，3.98;
C21H21NO4計算值C，71.44;H，6.04;N，3.94%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(t，3H)，2.22(m，2H)，2.35(m，2H)，4.15(q，2H)，4.30(t，2H)，6.95(d，2H)，7.32-7.45(m，3H)，7.65(s，1H)，7.70(d，2H)，8.47(m，1H)ppm.
制備例2～4下面通式化合物是用類似于制備例1中所用的方法通過相應的芐醚(見實施例39～41)的氫化而制備的。
制備例53-(4-芐氧基苯甲酰基)-1H-吲哚
在機械攪拌下，將吲哚(30.0g)的經鈉干燥過的乙醚(450ml)溶液用碘化甲基鎂(85ml，3.0M乙醚溶液)滴加處理。在20℃下攪拌1小時后，加入4-芐氧基苯甲酰氯(67.3g)(見制備例10)。在20℃下繼續攪拌2小時，然后向混合物中加入1N鹽酸(250ml)，將反應物放置過夜。過濾分出產生的沉淀，用熱的乙酸乙酯(3×100ml)研制，得到所需化合物(40.9g)，為淺粉色固體。
實測值C，80.67;H，5.33;N，4.25;
C22H17NO2計算值C，80.70;H，5.23;N，4.28%.
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝5.20(s，2H)，7.15(d，2H)，7.20(m，2H)，7.30-7.50(m，6H)，7.80(d，2H)，7.90(s，1H)，8.23(d，1H)，11.95(s，br，1H)ppm.
制備例6～8下面通式的吲哚是用類似于制備例5中所用的方法由相應的1H-吲哚和相應的酰氯(見制備例9～11)來制備的。
制備例94-芐氧基-2，3-二甲基苯甲酰氯
(a)4-溴-2，3-二甲基苯酚將2，3-二甲基苯酚(40.0g)的乙酸(300ml)溶液冷卻至10℃，用溴(16.9ml)的乙酸(100ml)溶液處理。攪拌30分鐘后，加入偏亞硫酸氫鈉水溶液(300ml)。混合物用二氯甲烷萃取，將有機層干燥(MgSO4)、過濾并蒸發，得到產物(64.7g)，為蠟狀固體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，4.00(s，br，1H)，6.60(d，1H)，7.15(d，1H)ppm.
在己烷中使上面產物結晶，得到分析樣品。
實測值C，48.00;H，4.40;
C8H9BrO 計算值C，47.78;H，4.51%.
(b)1-芐氧基-4-溴-2，3-二甲基苯將步驟(a)的產物(45.0g)、芐基溴(28.30g)、碳酸鉀(38.60g)和碘化鉀(300mg)在丙酮(500ml)中的混合物加熱回流過夜。將反應物冷卻，過濾并蒸發，得到一油狀物，將其溶于乙醚中并用2N氫氧化鈉水溶液洗滌。蒸發有機層，得到一油狀物，經色譜法(硅膠，4∶1己烷/乙酸乙酯)提純，得到所需產物(51.86g)。
實測值C，62.64;H，5.31;
C15H15BrO 計算值C，61.85;H，5.19%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，5.00(s，2H)，6.60(d，1H)，7.30-7.50(m，6H)ppm.
(c)4-芐氧基-2，3-二甲基苯甲酸在-78℃，將步驟(b)產物(33.8g)的四氫呋喃(THF)(500ml)溶液用正丁基鋰(48.4ml，2.5M己烷溶液)處理。在-78℃攪拌30分鐘后，加入過量的細粉狀固體二氧化碳，并將反應物溫熱至室溫。真空除去THF，殘余物在乙酸乙酯與2N鹽酸之間分配。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后蒸發，得到粉紅色固體。經乙酸乙酯重結晶，得到所需化合物(18.8g)，m.p.164-166℃。
實測值C，74.87;H，6.21;
C16H16O3計算值C，74.98;H，6.29%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.10(s，3H)，2.40(s，3H)，5.10(s，2H)，6.95(d，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.60(d，1H)ppm.
