專利名稱：取代的二苯并-氧雜硫環辛酮及其制備方法和藥用用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及取代的二苯并-氧雜硫環辛酮、-12-氧化物和-12、12-二氧化物及其制備方法和藥用用途，特別是用于循環有效藥。
一些二芳基四氧過硫烷是已知的，見出版物J.Org.Chem.1981，464462-4468和J.Am Chem.Soc.1981，103，120-127。
本發明涉及通式(Ⅰ)的化合物及其生理上可接受的鹽，
(Ⅰ)式中R1和R6可以相同或不同，它們各自代表氫，或代表各自至多含10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可以被下述取代基1至3取代或不取代鹵素、疊氮基或亞氨基或含3-8個碳原子的環烷基或含6-10個碳原子的芳基，后兩者又可以被1取代或2取代或不取代，取代基可以相同或不同，包括鹵素、硝基、氰基、羥基和各自至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧基羰基，或被式-OR7、-CO-R8或-CONR9R10的基團取代或未取代的烷基或鏈烯基，其中R7表示氫，或含3-7個碳原子的環烷基或各自含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或酰基，它們可以被下述取代基1至3取代或不取代鹵代苯基、含3-7個碳原子的環烷基、羥基、鹵素或至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或羧基、至多含6個碳原子的酰基或至多含6個碳原子的烷氧基羰基，R8表示氫，羥基，苯氧基或至多含8個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，或表示含6-10個碳原子的芳基或含3-8個碳原子的環烷基，它們可以被羥基或鹵素或各自至多含8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代或不取代，或表示各自至多含8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基，它們可以被鹵素、羧基、羥基或各自至多含6個碳原子的烷氧基、烷氧基羰基或酰基取代或不取代。
R9和R10可以相同或不同，表示氫，至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，或R1和/或R6直接代表一個式-OR7或-CO-R8的基團，其中R7和R8的含義同上，R2代表氫或代表基團-OR7，其中R7的含義同上，或代表各自至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可被基團-OR7取代或不取代，
其中，R7的含義同上，或代表被鹵素、硝基或羥基或至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基1至3取代或不取代的苯基，R3、R4和R5可以相同或不同，代表氫、硝基、鹵素或至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Y代表硫原子或式
的基團，條件是如果y代表
基團，那么取代基R1-R6中至少一個不是氫。
生理上可接受的鹽可以是本發明通式(Ⅰ)的化合物與無機酸或與有機羧酸或磺酸生成的鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸，所述有機羧酸或橫酸包括例如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。
生理上可接受的鹽也可以是通式(Ⅰ)的化合物(如果是羧酸的話)與堿生成的鹽。再者，適宜的陽離子例如是生理上可接受的金屬陽離子或銨陽離子。其中，優選的陽離子是堿金屬陽離子或堿土金屬陽離子(例如鈉離子、鉀離子、鎂離子或鈣離子)、鋁離子或銨離子以及胺的取代的無毒銨離子，所述的胺例如二低級烷基胺、三低級烷基胺、二芐胺、N，N′-二芐基乙二胺、N-芐基-β-苯基乙胺、N-甲基嗎啉或N-乙基嗎林、二氫松香胺、N，N′-雙(二氫松香基)乙二胺、N-低級烷基哌啶以及其它可以用于成鹽的胺。
本發明通式(Ⅰ)的化合物可以以立體異構體的形式存在，它們可以成像和鏡像(對映體)或不成像和鏡像(非對映異構體)。本發明涉及對映體和外消旋體兩者以及非對映異構體混合物。象非對映體一樣，外消旋體可以用已知方法[cf，E.L.ELiel，Stereochemisty of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962]拆成立體異構體一致的成分。
優選的通式(Ⅰ)化合物是下述的那些化合物及其生理上可接受的鹽，其中R1和R6可以相同或不同，代表氫或各自至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可以被下述取代基1取代或2取代或不取代氟、氯、溴或碘，或環丙基、環戊基、環己基或苯基，它們又可以被氟、氯或羥基或各自至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代或不取代，或被式-OR7、-CO-R8或-CONR9R10的基團取代或未取代的烷基或鏈烯基其中R7表示氫、環戊基、環己基或各自至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，它們可以被下述取代基取代或不取代氯代苯基、環丙基、環戊基、環己基、羥基、氟、氯、溴或至多含4個碳原子直鏈或支鏈烷氧基、或羧基、至多含6個碳原子的酰基或烷氧基羰基，R8表示氫、羥基、苯氧基或至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或表示苯基、環丙基、環戊基或環己基，它們可以被羥基、氟、氯或溴或各自至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代或不取代，或表示至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可以被氟、氯、溴、羥基或羧基或至多含6個碳原子的烷氧基、酰基或烷氧基羰基取代或不取代，R9和R10可以相同或不同，表示氫、至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R1和/或R6直接代表一個式-OR7或-CO-R8的基團，其中R7和R8的定義同上，R2代表氫或基團-OR7，其中R7的定義同上，或者代表至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可以被基團-OR7取代或不取代，其中R7的定義同上，或代表被氟、氯、溴、碘、羥基或至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代的或不取代的苯基，R3、R4和R5可以相同或不同，代表氫、硝基、氟、氯、溴、碘或至多含6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，Y代表硫原子或式
的基團，條件是如果Y代表
基團，那么取代基R1-R6中至少有一個不是氫。
特別優選的通式(Ⅰ)化合物是下述的那些化合物及其生理上可接受的鹽，其中R1和R6可以相同或不同，代表氫或至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可以被下述取代基1取代或2取代或不取代氟、氯、溴、碘或苯基，它又可以被氯、羥基、甲基或甲氧基取代，或被式-OR7、-CO-R8或-CONR9R10基團取代或不取代的鏈烯基或烷基，其中
