多胺藥物-樹脂復合物的制作方法

專利名稱：多胺藥物-樹脂復合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及口服醫藥組合物，該組合物包含結合到陽離子交換樹脂上的藥理學活性多胺藥物，從而提供了一種每當量陽離子交換容量有大于1當量胺之藥物含量的藥物-樹脂復合物。也可以用水可滲透性擴散屏障涂敷物包裹該藥物-樹脂復合物，所說的涂敷物不溶于胃腸液，從而提供了一種在胃腸道環境下可控制釋放的藥物。
持續或延遲釋放的藥物劑型可將藥物可控制的并且不間斷地提供給生物體。這種特定藥物的受控制的釋放對于控制咳嗽、睡眠、遺尿及周期性偏頭痛是特別有利的。另外，使用這種劑型可實現對抗生素的可控制性釋放。這種受控制的藥物釋放，無須為服藥而中斷睡眠，并且可防止錯過服藥。這種劑型還可為白天服藥提供方便，即在早晨第一件事就是服用藥劑，并可提供全天所需的治療量。
控制的藥物釋放系統可在一段時間內以能維持治療上有效之血漿水平的方式釋放藥物，所維持的時間明顯地長于普通藥物劑型所給定的時間。
美國專利4，488，055和2，990，332中描述了在胃腸道中延緩藥物釋放的未包裹的離子交換樹脂一藥物復合物。然而，與本發明的制劑相比，這種未包裹的復合物僅在相對短的時間內延緩藥物釋放，而且由于控制方式被限制于顆粒大小及用于制備吸附化合物之磺酸型樹脂交聯度的變化，故其控制藥物釋放的作用較差。
已報導了各種包裹的樹脂-藥物復合物(如參見美國專利3，138，525、3，499，960和3，594，470;比利時專利NO.729，827;德國專利NO.2，246，037和Borodkins et al.，Journal of Pharmaceutical Science，Vol.60，PP.1523-1527，1971)，但相信沒有人利用本發明的制劑或用本發明制劑提供可控制的釋放。
本發明提供了可控制釋放的藥物組合物，該組合物是將大于1當量的多胺藥物與醫藥上可接受的陽離子交換樹脂相復合，并用一種可用作控制藥物由其核心復合物擴散到胃腸液中之屏障層的物質適當包裹上述復合物而制成。
已知當使干燥的、非水合形式的復合物與胃腸液接觸時，上述醫藥上可接受的樹脂和其藥物復合物會顯著地膨脹(體積約增加60%)。
如果將已包裹的藥物-樹脂復合物以液體劑型懸浮或與胃腸液接觸，則其可呈現膨脹狀態，從而導致擴散屏障涂敷層的破壞。結果是喪失對已釋放藥物之擴散的控制。
在Raghunathan的美國專利4，847，077號、4，221，778號和歐洲專利申請245，811號，以及Chow等人的歐洲專利申請254，822號中已描述了用于胃腸道中的控制釋放的藥物。文中描述的制備具有控制釋放性質之產品的方法包括下述三個步驟(ⅰ)制備藥物-樹脂復合物;(ⅱ)用適當的浸漬劑處理該復合物;(ⅲ)用水可透過性擴散屏障層包被已經經過處理的復合物顆粒。歐洲專利申請249，949號中，Sellassie等人描述了含有中性多聚粘結劑如羥丙基纖維素的三成分包被的復合物。所有這些藥物-樹脂復合物都有這樣一個缺點，即需要用浸漬劑或粘結劑處理藥物-樹脂復合物，以便當該復合物與含水液體如見于胃腸道中的液體接觸時，能實現預期的對藥物釋放的控制。
KelleherW.J.等人的歐洲專利申請367，746號(1990年5月9日公開)中描述了無須進行上述浸漬的涂敷的藥物-樹脂復合物，當其與含水載體或胃腸液接觸時，也不會引起足以破壞擴散屏障涂層的膨脹。該文獻全文列入本文參考文獻。