(d)4-芐氧基-2，3-二甲基苯甲酰氯將步驟(c)產物(2.0g)懸浮在二氯甲烷(10ml)中并用草酰氯(1.3ml)和二甲基甲酰胺(DMF)(2滴)處理。攪拌過夜后，將此均相溶液蒸發，得到一白色固體，使其與甲苯共沸三次，得到標題化合物(2.24g)，為白色粉末。該物質被直接使用。
制備例104-芐氧基苯甲酰氯此標題化合物是用類似于制備例9(d)中所述的方法來制備的，只是用4-芐氧基苯甲酸作起始原料。所得到的物質被直接使用。
制備例114-(1-〔4-異丁基苯基〕乙氧基)苯甲酰氯該標題化合物是用類似于制備例9(d)中所述的方法來制備的，只是用4-(1-〔4-異丁基苯基〕乙氧基)苯甲酸(見制備例28(b))為起始原料。所得到的產物被直接使用。
制備例121-(4-正丙基苯基)丁-1-醇將4-正丙基苯甲醛(7.4g)的乙醚(60ml)溶液冷卻至0℃，用2.0M氯化正丙基鎂的乙醚(27.5ml)溶液處理。將反應物攪拌過夜，用乙醚稀釋，用飽和氯化銨水溶液使反應停止。分離有機層，用飽和氯化銨水溶液洗滌，干燥(MgSO4)。將有機層過濾并蒸發，得到一種無色油狀物，將其通過色譜法(硅膠，4∶1己烷/乙酸乙酯)純化，將適當的洗脫部份蒸發后，得到所需產物(4.06g)，m/z＝192(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.00(m，6H)，1.20-1.40(m，2H)，1.70(q，2H)，1.75-1.90(m，3H)，2.60(t，2H)，4.60(m，1H)，7.10(d，2H)，7.30(d，2H)ppm.
制備例131-(4-乙基苯基)乙醇在0℃，將4-乙基苯乙酮(10.0g)的甲醇(50ml)溶液用硼氫化鈉(3.83g)分批進行處理。在20℃下攪拌過夜之后，使反應物在1N鹽酸和乙酸乙酯間進行分配。有機層用1N鹽酸洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發，得到一透明油狀物(9.9g)。將此油狀物用快速色譜法(硅膠，3∶1己烷/乙酸乙酯)純化，將適當的洗脫部份蒸發后，得到所需化合物(8.9g)，m/z＝150(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(t，3H)，1.55(d，3H)，2.65(q，2H)，4.90(q，1H)，7.20(d，2H)，7.35(d，2H)ppm.
制備例144-正丙基苯甲醇在-78℃，將4-正丙基溴苯(10g)的THF(100ml)溶液用正丁基鋰(35ml，1.6M己烷溶液)處理。在此溫度下攪拌15分鐘后，加入多聚甲醛(1.6g)，再繼續攪拌1小時。使反應混合物在乙醚和水之間進行分配，將有機層干燥(MgSO4)并蒸發，得一油狀物。用快速色譜法(硅膠，3∶1己烷/乙酸乙酯)純化，將適當的洗脫部份蒸發后，得到所需產物(2.7g)，為無色油狀物。
制備例15(R，S)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)乙醇將4-異丁酰基苯乙酮(10.0g)的甲醇(50ml)溶液冷卻至0℃，用硼氫化鈉(3.23g)分批進行處理。在室溫攪拌過夜之后，加入1N鹽酸(50ml)和乙酸乙酯(100ml)使反應停止。將有機層分離、干燥(MgSO4)并蒸發，得到標題化合物(10.02g)，為透明油狀物，m/z＝178(M+)。
實測值C，79.69;H，9.90;
C12H18O.1/7 H2O計算值C，79.68;H，10.19%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.50(d，3H)，1.85(m，1H)，2.50(d，2H)，4.85(q，1H)，7.15(d，2H)，7.30(d，2H)ppm.
制備例161-(3，4-二氯苯基)乙醇該標題化合物是用類似于制備例15中所述的方法來制備的，只是用3，4-二氯苯乙酮作起始原料。m/z＝190(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45(d，3H)，2.25(s，br，1H)，4.85(q，1H)，7.20(d，1H)，7.40(d，1H)，7.45(s，1H)ppm.
制備例17(R)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)乙醇(a)乙酸(R，S)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)-乙酯在0℃將制備例15的產物(5.0g)的二氯甲烷(40ml)溶液依次用無水吡啶(2.5ml)和蒸餾過的乙酰氯(2.2ml)處理。在室溫攪拌過夜后，將混合物過濾，將硅膠(10g)加到濾液中，并將混合物蒸發至干。用柱色譜法(硅膠，12∶1己烷/乙酸乙酯)純化，將適當的洗脫部份蒸發后，得到所需化合物(2.3g)，為一透明油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.55(d，3H)，1.85(m，1H)，2.05(s，3H)，2.45(d，2H)，5.85(q，1H)，7.15(d，2H)，7.25(d，2H)ppm.
