某些核苷的新的碳環類似物的制作方法

專利名稱：某些核苷的新的碳環類似物的制作方法
技術領域：
本發明涉及某些核苷的新碳環類似物，涉及它們的制備方法和它們作為抗病毒劑的應用。
AIDS是易受致死機會傳染的免疫抑制或免疫破壞疾病，AIDS在特性上與T細胞，特別是攜帶OKT4表面標記物的輔助誘導物子集的進行性衰竭有關。
人體免疫缺陷病毒(HIV)已從患有AIDS或帶有通常在AIDS之前的癥狀的病人中重復地分離出。HIV是細胞病變的，呈現出優先地傳染和破壞攜帶OKT4標記的T細胞，目前人們通常認識到HIV是AIDS的病原劑。
因為發現HIV是AIDS的病原劑，對于抗HIV化學療法試劑人們提出了許多建議，以有效地治療AIDS的受害者。于是，例如，歐洲專利說明書No.196185描述了3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(其已認可為名稱疊氮胸苷)，它的藥物上可接受的衍生物和它們在治療包括AIDS和有關的臨床癥狀的人體逆病毒(retrovirus)傳染中的應用。Vince等人的《Antiviral Research》9-(1/2)120(1988)描述了某些碳環嘌呤核苷(尤其是(±)-9-(順-4-(羥甲基)-2-環戊烯基)鳥嘌呤和它們抗HIV的應用。
在世界范圍內，乙型肝炎病毒(HBV)是病毒病原體的主要后果。它在亞洲國家最常見，并在非洲次-撒哈拉流行。病毒病原地與原發的肝細胞癌有關，被認為導致了80%的世界的肝癌。在美國，每年有超過一萬人因為HBV疾病而送進醫院治療，平均250人死于暴發的疾病。
據估計美國目前有約50萬至一百萬傳染性帶菌者，超過25%的帶菌者將發展為慢性活動性肝炎，通常進展為肝硬變。據估計在美國每年有5000人死于與HBV有關的肝硬變，可能有1000人死于與HBV有關的肝癌。即便存在普遍的HBV疫苗，仍繼續需要有效的抗HBV化合物。久存的傳染帶菌者的大的貯主(估計在世界范圍內有2.2億)無法從疫苗獲得效果，將繼續處于HBV誘導的肝病的高度危險中。帶菌者人口作為易感個體的傳染源，使這種疾病始終存在，尤其在地方區域或高度危險群，例如靜脈藥物濫用者和同性戀者。因此，大量需要有效的抗病毒劑，以控制慢性傳染和降低進展為肝細胞癌。
傳染HBV病毒的臨床結果包括頭痛發燒、不適、惡心、嘔吐、厭食和腹痛。病毒的復制通常由免疫反應控制，人體的恢復過程持續數周或數月，但傳染更嚴重地會導致久存的上述的肝病。在《Viral insections of Humans》(第二版，Ed.，Evans，A.S.(1982)Plenum Publishing Corporation，New York)第12章更詳細地描述了肝炎傳染的病原。
乙型肝炎病毒(HBV)是傳染人體的含小DNA的病毒，它是被稱為肝炎病毒(hepadnaviruses)的相近有關病毒的一類中的一組，其每一組選擇性傳染哺乳動物或禽類宿主，例如，土撥鼠類和鴨子。最近對肝炎病毒染色體組的復制機理的了解表明RNA中間體的逆轉錄作用的重要性，建議逆轉錄酶是邏輯的化學療法靶。其它邏輯靶包括皰疹病毒，例如，皰疹單純病毒Ⅰ和Ⅱ(HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ)、細胞肥大病毒(CMV)和水痘帶狀皰疹病毒(VZV)，以及呼吸道合胞病毒也是特殊的靶，適合于本發明化合物的最終應用。
本發明的目的為使用如結構式Ⅰ定義的某些嘌呤和嘧啶核苷的如下定義的碳環類似物，以治療或預防病毒傳染，例如，乙型肝炎、逆病毒傳染、尤其是AIDS、呼吸道合胞病毒和皰疹病毒，例如，皰疹單純病毒Ⅰ和Ⅱ、細胞肥大病毒和水痘帶狀皰疹病毒。
本發明尤其涉及下列結構式的化合物
互變異構體、旋光和幾何異構體及其混合物，和它們的藥物上可接受的鹽，其中B 是如下結構式的嘌呤或嘧啶部分
所畫的波紋線表示B部分與結構式Ⅰ的其余部分的連接點，虛線表示兼性雙鍵，X 是-OR2、-N(R2)(R2)、Cl、-SH或-SCH3，其中R2是H、C1-6烷基或C3-6環烷基，Y 是H或NH2，W 是NH2、OH或-OC1-3烷基，V 是H、C1-3烷基、鹵代基、-N(R2)(R2)、-SH、-SCH3、-C≡CH、-CH＝CH2、或CH＝CHBr，Z 是H、F或N3，在虛線表示雙鍵的條件下Z是H，每一個Z1、Z2和Z3是H、F或OH，在Z1或Z2之一是OH時，另一個為H，在虛線是雙鍵的進一步條件下，Z1是H或F，Z2沒有。
R1-Q是-CH2OCH2P(O)(OR)2、-CH2C(A)(A)P(O)(OR)2或-CH＝C(A)P(O)(OR)2，A是H、F或Cl，R是H或C1-6烷基。
術語C1-6烷基包括直鏈和支鏈的烴基，其包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基。術語鹵代基包括F、Cl、Br和I，術語-N(R2)(R2)包括氨基、單和雙-C1-6烷基胺。為了避免Q部分與R1和環戊基部分連接的任何雙重性，在結構式Ⅰ中表示的術語R1-Q定義為CH＝C(A)P(O)(OR)2、-CH2OCH2P(O)(OR)2或CH2C(A)(A)P(O)(OR)2。然而，在整個說明書中，為了便于更好地理解，如果上下文明確，R1和Q1部分可分別使用和定義為，
為便于描述結構式Ⅰ化合物的制備過程，-CH＝C(A)部分也稱之為Q1，-CH2C(A)(A)將稱之為Q2，-CH2OCH2也將稱之為Q3，Q4用于同時包括-CH2C(A)(A)和-CH2OCH2。R1部分也可寫作P(O)(OR′)2，其中R′表示一個C1-6烷基，優選為乙基或異丙基。
術語“藥物上可接受的酸加成鹽”指的是使用結構式Ⅰ的堿性化合物的任何無毒性有機或無機酸加成鹽。形成合適的鹽的具體的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，和酸式金屬鹽，例如正磷酸氫鈉和硫酸氫鉀。形成合適的鹽的具體的有機酸包括一元、二元和三元羧酸。這類酸的具體例子包括，例如，乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸和α-苯氧基苯甲酸。形成合適的鹽的其它有機酸是磺酸，例如，甲磺酸和2-羥乙磺酸。單或雙酸式鹽可以形成，這些鹽可以含水或基本無水的形式存在。酸式鹽可通過標準方法制備，例如，將游離堿溶解于含合適的酸的含水或含水一醇溶液或其它適合的溶液中并通過蒸發溶液分離，或在有機溶劑中使游離堿反應，在這種情況下，鹽直接分離或通過濃縮溶液得到。通常，本發明化合物的酸加成鹽是溶解于水的、有各種親水形式的、顯示較高熔點和具有增強的穩定性的結晶物質。
結構式Ⅰ的化合物的旋光和幾何異構體最好由設計用來富集制備所需的幾何異構體和/或旋光異構體的方法制備。然而，混合物可根據現有技術中已知的常規和標準方法解析或分離，例如，色譜分離、分級結晶、使用光活潑酸、酶拆開等等。在嘌呤核的6-位上可存在互變的醇-酮形式，嘧啶將顯示酰胺-亞胺互變形式。
本發明化合物的制備可通過本技術領域熟練的技術人員已知和掌握的標準化學方法和技術用碳環核苷作起始物料來實現，上述制備方法是已知的，并在Evans編輯的上述參考文獻中描述。用于本發明制備方法的其它參考文獻是Shealy Y.F.，O′Dell，C.A.，Shannon W.M.，Arnett G.，J.Med.Chem.1984，27，1416;A.Borthwick和coworkers，J.Med.Chem.1991，34，907;A.Borthwick和coworkers，J.Med.Chem.1990，33，179;Marquez V.E.，Liu M.I.，Med.Res.Rev.6，1(1986)。通常對于任何單一化合物的合成路線將取決于每個分子的特定的取代基和所需的中間體的易得到性，同樣，這些因素是本領域普通熟練技術人員所知道的。
