專(zhuān)利名稱(chēng)：外用殺真菌組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及外用殺真菌組合物的制備方法，所述組合物含咪唑藥作為活性成分。用本發(fā)明方法制得的組合物具有優(yōu)良的吸收性和滲透動(dòng)力學(xué)性能，保證了活性物質(zhì)能滲入皮膚角質(zhì)層的深處，從而提高治療效果。
霉菌皮膚病主要有毛癬菌病、花斑癬和念球菌病。伴生于霉菌皮膚病的瘙癢隨時(shí)隨地都會(huì)發(fā)作，并且難以忍受。那些生了這種病的病人都以此為恥。然而，由于這種病通常不是致命的，許多病人認(rèn)為這種病理所當(dāng)然設(shè)有特效藥。事實(shí)上，迄今為止，還沒(méi)有真正有效的藥物治療方法。
以前，使用含發(fā)癬退(它具有強(qiáng)烈的殺真菌活性，特別是殺毛癬菌屬)的組合物作為外用殺真菌劑，用來(lái)治療這些疾病。最近，甚至能殺死念球菌屬的咪唑藥(如克霉唑)亦被用作首選藥物。
但是，殺真菌劑(如發(fā)癬退和咪唑化合物)通常幾乎不溶于水，在其它藥學(xué)上可接受的溶劑中也很難溶解。因而，這些藥制成藥酒(在乙醇中)或軟膏的形式比較方便。作為這些外用組合物之一，已知的一種制劑含1重量/體積%克霉唑，30重量/體積%乙醇和69重量/體積%肉豆寇酸異丙酯。這些外用組合物顯示了優(yōu)良的殺真菌活性，但當(dāng)實(shí)際上將它們用于皮膚上時(shí)，它們的治療效果并不十分滿(mǎn)意，這是由于其吸收性和滲入角質(zhì)層的能力低。此外，感覺(jué)也不好，在皮膚上感覺(jué)發(fā)粘或油膩。
以前，為了改進(jìn)治療效果和這類(lèi)咪唑藥的使用質(zhì)量，已經(jīng)做了大量的研究工作，主要途徑是通過(guò)增加溶解度。例如，日本專(zhuān)利公開(kāi)17327/1980、119023/1929、17326/1980和17325/1980公開(kāi)了基于乙醇水溶液的外用溶液和含克霉唑和克羅他米通的乳劑。含克羅他米通的制劑的克霉唑的溶解度是上乘的，但這往往要犧牲活性物質(zhì)的滲透性。這樣，從治療的角度來(lái)看，加克羅他米通是不可取的。還有許多其它種改進(jìn)了克霉唑溶解度的制劑，但沒(méi)有一種在皮膚滲透性和使用感覺(jué)上是完全令人滿(mǎn)意的(如日本專(zhuān)利公開(kāi)120516/1982、209213/1982、61518/1985、228412/1985和151117/1986)。
盡管以上研究的目標(biāo)是改進(jìn)發(fā)癬退和克霉唑的溶解度，常用藥物體系不能將活性物質(zhì)傳送到皮膚角質(zhì)層深處，這樣便不能取得滿(mǎn)意的治療效果。此外，沒(méi)有一種藥物在安全性方面具有令人滿(mǎn)意的效果。
本發(fā)明的目的是提供一種外用殺真菌組合物的制備方法，所述組合物在吸收性和滲透動(dòng)力學(xué)方面得到改善，使得活性物質(zhì)能滲入皮膚角質(zhì)層并且高度安全，使用感覺(jué)也好。
本發(fā)明發(fā)明者在做了大量的研究后發(fā)現(xiàn)，在預(yù)先決定的配比中，當(dāng)咪唑藥與高級(jí)脂肪酸酯和低級(jí)醇配制時(shí)，藥物的吸收性和擴(kuò)散性明顯增加。本發(fā)明是基于上述發(fā)現(xiàn)發(fā)展而來(lái)。
因而，本發(fā)明提供一種外用殺真菌組合物的制備方法，所述組合物含0.2-5重量/體積%咪唑藥、2-30重量/體積%高級(jí)脂肪酸酯(20℃下液化)和至少45重量/體積%低級(jí)醇。