(b)(R)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)乙醇將步驟(a)的產物(3.0g)在pH 7磷酸鹽緩沖液(100ml)中的懸浮液用SAM Ⅱ 脂肪酶(商標)(Fluka Chemicals Limited)(50mg)處理，混合物在室溫下劇烈攪拌2天。將該混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取，將合并的有機相干燥(MgSO4)并蒸發。用柱色譜法(硅膠，9∶1己烷/乙酸乙酯)純化，將適當的洗脫部份合并并蒸發后，首先得到乙酸(S)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基乙酯(1.47g)。進一步洗脫得到標題化合物，為一透明油狀物，使其結晶，得到白色針狀物(1.04g)，m.p.37-38℃，〔α〕D+32.3°(c＝2.7，甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.50(d，3H)，1.85(m，1H)，2.50(d，2H)，4.85(q，1H)，7.15(d，2H)，7.30(d，2H)ppm.
制備例18(S)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)乙醇將乙酸(S)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基乙酯(1.2g)(見制備例17(b))用1N氫氧化鈉的無水乙醇(20ml)溶液處理。在室溫攪拌過夜之后，蒸除溶劑，殘余物用色譜法(硅膠，4∶1己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.59g)，為一透明油狀物，m.p.34℃，〔α〕D-32.7°(c＝2.7，甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.50(d，3H)，1.85(m，1H)2.50(d，2H)，4.85(q，1H)，7.15(d，2H)，7.30(d，2H)ppm.
制備例19α-環戊基-4-正丙基苯甲醇將4-正丙基苯甲醛(2.0g)的乙醚(20ml)溶液冷卻至0℃，用氯化環戊基鎂溶液(7.4ml，2.0M 乙醚溶液)處理。在室溫攪拌過夜之后，將混合物用飽和氯化銨水溶液處理。分離有機層，干燥(MgSO4)并蒸發，得到黃色油狀物。用快速色譜法(硅膠，開始用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，而后用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化，將合適的洗脫部份合并后蒸發，得到所需化合物(400mg)，為一透明油狀物，m/z＝218(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.00-1.60(m，10H)，2.25(六重峰，1H)，2.60(m，2H)，4.40(d，2H)，7.30(d，2H)，7.40(d，2H)ppm.
制備例20～26下列烷基溴的制備如下進行，即將相應的醇(見制備例12～16和19)溶于二氯甲烷中，將此溶液在冰浴中冷卻，同時用無水溴化氫使該溶液飽和。將混合物攪拌短時間后，將反應混合物真空蒸發，得到所需的烷基溴，它被直接應用而不需鑒定。
起始原料見EP-A-291245。
制備例274-(3-〔4-(1-羥基乙基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯
(a)3-(4-〔1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕苯甲酰基)吲哚該標題化合物是通過類似于制備例5中所用的方法用吲哚和4-(1-〔叔丁基二甲基甲硅烷氧基〕乙基)苯甲酰氯作起始原料來制備的，m/z＝380(M+1)+。
實測值C，72.79;H，7.73;N，3.76;
C23H29NO2Si 計算值C，72.78;H，7.70;N，3.69%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00(s，3H)，0.40(s，3H)，0.95(s，9H)，1.45(d，3H)，4.95(q，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.70(m，1H)，7.80(d，2H)，8.40(m，1H)，9.20(s，br，1H)ppm.
(b)4-(3-〔4-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯將步驟(a)的產物(1.70g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液用氫化鈉(215mg，60%礦物油分散體)處理。在室溫下攪拌1小時后，加入4-溴代丁酸乙酯(0.7ml)，繼續攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，依次用2N鹽酸水溶液和飽和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgSO4)并蒸除溶劑，得到黃色膠狀物。將此膠狀物用快速色譜法(硅膠，3∶1己烷/乙酸乙酯)純化，將合適的洗脫部份收集并蒸發后，得到標題化合物(2.20g)，為純凈膠狀物，m/z＝494(M+1)+。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00(s，6H)，0.90(s，9H)，1.20(t，3H)，1.50(d，3H)，2.20-2.40(m，4H)，4.10(q，2H)，4.30(t，2H)，5.00(q，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.60(s，1H)，7.80(d，2H)，8.35(m，1H)ppm.