應注意，本發明的化合物包括X-和Y-取代的嘌呤和W-和V-取代的嘧啶，為了便于說明包括在結構式Ⅰ的化合物的制備方法，僅敘述X、Y-取代的嘌呤。然而，在所有情況下，應理解為類似的化學過程適用于W，V-取代的嘧啶。因此，在結構式敘述為X，Y-取代的嘌呤或X′，Y′-取代的嘌呤的情況下，依此類推，同樣的反應類型適合于W，V-取代的嘧啶或W′，V′-取代的嘧啶，其中W′和V′部分(以及X′和Y′部分)或者是保存完整的(即，它們不隨任何小組或特殊化合物的制備過程所說明或描述的反應條件改變)，或者是易轉變成所需的W和V取代基(或所需的X和Y取代基)的其它的前體，一旦合成了所需的分子，需要將前體取代基轉變為所需的取代基，并使保護膦酸酯部分脫酯;在大多數條件下，這些程序任意地持續2步。
通常，結構式Ⅰ的所有化合物可用如下一般的反應路線制備。
反應路線A
其中X′、Y′、Z′、Z1′、Z2′、Z3′是前體，必要時，分別轉變為前文定義的X、Y、Z、Z1、Z2和Z3部分，或是任何給定化合物所需的X、Y、Z、Z1、Z2和Z3部分。
R1′是P(O)(OC1-6烷基)2，和Q如上文所定義。
前體(2)的轉變類型的例子是在期望制備如下化合物的情況下，其中，Z、Z1、Z2或Z3的至少一個是OH，5′OH部分將首先通過用一當量的叔丁基二甲基甲硅烷氯化物處理來選擇性保護以保護5′OH基團，Z部分的任何其它OH基團由保護性基團，例如，乙酰基、芐基、芐氧基或四氫吡喃保護。一旦Z、Z1、Z2或Z3的OH基團被保護后，5′OH叔丁基二甲基甲硅烷基部分通過在四氫呋喃中與氟化四丁基銨(BV4NF)反應選擇性去除，得到5′OH，隨后，用適合的反應，5′OH易于將所需的R1′Q部分耦合到環戊基或環戊烯基部分的4′位上。隨后，去除Z部分的任何OH保護基團，X′和Y′部分轉變成如結構式Ⅰ所定義的所需的X和Y部分;和膦酸酯基團的R1′保護基團的脫酯過程可以通過，例如，在無水CH3CN，DMF或CH2Cl2中，與三甲基甲硅烷溴化物(TMSBr)(或其碘化物)反應，隨后用水處理來實現。
現有技術還指出存在許多可用于開始結構式Ⅰ所定義的嘌呤和嘧啶衍生物的制備過程的起始物料，因而，可轉變為所需的X，Y和W，V取代基的X′，Y′和W′，V′前體部分(或可以是保存完整的情況)意味著包括所有這類可能性。例如，如果在最終產物中X是氯，于是，對于給定的化合物，X′將包括在整個反應系列中保存完整的氯。另一方面，人們可使用6-氯或2，6-二氯嘌呤起始化合物，在一系列反應完成后，它們可轉變成6-氨基或2，6-二氨基最終產物，該過程包括在甲醇中，在加壓和約100℃的條件分別與適當的胺〔例如，NH3、-HN(H)(R2)或-HN(R2)(R2)〕反應。同樣，在其中X是-OR的情況下，相應的6-氯嘌呤部分可與一種酸(HCl/HOH)反應得到相應的6-OH類似物，或在堿性條件下與醇反應得到相應的6-OR類似物。在同樣的情況下，X′可以是用，例如，-OCH3、OCH2CH2OCH3、O芐基、O-C(O)苯基或-O-C(O)甲基保護的OH基團，隨后，這些部分可轉變成所需的6-OH部分。同樣，對于X是胺的化合物，可轉變為胺的前體可以是酰胺(例如，NHC(O)苯基)和脒(例如，-N＝CHN＜)或-N(C(O)苯基)2，上述部分可用標準方法轉變成所需的胺。同樣地，6-氯嘌呤起始物料可用標準方法與甲基硫醇反應轉變成所需的-SCH3部分。這些反應和這些反應的適當順序均遵守本領域熟練技術人員知道的和實施的原理，方法中所用的所有步驟都是現有技術中已知的，其它的因素，例如，適當起始物料的易得到性、反應物和所制備的化合物的容量也是本領域熟練技術人員對于選定的任何反應路線所知道的因素。
上述一般的反應路線可通過如下涉及各種Q部分的反應路線來進一步說明。
在期望制備如下亞結構式的化合物的情況下
其中X、Y、Z、Z1、Z2、Z3和Q2，和環戊基部分的2′，3′-虛線是兼性雙鍵如上文所定義，可應用如下反應路線。
反應路線B
其中X′、Y′、A、Z、Z1、Z2和虛線如上文所定義。
在該反應的步驟(a)中，5′OH部分通過在吡啶中用CH2Cl2作溶劑，與三氟甲磺酸酐(Tf2O)，(即，F3CS(O)2OS(O)2CF3)處理轉化成它的三氟甲磺酸酯(triflate)，所得到的三氟甲磺酸酯與合適的A，A-二-取代的膦酸衍生物的二乙酯的鋰代衍生物(即，LiCF2P(O)(OEt)2)反應產生結構式(9)的化合物。結構式(9)的產物用TMSBr脫酯，并且，如果需要，嘌呤堿的X′、Y′前體取代基可改進制備帶有所期望的X，Y取代基的所需的化合物。當然，如果需要，脫酯過程可以在嘌呤堿改性過程之后進行。
為制備如下結構式的化合物
其中X、Y、Z、Z1、Z2、Z3和Q1取代基如上文所定義，可使用如下反應路線
反應路線C
其中M是堿金屬，優選Na或Li，X′、Y′、X、Y、A、R′、Z、Z1、Z2和Z3如上文所定義。
上述反應包括在無水溶劑(例如二氯甲烷)中，在惰性氣氛(氬)和約20℃下，用氯鉻酸吡啶鎓將5′OH官能團氧化成相應的醛。生成的產物(11)在無水四氫呋喃中在20℃下，與堿金屬鹽，優選A-取代的甲基二-膦酸的鈉鹽(例如，四乙基亞甲基二膦酸鈉)反應，隨后用含水氯化銨急冷得到化合物(12)，該化合物于是經嘌呤堿的X′、Y′-取代基的常規改性過程和用TMSBr的膦酸酯脫酯過程。
為制備如下結構式的化合物
其中X、Y、Z、Z1、Z2、Z3和Q3如上文所定義，如下反應過程可用于它們的制備過程。
反應路線D
其中X′、Y′、Z、Z1、Z2、Z3、X、Y和R′如上文所定義。
為進行上述反應，中間體(14)首先在無水四氫呋喃中，在約20℃和惰性氣氛(氬)下用NaH或KH活化，中間體(14)如果與三氟甲磺酸酯〔二乙基-(三氟甲基磺酰基甲烷)膦酸酯〕或相應的甲苯磺酸酯(即，TosOCH2P(O)(OEt)2)或與TfOCH2P(O)(OEt)2反應，則在催化劑18-冠-6存在下，在-15°至0℃在四氫呋喃或二甲氧基乙烷中進行。這些反應后，可進行嘧啶和嘌呤核的脫酯過程和改性過程。
當然，從核苷技術可明顯看出，結構式Ⅰ的化合物也可以通過將嘌呤和嘧啶堿與已連接了R1Q部分的環戊烯衍生物反應來制備。然而，這種方法一般根據X、Y、Z和Q部分的特殊定義僅在特定的情況下進行，當然，還取決于其它因素，例如，適當的初始物料的易得到性、反應物和所制備的化合物的容量;所有這些因素是本領域熟練技術人員已知和理解的。
為制備本發明具有如下亞通式的化合物
其中X、Y和Q如上文所定義，Z或Z2之一為F或OH，另一個是H，或Z1和Z2兩者均為F，使用如下反應路線
反應路線E
其中R1′為P(O)(OC1-6烷基)，X′、Y′、X、Y和Q如上文所定義。
在上述反應中，環氧化物(18)的形成過程優選地通過使用單過氧鄰苯二甲酸鎂(MMPP)進行，環氧化物與活潑的嘌呤(19)在100℃至140℃在二甲基甲酰胺存在下縮合制備化合物(20)，該化合物如果采用DAST處理，形成相應的3′-氟類似物(21)，它可隨后經如上文描述的對X′和Y′的任何所需的改性和用TMSBr脫酯制備化合物(22)。化合物(20)也可經嘌呤部分的改性和脫酯過程制備化合物(23)。此外，化合物(20)也可被氧化，就地生成的中間體用DAST處理形成3′，3′-二氟類似物(24)，它經嘌呤改性和脫酯過程制備化合物(25)。
為制備本發明具有如下亞通式的化合物
其中X、Y和R1如上文所定義，Q4是CH2OCH2-或
