雜環化合物的制作方法

專利名稱：雜環化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗菌活性的雜環衍生物，它們的制備方法，含有它們的組合物和它們在藥物中的應用。
本發明提供了通式(Ⅰ)化合物
其中R1表示基團
其中R4表示氫原子或C1-4烷基;P是0或1;R5表示選自C1-6烷基、被C1-3烷基任意取代的C5-8環烷基、苯基或被C1-3烷氧基取代的C1-4烷基的基團;和R2表示基團OR3，其中R3表示C1-5烷基。
除了如式(Ⅰ)定義的固定的立體化學排列之外，在4和8位該分子還含有兩個不對稱碳原子。當R4不是氫時，基團R1也含有至少一個不對稱碳原子。由這些附加的不對稱中心生成的包括其混合物的所有立體異構體被認為都在式(Ⅰ)的范圍內。
所述通式(Ⅰ)包括至少4個立體異構體和其混合物并且它們可由下式(Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd)表示。
楔形鍵
表示該鍵在紙面以上，斷裂鍵……表示鍵在紙面以下。
在式Ⅰa和Ⅰb中8-位碳原子所顯示的構型在下文被稱為β-構型，在式Ⅰc和Ⅰd中被稱為α-構型。
在式Ⅰb和Ⅰd中4-位碳原子所顯示的構型在下文被稱為α-構型，在式Ⅰa和Ⅰc中被稱為β-構型。
總之，在下列具體化合物命名中，8-位β-構型相應于S異構體和4-位β-構型相應于R異構體。8-位α-構型相應于R異構體和4-位α-構型相應于S異構體。4-和8-位R或S構型的確定是根據Cahn.Ingold和Prelog(Experientia 1956，12，81)的法則進行的。
本文所用的術語烷基是指直鏈或支鏈的烷基基團。當R4表示C1-4烷基基團時，其可以是例如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。
當R5表示烷基基團時，其通常可以是C1-4烷基基團，例如甲基、乙基、異丙基或叔丁基。
當R5表示被C1-3烷氧基取代的C1-4烷基基團時，其可以是例如被甲氧基取代的甲基、乙基、丙基或異丙基基團。
當R5表示被C1-3烷基任意取代的C5-8環烷基時，其可以是例如被甲基或乙基任意取代的環戊基、環己基、環庚基或環辛基。
較優選的一組式(Ⅰ)化合物是8-位為β-構型的化合物，在這一組化合物中在4一位具有α一構型的化合物是特別優選的。
進一步優選的一組式(Ⅰ)化合物是其中R4表示氫、甲基、丙基或異丙基，特別是氫或甲基的化合物。
而進一步優選的一組式(Ⅰ)化合物是其中R5表示C1-4烷基基團如甲基、乙基、異丙基或叔丁基;被甲氧基取代的C1-4烷基基團如1-甲氧基-1-甲基乙基;苯基;或C5-6環烷基如被甲基或乙基任意取代的環戊基或環己基，例如乙基環己基的化合物。
其中R2是乙氧基或甲氧基的式(Ⅰ)化合物也是根據本發明進一步優選的化合物。
根據本發明特別優選的一組酯是那些其中R4表示氫原子或甲基基團，p是0或1和R5表示甲基、乙基、異丙基、叔丁基、1-甲氧基-1-甲基乙基、苯基、環己基或4-乙基環己基基團的化合物。
根據本發明特別優選的一組化合物是那些其中8-位上的碳原子是β-構型和4-位上的碳原子是α-構型;R4表示氫原子或甲基基團;R5表示C1-4烷基、被C1-2烷基任意取代的C5-6環烷基、苯基或被甲氧基取代的C1-4烷基;p是0或1和R2是甲氧基的化合物。
具體優選的化合物包括(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸的酯，例如新戊酰氧甲基、1-新戊酰氧乙基、乙酰氧甲基、1-乙酰氧乙基、1-甲氧基-1-甲基乙羰氧甲基、1-(1-甲氧基-1-甲基乙羰氧)乙基、1-苯甲酰氧乙基、1-異丙氧羰氧乙基、環己基氧羰氧甲基、1-(4-乙基環己基氧羰氧)乙基酯或者特別是1-環己基氧羰氧乙基酯。
根據本發明的化合物，當口服時，對寬范圍的病原微生物顯示了廣譜抗菌活性。它們對所有的β-內酰胺酶也具有很強的耐力。本發明化合物對腎脫氫肽酶也比較穩定。
現已發現本發明化合物具有抗金黃色釀膿葡萄球菌、糞鏈球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希氏桿菌、肺炎桿菌、奇異變形桿菌、Citrobac ter freundii、綠膿假單胞菌、產氣莢膜梭狀芽胞桿菌、脆性糞菌和Morganella morganii菌株的實用活性水平。
因此，本發明化合物可以用于治療人體和動物體內病原菌引起的各種疾病。
而根據本發明的另一方面，我們提供了式(Ⅰ)化合物在人或動物中的系統細菌感染的治療和預防上的應用。