在本發(fā)明的外用殺真菌組合物中，任何已知的很難溶的殺真菌咪唑藥可以方便地加入其中。咪唑藥包含一個(gè)、或二個(gè)或多個(gè)苯基的咪唑基化合物。苯基最好被一個(gè)、或二個(gè)或多個(gè)囟素(如氯)取代。例如，在適宜的混合物中，雖然克霉唑是最有用的，但一種、或兩種或多種這類(lèi)咪唑藥如雙二氯苯唑、氯苯甲氧咪唑、醋苯芐肟唑、克霉唑、氯芐硫咪唑、噻苯乙咪唑、bifonazole和雙氯苯咪唑，包括它們的各種鹽，可以方便地使用。殺真菌藥的用量為占整個(gè)組合物的0.2-5重量/體積%(下文省略為W/V/%)考慮到治療效果和安全性，0.5-2W/V%較好。
用于本發(fā)明的在20℃(常溫)下是液體的高級(jí)脂肪酸酯可以廣泛地選自于常溫下是液體的脂肪酸部分含8-33個(gè)碳原子、醇部分含2-33個(gè)碳原子的已知高級(jí)脂肪酸酯。在這些常溫下呈液態(tài)的高級(jí)脂肪酸酯中，有飽和或不飽和高級(jí)脂肪酸酯如異辛酸鯨蠟酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸已基癸酯、硬脂酸丁酯、新癸酸辛基十二烷酯、棕櫚酸硬脂酰酯、棕櫚酸異丙脂、肉豆寇酸異丙酯、肉豆寇酸辛基十二烷酯、肉豆寇酸丁酯、肉豆寇酸已基癸酯、月桂酸已酯、亞油酸異丙酯、亞油酸乙酯等，以及動(dòng)植物油如西蒙得油和液態(tài)羊毛脂。特別優(yōu)選的是肉豆寇酸異丙酯。這些高級(jí)脂肪酸酯可以?xún)煞N或多種混合使用。高級(jí)脂肪酸酯占整個(gè)組合物的份數(shù)為2-30W/V/%，優(yōu)選的為2-20W/V/%，最優(yōu)選的為2-15W/V/%。高級(jí)脂肪酸酯最好在常溫下呈液態(tài)，這是為了當(dāng)用于皮膚上時(shí)，保證活性物質(zhì)有足夠的流動(dòng)性，并且透過(guò)皮膚迅速擴(kuò)散。
用于本發(fā)明組合物的低級(jí)醇是含1-4個(gè)碳原子的醇，如甲醇、乙醇(或各種變性酒精)、丙醇、丁醇、異丙醇、異醇等等。這些低級(jí)醇可以單獨(dú)立使用，或兩種或多種混合使用。低級(jí)的比便至少為45W/V/%，優(yōu)選的為55W/V/%，最好至少為60W/V/%。
在本發(fā)明中，高級(jí)脂肪酸酯(在常溫下呈液態(tài))和低級(jí)醇是改進(jìn)殺真菌制劑的吸收性和滲透性的主要成分，通過(guò)以適當(dāng)比例加入這些成分可以保證這些制劑的滿(mǎn)意吸收。
但是，如果按上述本發(fā)明的主要成分制得組合物以外用溶液的形式直使用，或者制成乳劑或氣霧劑，低級(jí)醇將從組合物中蒸發(fā)，沉積在瓶口周?chē)?。這樣，殺真菌劑以晶體形式析出，這有損于產(chǎn)品外觀。當(dāng)組合物用于皮膚上時(shí)，將冷發(fā)生同樣的現(xiàn)象，這樣就防礙了藥物的持久吸收。
為此，本發(fā)明方法制得的組合物可含藥學(xué)上可接受的殺真菌劑增溶劑，所述增溶劑常溫下呈液態(tài)。該成分對(duì)改進(jìn)吸收性來(lái)說(shuō)并不是必不可少的，而且如果加入過(guò)量的話，組合物在皮膚上產(chǎn)生粘性，這有損于使用的感覺(jué)。因而，還是少用為妙。這些增溶劑的例子有聚乙二醇-月桂酸酯、聚乙二醇-油酸酯、聚氧化乙烯基月桂基醚、聚氧化乙烯基油基醚、克羅他米通、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、已二酸二異丙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、1-薄荷醇、d1-薄荷醇、薄荷油、桉樹(shù)油、水楊酸甲酯、碳酸丙烯酯等。這些物質(zhì)可以單獨(dú)使用，或者兩種或多種混合使用。所述增溶劑占整個(gè)組合物的0-20W/V/%，基于上述原因，用量應(yīng)盡可能地少。