在設計控制釋放的藥物釋放系統中，首先要考慮的是使活性藥物在胃腸道環境下延遲釋放或溶解。早期估計候選釋放系統的試驗多是使用模擬的胃和腸液進行的(參見USP XXⅡ The United States Pharmacopeia，PP.1788-1789(1990)，該文獻列為本文參考文獻)。在達到預期的體外釋放速率后，第二個要考慮的是在與經過整個消化道所需之傳輸時間基本一致的時間內，使藥物得以最大程度或完全地釋放或溶解。
就后一方面來說，如使用基于離子交換樹脂的控制釋放系統時，對于某些特定類的具有多個胺官能團的堿性藥物，即多胺藥物來說將出現困難。離子交換技術的原則是結合強度隨著分子上結合位點之數目的增加而增加。這種加強結合的一個不良后果是，當遭遇到胃腸道環境時，那些借助兩個或多個位點結合的藥物分子釋放得太慢或不完全。Amsel等人在Pharmaceutical Technology，April，1984，PP.28-48中提供了一個說明性實例(該文列為本文參考文獻)，其中報導了對含有包被之可待因樹脂酸鹽顆粒和未包被之氯苯吡胺樹脂酸鹽顆粒之液體懸浮劑所作藥物動力學研究的結果。可待因是一種單胺(分子量為299，當量為299)，據描述該藥物可從被包裹的樹脂酸鹽顆粒充分地釋放到0.1N HCl中。氯苯吡胺是一種二胺(分子量為275，當量為137.5)，盡管其樹脂酸鹽顆粒是沒有包被的，但仍不能充分地釋放到0.1N HCl中。為了配合被包裹之可待因樹脂酸鹽在0.1N Hcl中給定的釋放曲線，必須利用由0.4M KCl組成的相對嚴格的和非生理性的釋放介質。根據達到峰值血漿濃度所需時間的增加，證明了氯苯吡胺之負載劑量的不足樹脂酸鹽須5.9小時，而相對以溶液形式給藥的藥物則須3.6小時。
達到負載劑量的最顯見的方法是將未結合的多胺摻入該劑型中。使用這種未結合材料的一個不良后果是，配制物帶有一種令人不愉快的味道，因為許多多胺藥物都有難吃的苦味。
離子交換技術的另一個特點是如同酸-堿反應一樣，結合是在當量對當量基礎上進行的。
由此造成的一個不利后果是，對于當量值只有120的堿性藥物(如苯吡胺)來說，即使負載接近樹脂結合容量的100%，也不能達到確保本發明未浸漬復合物之隨意包裹層的完整性所需的最小負載量。
本發明的多胺藥物樹脂復合物克服了這些釋放和遮味問題。拋開有關理論問題，據信將1當量以上的多胺藥物結合到陽離子交換樹脂上(即以每當量陽離子交換容量對大于1當量多胺的比例)，便有可能提供一種這樣的藥物-樹脂復合物，它既能即時釋放超過1當量的藥物，又可使其余的藥物較慢地或持續地釋放。換句話說，每個多胺藥物分子實質上只借助其一個胺基團即可結合到樹脂上，因而也就只會占據樹脂的一個結合位點。當與一種隨意的非水溶性擴散屏障涂層結合后，這種包裹的多胺藥物-樹脂復合物即可對釋放曲線提供額外的控制作用。
將本發明的多胺藥物-樹脂復合物加到胃腸液中后，(ⅰ)將快速釋放出以1當量以上結合的部分多肽藥物，(ⅱ)以較慢的速度釋放其余藥物以便持續提供藥物，(ⅲ)釋放出總藥量，這個量實質上超過了由含有每當量陽離子交換容量負載1當量或更少同一多胺之樹脂復合物中釋放出的總量。
因此，本發明的一個目的是提供一種多胺藥物-樹脂復合物，該復合物含有每當量陽離子交換容量負載1當量以上胺的多胺藥物，其可在胃腸道環境下提供藥物的可控制性釋放。
本發明的另一個目的是提供一種多胺藥物-樹脂復合物，該復合物含有每當量陽離子交換容量負載1當量以上胺的多胺藥物，其可在胃腸道環境下提供以超過1當量結合之多胺藥物的即時釋放，以及其余多肽藥物的較緩慢的釋放。
本發明的另一個目的是提供一種多肽藥物-樹脂復合物，該復合物含有每當量陽離子交換容量負載1當量以上胺，并且還可以用不溶于胃腸液之可透水擴散屏障包被層包裹的多胺藥物，其提供了在胃腸道環境下藥物的可控制性釋放。
本發明的再一個目的是提供一種利于遮避苦味的多肽藥物-樹脂復合物。
根據下面公開的內容，本發明的這些及其他目的將變得顯而易見。