，其中A如上文所定義(即R1Q4是-CH2OCH2P(O)(OR′)2或
)，可使用如下反應路線的方法。
反應路線F
其中X′、Y′、R1′Q4如上文所定義，R1′Q2是
(EtO)2(O)PCH2OCH2和
是苯基。
上述過程首先用氫化鋰鋁(LAH)還原4-羧基環戊烯乙酯(27)成相應的羥甲基類似物(28)。隨后在HCl存在下，用甲醛(優選為仲甲醛)處理(28)，接著用亞磷酸酯〔優選為P(OEt)3〕處理得到的產物得到結構式(Ⅱ)的化合物。此外，化合物(28)可以在吡啶存在下通過與三氟甲磺酸酐反應來活化，生成的化合物(31)與適當的A，A-二-取代的膦酸二乙酯的鋰代衍生物，即，Li-C(A)(A)P(O)(OEt)2，例如，二氟甲基膦酸二乙酯的鋰代衍生物，〔即，Li-CF2-P(O)(OEt)2〕反應制備化合物(32)。在制備化合物(29)和(32)后，它們在無水二氯甲烷中，在氬氣和約20℃下用苯硒氯化物(
Secl)處理產生中間體(30)和(33)，該中間體在碳酸鈣和四氟硼酸銀(AgBF4)存在下，在硝基甲烷中，在約20℃和氬氣中與6-X′，2-Y′-嘌呤縮合制備化合物(34)。苯基硒部分(Se
)在偶氮異丁腈(AIBN)存在下通過與三丁基錫氫化物(Bu3SnH)反應而除去得到化合物(26)，化合物(26)隨后可如上文描述過的進行嘌呤和嘧啶取代基的脫酯和所需的改性以制備如下化合物
為制備本發明具有如下亞通式的化合物
其中X、Y、Q4和R1如上文所定義，可使用如下反應路線說明的方法。
反應路線G
其中R1′和Q4如上文所定義。
化合物(37)可轉化成它們的各自的烯丙基醇，其包括用間-氯過苯甲酸(MCPBA)，或優選地，為安全起見，與單過氧鄰苯二甲酸鎂(MMPP)氧化形成環氧化物，隨后，通過與苯酚硒鈉反應，接著在約-78℃至+20℃在CH2Cl2中用臭氧處理，使環氧化物(38)開環而制備化合物(39)的所需的立體異構形式。不太肯定為了得到所需的烯丙醇(39)的所需立體異構體形式，化合物(37)可用1O2氧氣經一步氧化過程。一旦得到后，化合物(39)可用上文描述的Mitsunobu或三氟甲磺酸酐系列反應與X′、Y′、W′、V′嘌呤和嘧啶堿化合物縮合，隨后，按上文所述的反應改性嘌呤和嘧啶堿的X、Y、W和V取代基。結構式(36)的化合物也可通過將化合物(23)的醇轉變為甲磺酰酸酯(在吡啶存在下通過與甲磺酰氯反應)或轉變成三氟甲磺酸酯(在CH2Cl2中與三氟甲磺酸酐和吡啶反應)，隨后通過在堿存在下(優選DBV或叔丁醇鉀)進行消去反應而方便地制備。
為制備本發明具有如下亞通式的化合物
其中X和Y如上文所定義，Z4是N3或F，可使用如下反應路線說明的方法。
反應路線H
反應路線H(續)
其中X′、Y′、X、Y、R1′Q4、R1′Q2和R1′Q3如上文所定義，Bn表示芐基，
表示叔丁基二甲基甲硅烷基。
反應系列首先通過與二甲基叔丁基甲硅烷氯化物反應選擇性保護化合物(41)的伯醇以制備化合物(42)，該化合物用三氟甲磺酸酐在吡啶存在下處理，隨后用亞硝酸鈉(NaNO2)處理化合物(43)，轉化回醇，接著醇通過與芐基溴(
CH2Br)反應用芐基保護基團保護得到化合物(45)。在制備化合物(45)后，通過在四氫呋喃中用氟化四丁基銨處理除去叔丁基二甲基甲硅烷基保護基團，和反應路線F一樣，化合物(45)的如此去保護類似物分別被(a)依次用Tf2O/吡啶處理，接著用LiC(A)(A)P(O)(EtO)2處理產生化合物(46)或(b)依次用HCHO/HCl處理，接受用P(OEt)3處理制備化合物(47)。同樣，類似于反應路線F描述的那樣，化合物(46)和(47)接著與苯基氫硒基氯化物反應，其產物與X′、Y′-嘌呤堿縮合制備化合物(48)。如上文所描述的那樣，在AIBN存在下用三丁基錫氫化物處理化合物(48)，除去苯硒基(ScO)部分。所得到的產物或者在載于碳的鈀存在下用氫氣或者優選地用三氯化硼水解，除去芐基保護基團制備化合物(49)。同樣，類似于上文描述的那樣，在吡啶存在下用Tf2O處理化合物(49)，接著用疊氮化鈉處理制備化合物(51)的疊氮化物。在制備化合物(50)和(51)后，化合物用TMSBr脫酯，接著按需要改性為嘌呤堿的X，Y-取代物和嘧啶堿的W，V-取代物。當然，在期望改性帶烷基酯的嘌呤堿的情況下，改性過程可以在沒有用TMSBr的脫酯過程的情況下進行。
如下實施例說明本發明化合物的制備。
實施例1〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-環戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸的制備步驟A3-環戊烯基甲醇的合成將溶解于400ml無水乙醚的0.78mol(109.45g)3-環戊烯基羧酸乙酯逐滴加入到在500ml無水乙醚中的24g氫化鋰鋁(0.7mmol)的攪拌懸浮液中。反應混合物在20℃下攪拌3小時，通過仔細加入24ml水、24ml含水氫氧化鈉和三次24ml水水解。通過過濾除去白色沉淀物，濾液用鹽水洗滌兩次、在硫酸鈉上干燥、過濾和蒸發得到67.5g所期望的產物3-環戊烯基甲醇(產率88%)，該產物無需進一步提純即用于下一步驟。
步驟B三氟甲基磺酰氧基-3-環戊烯基甲烷的合成將20ml三氟甲磺酸酐(120mmol)在-10℃和氬氣氛中逐滴加入到溶于45ml無水二氯甲烷的11ml吡啶的攪拌溶液中。白色懸浮液在-10℃攪拌30分鐘，冷卻至-20℃，將6g溶解于20ml二氯甲烷中的3-環戊烯基甲醇緩慢加入到反應混合物中，該混合物在0℃攪拌4小時，用冷水水解。有機相用冷的飽和含水氯化銨和鹽水迅速洗滌三次，在硫酸鈉上干燥，過濾和蒸發得到13.07g淺棕色油，該油不用進一步提純在下一步中使用。
步驟C2-〔3-環戊烯-1-基〕1，1-二氟乙基膦酸二乙酯的合成將溶解于60ml四氫呋喃的100mmol(18.8g)二氟甲基膦酸二乙酯在-78℃和氬氣氣氛中緩慢加入到在60ml無水四氫呋喃中的二異丙基酰胺鋰(100mmol)攪拌溶液中。反應混合物在-78℃攪拌35分鐘，在-78℃，緩慢添加溶解在60ml四氫呋喃中的57mmol(13.07g)三氟甲基磺酰氧基-3-環戊烯基甲烷。在-78℃6小時和20℃2小時后，反應混合物通過加入50ml飽和含水氯化銨而急冷，并在減壓條件下蒸發。殘余物溶解于300ml乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌、在硫酸鈉上干燥、過濾、蒸發和在硅膠上用石油醚和增加量的乙酸乙酯作洗脫液經閃蒸色譜法提純得到7.9g所期望的產物2-〔3-環戊烯-1-基〕-1，1-二氟乙基膦酸二乙酯(產率52%)。
步驟D〔2-〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-苯基氫硒基環戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸二乙酯的合成將3.56g(18.7mmol)苯基氫硒基氯化物在20℃和氬氣氣氛中逐步加入到在30ml無水二氯甲烷中的5g(18.7mmol)2-〔3-環戊烯基〕1，1-二氟乙基膦酸二乙酯的攪拌溶液中。在20℃6小時后，反應混合物在減壓條件下蒸發，殘余物溶解于30ml硝基甲烷，依次用19mmol(2.94g)6-氯嘌呤、1.8g碳酸鈣和4g四氟硼酸銀在20℃在氬氣氣氛中處理。在20℃48小時后，桔-綠色懸浮液在減壓條件下蒸發，在硅膠上用氯仿和增量的甲醇作洗脫液用閃蒸色譜法直接提純得到3.17g所期望的產物〔2-〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-苯基氫硒基環戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸二乙酯(產率30%)。