R7表示氫、環戊基或至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，它們可以被氯代苯基、羥基、氯或甲氧基或羧基、各自至多含4個碳原子的酰基或烷氧基羰基取代或不取代，R8表示氫、羥基或至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或表示苯基、環丙基、環戊基或環己基，它們可以被羥基、氟、氯或溴或各自至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代或不取代，或表示至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、它可以被氟、氯或溴或羥基、羧基、各自至多含4個碳原子的烷氧基、酰基或烷氧基羰基取代或不取代，R9和R10可以相同或不同，表示氫或至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R1和/或R6直接代表式-OR7或-CO-R8基團，其中R7和R8的定義同上，R2代表氫或基團-OR7，其中R7的定義同上，或代表至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可以被式-OR7基團取代或不取代，其中R7的定義同上，或代表被氟、氯、溴、碘、羥基或甲氧基取代或不取代的苯基，R3、R4和R5可以相同或不同，代表氫、硝基、氟、氯、溴或碘，或代表至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Y代表硫原子或式
的基團，
條件是，如果Y代表
基團，那么取代基R1-R6中至少有一個不是氫。
此外，我們還發現了本發明通式(Ⅰ)的化合物的制備方法，其特征在于在惰性溶劑中通式(Ⅱ)的化合物首先與通式(Ⅲ)的化合物縮合，消去氫鹵酸，優選的是氫溴酸，得到通式(Ⅳ)的化合物，通式(Ⅱ)為
(Ⅱ)其中R1和R2的定義同上，W 代表氟、氯、溴或碘、優選的是溴、和Z 代表氫、(C1-C6)烷基、苯基或鉀離子或鈉離子，通式(Ⅲ)為
(Ⅲ)其中R3、R4、R5和R6的定義同上，X 代表一個典型的羥基保護基，例如，四氫吡喃基，
通式(Ⅳ)為
(Ⅳ)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Z的定義同上，然后用常用的方法釋放出羥基，得到的化合物消去水后成環，在縮合和成環過程中都可以存在有堿、輔助劑和/或催化劑，取代基R1-R6可以用常用的方法在縮合前引入到通式(Ⅱ)和通式(Ⅲ)化合物上或在成環后引入到通式(Ⅳ)的化合物上，所述常用方法包括例如取代、加成或消去，必要時，隨后轉化成其它官能團，如果其中Y代表
基團，那么，用常用方法將二苯并-氧雜硫環辛酮(Y＝S)氧化，例如用過酸如間氯過苯甲酸或其它常用氧化劑如過氧化氫或偏高碘酸鈉進行氧化。
用實施例及下述方程式對本發明方法進行說明
依具體反應，水或在反應條件下不發生變化的常用有機溶劑可用作縮合、成環和氧化反應的溶劑。其中優選的包括水、醇(如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)或醚(如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或丁基甲基醚)或酮(如丙酮或丁酮)或酰胺(如二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺)或羧酸(如乙酸或丙酸)或二甲基亞砜、乙腈、乙酸乙酯或鹵化烴(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)或吡啶、甲苯、二甲苯、甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可使用所述溶劑的混合物。縮合反應優選的是吡啶和二甲苯，成環反應優選的是乙腈。
縮合和成環反應在+50℃-+120℃溫度范圍內進行，縮合反應優選的是+80℃-+140℃，成環反應優選的是+60℃-+100℃。
反應可以在常壓下進行，也可以在加壓或減壓下進行。通常在常壓下進行。
當進行縮合和成環反應時，參加反應的物質可以采用任何期望的比例。但是，通常采用摩爾量的反應物。本發明的物質最好用真空蒸掉溶劑并用適宜的溶劑重結晶剩余物的方法進行分離和提純，所述剩余物只有在冰浴冷卻后，可以以結晶的形式獲得，在某些情況下，可能必須用色譜的方法純化本發明化合物。
適宜的堿是常用的無機堿或有機堿。其中優選的包括堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀)或堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)或堿金屬烷氧化物(如甲醇鈉或甲醇鉀，或乙醇鈉或乙醇鉀)或有機胺(如三乙胺、甲基吡啶或N-甲基哌啶，或碘化2-氯-N-甲基哌啶鎓)或酰胺(如氨基鈉、氫基鋰、異丙基氨基鋰)或有機金屬化合物(如丁基鋰或苯基鋰)。用于縮合反應的優選的是碳酸鉀，而成環反應優選的是三乙胺和碘化2-氯-N-甲基吡啶鎓。
用于縮合反應和成環反應的催化劑包括例如銅鹽或氧化銅[優選的是氧化銅和乙酸銅(Ⅱ)]或鈀催化劑｛如[(C6H5)3P]4Pd｝或堿金屬碘化物(如碘化鉀或碘化鈉)，它們加入反應混合物中的量為0.5-150mol%，優選的為5-50mol%。
使用的輔助劑是適宜的縮合劑，特別是如果羥基保護基或羧基活化而成的酸酐存在時。常用的縮合劑是優選的，例如碳化二亞胺，例如N，N′-二乙基-、N，N′-二丙基-、N，N′-二異丙基-或N，N′-二環己基碳化二亞胺，N-(3-二甲基氨基異丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或碘化2-氯-N-甲基-吡啶鎓。
氧化反應在0-150℃溫度范圍內進行，優選的為20-100℃。
氧化反應可以在常壓下進行，或在加壓或減壓下進行，優選的是常壓。
可以用已知的方法[Th.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，lst edition J.Wiley & Sons，New York，1981]引入和消去羥基保護基。例如采用酸或堿水解或氫解的方法消去保護基。
通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物可以是現成的或用文獻中介紹的方法進行制備[cf.Chem.Ber.2555(1928);J.chem.Soc.Perkin Trans.I，2973(1983);Tietze and Eicher，Reaktionen und Synthesen im organisch chemischen Praktikum(實用有機化學中的反應和合成)，Georg thieme Verlag，Stuttgart，New York，1981;W.Fuerer，H.W.Gschwend，J.Org.Chem.44，1133-1136(1976);F.W.Vierhapper，E.Trengler，K.Kratzl，Monatshefte fur chemie，106，1191-1201(1975)，John A.Elix and Vilas Jayanthi，Aust.J.Chem.(1987)，40，1841-1850]。
通式(Ⅳ)的化合物有些是已知的，有些新的[cf.Collect.Czech，Chem.Commun，39(1)，333-54，(1974)]，如果是新的，可用上面給出的方法進行制備。
上述取代基變換的一般方法中優選的包括a)烷基化，即與通式(Ⅴ)的化合物反應其中R 對應于上面給出的取代基R1-R6之一的含義范圍，但不代表氫，和D 表示離去基團，例如氯、溴、碘或-SO2-(C6H5)-P-CH3，b)典型的格林雅反應，甲酰基或酰基官能團與通式(Ⅵ)的化合物反應其中R′ 代表上面給出的取代基R1-R6的含義范圍的化學上適宜的所有基團，和c)與通式(Ⅶ)的化合物起囟化作用其中E 代表上面給出的含有氟、氯、溴或碘的取代基R1-R6中的一個，或代表基團-CH2-NO2，d)氧化，例如用試劑[如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)或重鉻酸吡啶鎓(PDC)]對R-CH2-OH中的基團進行氧化，得到相應的氧或羧基，如果有適宜的已經給定的輔助劑和/或催化劑存在，這些反應在一種上面給出的溶劑中進行，必要時，可以用文獻中已知的方法將其加入到隨后的反應(如消去、還原、氧化或水解)中。