一種單位劑量形式的口服藥物組合物，其含有大小約10至500微米的陽離子交換樹脂顆粒，所說的顆粒上結合有每當量陽離子交換容量以1當量以上容量結合的藥理學多胺藥物，其中所說的組合物提供了對所說活性藥物的控制性釋放。
除非另外說明，本文中所用的所有百分率和比例都是以重量計的，且所有檢測均在25℃下進行。
本文中所用的術語“水可透過的”是指在消化液溶解或不溶解任意之屏障涂敷膜的或其部分的情況下，可透過或穿透所說的膜。依據所選擇的涂敷層(聚合物或聚合物混合物)的滲透性或溶解性的不同，要求使用較輕或較重的涂敷物，以便在人造唾液中，于20-40℃下，2分鐘內使藥物從復合物中瀝出的量不超過4%。
本文中所用的術語“有規則形狀的顆粒”是指那些實質上呈現球形、橢圓形、圓柱形等幾何形狀的顆粒。這些形狀是按照已確定的幾何原理給出的。例如，由Dow Chemistry Co.提供的Dow XYS-40010.00就是這種類型之規則形狀離子交換樹脂的一個例子，且可通過將藥物結合到這些樹脂上而形成藥物-樹脂復合物。
本文所用的術語“不規則形狀的顆粒”是指那些除上文定義者以外的顆粒，例如那些因表面凸凹不平或扭曲而加大了表面積的無定形顆粒。由Rohm和Haas公司提供的Amberlite IRP-69即是這種類型之不規則形狀離子交換樹脂的一個例子，可將藥物結合到這些樹脂上形成藥物-樹脂復合物。
本文所用的術語“meq”是毫當量的縮寫。
適用于這些制劑中的藥物是堿性的，有至少兩個用于結合的氨基或被取代氨基。用于本發明的藥物包括但不僅限于乙酰奮乃靜、阿米替林、溴苯吡胺、吡氯芐氧胺、氯環嗪、氯苯吡胺、氯丙嗪、可樂寧、新止吐嗪、去甲丙咪嗪、右旋溴苯吡胺、右旋氯苯吡胺、苯吡甲醇胺、麥角胺、氟奮乃靜、羥氯喹、羥嗪、丙咪嗪、敏克靜、甲砜噠嗪、甲吡咯嗪、二甲麥角新堿、苯吡胺、新安替根、吡甲胺、吡咯吡胺、丙嗪和奎尼丁及它們的混合物。
適用于這些制劑的離子交換樹脂是非水溶性的，并且由含共價結合之官能團的藥理學惰性有機或無機基質組成，其中所說的官能團是離子型的或在適當PH條件下能夠離子化的。有機基質可以是合成的(如丙烯酸、異丁烯酸、磺化苯乙烯、磺化二乙烯苯的聚合物或共聚物)，或部分合成的(如經修飾的纖維素和葡聚糖)。無機基質也可以是，例如經加入離子基團而修飾的硅膠。共價結合的離子基團可以是強酸性的(如磺酸)或弱酸性的(如羧酸)。一般說來，那些適用于離子交換層析和適用于水去離子之各類型的陽離子交換劑均適合用于這些控制釋放的藥物制劑中。H.F.Walton已在“Principles of Ion-Exchange”(PP.312-343)和“Techniques and Applications of Ion-Exchange Chromatography”(PP.344-361)in Chromatography(E.Heftmann，editor)，Van Nostrand Reinhold Company，New York(1975)(該文已列入本文參考文獻)中描述了這些離子交換劑。用于本發明的陽離子交換樹脂較好是具有低于約6meq/克，更好是低于約5.5meq/克的交換容量者。更優選的是，這些陽離子交換樹脂含有強酸性的共價結合之離子基團。
離子交換顆粒的大小較好在大約40微米到150微米范圍內。事實上，顆粒大小低于下限值的顆粒在各個加工過程中均很難于處理。而顆粒大小實際超過上限時，如市售的球形和直徑高達1000微米的離子交換樹脂，在液體劑型中是呈砂樣的，并且當經受干燥-脫水循環時很可能破碎。另外，當藥物-樹脂復合物未被包裹時，隨著置換離子擴散到這些大顆粒中所走距離的增加，以及被置換藥物由這些大顆粒中擴散出來所走距離的增加，肯定會引起可檢測的、但不是簡單受控制的釋放期延長。