此外，當(dāng)用上述主要成分制得的組合物用于皮膚上時(shí)，在某些情況下，由于低級(jí)醇而產(chǎn)生干燥感或由于高級(jí)脂肪酸酯而產(chǎn)生油膩感。因而，可加入甘醇化合物和/或多醇化合物。這些成分對(duì)改進(jìn)活性物質(zhì)的吸收性并不是必不可少的。如果加入這些化合物，則皮膚過(guò)敏將大幅增加，見(jiàn)實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例。因而，甘醇的用量應(yīng)盡可能地少。
甘醇的例子有丙二醇、1，3-丁二醇和分子量在200-600范圍內(nèi)的聚乙二醇，多醇的例子有甘油、山梨糖醇等。這些甘醇和多醇可以單獨(dú)使用，或者兩種或多種混合使用。該成分的用量為占整個(gè)組合物的0-10W/V%，基于前述原因，用量應(yīng)盡可能地少。
此外，本發(fā)明方法制得的組合物可含有機(jī)酸或有機(jī)堿作為PH控制劑，以及各種蟹合劑、抗氧劑等等，這些也許是藥用制劑必不可少的。
當(dāng)本發(fā)明組合物可以作為外用殺真菌溶液直接使用時(shí)，可以將它裝在帶泵的容器中，以噴霧制劑的方式方便的使用。此外，可將可溶于低級(jí)醇的凝膠劑如甲基纖維素、羧乙烯基聚合物等加入組合物中，提供無(wú)沉降的溶膠或凝膠。組合物可以與液態(tài)丙烷一起密封到容器中，提供無(wú)沉降的溶膠或凝膠。組合物可以與液態(tài)丙烷一起密封到容器中，得到氣霧劑。這樣制得的藥用制劑不僅在活性物使的吸收性方面而且在安全性和使用方便等方面，比任何現(xiàn)今市場(chǎng)上可以買(mǎi)到的殺真菌制劑要好。
下述實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例進(jìn)一步用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1-4按表1配方，將克霉唑和肉豆寇酸異丙酯混合，混合物用變性酒精配制，得到100ml外用殺真菌組合物。
對(duì)比例1-3按表1的配方，將克霉唑和肉豆寇酸異丙酯混合，混合物用變性酒精稀釋至100ml?；蛘撸瑢⒖嗣惯蛉苡诨蚧旌嫌谧冃跃凭蛉舛箍芩岙惐ブ?，制得100ml產(chǎn)品。這樣得到的對(duì)比例見(jiàn)表1。
試驗(yàn)實(shí)施例1(吸收試驗(yàn))用實(shí)施例1-4的外用組合物(這些是只由本發(fā)明主要成份構(gòu)成的最簡(jiǎn)單體系)和對(duì)比例1-3的外用組合物進(jìn)行了吸收試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
試驗(yàn)方法采用Franz擴(kuò)散池。每個(gè)樣品取1ml，用10%乙醇水溶液作擴(kuò)散溶劑，用高效液相色譜測(cè)定出24小時(shí)中，從樣品中克霉唑遷移擴(kuò)散透過(guò)小鼠腹部皮膚膜進(jìn)入擴(kuò)散溶劑的量。結(jié)果見(jiàn)表1。
表1實(shí)施例 對(duì)比例1 2 3 4 1 2 3克霉唑 (g) 1 1 1 1 1 1 1肉豆寇酸異丙酯 (g) 5 10 20 30 50 - 83.9變性酒精 (g) 73.3 68.6 59.3 50.0 31.4 78.1 0平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差(μg) 103.7 120.2 90.4 57.9 27.0 28.4 3.2±9.0 ±1.9 ±19.1 ±8.7 ±3.4 ±7.7 ±2.0
實(shí)施例5-8將克霉唑和肉豆寇酸異丙酯(加或不加聚乙二醇300或癸二酸二乙酯)混合物，混合物用異丙醇稀釋至100ml。這樣制得的外用殺真菌組合物見(jiàn)表2。
對(duì)比例4-5將克霉唑和肉豆寇酸異丙酯混合，混合物用異丙醇稀釋到100ml，或?qū)⒖嗣惯蛉苡诋惐贾?，制?00ml產(chǎn)品。這樣獲得的對(duì)比例組合物見(jiàn)表2。