式(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)的化合物是已知的[cf.J.March ″Advanced Organic Chemistry″，second edition]。
通式(Ⅰ)的新化合物有出乎意料的、有用的藥理活性譜。它們影響到ANP釋放、心臟的收縮性、平滑肌系統的調節性、電解質和液體平衡以及作為部分的或全部的洋地黃拮抗劑或洋地黃興奮劑。
因而，它們可用于治療病理性血壓改變，心機能不全以及用作冠狀治療或洋地黃中毒時治療藥物。
此外，它們可以用于治療心律失常、腎機能不全、肝硬化、腹水、大腦水腫、妊娠水腫或青光眼。
用“減少腎物質”高血壓的鼠研究了3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮的抗高血壓活性。按von Hvalt等人(1983年)介紹的方法，5/6腎切除，給濃度為0.5%的鹽溶液代替喝水，造成“減少腎物質”(RRM)高血壓。
在這種形式的高血壓中，本發明化合物口服給藥可以降低收縮壓(對神志清醒的鼠間接測量而得)。
本發明化合物刺激隔離鼠心房中ANP中的釋放。浴液中的ANP的濃度用放射免役法測量[J.P.Stasch，H.Grote S.Kazda，C.Hirth，Dynorphin stimulates the release of ANP from isolated rat atria，Eur.J.Pharmacol.159，101(1989)]。
本發明包括藥用制劑，所述制劑含本發明化合物，此外還含無毒的、惰性的適宜藥用的賦形劑，以及這些制劑的制備方法。
上述藥用制劑除含本發明化合物外，還可含其它藥用活性物質。
上述藥用制劑按已知方法中的常用方法生產，例如，將活性物質與賦形劑混合。
總之，已經證明，有效物質按下述劑量給藥是有利的;每24小時總量約為0.5-500，優選的為1-100mg/kg體重，如果適宜地以數次單獨劑量給藥，能獲得期望的治療效果。單獨劑量含活性物質優選量為約1-80，特別是1-30mg/kg體重。但是，偏離所述劑量可能是必不可少的，特別是依受治療者的種類和體重、疾病的性質和嚴重性、制劑的類型和給藥方法以及給藥周期或時間間隔的變化而變化。
原料化合物實施例13-甲氧基-4-甲基-N-特戊酰苯胺
將5.1g(37mmol)3-甲氧基-4-甲基苯胺溶于70ml二氯甲烷中，用70ml飽和NaHCO3溶液和4.6ml(37mmol)特戊酰氯處理。劇烈攪拌12小時后，分出有機相，用1N鹽酸和水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到結晶態的產物，產物不經進一步純化直接用于下一個步驟中。
產量6.2g(是理論量的76%)無色固體C13H19NO2(221)1H-NMR(250 MHz，CDCl3)δ＝1.31，(s，9H，C(CH3)3);2.18(s，3H，Ar-CH3);3.83(s，3H，OCH3);6.71(dd，1H，Ar-H);7.03(d，1H，Ar-H);7.29(s，1H，N-H);7.48(d，1H，Ar-H).
MS(EI)221(M+)，137
實施例22-甲氧基-3-甲基-6-N-特戊酰基氨基苯甲酸
在0℃下氬氣氣氛中，將500ml(0.8mol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液滴加到59g(0.266mol)實施例1化合物溶于800ml無水四氫呋喃所得的溶液中，混合物在室溫下攪拌20小時。在第二個燒瓶中，也在氬氣氣氛中，將800ml四氫呋喃冷卻到-70℃，并用140g粉狀干冰進行處理。將含鋰化合物的溶液緩慢滴加到-70℃下的含CO2的溶液中，在-70℃下10分鐘后，將溶液緩慢升溫至0℃，用乙醚稀釋，用冰水解，然后用1N氫氧化鈉溶液提取數次。堿溶液用2N鹽酸酸化，用乙醚提取。有機相用硫酸鎂干燥，濃縮。
產量65.7g(是理論量的93%)，橙黃色油狀物C14H9NO4(265)1H-NMR(250 MHz，CDCl3)δ＝1.33(s，9H，t-butyl);2.32(s，3H，Ar-CH3);3.93(s，3H，OCH3);7.40(d，1H，Ar-H);8.62(d，1H，Ar-H);11.70(s，1H，-COOH).
MW(EI)265(M+);220，190，163
實施例36-氨基-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯
將20g(75mmol)實施例2的化合物溶解于80ml甲醇中，用12ml濃硫酸和9ml(82mmol)原甲酸甲酯進行處理，混合物加熱回流72小時。依次地，混合物真空濃縮，溶解在二氯甲烷中，用稀鹽酸提取3次。用濃氫氧化鈉溶液使水相呈堿性，然后用二氯甲烷徹底提取。然后有機相用硫酸鎂干燥，真空濃縮。標題化合物不經進一步純化就可用于下一步反應。
產量13.1g(是理論量的89%)棕色油狀物C10H13NO3(195)1H-NMR(250 MHz，CDCl3)δ＝2.16(s，3H，Ar-CH3);3.74(s，3H，COOCH3);3.92(s，3H，OCH3);4.93(s，2H，NH2);6.40(d，1H，Ar-H);7.04(d，1H，Ar-H).
MS(EI)195(M+)，163實施例46-溴-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯
重氮鹽溶液的制備將67.7g(0.35mol)實施例3的化合物溶于185ml濃度為48%的氫溴酸和740ml水中。攪拌并冷卻(冰-鹽混合物)，同時將26g(0.38gmol)亞硝酸鈉150ml水的溶液滴加到該溶液中，滴加時應使溫度升高不超過5℃。
溴化銅(Ⅰ)溶液的制備在溫熱條件下，將124g(0.5mol)CuSO4x5H2O和78g(0.76mol)溴化鈉溶于400ml水中。攪拌下將65g(0.26mol)Na2SO3x7H2O的120ml水的溶液緩慢滴加到該溶液中。冷卻后，從無色的溴化銅沉淀上輕輕倒出上清液。然后將沉淀溶于190ml濃度為48%的氫溴酸中。
將重氮鹽溶液滴加到冷卻至0℃的溴化銅(Ⅰ)溶液中，同時劇烈攪拌，然后混合物在80℃下加熱12小時，然后用二氯甲烷提取，有機相用NaHCO3溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，用硅膠柱色譜純化，用石油醚\乙酸乙酯100∶1洗脫。
產量75.6g(是理論量的84%)無色油狀物C10H11BrO3(259)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)δ＝2.25(s，3H，Ar-CH3);3.79(s，3H，-COOCH3);3.95(s，3H，OCH3);7.08(d，1H，Ar-H);7.24(d，1H，Ar-H).
MS(EI)260(M+)，258，227，229實施例56-溴-3-甲酰基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
將20ml(0.4mol)溴溶于360ml四氯化碳中，然后在80℃下用5小時的時間將其滴加到51.5g(0.2mol)實施例4的化合物溶于1升四氯化碳的溶液中，同時用水銀燈照射。在80℃下繼續保持90分鐘后，將混合物冷卻至室溫，用亞硫酸鈉溶液、水和氯化鈉溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，這樣獲得的芐叉二溴用100ml濃硫酸處理，并在室溫下攪拌30分鐘。然后，將混合物倒到冰上并用乙醚提取。醚相用水和NaHCO溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，用環己烷重結晶進行純化。
產量44.8g(是理論量的82%)無色固體C10H9BrO4(273)1H-NMR(200 MHz，CDCl3)δ＝4.00(s，3H，OCH3);4.01(s，3H，OCH3);7.49(d，1H，Ar-H);7.78(d，1H，Ar-H);10.30(s，1H，CHO).