用于本發明的有代表性的樹脂包括Amberlite IRP-69(得自Rohm and Haas)和Dow XYS-40010.00(得自Dow CHemical Company)。這兩種樹脂都是由與8%二乙烯苯交聯之聚苯乙烯構成的磺化聚合物，干樹脂(H+型)的離子交換容量為大約4.5至5.5meq/克。它們的主要不同在于物理形式。Amberlite IRP-69由大小約47微米到149微米之非規則形狀的顆粒組成，是經研磨原有大球形Amberlite IRP-120而產生的。Dow XYS-40010.00產品則是由大小為45到50微米的球形顆粒組成的。
可按本領域已知的方法，如分批或柱結合方法進行結合。在下文描述的大多數實施例中，均用分批方法制備藥物-樹脂復合物。如此形成的藥物-樹脂復合物經過濾收集，并用乙醇和/或水洗滌，以確保除去未結合的藥物。可將復合物置于盤中于室溫下風干。
如果復合物中的藥物含量高于臨界值，可直接應用任意的擴散屏障涂敷層來包裹復合物的顆粒，以便進一步控制藥物從藥物-樹脂復合物中釋放。可以使用任何一種能在各個藥物-樹脂復合物顆粒上包裹，而又不會造成顆粒明顯集聚的涂層方法。在下文描述的實施例中，是用具有Wurster外形的流化床涂敷裝置進行涂敷的。
包裹層材料可以是多種單獨使用、彼此合用及與增塑劑、色素和用于改變涂層特性之其他物質混合后能成膜的天然或合成的成膜劑。一般說來，包裹層材料的主要成分應是不溶于水并且能滲透水的。但可期望能摻入一種水溶性物質如甲基纖維素，以改變涂敷材料的滲透性，或者摻入一種不溶于酸但溶于堿的物質，用作深入涂敷。涂敷材料可作為在含水液體中的懸浮液或在有機溶劑中的溶液應用。R.C.Rowe在Materials Used in Pharmaceutical Formulation，(A.T.Florence，editor)，Blackwell Scientific Publications，Oxford，1-36(1984)(該文獻已列為本文參考文獻)中描述了這些涂敷材料的適當例子。可透過水的擴散屏障物最好選自于乙基纖維素、甲基纖維素及其混合物。
按照本發明的技術制備的包被的藥物-樹脂顆粒是否適于懸浮在基本上的含水的載體中，僅僅限于其組分(ⅰ)沒有或只有很低水平的離子成分;(ⅱ)與水混溶的有機溶劑，如乙醇，限制到不會引起擴散屏障涂敷物溶解的極限濃度內。這些涂層的藥物-樹脂顆粒也適于放入膠囊中制成固體劑型。
試驗方法濕度測定是在PE160天平上用MettlerLP16紅外線加熱器進行的。由于水份含量會在相當短時間內發生變化，所以總是在使用任何樹脂或藥物-樹脂復合物前即刻進行濕度檢測，并且校準測得的數值，以便用干重表示所有結果。
制備后立即用適當溶劑洗滌所有藥物-樹脂復合物，以確保去除未結合的藥物。當結合混合物中使用鹽形式的藥物時，可用水來洗滌該復合物。如果結合混合物中使用的是游離堿形式的藥物，則可用乙醇洗滌復合物。可按分批或滲濾方式連續洗滌，直到用分光光度法檢測顯示洗出液中基本上沒有藥物為止。
將一份精確稱重的樣品(約500mg)加到含100ml溶于90%乙醇內之0.5M醋酸鈉的200ml容量瓶中，并將所得混合物加熱回流1小時以分析所有復合物中的藥物含量。室溫下冷卻該混合物并用乙醇稀釋到200ml。靜置或離心后，由澄清的上清液中取出一等份樣品。適當稀釋后用分光光度法檢測該上清液中的藥物含量。除另外指出者外，均以占游離堿形式之藥品的重量百分比來表示復合物的藥物含量。