另一方面，根據本發明我們提供了式(Ⅰ)化合物在生產治療人或動物中的系統細菌感染的治療劑上的應用。
另一方面，根據本發明我們還提供了一種對于人或除人以外的動物體抵預細菌感染的治療方法，此方法包括給機體施予有效量的式(Ⅰ)化合物。
本專業的技術人員可以明白，本文所指的治療可以擴展到對確認為感染或癥狀的預防及治療。
還可以理解，用于治療上所需的本發明化合物的量隨著被治療的疾病的性質，患者的年齡和狀況而不同。最終由護理醫師和獸醫來決定。但通常對于成人治療使用的劑量，典型地是在每天200-2000mg的范圍，例如每天1000mg。
所需的劑量通常可以一劑給藥或者間隔適當時間分幾次給藥，例如每天兩次、三次、四次或四次以上。
在治療應用中，雖然本發明化合物以粗的化學品形式施用也是可能的，但較優選地是將該活性成份作為藥物配劑。
因此本發明進一步提供了一種口服給藥的由式(Ⅰ)化合物和一種或多種藥物學上可接受的載體以及任意地其它治療和/或預防藥成份組成的藥物配劑。載體必須是“可接受的”，意思是與配劑中的其它成份相容并對接受者無害。
根據本發明藥物組合物可以采用例如，通過常規方法用藥物上可接受的賦形劑如粘合劑(例如預凝膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(例如淀粉、乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂，氫化植物油、滑石、硅石、聚乙二醇)、崩解劑(例如甘薯淀粉或淀粉甘醇酸鈉)或潤濕劑(例如月桂基硫酸鈉)制備的片劑或膠囊的形式。如果需要也可以使用助流劑例如二氧化硅。用本領域公知的方法可以將片劑包衣。
口服的液體制劑可以采用，例如溶液、糖漿或懸浮劑的形式，或者它們可以以干劑提供，其或者與水或其它合適的載體在給藥之前形成液體或者直接給藥，然后再用水或其它合適的液體沖服。此液體制劑可以通過常規方法用藥物學上可以接受的添加劑如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食脂肪和油例如氫化蓖麻油)、乳化劑或增稠劑(例如卵磷脂、硬脂酸鋁或阿拉伯膠)、非水載體(例如杏仁油、分餾椰子油、油酯或乙醇)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丁酯或山梨酸)和合適的芳香劑和甜味劑制備。
式(Ⅰ)化合物可以通過羧酸(Ⅱ)
或其鹽或活性衍生物的酯化制備(其中Ra是氫或羥基保護基和R2如式(Ⅰ)定義)，并且如果需要或希望，在分離出其立體化學異構體之前或之后，將所得化合物除去羥基保護基Ra。當Ra表示羥基保護基時，其可以是例如烴基甲硅烷基如三烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
式(Ⅱ)化合物或其鹽的酯化，可以在堿存在下通過與化合物R1X反應完成，其中R1為上述式(Ⅰ)中定義，X是離去基團如鹵原子，例如氯、溴或碘，或烷基或芳基磺酸酯例如甲磺酸酯或對甲苯磺酸酯。反應較優選地是在溶劑存在下進行，若其對反應無不利影響，則對溶劑的種類沒有限制。合適的溶劑包括二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或二甲亞砜。
在此方法的具體實施中，反應通常使用鹽如堿金屬鹽例如羧酸(Ⅱ)的鉀或鈉鹽，在合適的季銨鹽如氯化三乙基芐基銨、氯化三(辛基)-甲基銨或溴化四丁基銨存在下，和較優選地是在極性非質子傳遞溶劑例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮存在下進行。
酯化反應通常可以用其中Ra表示氫原子的式(Ⅱ)化合物進行。若酯化反應是用其中Ra表示羥基保護基的式(Ⅱ)化合物進行，則此保護基可以通過常規方法除去。例如當Ra是叔丁基二甲基甲硅烷基基團時，其可以通過用氟化四丁基銨和乙酸處理除去。
式(Ⅱ)化合物可以通過已知方法例如EP-A-0416953中所描述的方法制備。
式(Ⅰ)化合物也可以通過式(Ⅲ)化合物的環化制備
其中基團R1和R2如式(Ⅰ)定義，Ra是羥基保護基和Y是氧原子或膦基，若需要或希望，在將獲得的化合物在分離成其立體化學異構體之前或之后除去保護基團Ra。
其中Y是氧的式(Ⅲ)化合物的環化通常是在有機亞磷酸酯存在下通過加熱進行。反應較優選地是在溶劑或混合溶劑中，在60-200°范圍內的溫度下完成。合適的溶劑包括具有適宜的沸點的烴類，如芳香族烴，例如甲苯或二甲苯。
合適的有機亞磷酸酯包括無環的和環狀的三烷基亞磷酸酯、三芳基亞磷酸酯和混合的烷基芳基亞磷酸酯。特別實用的有機亞磷酸酯是三烷基亞磷酸酯，例如三乙基亞磷酸酯或三甲基亞磷酸酯。