試驗(yàn)實(shí)施例2(吸收試驗(yàn))實(shí)施例5-8是含異丙醇作為低級(jí)醇、加或不加聚乙二醇300或癸二酸二乙酯的外用組合物。用這些組合物和對(duì)比例4-5的組合物作樣品，按上述方法進(jìn)行吸收試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)列在表2。
表2實(shí)施例 對(duì)比例5 6 7 8 4 5克霉唑 (g) 1 1 1 1 1 1肉豆寇酸異丙酯 (g) 2 5 10 15 50聚乙二醇300 (g) - 10 - - - -癸二酸二乙酯 (g) - - 20 - - -異丙醇 (g) 76.5 66.3 52.6 65.8 32.9 78.8平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差(μg) 42.3 92.0 35.3 30.9 10.1 20.1±13.3 ±49.3 ±1.4 ±3.2 ±1.0 ±5.9
實(shí)施例9-13按表3的配方，將克霉唑、肉豆寇酸異丙酯和克羅他米通混合，混合物用變性酒稀釋至100ml。得到外用殺真菌組合物。
對(duì)比例6-8按表3的配方，將克霉唑、肉豆寇酸異丙酯和克羅他米通混合，混合物用變性酒精稀釋至100ml，或者將克霉唑和克羅他米通混合物溶于或混合于變性酒精或肉豆寇酸異丙酯中至100ml。這樣獲得的對(duì)比例的組合物見(jiàn)表3。
試驗(yàn)實(shí)施例3(吸收試驗(yàn))實(shí)施例9-13是除本發(fā)明主要成份外，還含克羅他米通作為增溶劑的組合物。在如前所述的相同條件下，用這些組合物和實(shí)施例6-8的組合物進(jìn)行吸叫試驗(yàn)。結(jié)果列于表3。
表3實(shí)施例 對(duì)比例9 10 11 12 13 6 7 8克霉唑 (g) 1 1 1 1 1 1 1 1肉豆寇酸異丙酯 (g) 5 10 15 20 30 50 - 79.4克羅他米唑 (g) 5 5 5 5 5 5 5 5變性酒精 (g) 70.0 65.2 60.6 56.1 46.9 28.2 74.5 0平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差 110.0 70.1 65.8 52.2 43.5 19.7 19.9 8.0±19.8 ±9.7 ±11.0 ±15.6 ±7.5 ±4.5 ±4.8 ±5.6從表1和表2顯而易見(jiàn)，含本發(fā)明指定比例的所述高級(jí)脂肪酸酯和低級(jí)醇的殺真菌組合物顯示了優(yōu)良的吸收動(dòng)力學(xué)性能。與此相反，常規(guī)組合物沒(méi)有顯示足夠的吸收性。即便是咪唑藥與克羅他米通配制，按本發(fā)明比例制得的組合物在吸收性方面亦明顯優(yōu)越。
實(shí)施例14-17按表4的配方，將克霉唑、肉豆寇酸異丙酯、克羅他米通、1-薄荷醇和利多卡因(局部麻醉劑)混合，加入或不加聚乙二醇-月桂酸酯和/或丙二醇，混合物用變性酒精稀釋至100ml。得到外用殺真菌組合物。
對(duì)比實(shí)施例9除不加肉豆寇酸異丙酯外，按與實(shí)施例17相同的方法，制得外用殺真菌組合物。
試驗(yàn)實(shí)施例4(吸收試驗(yàn))在相同條件(如前所述)下，用實(shí)施例14-17的組合物、對(duì)比例9的組合物和市售制劑A、B和C，進(jìn)行吸收試驗(yàn)。結(jié)果列于表4。
表4實(shí)施例 對(duì)比例 市售產(chǎn)品14 15 16 17 9 A B C克霉唑 (g) 1 1 1 1 11肉豆寇酸異丙酯 (g) 10 10 10 10 -克羅他米通 (g) 5 5 5 5 51-薄荷醇 (g) 1 1 1 1 1聚乙二醇-月桂酸酯(g) - 1.5 1.5 - -聚乙二醇 (g) - - 5 5 5利多卡因 (g) 2 2 2 2 2變性酒精 (g) 62.4 61.9 57.6 58.0 67.9平均數(shù)值±標(biāo)準(zhǔn)偏差 27.6 45.3 33.1 25.3 9.1 17.4 7.4 15.4±3.4 ±14.5 ±3.4 ±6.5 ±6.9 ±4.1 ±2.1 ±7.2