(c)4-(3-〔4-(1-羥基乙基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯將步驟(b)的產物溶于四氫呋喃(100ml)中，并用氟化四正丁基銨(4.92g)處理，攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用2N鹽酸水溶液和飽和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgSO4)、過濾并蒸發，得到棕色膠狀物。用快速色譜法(硅膠，98∶2二氯甲烷/甲醇)純化，將合適的洗脫部份收集并蒸發后，得到標題化合物(0.92g)，為純凈膠狀物，m/z＝380(M+1)+。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20(t，3H)，1.70(d，3H)，2.00(s，br，1H)，2.20-2.40(m，4H)，4.10(q，2H)，4.30(t，2H)，5.00(q，1H)，7.20-7.60(m，6H)，7.80(d，2H)，8.35(m，1H)ppm.
制備例28(S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基)乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸(a)(R，S)-4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酸乙酯將對羥基苯甲酸乙酯(5.16g)溶于丙酮(50ml)中，并用無水碳酸鉀(4.40g)、溴化四正丁基銨(0.44g)和(R，S)-α-甲基-4-(2-甲基丙基)芐基溴(7.7g)(見制備例23)處理。得到的漿狀物在室溫下攪拌過夜并過濾。將濾液蒸發，得到標題化合物(13.5g)，它被直接應用而不需鑒定。
(b)(R，S)-4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酸將步驟(a)的產物(13.5g)溶于95%含水乙醇(108ml)中，用2N氫氧化鈉水溶液(32ml)處理，在60-70℃加熱90分鐘。蒸發溶劑，加入水。混合物用2N鹽酸水溶液(50ml)處理，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用飽和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。除去乙酸乙酯溶劑，得到標題化合物，為白色固體。用正己烷研制得到精細的白色粉末(6.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(d，6H)，1.70(d，3H)，1.88(m，1H)，2.51(d，2H)，5.40(q，1H)，6.95(d，2H)，7.17(d，2H)，7.30(d，2H)，8.00(d，2H)ppm.
(c)(S)-4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酸(+)-麻黃堿鹽將步驟(b)的產物(10g)溶于95%含水乙醇(60ml)和水(60ml)中，用(+)麻黃堿半水合物(5.84g)處理。將混合物加熱回流直到形成完全的溶液。反應混合物在室溫下放置過夜。過濾回收產生的沉淀并干燥，得到標題化合物(5.20g)。〔α〕20D-21.9°(c＝1，甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.10(d，3H)，1.70(d，3H)，1.85(m，1H)，2.45(s，3H)，3.15(m，1H)，5.45(m，2H)，6.88(d，2H)，7.10(d，2H)，7.30(m，7H)，7.90(m，2H)ppm.
對該產物的手性HPLC分析表明，它的(S)∶(R)對映體之比為95∶5。
(d)(S)-4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酸將步驟(c)的產物(4.63g)用1N鹽酸水溶液處理，將得到的漿狀物攪拌90分鐘。過濾分離所產生的沉淀，依次用1N鹽酸水溶液和水洗滌。將產物在50℃下真空干燥，得到所需化合物(2.94g)，為無色固體，m.p.128-131℃。〔α〕20D-51.5°(c＝1，甲醇)。
實測值C，76.76;H，7.30;N，0.00;
C19H22O3計算值C，76.48;H，7.43;N，0.00%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(d，6H)，1.70(d，3H)，1.88(m，1H)，2.51(d，2H)，5.40(q，1H)，6.95(d，2H)，7.17(d，2H)，7.30(d，2H)，8.00(d，2H)ppm.