其中Y是膦基的式(Ⅲ)化合物的環化較優選地是在溶劑中在40-200℃之間的溫度下進行。合適的溶劑包括烴如芳香烴，例如二甲苯或甲苯，脂肪族烴和鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和三氯乙烷。合適的膦基的實例是三芳基膦例如三苯基膦或三烷基膦例如三叔丁基膦。
羥基保護基可以通過已知的標準方法例如在《Protective Groups in Organic Chemistry》，46-119頁，(J F W Mcomie編輯)(Plenum Press，1973)中描述的方法除去。例如當Ra是叔丁基二甲基甲硅烷基時，其可通過用氟化四丁基銨和乙酸處理除去。此方法通常是在溶劑如四氫呋喃中進行。同樣當Ra是三氯乙氧羰基基團時，其可以通過用鋅和乙酸處理除去。
式(Ⅲ)化合物可以通過與EPA0416953中描述的制備結構上相關的化合物的類似方法制備。
為了更全面理解本發明，僅為闡明本發明給出下列實施例。
在制備中間體和實施例中，除非另有說明，則熔點(m.p.)是在Gallenkamp熔點儀上測定并且未校正。所有的溫度是指℃。
紅外光譜是在氯仿-dl溶液中，在FT-IR儀上測定。核磁共振(1H-NMR)譜是以氯仿-d1的溶液在300MHz上記錄。化學位移是由用作內標的Me4Si在低磁場記錄，并且指出單峰(s)、雙峰(d)、雙重雙峰(dd)或多重峰(m)。
柱色譜是在硅膠(Merck AG Darmstadt，Germany)上進行。
溶液是通過無水硫酸鈉干燥。
“石油”是指石油醚，b.p.40-60℃。
二氯甲烷是用氫化鈣再蒸餾的;四氫呋喃是用鈉再蒸餾的;乙醚是用鈉再蒸餾的;二甲苯是用五氧化二磷再蒸餾的;乙酸乙酯是用活化的分子篩干燥。
中間體1(2-甲氧基-2-甲基)丙酸乙烯酯氮氣氛下向2-甲氧基-2-甲基丙酸(1.5g)中加入乙酸汞(Ⅱ)(0.162g)、乙酸鈀(0.0285g)、氫氧化鉀(0.067g)和乙酸乙烯酯(1.2g)。將獲得的溶液于50℃加熱4小時。然后向反應混合物中加入另外的乙酸乙烯酯(2.4g)并將混合物于50℃加熱16小時。冷卻至20℃后，加入乙醚(15ml)并將混合物在一層硅藻土上過濾。溶液用10%氫氧化鈉溶液(3×20ml)洗滌并將水相在一層硅藻土上過濾，然后用乙醚(2×70ml)萃取。有機相用鹽水(150ml)洗滌并用無水硫酸鈉干燥，得到淺黃色油狀的粗的標題化合物(0.7g);tlc環己烷/乙酸乙酯8∶2Rf＝0.7;IR(CDCl3)Vmax(cm-1)1749(C＝O酯)1640(C＝C);1H-NMR(300MHz;CDCl3)(ppm)7.30(m)，4.983(dd)，4.648(dd)，3.297(s)，1.464(s)。
中間體2(2-甲氧基-2-甲基)丙酸1-氯乙酯于0℃向中間體1(2.7g)的乙酸乙酯(50ml)溶液中通入無水氯化氫氣泡1小時，然后通入氮氣10分鐘。將溶劑蒸發并將殘余物通過Kugelrohr蒸餾器純化(90℃/15mmHg)，得到無色油狀標題化合物(2.1g);Tlc環己烷/乙酸乙酯9∶1，Rf-0.9;IR(CDCl3)Vmax(cm-1)1755(C＝O酯);1H-NMR(CDCl3;300MHz)(ppm)6.58(q)3.296(s)，1.837(d)，1.442(s)。
中間體3(1-氯-2-甲基)丙基甲基碳酸酯于0℃，氮氣氛及攪拌下，將1-氯-2-甲基丙基氯代甲酸酯(1.71g)的無水二氯甲烷(5ml)溶液滴加到甲醇(0.83ml)的無水二氯甲烷(5ml)溶液中。然后加入吡啶(0.80ml)的無水二氯甲烷(10ml)溶液并將反應混合物于20℃攪拌18小時。混合物用二氯甲烷(950ml)稀釋，用鹽水(3×40ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并于低溫氮氣流下濃縮，得到定量產率的無色油狀粗的標題化合物。H-NMR(300MHz，CDCl3)6.18(d)，3.86(s)，2.28-2.12(m)，1.08(d)，1.06(d)ppm。
中間體4