MS(EI)274(M+)，272，243，241，227，213實施例62-羥甲基-4-甲基苯胺
在回流下，將1.3升1.3摩爾氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液滴加到100g(0.66mol)的2-氨基-5-甲基苯甲酸的400ml無水四氫呋喃的溶液中。滴加完畢后，混合物繼續加熱回流1.5h，在該溫度下用36g氫氧化鉀的145ml水的溶液進行水解。繼續沸騰回流15分鐘后，剩熱濾去氫氧化物沉淀，沉淀用乙酸乙酯洗滌，有機溶液真空濃縮，剩余物溶于乙酸乙酯中，溶液用稀氫氧化鈉溶液和水洗滌。溶液用硫酸鈉干燥并濃縮后，剩余物用乙酸乙酯重結晶。
產量53.3g(是理論量的58%)無色固體1H-NMR(DMSO)δ＝2.15(s，3H);4.3(d，2H);4.6(s，2H);4.9(tr，1H);6.5(d，1H);6.75(dd，1H);6.85(d，1H);6.85(d，1H).
實施例72-乙氧基硫代羰基硫基-5-甲基-芐醇
將19.0g(0.14mol)實施例6的化合物溶于50ml冰和50ml濃度為32%鹽酸的混合物中，攪拌并冷卻(冰-鹽混合物)，同時將9.6g(0.14mol)亞硝酸鈉的50ml水的溶液滴加到該溶液中，滴加時應使溫度升高不超過5℃。將這樣獲得的重氮鹽滴加到33.6(0.2mol)甲基黃原酸鉀50ml水(溫熱至40-50℃)的溶液中。在50℃下溫熱30分鐘后，讓混合物冷卻，并用乙醚洗滌3次，合并乙醚相，用烯氫氧化鈉溶液和水洗滌，醚相用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到18.1g粗產物。
粗產量18.1g(是理論量的53%)油狀物1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(tr，3H)，2.45(2s，3H);4.65(m，4H);6.95-7.5(m，3H).
實施例84-乙氧基硫化羰基硫基-3-(2-四氫吡喃基氧甲基)甲苯
將38.2g(0.158mol)實施例7的化合物溶于500ml無水二氯甲烷中，然后用19.8g(0.24mol)二氯吡喃和一小匙對甲苯磺酸處理，混合物在25℃下攪拌14小時。然后用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，剩余物用硅膠柱色譜純化，用石油醚洗脫。
產量13.7g(是理論量的26.6%)油狀物1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(tr，3H);1.4-2.0(m，6H);2.4(s，3H);3.55(m，1H);3.95(m，1H);4.5-5.0(m，5H);7.0-7.6(m，3H)ppm.
實施例94-甲基-2-(2-四氫吡喃基氧甲基)-苯硫酚
將13.7(42mmol)實施例8的化合物與9.5g(0.17mol)氫氧化鉀70ml乙醇的溶液一起加熱回流過夜。混合物真空濃縮，剩余物溶于水中，溶液用乙醚洗滌，水相用乙酸酸化，用乙醚洗滌。該醚相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。
粗產量7.0g(是理論量的70%)油狀物1H-NMR(CDCl3)δ＝1.5-1.95(m，6H);2.3(s，3H);3.55(m，1H);3.65(s，1H);3.95(m，1H);4.5(d，1H);4.75(tr，1H);4.8(d，1H);7.0(d，1H);7.15-7.3(m，2H)ppm.
實施例102-溴-5-二甲氧基甲基-6-甲氧基苯甲酸甲酯
50g(0.18mol)實施例5的化合物、20ml(0.18mol)三甲基甲酸酯和一小匙對甲苯磺酸在100ml甲醇中加熱回流過夜。混合物真空濃縮，剩余物溶于乙酸乙酯中，溶液用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。
產量50.7g(是理論量的88%)固體1H-NMR(CDCl3)δ＝3.35(s，6H)，3.85(s，3H);3.95(s，3H)，5.55(s，1H);7.35(d，1H);7.45(d，1H))ppm.
實施例112-溴-5-二甲氧基甲基-6-甲氧基苯甲酸鉀
50.7(0.16mol)實施例10的化合物與13.4g(0.24mol)氫氧化鉀200ml甲醇和200ml水的溶液一起加熱回流過夜。混合物真空濃縮，剩余物溶于水中。溶液用乙醚洗滌，冰凍干燥。
產量50.1g(是理論量的91%)固體實施例125-甲酰基-6-甲氧基-2-[2-羥甲基-4-甲基]苯硫基苯甲酸
在氮氣氣氛下，將7.0g(29mmol)實施例9的化合物、3.2g(23mmol)碳酸鉀和3.7g(46mmol)氧化銅(Ⅱ)加到4.97g(1.45mmol)實施例11的化合物25ml二甲基甲酰胺的溶液中。反應混合物在預熱的油浴(120℃)中加熱過夜。然后真空蒸餾除去溶劑，剩余物溶于水中，得到的溶液用醚洗滌。水相用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯洗滌，乙酸乙酯相用硫酸鈉干燥，真空濃縮。剩余物溶于20ml甲醇中，與1ml濃鹽酸一起攪拌過夜。混合物真空濃縮，剩余物溶于碳酸氫鈉水溶液中，用乙醚相用氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。
產量1.97g(是理論量的40.9%)泡沫1H-NMR(CDCl3)δ＝2.45(s，3H);2.6(br，1H);4.05(s，3H);4.7(s，2H);6.65(d，1H);7.1-7.7(m，4H);12.0(s，1H)ppm.
實施例132-二甲基硫代氨基甲酰氧基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛
在5-10℃下，將100ml(0.8mol)二甲基硫代氨基甲酰氯150ml四氫呋喃溶液加入100g(0.6mol)2-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛和33.6g(0.6mol)氫氧化鉀400ml水的溶液中。混合物在25℃下攪拌15分鐘，加入200ml濃度為10%的氫氧化鉀水溶液后，用乙酸乙酯提取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮后，剩余物用乙醇重結晶。
產量106.2g(是理論量的70%)1H-NMR(CDCl3)δ＝2.4(s，3H);3.4(s，3H);3.5(s，3H);3.85(s，3H);7.0(m，1H);7.3(m，1H);10.05(s，1H)ppm.
實施例142-二甲基氨基甲酰硫基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛
在240-250℃下，將35.0g(0.14mol)實施例13的化合物在500ml二苯醚中攪拌20分鐘。冷至25℃后，在硅膠上用石油醚洗提二苯醚，然后產物用乙酸乙酯洗提。
產量19.7g(是理論量的55.6%)熔點96-98℃1H-NMR(CDCl3)δ＝2.4(s，3H);3.0(s，3H);3.2(s，3H);3.9(s，3H);7.0(s，1H);7.45(s，1H);10.45(s，1H)ppm.