用確認為US Dissolution Apparatus 2的裝置檢測藥物從藥物-樹脂復合物中的釋放。所有情況下，均使用以50rpm旋轉的裝有兩個葉片的攪棒。釋放介質為900ml 0.1N HCl或經過向900ml 0.1N HCl內加入24.8g磷酸三鈉十二水合物后原位轉變得到的0.07M磷酸鈉緩沖液(PH7.2)。釋放介質保存在37℃下。加入足夠量的藥物-樹脂復合物，以提供下列藥劑(以通常的給藥形式表示)琥珀酸苯吡甲醇胺鹽15mg，馬來酸氯苯吡胺鹽16mg、馬來酸苯吡胺鹽25mg。將藥物-樹脂復合物以干粉末形式加入釋放介質中。以適當間隔，由溶解燒杯內取出約10ml樣品并立即通過一個裝有注射器的濾器過濾之。保留精確5.0ml的濾液以備分析。將其余濾液重新倒回燒杯內。將粘附有藥物-樹脂復合物顆粒的濾紙浸入含有精確5.0ml之新鮮釋放介質的溶解燒瓶內淋洗。使用Perkin-Elmer552型或Lambda38型UV/VIS分光光度計在紫外光譜的峰值波長處測定過濾之樣品的吸光率。將該光吸收值轉換成所加藥物的百分數即算出釋放的藥物量。或者，用Waters 6000A型泵和定在藥物吸收峰之波長處的450型可變波長測定儀，在反向液相苯層析柱上對樣品進行HPLC分析，其中使用甲醇∶水∶乙酸(體積比為60∶40∶2，含5mM己烷磺酸鈉)洗脫。將峰值面積換算成所釋放之藥物的百分數。
用Glatt CPCG-5Wurster型流化床涂敷器進行擴散屏障涂敷。典型涂敷過程中使用的條件如下入口空氣溫度70℃;噴射空氣壓力60psi;噴霧速度20-25g/分鐘;出口空氣溫度40-50℃。用透射和立體光學顯微鏡對涂敷包被的顆粒進行顯微檢測。
經用適當溶劑剝脫涂敷層、蒸發溶劑、將干燥的殘余物稱重等步驟來測定已包裹之藥物-樹脂復合物的包被層重量。將一份經過精確稱重的約2.0克已包裹的藥物-樹脂復合物樣品放入一個30ml玻璃離心管內。加入20ml乙醇，不時地攪動該混合物約30分鐘。離心該混合物，并將上清傾入一園底燒瓶內。提取、離心及傾去過程重復三次以上。在一個旋轉式真空蒸發器中將已合并的乙醇提取物濃縮至干。每次用幾毫升二氯甲烷/丙酮(9∶1，V/V)淋洗含干燥殘留物的燒瓶，共洗四次。將淋洗物轉移到已稱重的鋁盤內，并在通風櫥內蒸發之。將盤于55℃加熱30分鐘、冷卻并稱重。鋁盤皮重以外增加的重量即為乙基纖維素涂層的重量。所測得的值與在流化床涂敷器中施加的涂層量完全一致。
下列實施例旨在進一步闡明本發明的實施方案，其中合并了基本和隨意成分。
實施例1本實施例舉例說明含有結合到Amberlite IRP-69樹脂上之苯吡甲醇胺的藥物-樹脂復合物。該藥物-樹脂復合物含有1.92當量苯吡甲醇胺/當量陽離子交換容量。將該藥物-樹脂復合物在模擬胃液中的釋放曲線與每當量陽離子交換容量含少于1當量藥物的苯吡甲醇胺復合物進行比較。
(A)制備每當量陽離子交換容量含1.92當量苯吡甲醇胺的苯吡甲醇胺-Amberlite IRP-69復合物。
Amberlite IRP-69(H+型) 3.556g苯吡甲醇胺(游離堿) 5.000g將樹脂加到配有冷凝器的圓底燒瓶內，該燒瓶內盛有已預加熱到100℃的50ml水。加入苯吡甲醇胺(游離堿)，并將混合物在100℃下混合2小時。抽吸過濾該混合物，用乙醇洗滌余留的藥物-樹脂餅，直到洗出液在261nm處的吸光率小到可忽略不計。在室溫下干燥已洗掉未結合之藥物的藥物-樹脂復合物。分析結果顯示該復合物含有57.0%(重量)的苯吡甲醇胺。
(B)制備每當量陽離子交換容量含有0.976當量苯吡甲醇胺的苯吡甲醇胺-Amberlite IRP-69復合物。
Amberlite IRP-69(H+型) 2.500g苯吡甲醇胺琥珀酸鹽 2.476g將樹脂加到含有20ml預加熱到60℃之水的圓底燒瓶內。加入苯吡甲醇胺琥珀酸鹽、將混合物在60℃下混合2小時。抽吸過濾該混合物，用水洗滌余留的藥物-樹脂餅，直到洗出液在261nm處的吸光率小到可忽略不計。在室溫下干燥已洗掉未結合之藥物的藥物-樹脂復合物。分析結果顯示該復合物含有40.2%(重量)的苯吡甲醇胺。