由表4顯而易見(jiàn)，本發(fā)明殺真菌組合物也優(yōu)于市售制劑。
實(shí)施例18-22按表5的配方，按與前述實(shí)施例相同的方法，制備外用殺真菌組合物。
表5實(shí)施例18 19 20 21 22克霉唑 (g) 1 1 1 1 1肉豆寇酸異丙酯 (g) 5 5 10 10 10克羅他米通 (g) 5 5 5 5 51-薄荷醇 (g) 1 1 1 1 1聚乙二醇-月桂酸酯(g) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5聚乙二醇 (g) - 1 1.5 3 -1,3-丁二醇 (g) - - - - 5利多卡因 (g) 2 2 2 2 2變性乙醇 (g) 66.5 65.6 60.3 59.6 57.8試驗(yàn)實(shí)施例5(皮膚過(guò)敏試驗(yàn))用實(shí)施例15、16和18-22的組合物和市售制劑A-G作樣品，進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)。
試驗(yàn)方法在Fin-Chamber(Taisho pharmaceutical Co.Ltd.)，將濾紙浸入每個(gè)樣品中，空氣干燥10分鐘，鈄濾紙置于健康成人的手臂上部的內(nèi)側(cè)。24小時(shí)后，從手臂上部除去濾紙。除去濾紙1小時(shí)后和24小時(shí)后，按下述比例表給皮膚狀況打分，算出皮膚過(guò)敏指數(shù)(S.I)。結(jié)果見(jiàn)表6。
分?jǐn)?shù)無(wú)反應(yīng) 0輕微紅斑 0.5明顯紅斑 1紅斑十水腫或丘疹 2紅斑十水腫、丘疹或水皰 3大泡，壞死 4皮膚過(guò)敏指數(shù)(S.I)S.I.＝(除去濾紙1小時(shí)和24小時(shí)后，在出現(xiàn)較大反應(yīng)的部位的總得分)/部位的總個(gè)數(shù)×100表6實(shí)施例 甘醇合量 S.I.
15 0 0.018 0 0.019 1 4.220 1.5 4.221 3 20.816 5 29.222 5 33.3市售產(chǎn)品A 2.5¨ B 29.2¨ C 58.3¨ D 17.5¨ E 20.0¨ F 20.0¨ G 12.5
由表6顯而易見(jiàn)，隨著本發(fā)明殺真菌組合物中甘醇化合物的用量減少，皮膚過(guò)敏性明顯減少。因而，本發(fā)明提供外用殺真菌組合物的制備方法，所述組合物在吸收性和安全性方面是優(yōu)秀的。此外，通過(guò)減少藥學(xué)上可接受的增溶劑(常溫下呈液態(tài)，用于殺真菌劑增溶)的用量以及將甘醇化合物的用量降低到最小允許極限，可以得到快干特性的組合物，從而保證使用感覺(jué)上乘，無(wú)粘性。
本發(fā)明殺真菌組合物是高度可吸收的，并能將活性物傳送到皮膚角質(zhì)層深處，而且還有安全性和使用方便等優(yōu)點(diǎn)。因而，本發(fā)明組合物能有效抑制霉菌皮膚病如毛癬菌病、花斑癬和念珠菌病。
權(quán)利要求
1.一種外用殺真菌組合物的制備方法，包括將0.2-0.5重量/體積%咪唑藥和2-30重量/體積%在20℃下呈液態(tài)的高級(jí)脂肪酸酯溶入至少45重量/體積%低級(jí)醇中。
2.權(quán)利要求1的外用殺真菌組合物的制備方法，其中咪唑藥是殺真菌的。
3.權(quán)利要求1的外用殺真菌組合物的制備方法，其中咪唑藥是有一個(gè)、兩個(gè)或多個(gè)苯基的咪唑基化合物。