(e)(S)-4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰氯將步驟(d)的產物(2g)溶于二氯甲烷(10ml)中，依次用吡啶(0.60ml)和草酰氯(0.64ml)處理。混合物在室溫下攪拌3小時，加入1滴二甲基甲酰胺并將混合物攪拌過夜。蒸除溶劑并加入無水甲苯(40ml)。過濾除去所得沉淀，將含有標題化合物的濾液蒸發至10ml體積，并直接用于下一步驟，不需鑒定。
(f)(S)-3-(4-〔1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)乙氧基〕苯甲酰基)吲哚將吲哚(715mg)溶于甲苯(5ml)中并用碘化甲基鎂(2.0ml，3M乙醚溶液)處理。將得到的黃色溶液攪拌10分鐘，加入(S)-4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰氯(步驟(e)的產物)的甲苯(10ml)溶液。混合物在室溫下攪拌1小時，然后劇烈攪拌下加入飽和氯化銨水溶液(50ml)。混合物用乙酸乙酯(30ml、40ml和15ml)萃取，將合并的有機相干燥(MgSO4)，過濾并蒸發，得到棕色膠狀物。將其用快速色譜法(硅膠，先用3∶1己烷/乙酸乙酯，然后用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫)純化，將合適的洗脫部份蒸發后，得到標題化合物(1.05g)，為米色固體。m.p.150-152℃。
實測值C，81.69;H，6.83;N，3.58;
C27H27NO2計算值C，81.58;H，6.85;N，3.52%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.00(d，6H)，1.75(d，3H)，1.95(m，1H)，2.55(d，2H)，5.45(q，1H)，7.05(d，2H)，7.25(d，2H)，7.39-7.54(m，4H)，7.70(m，1H)，7.85(d，2H)，8.45(m，1H)，9.10(s，br，1H)ppm.
(g)(S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯將步驟(f)的產物(500mg)的2-丁酮(5ml)溶液用無水碳酸鉀(695mg)和4-溴代丁酸乙酯(0.23ml)處理。將混合物加熱回流過夜，冷卻、過濾、蒸發濾液，得到黃色膠狀物。將其用快速色譜法(硅膠，3∶1己烷/乙酸乙酯)純化，將合適的洗脫部份蒸發后，得到標題化合物(451mg)。
該產物與實施例33化合物具有相同的質譜、HPLC及1H-NMR特征。
(h)(S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸將步驟(g)的產物(108mg)的95%含水乙醇(2ml)溶液用6滴2N氫氧化鈉水溶液處理。將混合物攪拌90分鐘，然后加入水(3ml)，接著加入2N鹽酸水溶液直到混合物達到pH1。用二氯甲烷(3×10ml)萃取混合物，將合并的有機相蒸發，得到標題化合物(62mg)，為無色泡沫狀物。
該產物與實施例9的化合物具有相同的質譜、旋光度和1H-NMR特征。
藥理活性按照本說明書28-31頁上所敘述的方法，用雄性大鼠腹側前列腺組織在體外測試所選擇的式(Ⅰ)化合物對甾類5α-還原酶的抑制活性。結果列在表1中。
毒性將實施例1的化合物給小鼠口服，劑量多至1000mg/kg，在整個研究過程中，動物表現出正常的外表和行為。
權利要求
1.制備下式化合物或其可藥用的鹽的方法，
其中，Y是被C1-C6烷基任意取代的C1-C6亞烷基；R是H、OH、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、鹵素和CF3；R6、R7和R8之一是下式的基團
其余的以及R5和R9各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素和鹵代(C1-C4)烷基；R10是COOH，COOR11或CONR12R13；R11是生物不穩定的成酯基團；R12和R13各自獨立地選自H和C1-C4烷基；R14是H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基或芳基；在R6、R7、R8和R14的定義中所用的“芳基”是指被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、OH、鹵素、CF3、鹵代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6鏈烷酰氨基、C2-C6鏈烷酰基或苯基任意取代的苯基，該方法包括，(a)為制備式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，將下式酯裂解
其中R15是可被裂解以生成R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義的式(Ⅰ)化合物的成酯基團，(b)為制備式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，使式(Ⅰ)化合物(其中R10為CONR12R13，Y、R、R1～R9、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)進行酸性或堿性水解；(c)為制備式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，使下式化合物進行酸性或堿性水解