步驟E〔2-〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸二乙酯的合成將2.64ml氫化三丁基錫(9.8mmol)加入到溶解于30ml甲苯中的〔2-〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-苯基氫硒基環戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸二乙酯(2.83g，4.9mmol)和160mg偶氮異丁腈(AIBN)的攪拌溶液中。反應混合物在75～80℃攪拌5小時，在20℃攪拌2小時，在減壓下蒸發并在硅膠上通過閃蒸色譜法直接提純得到1.26g(3mmol)〔2-〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸二乙酯。
步驟F〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)環戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸的合成將1.6ml(12mmol)三甲基甲硅烷基溴在20℃和氬氣中加入到1.25g〔2-〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸二乙酯溶解于20ml無水二氯甲烷的攪拌溶液中。淺棕色溶液在減壓下蒸發，殘余物溶解在乙腈中，加入0.25ml水后沉淀出桔紅色固體。通過過濾收集固體，固體在不銹鋼園筒中懸浮在用氨飽和的80ml甲醇中，圓筒在100℃加熱20小時。反應混合物冷卻至20℃，通過過濾收集白色固體。在甲醇中重結晶后得到標題化合物〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)環戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸(430mg)。
實施例2｛〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)環戊基〕甲氧基甲基｝膦酸的制備步驟A3-〔(環戊烯-1-基)甲氧基甲基〕膦酸二乙酯的合成在0℃條件下，氯化氫氣體強有力地鼓泡進入10g3-環戊烯基甲醇和3g仲甲醛在100ml無水二氯甲烷的溶液中10分鐘。在0℃繼續輕度地鼓泡氯化氫氣體4小時;通過氮氣鼓泡除去過量的鹽酸，得到的溶液在減壓下蒸發得到13g油狀物，該油狀物加入到15.3ml三乙基亞磷酸酯中。得到的混合物在70℃下攪拌20小時，粗產物(21g)隨后在硅膠上用石油醚和增加量的乙酸乙酯作為洗脫液用閃蒸色譜法直接提純得到14.56g所期望的產物3-〔(環戊烯-1-基)-甲氧基甲基〕膦酸二乙酯(產率61%)。
步驟B｛〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-苯基氫硒基-環戊基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯的合成根據實施例1步驟D描述的方法，從5g3-〔(環戊烯-1-基)甲氧基甲基〕膦酸二乙酯、3.9g苯基氫硒基氯、4.3g四氟硼酸銀、4.6g6-氯嘌呤和2g碳酸鈣制備2.6g｛〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-苯基氫硒基-環戊基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯。
步驟C｛〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-環戊基〕-甲氧基甲基｝膦酸二乙酯的合成根據實施例1步驟D中描述的方法，從2.32g｛〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-苯基氫硒基環戊基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯、2.32ml氫化三丁基錫和120mg AIBN制備1.4g｛〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-環戊基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯。
步驟D｛〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)環戊基〕甲氧基甲基｝膦酸的合成根據實施例1的步驟F中描述的方法，由｛〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-環戊基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯在兩個步驟中得到600mg最終產物｛〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)環戊基〕-甲氧基甲基｝膦酸。
實施例3｛2-〔4-(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-環戊烯-1-基〕乙基｝膦酸的制備過程步驟A〔3-環戊烯-1-基)乙基〕膦酸二乙酯的合成將100mmol正丁基鋰(60ml在己烷中的1.65N溶液)在-78℃和氬氣中，加入到100mmol(15.2g)溶解于60l四氫呋喃的甲基膦酸二乙酯的攪拌溶液中。在-78℃下攪拌1小時后，向反應混合物中逐滴加入溶解于75ml四氫呋喃中的75mmol〔(三氟甲基磺酰氧基)環戊烯-4-基〕甲烷(17.2g)，反應混合物在-78℃攪拌1小時，再在-40℃攪拌2小時，通過在0℃添加100ml飽和含水氯化銨使反應中止。粗混合物在減壓下蒸發;殘余物懸浮在350ml乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌、過濾、蒸發和在硅膠上通過閃蒸色譜法提純得到45mmol(10.44g)〔3-環戊烯-1-基)乙基〕膦酸二乙酯。
步驟B〔2-環戊〔b〕環氧乙烷-4-基)乙基〕膦酸二乙酯的合成將溶解于40ml水中的20mmol(9.88g)單過氧鄰苯二甲酸鎂在20℃下逐滴加入到〔3-環戊烯-1-基)乙基〕膦酸二乙酯(30mmol，6.96g)在30ml異丙醇的攪拌溶液中。反應混合物在20℃下攪拌5小時，用20ml含水飽和硫代硫酸鹽溶液處理。粗混合物蒸發，并用100ml乙酸乙酯萃取三次。收集有機層，用碳酸氫鹽和鹽水洗滌兩次，在硫酸鈉上干燥、過濾、蒸發和在硅膠上用閃蒸色譜法提純，得到20mmol的所需產物〔2-環戊〔b〕環氧乙烷-4-基)乙基〕膦酸二乙酯(產率66%)以及5mmol其它異構體。
步驟C〔2-〔4-羥基-2-環戊烯-1-基)乙基〕膦酸二乙酯的合成將0.86g硼氫化鈉加入到二苯聯硒化物(2.8g，9mmol)在30ml乙醇中的攪拌溶液中。在20℃下攪拌1小時后，將〔2-環戊〔b〕環氧乙烷-4-基)乙基〕膦酸二乙酯(15mmol，3.72g)加入到反應混合物中，并在20℃下攪拌20小時。用丙酮(2ml)和乙酸(1ml)急冷，在減壓下蒸發得到粗黃色油狀物，將其溶解于乙酸乙酯(150ml)中，用碳酸氫鹽和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥、過濾和蒸發，得到6.05g粗油狀物。將油狀物在-78℃溶解于25ml無水二氯甲烷中，通過在溶液中吹入臭氧氧化，直到溶液呈蘭色。隨后通過溶液吹入氮氣，在-78℃下加入1.2ml三乙胺。反應混合物緩慢加熱至20℃，攪拌3小時，減壓蒸發和在硅膠上用乙酸乙酯作洗脫液經閃蒸色譜法直接提純得到2.65g(10mmol)〔2-(4-羥基-2-環戊烯-1-基)乙基〕-膦酸二乙酯(產率66%)。