實施例152-羥甲基-6-甲氧基-4-甲基苯硫酚
用類似于實施例6的方法用11.4g(0.3mol)氫化鋁鋰還原59g(0.23mol)實施例14的化合物。
產量43g粗產物(是理論量的100%)實施例162-三丁基甲錫烷氧基甲基-6-甲氧基-4-甲基-S-三丁基甲錫烷基苯硫酚
在0-25℃下，將10g(54.3mmol)實施例15的化合物與4g(163mmol)氫化鈉和31ml(114mmol)氯化三丁基錫300ml四氫呋喃溶液一起攪拌，直到放出氫氣完畢，然后混合物加熱回流過夜。然后謹慎地用水水解，用乙醚洗滌，合并有機相，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。
產量39.6g油狀物(是理論量的95.6%)1H-NMR(CDCl3)δ＝0.8-1.7(m，54H);2.35(s，3H);3.2(t，1H);3.85(s，3H);4.75(d，2H);6.6(s，1H);6.8(s，1H)ppm.
實施例175-甲酰基-6-甲氧基-2-[2-羥甲基-6-甲氧基-4-甲基苯硫基]苯甲酸甲酯
在氮氣氣氛中，1.08g(3.94mmol)實施例5的化合物和2g(2.6mmol)實施例16的化合物和30mg四(三苯膦)鈀在40ml甲苯中加熱回流50小時。真空濃縮后，剩余物溶于乙腈中并用戊烷洗滌5次。乙腈相真空濃縮，剩余油狀物(1.33g)硅膠柱層析，用乙酸乙酯/石油醚1∶5洗脫。
產量360mg固體(是理論量的36.2%)1H-NMR(CDCl3)δ＝2.45(s，3H);3.8(s，3H);4.0(2s，6H);4.75(d，2H);6.55(d，1H);6.75(s，1H);7.05(s，1H);7.6(d，1H);10.2(s，1H)ppm.
得到副產物212mg(是理論量的26.1%)5-甲酰基-6-甲氧基-2-[2-甲酰基-6-甲氧基-4-甲基苯硫基]苯甲酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.5(s，3H);3.8(s，3H);4.0(2s，6H);6.55(d，1H);7.05(s，1H);7.5(s，1H);7.65(d，1H);10.25(s，1H);10.6(s，1H)ppm.
實施例185-甲酰基-6-甲氧基-2-[2-羥甲基-6-甲氧基-4-甲基苯硫基]苯甲酸
將302mg(0.8mol)實施例17的化合物溶于4.6ml甲醇中，在25℃下，與36mg對甲苯磺酸一起攪拌1小時，加入0.45g氫氧化鉀后，混合物加熱回流過夜。真空濃縮，用稀鹽酸調節剩余物PH＝3，用乙酸乙酯洗滌，有機相用硫酸鈉干燥，真空濃縮。
產量273mg固體(是理論量的94%)1H-NMR(DMSO)δ＝2.4(s，3H);3.7(s，3H);3.95(s，3H);4.5(s，2H);6.35(d，1H);6.95(s，1H);7.1(s，1H);7.55(d，1H);10.1(s，1H)ppm.
制備實施例實施例Ⅰ3-甲酰基-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮
用6小時的時間，將1.97mg(5.92mmol)實施例12的化合物和6.5ml(47.3mmol)三乙胺380ml無水乙腈溶液滴加到5.3g(23.7mmol)碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓380ml無水乙腈溶液中。在80℃下維持1小時后，混合物真空濃縮，剩余物溶于二氯甲烷中，得到的溶液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，用石油醚/乙酸乙酯2∶1洗脫。
產量700mg(是理論量的37.6%)固體1H-NMR(CDCl3)δ＝2.3(s，3H);4.1(s，3H);5.25(s，2H);6.95(s，1H);7.1(d，1H);7.4(d，1H);7.55(d，1H);7.9(d，1H)ppm.
實施例Ⅱ3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮
在氬氣氣氛中，0℃下，用1.2ml(2.3mmol)2M溴化異丁酰鎂的四氫呋喃溶液處理660mg(2.1mmol)實施例Ⅰ的化合物10ml無水四氫呋喃溶液，混合物在25℃下攪拌1小時。加入2ml 1N鹽酸后，混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，干燥并蒸發。硅膠Si60色譜純化(石油醚/乙酸乙酯5∶1)后，得到121mg(是理論量的15%)無色固態的主產物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.0(t，6H);1.45(m，1H);1.6-1.9(m，2H);1.95(d，1H);2.3(s，3H);3.95(s，1H);5.1(m，1H);5.15(s，2H);6.85(s，1H);7.1(d，1H);7.35(d，1H);7.45(d，1H)7.6(d，1H).
分離得到副產物322mg3-羥甲基-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮(實施例Ⅲ)
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(t，1H);2，3(s，3H);3.95(s，3H);4.8(d，2H);5.15(s，2H);6.85(s，1H);7.1(d，1H);7.35-7.6(m，3H)ppm.
實施例IV
3-甲酰基-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮
按類似于實施例Ⅰ的方法用128mg(0.35mmol)實施例18的化合物制得9.9mg產物。
產量理論量的8%1H-NMR(CDCl3)δ＝2.3(s，3H);3.9(s，3H);4.1(s，3H);5.2(s，2H);6.55(s，1H);6.75(s，1H);7.55(d，1H);7.95(d，1H);10.4(s，1H)ppm.
實施例Ⅴ3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮
按類似于實施例Ⅱ的方法用9.9mg(0.03mmol)實施例Ⅳ的化合物制得4mg無色固體。
產量是理論量的34%1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(m，6H)，1.5(m，3H);2.3(s，3H);3.9(s，3H);4.0(s，3H);4.95(m，1H);5.1(m，2H);6.5(s，1H);6.8(s，1H);7.45(d，1H);7.6(d，1H)ppm.
分離得到副產物3.5mg(是理論量的30%)3-羥甲基-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮(實施例Ⅵ)
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.35(s，3H);3.9(s，3H);4.0(s，3H);4.75(s，2H);5.1(s，2H);6.5(s，1H);6.85(s，1H);7.5(q，2H)ppm.
實施例Ⅶ
3-(1-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮
按類似于實施例Ⅱ的方法，用250mg(0.8mmol)實施例Ⅰ的化合物和0.44ml(0.88mmol)2M氯化異丙基鎂乙醚溶液制得63.8mg標題化合物。
產量是理論量的22.4%1H-NMR(CDCl3)δ＝0.8(d，3H);1.0(d，3H);2.0(m，1H);2.3(s，3H);3.95(s，3H);4.7(m，1H);5.15(s，2H);6.9(s，1H);7.1(d，2H);7.4(m，2H);7.55(d，2H)ppm.
實施例Ⅷ3-羧基-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮
在25℃下，將560mg(1.62mmol)實施例Ⅵ的化合物與9.13g(24.3mmol)重鉻酸吡啶鎓20ml二甲基甲酰胺溶液一起攪拌過夜。混合物倒入水中并用乙醚洗滌，乙醚相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮后，剩余物用硅膠層析，用二氯甲烷/乙醚10∶1洗脫。
產量310mg固體(是理論量的53%)1H-NMR(DMSO)δ＝2.25(s，3H);3.85(2d，6H);5.1(s，2H);6.65(s，1H);6.95(s，1H);7.3(d，1H);7.55(d，1H)ppm.