1-氯乙基4-乙基環己基碳酸酯于氮氣氛0°下，在3A分子篩存在下，將1-氯乙基氯代甲酸酯(5.46g)的無水二氯甲烷(20ml)溶液滴加到攪拌著的4-乙基環己醇(5g)的無水二氯甲烷(20ml)溶液中。在20分鐘內于0°向反應混合物中滴加吡啶(3g)的無水二氯甲烷(20ml)溶液，然后將混合物溫熱至20°，攪拌20小時，用鹽水(2×50ml)洗滌并干燥。真空下除去溶劑并將殘余物蒸餾，給出無色油狀標題化合物(7.9g;b.P.130°/5.2毫巴;t.l.c.環己烷/乙酸乙酯9/1Rf＝0.88;IR(CDCl3)，Vmax(cm-1)1757(C＝O);1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.43(q)，6.42(q)，4.93(bs)，4.59(tt)，2.14-2.01(bs)，2.00-1.88(bs)，1.88-1.78(m)，1.83(d)，1.82(d)，1.60-1.50(m)，1.50-1.32(m)，1.30-1.15(m)，1.28-1.18(m)1.05-0.95(m)，0.95-0.85(m)。
中間體51-氯-2-甲基丙基2，2-二甲基丙酸酯于氮氣氛下、-20°在10分鐘內將2-甲基丙醛(5.98g)滴加到攪拌的氯化鋅(0.11g)和新戊酰氯(10g)的混合物中。然后將反應混合物溫熱至23°并再攪拌2小時。通過離心除去固體并將油狀殘余物蒸餾，得到無色油狀標題化合物(11.55g;b.p.70°/35毫巴;IR(CDCl3)，Vmax(cm-1)1749(C＝O);1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.28(d)，2.16(m)，1.22(s)，1.05(d)ppm)中間體6環己基氯甲基碳酸酯在漫射光下將氯氣流慢慢吹入冷的(-10/+5°)氯甲酸甲酯(6ml)中。反應用1H-NMR監測并在氯甲酸二氯甲酯的濃度大于5%摩爾以前停止反應。將氮氣吹入溶液直至其變成無色并將殘余物蒸餾，得到含有所需中間體氯甲酸氯甲酯的兩個主要餾份;餾份a(2.48g;摩爾比氯甲酸甲酯/氯甲酸氯甲酯/氯甲酸二氯甲酯19/77/4)，餾份b(1.76g;摩爾比氯甲酸甲酯/氯甲酸氯甲酯/氯甲酸二氯甲酯4/90/6)。在3A分子篩存在下和氮氣氛下，向冰冷卻的環己醇(1.37ml)的無水二氯甲烷(5ml)溶液中在5分鐘內加入餾份a(1.7g)的無水二氯甲烷(5ml)溶液。然后在30分鐘內0°下向反應混合物中加入吡啶(1.06ml)的無水二氯甲烷(5ml)溶液，并將混合物慢慢地溫熱至20-25°。5小時后，將溶液過濾，用二氯甲烷(30ml)稀釋，用水(20ml)，鹽水(3×30ml)洗滌并干燥。蒸掉溶劑并將殘余物在硅膠上通過柱色譜純化，用環己烷/乙酸乙酯9/1作洗脫劑，得到白色蠟狀標題化合物(1.98g;t.l.c.環己烷/乙酸乙酯9/1 Rf＝0.44;IR(CDCl3)，Vmax(cm-1)1759(C＝O);1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.73(s)，4.78-4.66(m)，2.00-1.90(m)，1.80-1.70(m)，1.60-1.20(m)ppm)。
實施例1(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-(環己基氧羰氧)乙酯于22°向(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸鉀(在下文中稱為“中間體A”)(0.5g)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入溴化四丁基銨(0.5g)和(1-氯乙基)-環己基碳酸酯(0.65g)。將獲得的混合物于22°攪拌15小時，然后倒入乙醚(60ml)中，用1%HCl水溶液(40ml)，5%NaHCO3水溶液(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，干燥并濃縮。殘余物(1g)溶于乙醚(2ml)并在劇烈攪拌下加入石油醚(20ml)。過濾沉淀(0.1g)并將母液濃縮給出殘余物，將其溶于乙醚(1ml)中并在劇烈攪拌下加入石油醚(20ml)給出更多的沉淀(0.14g)。將沉淀合并(0.24g)并通過溶解在乙醚(3ml)中進一步純化，劇烈攪拌下由石油醚(30ml)中沉淀，得到白色粉末狀標題化合物(0.160g;t.l.c.乙醚，Rf0.44;m.p.90-100°)。IR(CDCl3)Vmax(cm-1)1771，1632;1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.93-6.85(q+q)，4.92(t)，4.64(m)，4.25-4.05(m)，3.30-3.15(m)，3.25(s)，3.24(s)，2.08(m)，2.0-1.2(m)，1.61(d)，1.59(d)，1.31(d)，1.30(d)。
根據實施例1中描述的實驗方法，由中間體A可制得下列酯。