步驟D
〔2-〔4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-環戊稀-1-基〕乙基〕膦酸二乙酯的合成將3.5ml三氟甲磺酸酐(20mmol)在-10℃和氬氣中逐滴加入到1.85ml吡啶在8ml無水二氯甲烷中的攪拌溶液中。30分鐘后，在-20℃和氬氣中，向反應混合物中加入溶于10ml二氯甲烷中的2.65g(10mmol)〔2-(4-羥基-2-環戊烯-1-基)乙基〕膦酸二乙酯。在-20℃下3小時后，反應混合物用冷二氯甲烷稀釋，用冰水、冷飽和氯化銨和鹽水快速洗滌，在硫酸鈉上干燥、過濾和蒸發，得到4.1g粗三氟甲磺酸酯，將其溶于5ml二甲基甲酰胺中，在0℃和氬氣中，加入到10mmol(1.69g)2-氨基-6-氯嘌呤和11mmol碳酸鉀在25ml二甲基甲酰胺中的攪拌懸浮液中。反應混合物在20℃下攪拌20小時，減壓蒸發，并在硅膠上經閃蒸色譜法直接提純得到6mmol(2.4g)〔2-〔4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-環戊烯-1-基〕乙基〕-膦酸二乙酯(產率60%)。
步驟E｛2-〔4-(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-環戊烯-1-基〕乙基｝膦酸的合成將22mmol(3ml)三甲基甲硅烷基溴在20℃和氬氣中加入到〔2-〔4-〔2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-環戊烯-1-基〕乙基〕膦酸二乙酯(2.4g，6mmol)在25ml無水二氯甲烷中的攪拌溶液中。反應混合物在20℃下攪拌30小時，蒸發至干。殘余物溶解在乙腈，通過添加水沉淀出淺橙色固體。通過過濾收集固體，并溶解在20ml 1N HCl和5ml四氫呋喃中，在90～95℃下加熱18小時。當反應混合物冷卻至0℃時，形成白色沉淀物，在水中重結晶后，分離出最終化合物｛2-〔4-(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-環戊烯-1-基〕乙基｝膦酸(0.81g，2.15mmol)。
實施例4〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-羥基-環戊基〕乙基〕膦酸的制備步驟A(碘甲基)-3-環戊烯的合成將200mmol(27.8ml)三乙胺和2mmol DMAP(0.24g)在20℃和氬氣中加入到19.6g3-環戊烯基甲醇(按實施例1步驟A所述制備)在200ml無水二氯甲烷中的溶液中。反應混合物冷卻至-10℃，逐滴加入P-甲苯磺酰氯(38.1g，200mmol)在200ml無水二氯甲烷的溶液。迅速形成一白色沉淀物，反應混合物在20℃下攪拌20小時、過濾、減壓濃縮，殘余物在硅膠上(以9比1比率的石油醚和乙醚作洗脫液)用閃蒸色譜法提純，得到39.63g純中間體，該中間體溶解在含35g碘化鈉的200ml丙酮中。混合物在回流溫度下加熱6小時，冷卻至20℃、過濾和仔細蒸發。殘余物在硅膠上用石油醚作溶劑快速過濾提純并蒸餾(75℃/15mmHg)得到33g所期望的產物。
步驟B2-〔3-環戊烯-1-基〕乙基膦酸二異丙酯的合成將65.6ml(100mmol)n-丁基鋰(在己烷中的1.54M溶液)在-78℃和氬氣中緩慢加入到甲烷膦酸二異丙酯(18g，100mmol)在100ml無水四氫呋喃中的攪拌溶液中。反應混合物在0℃下攪拌20分鐘，逐滴加入(碘，甲基)-3-環戊烯(20.8g，100mmol)。反應混合物在0℃下攪拌20小時，用飽和含水氯化銨中止并減壓蒸發。殘余物用乙醚萃取，有機層用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥、濃縮，并在硅膠上(洗脫液乙酸乙酯)用閃蒸色譜法提純得到10.9g所期望的產物。
步驟C〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-羥基-環戊基〕乙基〕膦酸二異丙酯的合成將在45ml水中的單過鄰苯二甲酸鎂(8.72g，15mmol)在20℃下逐滴加入到在30ml異丙醇中的2-〔3-環戊烯-1-基〕乙基膦酸二異丙酯(6.5g，25mmol)的溶液。反應混合物攪拌6小時，用含水飽和硫代硫酸鈉(50ml)中止反應并減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯萃取(3×30ml)，有機層用碳酸氫鹽洗滌，在硫酸鈉上干燥、減壓蒸發，并在硅膠上用氯仿/甲醇(9/1)進行閃蒸色譜法提純，得到5.45g淺黃色油狀物的所需的環氧化物中間體。油狀物溶解在10ml二甲基甲酰胺中后，加到6-氨基嘌呤的鈉鹽(通過將1當量的氫化鈉與2.23g6-氨基嘌呤在二甲基甲酰胺中在20℃下反應30分鐘制備)的攪拌溶液中，反應混合物在140℃下攪拌24小時。隨后，減壓蒸發掉二甲基甲酰胺，殘余物在硅膠上用氯仿/甲醇(9/1)作洗脫液經閃蒸色譜法提純得到3.18g所需的產物。
步驟D〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-羥基-環戊基〕乙基〕膦酸的合成。
將〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-羥基-環戊基〕乙基〕膦酸二異丙酯(2.34g，5.7mmol)溶解于10ml乙腈中，在20℃和氬氣中用3ml(23mmol)三甲基甲硅烷基溴處理。反應混合物在20℃下攪拌20小時并減壓濃縮。殘余物重新溶解于10ml乙腈中，通過加入0.45ml水急冷并蒸發得到白色固體，其在熱水中重結晶后得到1.25g標題化合物。
實施例5〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟代環戊基〕乙基膦酸的制備步驟A〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟代環戊基〕乙基膦酸二異丙酯的合成將二乙氨基三氟化硫(DAST，6mmol，0.75ml)在20℃和氬氣中逐滴加入到〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-羥基-環戊基〕乙基〕膦酸二異丙酯(4mmol，1.64g)在10ml無水二氯甲烷中的攪拌溶液中。反應混合物在20℃下攪拌20小時，冷卻至-15℃，用3ml甲醇仔細中止反應。將粗混合物減壓蒸發，殘余物在硅膠上用氯仿/甲醇(95/5)作洗脫液經閃蒸色譜法直接提純，得到1.05g所期望的產物。
步驟B〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟代環戊基〕乙基膦酸的合成通過在實施例4步驟D中描述的方法，從相應的二異丙酯(在步驟A中描述)得到標題化合物。