(C)將本實施例(A)和(B)步驟制得的復合物置于0.1N HCl(模擬的胃液)中，結果可見有下列的苯吡甲醇胺釋放變化量。從復合物(A)中釋放的苯吡甲醇胺實質上高于從復合物(B)中的釋放量。
在0.1HCl中釋放的苯吡甲醇胺(%)時間(分鐘) 復合物(A) 復合物(B)15 68 4130 69 4360 68 45120 68 48180 68 49實施例2本實施例旨在舉例描述含有結合到Amberlite IRP-69樹脂上之苯吡胺(抗感明)的藥物-樹脂復合物。該藥物-樹脂復合物中每當量陽離子交換容量含有1.93當量苯吡胺。將該藥物-樹脂復合物在模擬胃液中的釋放情況與每當量陽離子交換容量含少于1當量藥物的苯吡胺復合物相比較。
(A)制備每當量陽離子交換容量含有1.93當量苯吡胺的苯吡胺-Amberlite IRP-69復合物。
Amberlite IRP-69(H+型) 0.500g苯吡胺(游離堿) 0.632g將樹脂加到配有冷凝器，并盛有預加熱到100℃之25ml水的圓底燒瓶內。加入苯吡胺(游離堿)并將混合物在100℃下混合3小時。抽吸過濾該混合物并用乙醇洗余留的藥物-樹脂餅，直到洗出液在260nm處的吸光率可忽略不計為止。在室溫下干燥已洗去未結合之藥物的藥物-樹脂復合物。分析結果表明該復合物含有54.2%(重量)的苯吡胺。
(B)制備每當量陽離子交換容量有0.91當量苯吡胺的苯吡胺-Amberlite IRP-69復合物。
Amberlite IRP-69(H+型) 1.000g苯吡胺馬來酸鹽 0.927g將樹脂加到含有10ml預加熱到60℃之水的園底燒瓶內。加入苯吡胺馬來酸鹽并將混合物于60℃下混合3小時。抽吸過濾混合物并用水洗保留的藥物-樹脂餅，直到洗出液在260nm處的吸光率可忽略不計為止。將洗去未結合之藥物的藥物-樹脂復合物在室溫下干燥。分析結果表明該復合物含有35.9%(重量)的苯吡胺。
(C)將由本實施例(A)和(B)步驟制得的復合物放入0.1N HCl(模擬的胃液)中，可見有下述的苯吡胺釋放變化量。從復合物(A)釋放的苯吡胺量實質上多于從復合物(B)中釋放的量。
在0.1N HCl中釋放的苯吡胺(%)時間(分鐘) 復合物(A) 復合物(B)15 69 3530 69 3760 70 39120 70 41180 72 41實施例3本實施例旨在舉例說明含有結合到Amberlite IRP-69樹脂上的藥物-樹脂復合物，以及繼后用擴散屏障涂敷物涂敷樹脂的影響。這些藥物-樹脂復合物(涂敷和未涂敷的)每當量陽離子交換容量含有1.72當量的氯苯吡胺。將這些藥物-樹脂復合物在模擬胃液中的釋放情況與每當量陽離子交換容量含有不到1當量藥物的那些氯苯吡胺復合物相比較。
(A)制備每當量陽離子交換容量有1.72當量氯苯吡胺的氯苯吡胺-Amberlite IRP-69復合物。
Amberlite IRP-69(H+型) 1250g氯苯吡胺(游離堿) 1759g將樹脂加到含有15升預加熱到70℃之水的70升圓底燒瓶內。加入氯苯吡胺(游離堿)并繼續加溫到85℃，將混合物攪拌1小時。將燒瓶內容物移入20升聚乙烯桶中，在室溫下放置直到大部分復合物沉淀下來。倒出并棄去含有懸浮之細顆粒的上清部分。加入2.5升乙醇將沉淀的復合物混成淤漿并抽吸過濾該淤漿。用5升乙醇洗滌保留在濾器上的藥物-樹脂餅。洗過的藥物-樹脂餅再加3升乙醇制成淤漿狀并抽吸過濾之。用4.5升乙醇洗保留在濾器上的藥物-樹脂餅。最后測知洗出液在264nm處的吸光率可忽略不計。在室溫下散開該洗過的藥物-樹脂圓餅使之干燥。分析結果表明該復合物含有54.7%(重量)的氯苯吡胺。