實施例2(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環-〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-(乙氧羰氧)乙酯，油狀物(t.l.c.，乙醚，Rf0.42)。
IR(CDCl3)Vmax(cm-1)1765，1738，1600;1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.93-6.87(q+q)，4.933(m)，4.3-1.8(m)，3.26-3.24(s+s)，3.32-3.20(m)，2.08(m)，1.94-1.3(m)，1.62(d)，1.60(d)，1.36-1.28(m)由中間體A和(1-氯乙基)-乙基碳酸酯獲得。
實施例3(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環-〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-(異丙氧羰氧)乙酯
IR(CDCl3)Vmax(cm-1)3614，1767，1632;1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.90(q)，6.89(q)，4.95-4.83(m)，4.3-4.2(m)，4.191(dd)，3.35-3.20(m)，3.257(s)，3.243(s)，2.07(m)，1.93-1.75(m)，1.7-1.3(m)，1.613(d)，1.33-1.29(d+d+d)，t.l.c.環己烷，乙酸乙酯4∶6Rf0.4由中間體A和(1-氯乙基)-異丙基碳酸酯獲得。
實施例4(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環-〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-(乙酰氧)乙酯(0.160g;t.l.c.環己烷，乙酸乙酯，4∶6，Rf0.4)，油狀物。IR(CDCl3)Vmax(cm-1)3605，1769，1700;1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.99(q)，6.98(q)，4.93(t)，4.25(m)，4.19(dd)，3.3-3.2(m)，3.25(s)，3.24(s)，2.10(s)，2.07(s)，2.08(m)，1.95-1.3(m)，1.56(d)，1.55(d)，1.31(d)，1.30(d)由中間體A和(1-氯乙基)乙酸酯獲得。
實施例5(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環-〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-(環己基羰氧)乙酯IR(CDCl3)Vmax(cm-1)1774，1750，1630;1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.997(q)，6.977(q)，4.931(t)，4.24(m)，4.193(dd)，3.3-3.2(m)，3.25(s)，3.245(s)，2.38-2.24(m)，2.05(m)，1.95-1.2(m)，1.65(dd)，1.566(d)，1.555(d)，1.326(d)，1.314(d)由中間體A和(1-氯乙基)環己烷羧酸酯獲得。
實施例6(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-(苯甲酰氧)乙酯(0.045g;t.l.c.環己烷;乙酸乙酯1∶1Rf0.25);
IR(CDCl3)Vmax(cm-1)1776，1738，1640，1603;1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.1-8.02(m)，7.58(tt)，7.48-7.4(m)，7.27(m)，4.948(t)，4.914(t)，4.3-4.2(m)，4.20(dd)，3.3-3.2(m)，3.23(s)，3.21(s)，2.05(m)，1.9-1.3(m)，1.725(d)，1.708(d)，1.326(d)，1.302(d)由中間體A和(1-氯乙基)苯甲酸酯獲得的油狀物。
實施例7(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-〔(1，1-二甲乙基)羰氧基〕乙酯(0.160g;t.l.c.環己烷，乙酸乙酯4∶6Rf0.37);