4.權(quán)利要求3的外用殺真菌組合物的制備方法，其中苯基被氯取代。
5.權(quán)利要求1所外用殺真菌組合物的制備方法，其中咪唑藥是至少一種選自下述物質(zhì)的咪唑基化合物雙二氯苯唑、氯苯甲氧咪唑、醋苯芐肟唑、克霉唑、氯芐硫咪唑、噻苯乙咪唑、bifonazole、雙氯苯咪唑，及其鹽。
6.權(quán)利要求1的外用殺真菌組合物的制備方法，其中咪唑藥是克霉唑。
7.權(quán)利要求1的外用殺真菌組合物的制備方法，所述組合物包含20℃下呈液態(tài)的高級(jí)脂肪酸酯，其脂肪酸部分含8-33個(gè)碳原子，醇部分含2-33個(gè)碳原子。
8.權(quán)利要求1的外用殺真菌組合物的制備方法，其中高級(jí)脂肪酸酯是至少一種選自下述物質(zhì)的飽和或不飽和脂肪酸異辛酸鯨蠟酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸已基癸酯、硬脂酸丁酯、新癸酸辛基十二烷酯、棕櫚酸異硬脂酰酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆寇酸異丙酯、肉豆寇酸辛基十二烷酯、肉豆寇酸丁酯、肉豆寇酸已基癸酯、月桂酸已酯、亞油酸異丙酯、亞油酸乙酯、西蒙得油和液體羊毛脂。
9.權(quán)利要求1的外用殺真菌組合物的制備方法，其中高級(jí)脂肪酸酯是肉豆寇酸異丙酯。
10.權(quán)利要求1的外用殺真菌組合物的制備方法，其中低級(jí)醇是變性酒精和/或異丙醇。
11.權(quán)利要求1的外用殺真菌組合物的制備方法，所述組合物含一種選自下述物質(zhì)的增溶劑聚乙二醇-月桂酸酯、聚乙二醇-油酸酯、聚氧化乙烯基月桂基醚、聚氧化乙烯基油基醚、克羅他米通、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、已二酸二異丙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、1-薄荷醇、d1-薄荷醇、薄荷油、桉樹(shù)油、水楊酸甲酯和碳酸丙烯酯。
12.權(quán)利要求1的外用殺真菌組合物的制備方法，所述組合物含一種選自下述物質(zhì)的甘醇丙二醇、1，3-丁二醇、甘油和平均分子量為200-600的聚乙二醇。
13.權(quán)利要求1的外用殺真菌組合物的制備方法，所述組合物所含的甘醇選自甘油和山梨糖醇。
14.一種制劑的制備方法，包括將0.2-5重量/體積%咪唑藥和2-30重量/體積%在20℃下呈液態(tài)的高級(jí)脂肪酸酯溶于至少45重量/體積%低級(jí)醇中，得到外用殺真菌組合物，然后將組合物裝入帶泵的容器中。
15.一種制劑的制備方法，包括將0.2-5重量/體積%咪唑藥和2-30重量/體積%在20℃下呈液態(tài)的高級(jí)脂肪酸酯溶于至少45重量/體積%低級(jí)醇中，得到外用殺真菌組合物，并將得到的混合物與可溶于低級(jí)醇的凝膠劑混合。
全文摘要
本發(fā)明述及一種外用殺真菌組合物的制備方法。該方法包括將0.2—5重量/體積％咪唑藥和2—30重量/體積％在20℃下呈液態(tài)的高級(jí)脂肪酸酯溶于至少45重量/體積％低級(jí)醇中。本發(fā)明殺真菌組合物是高度可吸收的，并能將活性物質(zhì)傳送到皮膚角質(zhì)層深處，而且還有安全性和使用方便等優(yōu)點(diǎn)。因而，本發(fā)明組合物能有效抑制霉菌皮膚病如毛癬菌病、花斑癬和念珠菌病。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1068736SQ9210550
公開(kāi)日1993年2月10日 申請(qǐng)日期1992年7月2日 優(yōu)先權(quán)日1991年7月3日
發(fā)明者野田悅之助, 山田正幸, 榮哲, 茶谷原祐治 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社