實施例Ⅸ3-甲酰基-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12，12-二氧化物
在25℃下，50mg(0.15mmol)實施例Ⅳ的化合物與65mg(0.32mmol)間氯過苯甲酸(濃度為80%)10ml二氯甲烷的溶液一起攪拌，混合物用二氯甲烷稀釋，有機相用硫代硫酸鈉溶液、碳酸鈉溶液和水洗滌數次。用硫酸鈉干燥并濃縮二氯甲烷溶液后，得到56mg無色泡沫。
產量是理論量的97.6%1H-NMR(CDCl3)δ＝2.4(s，3H);3.95(s，3H);4.15(s，3H);5.45(m，2H);6.8(s，1H);6.9(s，1H);8.1(d，1H);8.2(d，1H)ppm.
實施例Ⅹ3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12，12-二氧化物
按類似于實施例Ⅱ的方法，用50mg實施例Ⅸ的化合物制得8mg標題化合物。
產量是理論量的13.8%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.0(m，6H);1.4-2.0(m，3H);2.4(s，3H);3.95(s，3H);4.0(s，3H);5.1(m，1H);5.3(m，2H);6.7(s，1H);6.9(s，1H);7.8(d，1H);8.05(d，1H)ppm.
此外，分離得到18.1mg實施例Ⅺ化合物。
實施例Ⅺ3-羥甲基-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12，12-二氧化物
產量是理論量的35.9%1H-NMR(CDCl3)δ＝2.35(s，3H);3.95(s，3H);4.0(s，3H);4.85(m，2H);5.3(m，2H);6.7(s，1H);6.85(s，1H);7.8(d，1H);8.1(d，1H)ppm.
實施例Ⅻ3-(1-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12，12-二氧化物
按類似于實施例Ⅸ的方法，用61.4mg(0.17mmol)實施例Ⅶ的化合物制得52mg標題化合物。
產量是理論量的77%1H-NMR(CDCl3)δ＝0.9(2d，6H);2.0(m，1H);2.4(s，3H);4.0(s，3H);4.8(m，1H);5.4(m，2H);7.2(s，1H);7.35(d，1H);7.75(d，1H);8.05(d，1H);8.15(d，1H)ppm.
MS(CI)408(M+NH4+);390;373;364;347在高效液相色譜(HPLC)上(24巴，CHIRACEL
OJ柱)，己醇/2-丙醇混合物)拆分出兩種對映體(實施例ⅩⅢ和實施例ⅩⅣ)實施例ⅩⅢ(+)3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮 20D＝+22.2°(C＝1 2-丙醇溶液)實施例ⅩⅣ(-)3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮 20D＝-20.1°(C＝1 2-丙醇溶液)實施例ⅩⅤ8-溴-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫(環辛-5-酮
將12.8μl(0.25mmol)溴加到50mg(0.13mmol)實施例Ⅴ的化合物和33.6mg(0.13mmol)氯化鐵(Ⅲ)三水合物1ml乙醇/水(3∶1)溶液中，混合物在25℃下攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋，用濃度為10%碘化鉀溶液和水洗滌后，溶液用硫酸鈉干燥，濃縮，剩余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)在硅膠上層析。
產量37mg泡沫(是理論量的62%)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.0(m，6H);1.4-1.9(m，3H);2.0(d，1H);2.4(s，3H);3.9(s，3H);4.0(s，3H);5.1(m，1H);5.6(s，2H);6.8(s，1H);7.45(d，1H);7.6(d，1H)ppm.
實施例ⅩⅥ3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12-氧化物
按類似于實施例Ⅸ的方法，32mg(0.08mmol)實施例Ⅴ的化合物與16mg(0，08mmol)間氯過苯甲酸(濃度為80-90%)反應。
除7.7mg原料(實施例Ⅰ)和10mg硫酮(實施例Ⅹ)外，得到22mg標題化合物。
產量是理論量的65.7%1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(m，6H);1.4-1.9(m，3H);2.3(s，3H);3.75(s，3H);3.95(s，3H);5.1(m，1H);5.45(q，2H);6.65(s，1H);6.7(s，1H);7.7-8.0(m，2H)ppm.
MS(EI)418;402;357按類似于實施例Ⅻ和ⅩⅣ的方法，將實施例ⅩⅤ的化合物拆分為兩種對映體(實施例ⅩⅦ和ⅩⅧ)實施例ⅩⅦ(+)-8-溴-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮 20D＝+8.76°(C＝1 甲醇溶液)
實施例ⅩⅧ(-)-8-溴-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮 20D＝-4.87°(C＝1 甲醇溶液)實施例ⅩⅨ(+)-8-溴-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12，12-二氧化物硫
按類似于實施例Ⅸ的方法403.8mg(0.84mmol)實施例ⅩⅦ的化合物與170.5mg(0.84mmol)間氯過苯甲酸(濃度80-90%)反應，混合物在75g硅膠上用二氯甲烷/乙酸乙酯(20∶1)層析。
除43.7mg原料(是理論量的10%)外，得到35mg(是理論量的8%)標題化合物和280mg(是理論量的67%)實施例ⅩⅩ化合物。
MS(EI)514，512(M+)457，455[α]20D＝+12.63°(C＝1 甲醇溶液)實施例ⅩⅩ(+)-8-溴-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12-氧化物(非對映體混合物)
如實施例ⅩⅨ所述制得標題化合物。
實施例ⅩⅪ(-)-8-溴-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12，12-二氧化物
按類似于實施例ⅩⅨ的方法，用445mg(0.952mmol)實施例ⅩⅧ的化合物制得113mg(是理論量的23.8%)標題化合物，此外還得到7%原料。20D＝-18.03°(c＝1甲醇溶液)此外，獲得330mg(是理論量的69.5%)實施例Ⅻ化合物。
實施例ⅩⅫ(-)-8-溴-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12-氧化物(非對映體混合物)
實施例ⅩⅩⅢ-ⅩⅩⅪ按類似于實施例ⅩⅨ的方法，用1.39g(3.74mmol)實施例Ⅱ的化合物，在150g硅膠上用乙酸乙酯/石油醚1∶4層析后，得到291.8mg(是理論量的20.1%)實施例ⅩⅩⅢ的外消旋亞砜，實施例ⅩⅩⅢ(±)-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12-二氧化物(第一非對映體)
此外，還得到242.1g(是理論量的17.3%)原料和一個混合級分(657mg)。
MS(EI)388(M+)331，151熔點146-160℃混合級分在150g硅膠上用二氯甲烷/乙酸乙酯20∶1層析，得到290mg(是理論量的20%)實施例ⅩⅪⅤ的外消旋亞砜和304mg(理論量的20.9%)，實施例ⅩⅩⅤ的外消旋亞砜(第2非對映體)實施例ⅩⅩⅣ(±)-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12，12-二氧化物
MS(EI)422(M+NH4+)，404(M+)，378，364，347
實施例ⅩⅩⅤ(±)-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12-氧化物(第二非對映體)