IR(CDCl3)Vmax(cm-1)3666，1776，1744，1632;1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.982(q)，6.941(q)，4.94-4.88(m)，4.3-4.16(m)，3.3-3.18(m)，3.238(s)，3.20(s)，2.05(m)，1.9-1.2(m)，1.565(d)，1.554(d)，1.317(d)，1.306(d)，1.207(s)，1.179(s)由中間體A和1-〔(1，1-二甲乙基)羰氧基〕乙基氯化物得到的油狀物。
實施例8(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-〔2-甲氧基-2-甲基-丙酰氧)〕乙酯(0.130g;t.l.c.乙醚Rf0.35);
IR(CDCl3)Vmax(cm-1)1772，1603;1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.028(q)，6.984(q)，4.914(m)，4.3-4.2(m)，4.190(dd)，3.3-3.2(m)，3.260(s)，3.248(s)，3.290(s)，3.226(s)，2.06(m)，1.9-1.35(m)，1.604(m)，1.437(s)，1.429(s)，1.403(s)，1.400(s)，1.315(d)由中間體A和2-甲氧基-2-甲基丙酸氯乙酯獲得的油狀物。
實施例9(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸乙酰氧甲酯(0.240g;t.l.c.環己烷，乙酸乙酯4∶6Rf0.24);
IR(CDCl3)Vmax(cm-1)1769，1730，1640;1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.996(t)，4.802(s)，4.3-4.2(m)，4.23(dd)，3.774(s)3.36-3.24(m+dd)，3.28(s)，2.1(m)，1.94-1.30(m)，1.769(d)，1.327(d)由中間體A和乙酸氯甲酯獲得的油狀物。
實施例10(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸〔(1，1-二甲基乙基)羰氧〕甲酯(0.260g;t.l.c.環己烷，乙酸乙酯1∶1Rf0.26);
IR(CDCl3)Vmax(cm-1)3569，1772，1751，1600;1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.95(d)，5.85(d)，4.88(t)，4.24(m)，4.20(dd)，3.27(m)，3.25(dd)，3.23(s)，2.1(m)，2.0(bs)，1.95-1.6(m)，1.5-1.20(m)，1.31(d)，1.21(s)由中間體A和〔(1，1-二甲乙基)羰氧〕甲基碘化物獲得的油狀物。
實施例11(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-(2-甲氧基-2-甲基-丙酰氧)甲酯(0.110g;t.l.c.乙醚Rf0.33);
IR(CDCl3)Vmax(cm-1)3600，1772，1740，1640;1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.964(d+d)，4.904(m)，4.242(m)，4.203(dd)，3.984(dd)，3.33-3.22(m+dd)，3.292(s)，3.240(s)，2.1(m)，1.95-1.2(m)，1.441(s)，1.429(s)，1.315(s)由中間體A和(2-甲氧基-2-甲基)丙酸氯甲酯獲得的油狀物。
實施例12(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-(甲氧羰氧)-2-甲基丙酯(0.040g;t.l.c.環己烷，乙酸乙酯4∶6Rf0.36);
IR(CDCl3)Vmax(cm-1)1767，1734，1680;1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.661(d)，6.636(d)，4.974(m)，4.936(m)，4.3-4.15(m)，3.824(s)，3.805(s)，3.262(s)，3.242(s)，3.32-3.18(m)，1.327(d)，1.306(d)，1.15-0.95(m)，2.4-1.2(m)由中間體A和(1-氯-2-甲基)丙基甲基碳酸酯獲得的油狀物。