實施例6｛〔3-(6-環丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)環戊基〕甲氧基甲基｝膦酸的制備將12mmol(1.6ml)三甲基甲硅烷基溴在20℃和氬氣中加入到1.35g｛〔3-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)環戊基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯(按實施例2步驟C中描述制備)溶解于20ml無水二氯甲烷中的攪拌溶液中。減壓蒸發黃色溶液，殘余物溶解在無水乙腈中，加入0.25ml水后沉淀出淺黃色固體。通過過濾收集固體，在鋼園筒內懸浮在80ml含5g環丙胺的甲醇中，圓筒在100℃加熱20小時。反應混合物冷卻至20℃，用過濾收集白色固體。經從熱甲醇中兩次重結晶后，以純的形式得到所需的最終化合物｛〔3-(6-環丙氨基-9H-嘌呤-9-基)-環戊基〕甲氧基甲基｝膦酸(380mg)。
實施例7｛〔4-(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-環戊烯-1-基〕甲氧基甲基｝膦酸的制備步驟A｛〔4-(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-環戊烯-1-基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯的合成將10mmol Carbovir(2.5g)在20℃和氬氣中逐步加入到氫化鈉(30mmol，1.2g，在油中60%，用無水己烷洗滌三次)在35ml無水二甲基亞砜的攪拌懸浮液中。反應混合物在20℃下攪拌30分鐘，在混合物中緩慢加入20mmol(5.30g)(三氟甲基磺酰氧基甲烷)膦酸二乙酯溶解于20ml二甲基亞砜的溶液，混合物在20℃下攪拌20小時，用飽和含水氯化銨中止反應并減壓蒸發至干。殘余物懸浮在100ml在水中的0.1N HCl溶液中，水相用35ml的乙醚洗滌5次，在木炭上攪拌，過濾和蒸發。殘余物溶解在熱水中，經冷卻沉淀過程得到1.59g所需產物｛〔4-(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-環戊烯-1-基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯(產率40%)。
步驟B｛〔4-(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-環戊烯-1-基〕甲氧基甲基｝膦酸的合成將18mmol(2.4ml)三甲基甲硅烷基溴在20℃和氬氣中加入到1.59g(4mmol)｛〔4-(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-環戊烯-1-基〕甲氧基甲基｝膦酸二乙酯在25ml無水二甲基甲酰胺中的攪拌溶液中。反應混合物在20℃下攪拌36小時并蒸發至干。粗殘余物溶解在30ml乙腈中，添加0.5ml水后，得到白色固體的最終化合物。從熱水中進一步重結晶，得到800mg所需化合物｛〔4-(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)-2-環戊烯-1-基〕甲氧基甲基｝膦酸。
實施例8〔2-〔4-(2-氨基-6-羥基-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-羥基環戊基〕乙烯基膦酸的制備步驟A(±)(1α，2β，3α，4α)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-羥基環戊基甲醇-(叔丁基二甲基)甲硅烷基醚將叔丁基二甲基甲硅烷基氯(22mmol，3.3g)在20℃下加入到咪唑(45mmol，3.6g)和(±)(1α，2β，3α，4α)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-羥基環戊基甲醇(20mmol，6.02g)在60ml無水二甲基甲酰胺中的溶液中。反應混合物攪拌2小時，并減壓蒸發，殘余物在硅膠上經閃蒸色譜法提純得到5.85g所需的產物(產率70%)。
步驟B(±)(1α，2β，3α，4α)-4-(2-乙酰氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-O-乙酰氧基-環戊基甲醇的合成將5.85g(±)(1α，2β，3α，4α)-4-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-羥基環戊基甲醇-(叔丁基二甲基)甲硅烷基醚溶解于吡啶(50ml)中，用50mmol乙酐處理。反應混合物在60℃下攪拌18小時并減壓蒸發。粗殘余物在硅膠(用乙酸乙酯作洗脫液)經閃蒸色譜法提純得到6.8g所需中間體，中間體溶解在50ml四氫呋喃中并與40mmol氟化四丁基銨一起攪拌。25小時后，反應混合物蒸發至干，殘余物在硅膠上經閃蒸色譜法提純得到4.76g所需產物。
步驟C〔2-〔4-(2-乙酰氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-O-乙酰氧基-環戊基〕乙烯基膦酸二乙酯的合成將溶解于30ml無水二氯甲烷中的4.76g(±)(1α，2β，3α，4α)-4-(2-乙酰氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-O-乙酰氧基-環戊基甲醇在20℃和氬氣中逐滴加入到氯鉻酸吡啶鎓(3.01g，15mmol)在15ml二氯甲烷中的懸浮液中。反應混合物強有力地攪拌4小時，在C鹽上過濾、蒸發和在硅酸鎂載體上快速提純(用二氯甲烷作洗脫液)得到3.78g粗產物(蒸發后)，粗產物溶解于15ml無水四氫呋喃中，并在-15℃下加到四乙基亞甲基二膦酸鈉鹽(通過將20mmol NaH與20mmol四乙基亞甲基二膦酸酯在25ml四氫呋喃中在0℃下反應40分鐘制備)的攪拌溶液中。反應混合物在20℃下攪拌20小時，用飽和含水氯化銨中止反應，減壓蒸發，并在硅膠上經閃蒸色譜法提純(洗脫液氯仿/甲醇85/15)得到3.6g所需產物的白色固體。
步驟D〔2-〔4-(2-氨基-6-羥基-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-羥基環戊基〕乙烯基膦酸的合成將溶解于20ml的無水乙腈中的3.6g〔2-〔4-(2-乙酰氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-O-乙酰氨基-環戊基〕乙烯基膦酸二乙酯在20℃和氬氣中用23mmol(3ml)三甲基甲硅烷基溴處理。反應混合物在20℃下攪拌20小時并減壓蒸發。粘稠的殘余物溶解于乙腈中，與甲醇反應后蒸發。得到的白色固體懸浮在甲醇中，在20℃下與10mg甲醇鈉反應過夜。將反應混合物蒸發，殘余物溶解在1N HCl中，并在100℃下加熱20小時。在蒸發和在水中兩次結晶后得到標題化合物(1.6g)。
本發明的化合物用于醫學治療，尤其用于治療或預防病毒傳染，例如，乙型肝炎、逆病毒傳染，尤其是AIDS，呼吸道合胞病毒，和皰疹病毒，例如，皰疹單純Ⅰ和Ⅱ、細胞肥大病毒和水痘帶狀皰疹病毒。
根據本發明，可以治療或預防的逆病毒傳染的例子包括人體逆病毒傳染，例如，人體免疫缺乏病毒(HIV)、HIV-2和人體T-細胞親淋巴病毒(HLTV)，例如，HTLV-I或HTLV-IV傳染。本發明的化合物尤其適用于治療或預防AIDS和有關的臨床癥狀，例如，AIDS有關的綜合征(ARC)、進行性普遍性的淋巴腺病(PGL、AIDS有關的神經性癥狀，例如，多發性硬化或熱帶下身輕癱、抗HIV抗體陽性和HIV陽性癥狀、卡波西氏肉瘤和血小板減少紫癜病。化合物也可用于治療或預防牛皮癬。