MS(DCI)389(M+H+)，331熔點166°-170℃按類似于實施例ⅩⅢ/ⅩⅣ的方法，將實施例ⅩⅩⅢ-ⅩⅩⅤ的外消旋化合物拆開成對映體實施例ⅩⅩⅥ(+)-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12-氧化物(第一非對映體)[α]20D＝+260.54°(c＝1甲醇溶液)實施例ⅩⅩⅦ(-)-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12-氧化物(第一非對映體)[α]20D＝-256.66°(c＝1甲醇溶液)實施例ⅩⅩⅧ(+)-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12-氧化物(第二非對映體)[α]20D＝+197.09°(c＝1甲醇溶液)實施例ⅩⅩⅨ(-)-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12-氧化物(第二非對映體)[α]20D＝-202.02°(c＝1甲醇溶液)實施例ⅩⅩⅩ(+)-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12，12-氧化物[α]20D＝+1.47°(c＝1甲醇溶液)實施例ⅩⅩⅪ(-)-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮-12，12-二氧化物[α]20D＝-1.52°(c＝1甲醇溶液)實施例ⅩⅩⅫ8-溴-4，11-二甲氧基-9-甲基-3-(3-甲基丁-1-酰基)-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮
將31mg(0.15mmol)氯鉻酸吡啶鎓加到35mg(0.07mmol)實施例ⅩⅤ的化合物4ml二氯甲烷溶液中，混合物在室溫下攪拌2小時。反應溶液置于硅膠上，用二氧甲烷洗脫，并在硅膠上用石油醚/乙酸1∶3層析。
產量31.1mg(是理論量的93%)MS(EI)480，478(M+)，452，452，425，422實施例ⅩⅩⅩⅢ(±)-3-(1-羥基-3-甲基-3-丁烯-1-基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮
按類似于實施例Ⅱ的方法，用70mg(0.2mmol)實施例Ⅳ的化合物和氯化甲代烯丙基鎂制得83mg標題化合物。
產量是理論量的100%MS(EI)400(M+)，345，327，315，299實施例ⅩⅩⅩⅣ(±)-3-(1-羥基-3-甲基-3-丁烯-1-基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[c，f][1，5]氧雜硫環辛-5-酮
按類似于實施例Ⅱ的方法，用1.43g(4.55mmol)實施例Ⅰ的化合物制得594.9mg標題化合物。
產量是理論量的35.3%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.8(s，3H);2.3(s，3H);2.2-2.5(m，2H);3.95(s，3H);4.85(m，1H);4.95(m，1H);5.15(m，3H);6.85(s，1H);7.1(d，1H);7.35(d，1H);7.45(d，1H);7.65(d，1H)ppm.
權利要求
1.通式Ⅰ的二苯并一氧雜硫環辛酮及其生理上可接受的鹽，
(Ⅰ)式中R1和R6可以相同或不同，它們各自代表氫，或代表各自至多含10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可以被下述取代基1至3取代或不取代鹵素、疊氮基或亞氨基或含3-8個碳原子的環烷基或含6-10個碳原子的芳基，后兩者又可以被1取代或2取代或不取代，取代基可以相同或不同，包括鹵素、硝基、氰基、羥基和各自至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧基羰基，或被式-OR7、-CO-R8或-CONR9R10的基團取代或未取代的烷基或鏈烯基，其中R7表示氫，或含3-7個碳原子的環烷基或各自含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或酰基，它們可以被下述取代基1至3取代或不取代鹵代苯基、含3-7個碳原子的環烷基、羥基、鹵素或至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或羧基、至多含6個碳原子的酰基或至多含6個碳原子的烷氧基羰基，R8表示氫，羥基，苯氧基或至多含8個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，或表示含6-10個碳原子的芳基或含3-8個碳原子的環烷基，它們可以被羥基或鹵素或各自至多含8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代或不取代，或表示各自至多含8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基，它們可以被鹵素、羧基、羥基或各自至多含6個碳原子的烷氧基、烷氧基羰基或酰基取代或不取代。R9和R10可以相同或不同，表示氫，至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或表示苯基，或R1和/或R6直接代表一個式-OR7或-CO-R8的基團，其中R7和R8的含義同上，R2代表氫或代表基團-OR7，其中R7的含義同上，或代表各自至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可被基團-OR7取代或不取代，其中，R7的含義同上，或代表被鹵素、硝基或羥基或至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基1至3取代或不取代的苯基，R3、R4和R5可以相同或不同，代表氫、硝基、鹵素或至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Y代表硫原子或式
的基團，條件是如果Y代表
基團，那么取代基R1-R6中至少一個不是氫。
2.權利要求1的通式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的鹽，其中R1和R6可以相同或不同，代表氫或各自至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可以被下述取代基1取代或2取代或不取代氟、氯、溴或碘，或環丙基、環戊基、環己基或苯基，它們又可以被氟、氯或羥基或各自至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代或不取代，或被式-OR7、-CO-R8或-CONR9R10的基團取代或未取代的烷基或鏈烯基其中R7表示氫、環戊基、環己基或各自至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，它們可以被下述取代基取代或不取代氯代苯基、環丙基、環戊基、環己基、羥基、氟、氯、溴或至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或羧基、至多含6個碳原子的酰基或烷氧基羰基，R8表示氫、羥基、苯氧基或至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或表示苯基、環丙基、環戊基或環己基，它們可以被羥基、氟、氯或溴或各自至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代或不取代，或表示至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可以被氟、氯、溴、羥基或羧基或至多含6個碳原子的烷氧基、酰基或烷氧基羰基取代或不取代，R9和R10可以相同或不同，表示氫、至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R1和/或R6直接代表一個式-OR7或-CO-R8的基團，其中R7和R8的定義同上，R2代表氫或基團-OR7，其中R7的定義同上，或者代表至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可以被基團-OR7取代或不取代，其中R7的定義同上，或代表被氟、氯、溴、碘、羥基或至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代的或不取代的苯基，R3、R4和R5可以相同或不同，代表氫、硝基、氟、氯、溴、碘或至多含6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，Y代表硫原子或式
的基團，條件是如果Y代表
基團，那么取代基R1-R6中至少有一個不是氫。