實施例13(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-(乙酰氧)丁酯(0.050g;t.l.c.環己烷，乙酸乙酯1∶1Rf0.33);
IR(CDCl3)Vmax(cm-1)1769，1732，1632;1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.925(q)，4.948(m)，4.28-4.16(m)，3.3-3.2(m)，3.251(s)，3.243(s)，2.105(s)，2.069(s)，2.12-2.04(m)，1.94-1.74(m)，1.74-1.58(m)，1.54-1.349(m)，1.318(d)，1.307(d)，0.962(t)，0.957(t)由中間體A和乙酸1-溴丁酯獲得的油狀物。
實施例14(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-〔(4-乙基環己基氧)羰氧〕乙酯氮氣氛下向中間體A(0.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入溴化四正丁基銨(0.3g)和中間體4(0.47g)并于22°繼續攪拌16小時。將反應混合物用乙醚(15ml)稀釋，用飽和氯化銨(2×20ml)，鹽水(2×20ml)洗滌，干燥并真空蒸發。油狀殘余物在硅膠上層析，用環己烷/乙酸乙酯7/3作洗脫劑，得到白色泡沫狀標題化合物(0.169g;t.l.c.環己烷/乙酸乙酯1/1Rf＝0.41;
IR(CDCl3)，Vmax(cm-1)3640(OH)，1761(C＝O)，1634(C＝C);1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.88(m)，4.92(m)，4.91(m)，4.95-4.85(m)，4.54(m)，4.28-4.18(m)，4.18(dd)，3.30-3.20(m)，3.24(s)，3.23(s)，2.05(m)，2.00-1.75(m).1.70-1.50(m)，1.60(m)，1.50-1.09(m)，1.31(d)，1.29(d)，1.25-1.15(m)，0.86(m)ppm)實施例15(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸(環己基氧羰氧)甲酯在3A分子篩存在下，向中間體A(0.22g)的N，N-二甲基甲酰胺(6.5ml)溶液中加入溴化四正丁基銨(0.222g)和中間體6(0.191g)。將獲得的混合物于22°攪拌5小時，用乙醚(50ml)稀釋，用水(30ml)、飽和氯化銨(2×30ml)、5%碳酸氫鈉水溶液(30ml)、鹽水(2×30ml)、水(30ml)洗滌并干燥。真空除去溶劑并將殘余物在硅膠上通過柱色譜純化，用環己烷/乙酸乙酯100/0至65/35作洗脫劑，得到白色泡沫狀標題化合物(0.1g;t.l.c.環己烷/乙酸乙酯1/1Rf＝0.18;
IR(CDCl3)，Vmax(cm-1)3614(OH)，1772(C＝O β-內酰胺)，1717(C＝O酯)，1640(C＝C);1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.90(dd)，4.93(t)，4.67(m)，4.30-4.20(m)，4.20(dd)，3.35-3.25(m)，3.25(s)，2.08(m)，2.00-1.80(m)，1.80-1.30(m)，1.32(d)ppm)。
實施例16(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-〔(1，1二甲乙基)羰氧基〕-2-甲基丙酯氮氣氛下，向中間體A(0.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入溴化四正丁基銨(0.3g)和中間體5(0.398g)并于22°繼續攪拌16小時。將反應混合物用乙醚(15ml)稀釋，用飽和氯化銨(2×30ml)、鹽水(2×30ml)洗滌，干燥并真空蒸發。油狀殘余物在硅膠上層析，用環己烷/乙酸乙酯7/3作洗脫劑，得到無色油狀標題化合物(0.057g;t.l.c.環己烷/乙酸乙酯1/1Rf＝0.45;