在本發明的另一方面，其包括a)治療或預防逆病毒傳染和乙型肝炎傳染的方法，其包括用治療有效量的本發明的化合物治療病人;b)將本發明的化合物用于制備藥物，以治療或預防任何上述傳染或癥狀。
本發明的化合物可以與用于治療或預防上述傳染或癥狀的其它治療藥劑結合使用。這類其它的治療藥劑的實例包括用于治療或預防病毒傳染或有關癥狀有效的藥劑，例如，3′-偶氮基-3′-脫氧胸苷(疊氮胸苷)、2′，3′-二脫氧核苷，例如，2′，3′-二脫氧胞苷、2′，3′-二脫氧腺核苷和2′，3′-二脫氧肌苷、無環核苷(例如無環鳥苷)、干擾素，例如，α-干擾素、腎排泄抑制劑，例如，丙磺舒(probenicid)、核苷轉移抑制劑，例如，潘生丁，以及免疫調節劑，例如，白細胞間素Ⅱ和粒細胞巨噬細胞群體刺激因素。這些結合治療的組分化合物可以同時給藥，以單獨的或結合的制劑，或在不同的時間給藥，例如依次地給藥，以獲得結合的效果。
本發明的化合物，在本文中也稱之為活性成分，為治療目的，可通過任何適當的途徑給藥，給藥途徑包括口腔、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道和腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內和皮內)。顯然，優選的途徑將根據患者的癥狀和年令、傳染的性質和所選的活性成分而變化。
通常，適當的劑量將在每天每千克患者的體重3.0至120mg的范圍內，優選在每天每千克體重6至90mg范圍內，最優選每天每千克體重15至60mg范圍內。所需的劑量優選地在一整天內以適當的間隔以二個、三個、四個、五個、六個或更多個亞劑量給藥。這些亞劑量可以單位劑量的形式給藥，例如，每單位劑量形式含10至1500mg，優選20至1000mg，最優選50至700mg活性成分。
理想的為，活性成分應給藥以獲得約1至約75μM，優選地約2至50μM，最優選地約3至約30μM活性化合物的血漿最高濃度值。這可以通過，例如，靜脈注射活性成分(任意地在鹽水中)的0.1至5%溶液，或口腔給藥含約1至約100mg/Kg活性成分的大丸劑達到。所期望的血液含量可通過連續擴散提供約0.01至約5.0mg/Kg/小時，或通過周期性擴散含有約0.4至約15mg/Kg活性成分而保持。
盡管活性成分可單獨給藥，但優選以藥物制劑存在。本發明的制劑包括至少一種如上定義的活性成分，和一種或多種可接受的載體和任意地其它治療藥劑。每種載體在與制劑的其它成份相容和對病人無害的意義上必須是可接受的。制劑包括適合于口腔、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌內、靜脈內和皮內)給藥的制劑。制劑一般以單元劑量形式存在，可通過制藥技術中任何已知方法制備。這類方法包括活性成分與由一種或多種輔助成分組成的載體結合的步驟。制劑可通過將活性成分與液態載體或磨碎的固體載體或兩者均勻和完全結合，隨后根據需要將產物成型來制備。
適合于口腔給藥的本發明的制劑可以如下形式存在，作為每一個含有預定量的活性成分的分立單元，例如，膠囊、扁囊劑或片劑;作為粉劑或丸劑，作為在含水或非水液體中的溶液或懸浮液，或作為水包油液體乳化液或油包水液體乳化液。活性成分也可作為大丸劑、糖果劑或糊劑存在。片劑可通過壓制或成型任意地帶一種或多種輔助成分來制備。壓制的片劑可通過在適當的機器中，將自由流動形式，例如粉末或顆粒的活性成分任意地與粘結劑(例如，聚烯吡酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、蛻變劑(例如，淀粉乙醇酸鈉、交聯的聚烯吡酮、交聯的羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合而制備。成型的片劑可以通過在適當的機器中，將用惰性液體稀釋劑浸濕的粉狀化合物的混合物成型而制備。片劑可任意地涂覆或劃痕，可經配制提供活性成分的緩慢的或控制的釋放，例如，用改變比例的羥丙基甲基纖維素以提供所需的釋放曲線。片劑可任意地提供一腸溶涂層，以提供效力的部分釋放而不是消化。尤其有利的是，嘌呤核苷衍生物作為這類化合物對酸性水解敏感。
適用于在嘴內局部給藥的制劑包括錠劑，其包括在調味基質，通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠中的活性成分;錠劑，其包括在惰性基質，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯樹膠中的活性成分;和嘴洗液，其包括在適當的液體載體中的活性成分。
用于直腸給藥的制劑可以具有適當的基質(包括，例如，可可脂或水揚酸酯)的栓劑存在。
適用于陰道給藥的制劑可以包含除活性成分之外的在現有技術中已知的適用的載體的陰道栓劑、陰道塞子、乳油、凝膠、糊劑、泡沫劑或霧劑制劑存在。
適用于病人給藥的制劑包括含水和不含水的等滲無菌注射液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑和使制劑與病人血液等滲的溶質，和含水和不含水的無菌懸浮液，其可包括懸浮劑和增稠劑。制劑可在單劑量或多劑量的密封容器(例如安瓿和管瓶)存在，可以冷凍干燥(凍干)狀態貯存，在使用前僅需要加入無菌液態載體(例如水)即可直接用于注射。臨時的注射溶液和懸浮液可從上述描寫的無菌粉末、顆粒和片劑制備。
優選的單位劑量制劑是那些含有上文所述的日劑量或單位、日亞劑量或適當部分的活性成分的制劑。
從理論上說，對于適合用作治療藥劑的許多大類化合物，可發現整個類的某些次類和某些特定組將比其它的更有效。在本發明中，優選的B部分是嘌呤，優選的R1-Q部分是CH2OCH2P(O)(OH)2、CH2CH2P(O)(OH)2和CH＝CHP(O)(OH)2。優選的A部分是H(最優選)和F，優選的Z部分是H、F或N3，優選的Z1-Z2部分是H、F或OH。優選的Z3部分是H、F或OH，優選的X部分是OH、Cl或NH2，優選的Y部分是H或NH2，優選的W部分是NH2或OH，優選的V部分是H、CH3、I、Cl或-CH＝CHBr。當然，對于結構式Ⅰ的膦酸酯R基團，優選為H。
優選的具體化合物是下列表格中的化合物，其中R1是P(O)(OH)2。
Q Z Z1，Z2Z3X Y W VCH2OCH2H H，H H NH2H - -CH2OCH2N3H，H H OH NH2- -CH2OCH2N3H，H H - - OH CH3CH2OCH2F H，H H - - OH ClCH2OCH2H H，OH H OH NH2- -CH2CH2H H H NH2H - -CH2CH2H H，OH H NH2H - -CH2CH2H H，F H NH2H - -CH2CH2N3H H - - OH CH3CH2CH2N3H F - - OH CH3CH2CH2H H＊H - - OH CH3CH2CH2H H，H H - - NH2HCH2CH2H H＊H OH NH2- -CH＝CH H H＊H OH NH2- -CH＝CH F H，H H NH2H - -CH＝CH N3H，H H OH NH2- -CH＝CH H H，OH H NH2H - -CH＝CH H H，F H OH NH2- -CH＝CH N3H H - - OH CH3CH＝CH H H＊H - - NH2HCH＝CH H H，H F - - OH HCH＝CH H H，H H NH2H - -CH＝CH H H OH OH NH2- -＊＝不飽和的
權利要求