3.權利要求1的通式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽，其中R1和R6可以相同或不同，代表氫或至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可以被下述取代基1取代或2取代或不取代氟、氯、溴、碘或苯基，它又可以被氯、羥基、甲基或甲氧基取代，或被式-OR7、-CO-R8或-CONR9R10基團取代或不取代的鏈烯基或烷基，其中R7表示氫、環戊基或至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基，它們可以被氯代苯基、羥基、氯或甲氧基或羧基、各自至多含4個碳原子的酰基或烷氧基羰基取代或不取代，R8表示氫、羥基或至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或表示苯基、環丙基、環戊基或環己基，它們可以被羥基、氟、氯或溴或各自至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代或不取代，或表示至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、它可以被氟、氯或溴或羥基、羧基、各自至多含4個碳原子的烷氧基、酰基或烷氧基羰基取代或不取代，R9和R10可以相同或不同，表示氫或至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R1和/或R6直接代表式-OR7或-CO-R8基團，其中R7和R8的定義同上，R2代表氫或基團-OR7，其中R7的定義同上，或代表至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可以被式-OR7基團取代或不取代，其中R7的定義同上，或代表被氟、氯、溴、碘、羥基或甲氧基取代或不取代的苯基，R3、R4和R5可以相同或不同，代表氫、硝基、氟、氯、溴或碘，或代表至多含4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Y代表硫原子或式
的基團，條件是，如果Y代表
基團，那么取代基R1-R6中至少有一個不是氫。
4.通式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽的制備方法，
(Ⅰ)式中R1和R6可以相同或不同，它們各自代表氫，或代表各自至多含10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可以被下述取代基1至3取代或不取代囟素、疊氮基或亞氨基或含3-8個碳原子的環烷基或含6-10個碳原子的芳基，它們又可以被1取代或2取代或不取代，取代基可以相同或不同，包括鹵素、硝基、氰基、羥基和各自至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧基羰基，或被式-OR7、-CO-R8或-CONR9R10的基團取代或未取代的烷基或鏈烯基，其中R7表示氫，或含3-7個碳原子的環烷基或各自含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或酰基，它們可以被下述取代基1至3取代或不取代囟代苯基、含3-7個碳原子的環烷基、羥基、囟素或至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或羧基、至多含6個碳原子的酰基或至多含6個碳原子的烷氧基羰基，R8表示氫、羥基、苯氧基或至多含8個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，或表示含6-10個碳原子的芳基或含3-8個碳原子的環烷基，它們可以被羥基或鹵素或各自至多含8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代或不取代，或表示各自至多含8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基，它們可以被鹵素、羧基、羥基或各自至多含6個碳原子的烷氧基、烷氧基羰基或酰基取代或不取代。R9和R10可以相同或不同，表示氫，至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，或R1和/或R6直接代表一個式-OR7或-CO-R8的基團，其中R7和R8的含義同上，R2代表氫或代表基團-OR7，其中R7的含義同上，或代表各自至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可被基團-OR7取代或不取代，其中，R7的含義同上，或代表被鹵素、硝基或羥基或至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基1至3取代或不取代的苯基，R3、R4和R5可以相同或不同，代表氫、硝基、鹵素或至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Y代表硫原子或式
的基團，條件是如果Y代表
基團，那么取代基R1-R6中至少一個不是氫，其特征在于在惰性溶劑中通式(Ⅱ)的化合物首先與通式(Ⅲ)的化合物縮合，消去氫鹵酸，優選的是氫溴酸，得到通式(Ⅳ)的化合物，通式(Ⅱ)為
(Ⅱ)其中R1和R2的定義同上，W 代表氟、氯、溴或碘、優選的是溴、和Z 代表氫、(C1-C6)烷基、苯基或鉀離子或鈉離子，
(Ⅲ)其中R3、R4、R5和R6的定義同上，X 代表一個典型的羥基保護基，例如，四氫吡喃基，通式(Ⅳ)為
(Ⅳ)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Z的定義同上，然后用常用的方法釋放出羥基，得到的化合物消去水后成環，在縮合和成環過程中都可以存在有堿、輔助劑和/或催化劑，取代基R1-R6可以用常用的方法在縮合前引入到通式(Ⅱ)和通式(Ⅲ)化合物上或在成環后引入到通式(Ⅳ)的化合物上，所述常用方法包括例如取代、加成或消去，必要時，隨后轉化成其它官能團，如果其中Y代表
基團，那么用常用方法將二苯并-氧雜硫環辛酮(Y＝S)氧化，例如用過酸如間氯過苯甲酸或其它常用氧化劑如過氧化氫或偏離碘酸鈉進行氧化。
5.通式(Ⅰ)的化合物及其生理上可接受的鹽用于控制疾病的用途
(Ⅰ)式中R1和R6可以相同或不同，它們各自代表氫，或代表各自至多含10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可以被下述取代基1至3取代或不取代鹵素、疊氮基或亞氨基或含3-8個碳原子的環烷基或含6-10個碳原子的芳基，它們又可以被1取代或2取代或不取代，取代基可以相同或不同，包括鹵素、硝基、氰基、羥基和各自至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧基羰基，或被式-OR7、-CO-R8或-CONR9R10的基團取代或未取代的烷基或鏈烯基，其中R7表示氫，或含3-7個碳原子的環烷基或各自含至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或酰基，它們可以被下述取代基1至3取代或不取代鹵代苯基、含3-7個碳原子的環烷基、羥基、鹵素或至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或羧基、至多含6個碳原子的酰基或至多含6個碳原子的烷氧基羰基，R8表示氫，羥基，苯氧基或至多含8個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，或表示含6-10個碳原子的芳基或含3-8個碳原子的環烷基，它們可以被羥基或囟素或各自至多含8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代或不取代，或表示各自至多含8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、鏈烯基，它們可以被鹵素、羧基、羥基或各自至多含6個碳原子的烷氧基、烷氧基羰基或酰基取代或不取代。R9和R10可以相同或不同，表示氫，至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，或R1和/或R6直接代表一個式-OR7或-CO-R8的基團，其中R7和R8的含義同上，R2代表氫或代表基團-OR7，其中R7的含義同上，或代表各自至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可被基團-OR7取代或不取代，其中，R7的含義同上，或代表被囟素、硝基或羥基或至多含6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基1至3取代或不取代的苯基，R3、R4和R5可以相同或不同，代表氫、硝基、囟素或至多含8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Y代表硫原子或式
的基團，條件是如果Y代表
基團，那么取代基R1-R6中至少一個不是氫。
6.至少含一種權利要求1的通式Ⅰ化合物的藥物。
7.藥物的生產方法，其特征在于如果適當使用常用的輔助劑和賦形劑，權利要求1的通式Ⅰ的化合物轉化為適宜給藥的形式。
8.權利要求1的通式Ⅰ化合物在具有循環活性的藥物的生產中的用途。
全文摘要
本發明涉及通式I的取代的二苯并-氧雜硫環辛酮-12-氧化物和-12，12-二氧化物，它們的制備方法及其在藥物中的用途，特別是在循環有效藥中的用途。
文檔編號A61K31/39GK1062142SQ9110800
公開日1992年6月24日 申請日期1991年12月13日 優先權日1990年12月13日
發明者P·費, K·弗羅貝爾, J·-B·倫弗斯, A·諾爾, J·-P·施塔什, E·比索夫, H·-G·德爾韋格, M·博伊克 申請人:拜爾公司