(B)涂敷上述(A)中得到的氯苯吡胺-Amberlite IRP-69復合物。氯苯吡胺-Amberlite IRP-69復合物 1000g乙基纖維素，N-10 100g乙酸乙酯 1900g攪拌下將乙基纖維素溶解在乙酸乙酯中。將樹脂復合物置于預加溫的流化床涂層裝置中，并用70℃的引入空氣使之流化。以20-25g/分鐘的速度供入涂層溶液，直到加完2000g為止。用完涂層溶液后繼續用加熱的空氣流化2分鐘。
(C)制備每當量陽離子交換容量有0.92當量氯苯吡胺的氯苯吡胺-Amberlite IRP-69復合物。
Amberlite IRP-69樹脂(H+型) 1500g氯苯吡胺馬來酸鹽 1495g將樹脂加入含有15升預加溫到60℃之水的70升圓底燒瓶內。加入氯苯吡胺馬來酸鹽，并在60℃下將此混合物攪拌1小時。將燒瓶的內容物移入20升聚乙烯桶內在室溫下放置直到大部分復合物沉淀下來。倒出并棄去含有懸浮之細顆粒的上清液。加入3.0升水將沉淀的復合物混成淤漿并抽吸過濾此淤漿。用水(3×1升)洗滌保留在濾器上的藥物-樹脂餅。再用5升乙醇洗滌水洗過的藥物-樹脂餅。最后的洗出液在264nm處的吸光率小至可以忽略不計。將洗過的藥物-樹脂餅撒布開，于室溫下干燥。分析結果表明該復合物含有39.2%(重量)的氯苯吡胺。
(D)涂敷上述(C)中制得的氯苯吡胺-Amberlite IRP-69復合物。氯苯吡胺-Amberlite IRP-69復合物 1000g乙基纖維素，N-10 100g乙酸乙酯 1900g攪拌下將乙基纖維素溶解在乙酸乙酯中。將樹脂復合物放在預加溫的流化床涂層裝置中并用70℃引入空氣使之流化。以20-25g/分鐘的速度加入涂層溶液，直到用完2000g為止。用完涂層溶液后繼續用加熱的空氣流化2分鐘。
(E)當放入0.1N HCl(模擬的胃液)中時，發現由本實施例(A)、(B)、(C)和(D)制得的復合物給出下列氯苯吡胺釋放量。由未包裹之復合物(A)釋放的氯苯吡胺實質上多于由未包裹之復合物(C)的釋放量。另外，可以用擴散屏障涂敷層成功地包被由(A)制得的未包裹之復合物，以使藥物得以延遲釋放，如(B)中制得的包裹之復合物即是一例。
在0.1N HCl中釋放的氯苯吡胺(%)復合物(A) 復合物(B)復合物(C)復合物(D)時間(分鐘)(未包裹的)(包裹的)(未包裹的)(包裹的)15 58 15 19 530 61 23 24 960 63 32 26 14120 63 38 28 18180 62 41 29 21240 62 43 30 23360 63 46 31 25實施例4本實施例旨在舉例說明氯苯吡胺-Dow XYS樹脂復合物的制備，以及對其相繼向模擬胃液和PH7.2緩沖液中釋放氯苯吡胺的測定。
(A)制備每當量陽離子交換容量有1.56當量氯苯吡胺的氯苯吡胺-Dow XYS樹脂復合物。
Dow XYS40010.00樹脂(H+型) 5.000g氯苯吡胺(游離堿) 7.227g將樹脂加到配有冷凝器，并盛在50ml預加溫至100℃之水的圓底燒瓶內。加入氯苯吡胺(游離堿)并將混合物在100℃下混合2小時。抽吸過濾該混合物并用乙醇沖洗保留的藥物-樹脂餅，直到洗出液在264nm處的吸光率可忽略不計為止。在室溫下干燥已洗去了未結合之藥物的藥物-樹脂復合物。分析結果表明該復合物含有53.0%(重量)的氯苯吡胺。
(B)發現(A)中制得的復合物給出下列氯苯吡胺釋放量。在0.1N Hcl(模擬的胃液)中測定60分鐘動態釋放量，再在PH7.2磷酸鹽緩沖液繼續測定60分鐘。在前60分鐘內，氯苯吡胺向模擬胃液中的釋放量相似于實施例1(A)、2(A)和3(A)所述之藥物-樹脂復合物的藥物釋放量。換成PH7.2緩沖液后測得其余結合之氯苯吡胺的總釋放量。