IR(CDCl3)，Vmax(cm-1)3611(NH)，1774(C＝Oβ-內酰胺)，1747(C＝O酯)，1632(C＝C);1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.76(d)，6.72(d)，4.95(t)，4.92(t)，4.30-4.16(m)，3.32-3.19(m)，3.24(s)，3.23(s)，2.10(m)，2.06(m)，1.94-1.80(m)，1.75-1.60(m)，1.50-1.20(m)，1.32(d)，1.31(d)，1.22(s)，1.19(s)，1.06-0.98(d)ppm)實施例17(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1′-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環-〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-(環己基氧羰氧)乙酯于室溫向(4S，8S，9R，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸鈉(194mg)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入氯化三乙基芐基銨(146mg)和(1-氯乙基)環己基碳酸酯(0.142ml)。將獲得的混合物于60°攪拌97分鐘，用乙醚(30ml)稀釋并用冷水(60ml)洗滌。水相用乙醚(30ml)再萃取并將合并的有機相用鹽水(30ml)洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓下將有機相濃縮并將生成的白色泡沫(288mg)由乙醚/石油醚中結晶，給出白色固體狀標題化合物(220mg)。
權利要求
1.通式(Ⅰ)化合物的制備方法
(其中R1表示基團
(其中R4表示氫原子或C1-4烷基；P是0或1；R5是選自C1-6烷基，被C1-3烷基任意取代的C5-8環烷基、苯基和被C1-3烷氧基取代的C1-4烷基；R2是基團OR3，其中R3是C1-5烷基)，其中包括(a)將通式(Ⅱ)化合物
(其中R2如上定義和Ra表示氫原子或羥基保護基)或其鹽或活性衍生物與能夠對引入如上定義的基團R1的酯化試劑反應，或者(b)將通式(Ⅲ)化合物環化
(其中R1和R2如上定義，Ra是羥基保護基和Y是氧原子或膦基)，此后，如果必要或需要，進行產物的羥基保護基被氫原子取代的反應和/或由其一種或多種其它異構體中分離出特別需要的通式(Ⅰ)表示的化合物的一種異構體。
2.根據權利要求1的方法，其特征在于制備通式(Ⅰb)化合物
(其中R1和R2如權利要求1中定義)。
3.根據權利要求1或權利要求2的方法，其特征在于制備其中R4表示氫原子或甲基的化合物。
4.根據權利要求1-3中的任一權利要求的方法，其特征在于制備其中R2表示甲氧基或乙氧基的化合物。
5.根據權利要求1-4中的任一權利要求的方法，其特征在于制備其中R5表示甲基、乙基、異丙基、叔丁基、1-甲氧基-1-甲基乙基、苯基、環己基或4-乙基環己基的化合物。
6.根據權利要求2的方法，其特征在于制備通式(Ⅰb)化合物，其中R4表示氫原子或甲基;R5是選自C1-4烷基、被C1-2烷基任意取代的C5-6環烷基、苯基和被甲氧基取代的C1-4烷基;和R2是甲氧基。
7.根據權利要求1的方法，其特征在于制備(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸的新戊酰氧甲基、1-新戊酰氧乙基、乙酰氧甲基、1-乙酰氧乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基羰氧甲基、1-(1-甲氧基-1-甲基乙基羰氧)乙基、1-苯甲酰氧乙基、1-異丙氧羰氧乙基、環己基氧羰氧甲基或1-(4-乙基環己基氧羰氧)乙基酯。
8.根據權利要求1的方法，其特征在于制備(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羥乙基)-11-氧-1-氮雜三環〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-環己基氧羰氧乙酯。
全文摘要
適于口服并具有寬的抗菌活性譜的通式(I)化合物
文檔編號A61K31/40GK1060094SQ9110909
公開日1992年4月8日 申請日期1991年8月20日 優先權日1990年8月21日
發明者A·佩邦尼, T·羅西, G·加維拉吉, G·塔爾齊亞, A·烏爾辛尼 申請人:格拉克索公司意大利分公司