其中Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義；(d)為制備式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOR11，Y、R和R1～R9和R11如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，使式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)與式R11OH醇(其中R11如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)進行酯化反應；(e)為制備式(Ⅰ)化合物(其中Y、R和R1～R10如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，使下式化合物的堿鹽(其中R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)與式Z3-Y-COOR11或Z3-Y-CONR12R13化合物或與式Z3-Y-COOH化合物的堿鹽(其中Y、R11、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，Z3是離去基團)進行烷基化反應；
(f)為制備式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，使下式化合物進行氧化反應，
其中Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義；(g)為制備式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，使式(XIV)化合物或式(XV)化合物或其堿鹽進行氧化反應，
其中R24是H或OH，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義；(h)為制備式(Ⅰ)化合物(其中R6、R7和R8之一是下式基團
R6、R7和R8中的余者及Y、R、R1～R5、R9、R10、R14和“芳基”如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，使式(XVIII)化合物或其堿鹽與式(XIX)化合物反應，
其中在式(XVIII)中，R25、R26和R27之一是OH，R25、R26和R27的余者如前面對式(Ⅰ)化合物的R6、R7和R8之余者所定義，Y、R、R1～R5、R9和R10如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，在式(XIX)中，R14和“芳基”如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，Z7是離去基團；(i)為制備式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOR11或CONR12R13，R6、R7和R8之一是下式基團
R6、R7和R8之余者及Y、R、R1～R5、R9、R11、R12、R13、R14和“芳基”如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，使式(XVIII)化合物與式(XX)化合物在脫水劑存在下反應，
其中在式(XVⅢ)中，R10為COOR11或CONR12R13，Y、R、R1～R5、R9、R11、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物的定義，R25、R26和R27如在權利要求1(h)中所定義；在式(XX)中，R14和“芳基”如前面對式(Ⅰ)化合物所定義；(j)為制備式(Ⅰ)化合物(其中R6、R7、R8之一是下式基團
R6、R7和R8之余者及Y、R、R1～R5、R9、R10、R14和“芳基”如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，使式(ⅩⅪ)化合物或其堿鹽與式(ⅩⅪ)化合物的堿鹽反應，
芳基-OH (XⅫ)其中在式(ⅩⅪ)中R28、R29和R30之一是下式基團
R28、R29和R30的余者如前面對式(Ⅰ)化合物的R6、R7和R8之余者所定義，Y、R、R1～R5、R9、R10和R14如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，Z8是離去基團，在式(ⅩⅫ)中“芳基”如前面對式(Ⅰ)化合物所定義；或(k)為制備式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOR11或CONR12R13，R6、R7和R8之一是下式基團
R6、R7和R8的余者以及Y、R、R1～R5、R9、R11、R12、R13、R14和“芳基”如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，使式(ⅩⅩⅢ)化合物與式(ⅩⅫ)化合物在脫水劑存在下反應，
其中在式(ⅩⅩⅢ)中R31、R32和R33之一是下式基團
余者如前面對式(Ⅰ)化合物的R6、R7和R8之余者所定義，R10為COOR11或CONR12R13，Y、R、R1～R5、R9、R11、R12、R13和R14如前面對式(Ⅰ)化合物所定義；在式(ⅩⅫ)中“芳基”如前面對式(Ⅰ)化合物所定義；在上述(a)-(k)方法中的任一方法后，都可任選地接著將式(Ⅰ)產物轉化為其可藥用的鹽。
2.根據權利要求1的方法，其中Y是被C1-C6烷基任意取代的C1-C6亞烷基;R是H、OH、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、鹵素和CF3;R6、R7和R8之一是下式基團
余者及R5和R9各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素和鹵代(C1-C4)烷基;R10是COOH、COOR11或CONR12R13;R11是生物不穩定的成酯基團;R12和R13各自獨立地選自H和C1-C4烷基;R14是H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基或芳基;在R6、R7、R8和R14的定義中所用的“芳基”是指被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、OH、鹵素、CF3、鹵代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6鏈烷酰氨基、C2-C6鏈烷酰基或苯基任意取代的苯基，其條件是ⅰ)當R7是1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9均為H，Y是-(CH2)3-，式(Ⅰ)化合物為外消旋形式時，R10不是COOH;ⅱ)當R7是1-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙氧基或2，2-二甲基-1-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9均為H，Y是-(CH2)3-，式(Ⅰ)化合物為外消旋形式時，R10不是COOH或COOC2H5;ⅲ)當R6是1-(3-(2-甲基丙基)苯基)乙氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9均為H，Y是-(CH2)3-，式(Ⅰ)化合物為外消旋形式時，R10不是COOH或COOC2H5;ⅳ)當R7是1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙氧基，R5和R6均為甲基，R、R1、R2、R3、R4、R8和R9均為H、Y是-(CH2)3-，式(Ⅰ)化合物為外消旋形式時，R10不是COOH或COOC2H5;ⅴ)當R7是雙(4-(2-甲基丙基)苯基)甲氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9均為H，Y是-(CH2)3-時，R10不是COOH;ⅵ)當R6是雙(4-(2-甲基丙基)苯基)甲氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9均為H，Y是-(CH2)3-時，R10不是COOH;及ⅶ)當R6是4-(2-甲基丙基)苯氧基甲基或3-(2-甲基丙基)苯氧基甲基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9均為H，Y是-(CH2)3-時，R10不是COOH或COOC2H5。
3.根據權利要求1(a)或2的方法，其中裂解是通過式(Ⅱ)化合物的酸性或堿性水解進行的。
4.根據權利要求1(a)、2或3的方法，其中R15是C1-C6烷基。
5.根據權利要求3或4的方法，其中裂解是用氫氧化鈉或氫氧化鉀在水性條件下通過堿性水解進行的。
6.根據權利要求1(e)或2的方法，其中式(Ⅷ)化合物的堿鹽是鈉或鉀鹽。
7.根據權利要求1(e)、2或6的方法，其中Z3是鹵素、C1-C4鏈烷磺酰氧基或C1-C4烷基苯磺酰氧基。
8.根據權利要求7的方法，其中Z3是溴。
9.根據權利要求1(h)或2的方法，其中使用式(ⅩⅧ)化合物的堿鹽。
10.根據權利要求9的方法，其中堿鹽是鈉或鉀鹽。
11.根據權利要求1(h)、2、9或10的方法，其中Z7是鹵素、C1-C4鏈烷磺酰氧基或C1-C4烷基苯磺酰氧基。
12.根據權利要求11的方法，其中Z7是溴。
13.根據權利要求1(i)、1(k)或2的方法，其中所用的脫水劑是偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的混合物。
14.根據權利要求1(j)或2的方法，其中Z8是鹵素、C1-C4鏈烷磺酰氧基或C1-C4烷基苯磺酰氧基。
15.根據權利要求1～14中任意一項的方法，其中R10是COOH或COOR11。
16.根據權利要求15的方法，其中R11是C1-C6烷基。
17.根據權利要求1～12中任意一項或14的方法，其中R10是COOH。
18.根據權利要求1～17中任意一項的方法，其中Y是C1-C6亞烷基;R是H或C1-C4烷基;R1、R2、R3和R4各自為H;R6、R7和R8之一是下式基團
其余的及R5和R9各自獨立地選自H和C1-C4烷基;R14是H、C1-C4烷基、C4-C6環烷基或被C1-C4烷基取代的苯基;及在R6、R7和R8的定義中所用的“芳基”是指被1～3個各自獨立地選自C1-C6烷基和鹵素的取代基任意取代的苯基。
19.根據權利要求18的方法，其中Y是亞甲基、亞丙基、亞丁基或亞戊基;R是H或甲基;R7是下式基團
R5、R6、R8和R9各自獨立地選自H和C1-C4烷基;R14是H、甲基、正丙基、環戊基或4-正丙基苯基;及“芳基”是指被1或2個各自獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丁基和氯的取代基任意取代的苯基。
20.根據權利要求1～13或15～17中任意一項的方法，其中Y是亞丙基;R是H;R1、R2、R3和R4各自為H;R7是下式基團
R5、R6、R8和R9各自為H;R14是甲基;及“芳基”是指苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-正丙基苯基、4-異丁基苯基或3，4-二氯苯基。
21.根據權利要求1～20中任意一項的方法，其中“芳基”是指4-異丁基苯基。
22.根據權利要求1或2的方法，它用于制備式(Ⅰ)化合物，其中R6、R7和R8之一是下式基團
其余的及Y、R、R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13和“芳基”如權利要求1或2所定義。
23.根據權利要求1或2的部分方法，它用于制備下列化合物或其可藥用的鹽(R，S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸，(S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸，(R，S)-4-(2-甲基-3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸，或(S)-4-(2-甲基-3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸。
24.制備藥物組合物的方法，該方法包括將通過權利要求1～23的任一方法制備的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽與可藥用的稀釋劑或載體混合在一起。
全文摘要
本發明提供了式(I)化合物及其可藥用的鹽，以及含有這些化合物的藥物組合物，這些化合物的制備方法及其用途。式(I)中Y、R和R
文檔編號A61P15/00GK1068816SQ9210867
公開日1993年2月10日 申請日期1992年7月24日 優先權日1991年7月24日
發明者J·布拉格, K·庫珀, P·L·施帕戈 申請人:美國輝瑞有限公司