釋放的氯苯吡胺(%)時間(分鐘) 復合物(A)(0.1N HCl)15 6030 6860 72(PH7.2磷酸鹽緩沖液)75 9090 98120 10權利要求
1.一種呈單位劑量形式的口服藥物組合物，特征在于其含有大小約10至500微米的陽離子交換樹脂顆粒，所說的顆粒具有以每當量陽離子交換容量大于1當量胺的容量結合于其上的藥理學活性多胺藥物，其中所說的組合物提供了對所說活性藥物的可控制性釋放。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中所說的顆粒大小范圍為大約35微米至150微米。
3.根據權利要求2的藥物組合物，其中所說的顆粒大小范圍為大約40微米至80微米。
4.根據權利要求3的藥物組合物，其中所說的藥物-樹脂復合物進一步包含約占藥物-樹脂復合物重量1.5%至25%的可透過水的擴散屏障涂敷物。
5.根據權利要求4的藥物組合物，其中所說的水可透過的擴散屏障涂敷物選自乙基纖維素、甲基纖維素及其混合物。
6.根據權利要求5的藥物組合物，其中所說的藥理學活性多胺藥物選自乙酰奮乃靜、阿米替林、溴苯吡胺、吡氯芐氧胺、氯環嗪、氯苯吡胺、氯丙嗪、可樂寧、新止吐嗪、去甲丙咪嗪、右旋溴苯吡胺、右旋氯苯吡胺、苯吡甲醇胺、麥角胺、氟奮乃靜、羥氯喹、羥嗪、丙咪嗪、敏克靜、甲砜噠嗪、甲吡咯嗪、二甲麥角新堿、苯吡胺、新安替根、吡甲胺、吡咯吡胺、丙嗪和奎尼丁及它們的混合物。
7.根據權利要求6的藥物組合物，其中所說的樹脂顆粒具有小于大約6meq/克的離子交換容量。
8.根據權利要求7的藥物組合物，其中所說的藥理學活性多胺藥物選自氯苯吡胺、苯吡甲醇胺和苯吡胺。
9.根據權利要求8的藥物組合物，其中所說的藥理學活性多胺藥物是氯苯吡胺。
10.根據權利要求9的藥物組合物，其中所說的樹脂具有結合于其上的每當量陽離子交換容量大約1.5至1.7當量的氯苯吡胺。
11.根據權利要求1的口服藥物組合物，其中所說的陽離子交換樹脂進一步包括不規則形狀的顆粒。
12.根據權利要求4的口服藥物組合物，其中所說的陽離子交換樹脂進一步包括不規則形狀的顆粒。
13.根據權利要求6的口服藥物組合物，其中所說的陽離子交換樹脂進一步包括不規則形狀的顆粒。
14.根據權利要求9的口服藥物組合物，其中所說的陽離子交換樹脂進一步包括不規則形狀的顆粒。
15.根據權利要求10的口服藥物組合物，其中所說的陽離子交換樹脂進一步包括不規則形狀的顆粒。
16.根據權利要求1的口服藥物組合物，其中所說的陽離子交換樹脂進一步包括規則形狀的顆粒。
17.根據權利要求4的口服藥物組合物，其中所說的陽離子交換樹脂進一步包括規則形狀的顆粒。
18.根據權利要求6的口服藥物組合物，其中所說的陽離子交換樹脂進一步包括規則形狀的顆粒。
19.根據權利要求9的口服藥物組合物，其中所說的陽離子交換樹脂進一步包括規則形狀的顆粒。
20.根據權利要求10的口服藥物組合物，其中所說的陽離子交換樹脂進一步包括規則形狀的顆粒。
全文摘要
本發明公開了口服藥物制劑，其含有一種結合到陽離子交換樹脂上的藥理學活性多胺藥物，從而提供了每當量陽離子交換容量結合有多于1當量胺之藥物含量的藥物-樹脂復合物。可以用不滲透水的擴散屏障涂敷物包被該藥物-樹脂復合物，其中所說的涂敷物不溶于胃腸液，從而為在胃腸道環境下提供了藥物的可控制性釋放。
文檔編號A61K47/48GK1063221SQ91109058
公開日1992年8月5日 申請日期1991年12月21日 優先權日1990年12月21日
發明者W·J·凱萊赫, A·E·卡彭扎諾 申請人:理查森-維克斯有限公司