1.一種結構式如下的化合物
其互變異構體、旋光和幾何異構體及其混合物，和其藥物上可接受的鹽，其中B是如下亞結構式的嘌呤或嘧啶部分
所述的波紋線表示B部分與結構式Ⅰ的其余部分的連接點，虛線表示兼性雙鍵，X是-OR2、-N(R2)(R2)、Cl、-SH或-SCH3，其中R2是H、C1-6烷基或C3-6環烷基，Y是H或NH2，W是NH2、OH或-OC1-3烷基，V是H、C1-3烷基、鹵代基、-N(R2)(R2)、-SH、-SCH3、-C≡CH、-CH=CH2或CH=CHBr，Z是H、F或N3，在虛線表示雙鍵的前提下，Z是H，每個Z1、Z2和Z3是H、F或OH，在Z1或Z2之一是OH的前提下，另一個為H，在虛線是一雙鍵的前提下，Z1是H或F，Z2沒有，R1-Q是-CH2OCH2P(O)(OR)2、-CH2C(A)(A)P(O)(OR)2或-CH=C(A)P(O)(OR)2，A是H、F或Cl，R是H或C1-6烷基。
2.權利要求1的化合物，其中B是嘌呤部分。
3.權利要求1的化合物，其中B是嘧啶部分。
4.權利要求2的化合物，其中X是OH、Cl或NH2，Y是H或NH2。
5.權利要求3的化合物，其中W是NH2或OH，V是H、CH3、I、Cl或-CH＝CHBr。
6.權利要求1的化合物，其中B是嘌呤部分，R1-Q是-CH2OCH2P(O)(OH)2，X是NH2或OH，Y是NH2或H，Z是N3或H，Z1是H，Z2是OH或H、和Z3是H。
7.權利要求1的化合物，其中B是嘧啶部分，R1-Q是-CH2OCH2P(O)(OH)2，V是CH3或Cl，W是OH，Z1是N3、H或F，Z1、Z2和Z3的每一個都是H。
8.權利要求1的化合物，其中B是嘌呤部分，R1-Q是CH2CH2P(O)(OH)2，X是NH2或OH，Y是NH2或H，Z是H或N3，每個Z1、Z2和Z3是H。
9.權利要求1的化合物，其中B是嘧啶部分，其中R1-Q是-CH2OCH2P(O)(OH)2，V是CH3或H，W是OH或NH2，Z是N3或H，每個Z1、Z2和Z3是H。
10.權利要求1的化合物，其中B是嘌呤部分，其中R1-Q是-CH＝CHP(O)(OH)2、X是NH2或OH，Y是NH2或H，N是N3或H，每個Z1、Z2和Z3是H或OH。
11.權利要求1的化合物，其中B是嘧啶部分，其中R1-Q是-CH＝CHP(O)(OH)2，V是CH3或H，W是OH或NH2，Z是N3或H，每個Z1和Z2是H，Z3是F或H。
12.權利要求1的化合物，所述化合物選自〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)環戊基〕-1，1-二氟乙基〕膦酸;｛〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)環戊基〕甲氧基甲基｝膦酸;｛2-〔4-(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-9H-嘌呤-9-基)-2-環戊烯-1-基〕乙基｝膦酸;〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-羥基-環戊基〕乙基〕膦酸;〔2-〔3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟環戊基〕乙基膦酸;｛〔3-(6-環丙氨基-9H-嘌呤-9-基)環戊基〕甲氧基甲基｝膦酸;｛〔4-(2-氨基-1，6-二氫-6-氧-9H-嘌呤-9-基)-2-環戊烯-1-基〕甲氧基甲基｝膦酸;〔2-〔4-(2-氨基-6-羥基-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-2-羥基環戊基〕乙烯基膦酸。
13.一種患有乙型肝炎傳染的病人的治療方法，其包括給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
14.一種患有逆病毒傳染的病人的治療方法，其包括給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
15.一種患有AIDS的病人的治療方法，其包括給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
16.一種患有呼吸道合胞病毒傳染的病人的治療方法，其包括給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
17.一種患有皰疹病毒傳染的病人的治療方法，其包括給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
18.一種患有單純皰疹Ⅰ和Ⅱ病毒傳染的病人的治療方法，其包括給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
19.一種患有細胞肥大病毒傳染的病人的治療方法，其包括給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
20.一種患有水痘帶狀皰疹病毒傳染的病人的治療方法，其包括給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
21.一種制備具有如下結構式的化合物
其互變異構體、旋光和幾何異構體及其混合物，和它們的藥物上可接受的鹽的方法，在結構式中，B是具有如下亞結構式的嘌呤或嘧啶部分
上述波紋線表示B部分與結構式Ⅰ的其余部分的連接點，虛線表示兼性雙鍵，X是-OR2、-N(R2)(R2)、Cl、-SH或-SCH3，其中R2是H、C1-6烷基或C3-6環烷基，R是H或C1-6烷基，Y是H或NH2，W是NH2、OH或-OC1-3烷基，V是H、C1-3烷基、鹵代基、-N(R2)(R2)、-SH、-SCH3、-C≡CH、-CH≡CH2或CH＝CHBr，Z是H、F或N3，在虛線表示雙鍵的前提下，Z是H、每個Z1、Z2和Z3是H、F或OH，在Z1或Z2之一是OH的前提下，另一個是H，在虛線是雙鍵的前提下，Z1是H或F，Z2沒有。R6-Q是-CH2OCH2P(O)(OH)2、-CH2C(A)(A)P(O)(OH)2或-CH＝C(A)P(O)(OH)2，A是H、F或Cl，其包括通過將如下結構式的化合物
其互變異構體、旋光和幾何異構體及其混合物與TMSBr反應脫酯化，其中Z、Z1、Z2和Z3如結構式Ⅰ中所定義，R7-Q是-CH2OCH2P(O)(OC1-6烷基)2、-CH2C(A)(A)P(O)(OC1-6烷基)2或-CH＝C(A)P(O)(OC1-6烷基)2、和B′是結構式如下的嘌呤或嘧啶部分
其中X′是-OR2、-N(R2)(R2)、Cl、-SH、-SCH3或可轉變成上述基團的部分，Y′是H、NH2、或可轉變成它們的部分，W′是NH2、OH、-OC1-3烷基或可轉變成它們的部分，V′是H、C1-3烷基、鹵代基、-N(R2)(R2)，-SH、-SCH3、-C≡CH、-CH＝CH2、CH＝CHBr，或可轉變成它們的部分，A和R如結構式Ⅰ所定義，如果需要，將可轉變的X′、Y′、W′或V′的部分分別化學轉變成所需的X、Y、W或V部分，隨后，任意地形成其所需的藥物上可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及某些核苷的新的碳環類似物，涉及它們的制備方法和它們作為抗病毒劑的應用。
文檔編號A61P31/12GK1059528SQ9110578
公開日1992年3月18日 申請日期1991年7月23日 優先權日1990年7月24日
發明者哈拉滋·瑟格 申請人:默里爾多藥物公司