專利名稱：：球形種芯和球形顆粒及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及球型種芯、球型顆粒及其制備方法。在許多情況下，藥物制劑是用涂膜的方法控制緩釋藥物的輸送、腸增溶化和改善活性成份的穩定性或掩蔽其片劑。在顆粒被涂膜的情況下，常采用粒徑均勻的球型基本顆粒，以提高產率和改善涂層的再生產性。為了制備粒徑均勻的球型基本顆粒，已經知道兩種主要方法，即活性成份和賦形劑的混合物經捏合和擠壓制成球粒的方法(見日本未審查專利公開(Kokai)號63-227518);和粒徑總體均勻的球型種芯用活性成份和賦形劑涂布的方法。但是，在前一種方法中，很難得到粒徑不高于500μm的小的球型顆粒，而且顆粒分布寬，其長徑比也不令人滿意。所以，在要求精確控制活性成份的溶解速率的場合，常采用后一種方法，因為這種方法能得到粒徑均勻的球型基本顆粒。在此情況下，經常用Nonpareil(組份;蔗糖，或葡萄糖/淀粉)作為種芯(見日本未審查專利公開號61-1614)。日本未審查專利公開號61-213201涉及微晶纖維素球型顆粒，這種顆粒可用作涂層的種芯，其堆積密度至少為0.65g/ml且長徑比至少為0.8。雖然該文獻把長徑比定義為短軸長與長軸長之比，但不清楚該長徑比涉及的是特定顆粒，還是所有顆粒的平均值。日本未審查專利公開號63-301816在實施例中介紹了用微晶纖維素制得的球型種芯的用途，但除了其粒徑分布為20～30目之外，沒有限定種芯的任何特征，而且沒有說明微晶纖維素原料。這些公開文獻沒有談到吸水能力，也沒有限定其脆度(易碎性)，據信這兩種特性是球型種芯重要的性質。此外，這些公開文獻都沒有述及球型顆粒的以下制備方法，即用含活性成份的粉末涂覆球型種芯，采用粘合劑水溶液，和噴涂涂料的水溶液或懸浮液，然后干燥。在許多情況下，當種芯用含活性成份的粉末涂覆時，用粘合劑的有機或水溶液作粘合劑;當采用涂覆法時，使用涂料和有機溶劑的溶液。但是，由于使用有機溶劑產生了與環境污染、成本、殘渣等等有關問題，這些有機溶劑將逐漸被水溶液或懸浮液所取代。不僅如此，在一種制藥方法中，即由蔗糖或蔗糖/淀粉構成的種芯涂上含活性成份的粉末，采用粘合劑水溶液，再噴涂一層涂料的水溶液或懸浮液，產生了作為種芯主要成份的蔗糖溶解、種芯表面發粘和種芯具有高的脆度等問題，這些問題帶來了諸如顆粒聚集、顆粒粘著在涂布機上以及低產率之類的缺陷。此外，所得顆粒還有活性成份由顆粒中的溶解速率隨時間的推移而下降的問題。另外，由于給藥后種芯主要成份-蔗糖逐漸溶解，導致顆粒強度下降，從而腸蠕動可造成顆粒的涂層破裂;由于該涂層旨在控制活性成份溶解，所以可能出現與所需要求相距甚遠的溶解情況。本發明人出乎意料地發現，通過提供至少含50%的、平均聚合度為60～375的微晶纖維素的藥用惰性的球形種芯，可解決上述各種問題。因此，本發明提供了藥用惰性的球形種芯，該種芯至少含有50%的平均聚合度為60～375的微晶纖維素。本發明還提供了包括含活性成份的粉末層球形種芯層和外層涂膜層的球形顆粒。此外，本發明提供了一種制備球形顆粒的方法，該方法包括以下步驟用含活性成份的粉末涂覆球形種芯，同時采用粘合劑水溶液，噴涂涂料水溶液或懸浮液以形成球形顆粒，然后干燥該球形顆粒。由于本發明球形種芯具有很高的強度和很少崩解，當用這種球形種芯制成的球形顆粒體內給藥時，它們不會因腸蠕動造成破壞，因此，顆粒的涂層不破裂，能得到所需溶解分布情況。按照本發明，由于使用的藥用惰性球形種芯至少含有50%的、平均聚合度為60～375的微晶纖維素，而且具有合適的吸水能力，所以顆粒的聚集度低達常用顆粒的1/10，并防止了顆粒粘著到涂布機壁上。因此，不需要精確控制涂覆速度等生產條件，而且能夠高速涂覆。另外，涂覆時其脆度很低，所以產率很高。除此之外，由于本發明球形顆粒的種芯幾乎不溶，則活性成份以恒定速率溶解。圖1是活性成份(茶堿)的溶解速率對溶解時間的曲線圖，旨在比較本發明的球形顆粒(實施例4)和常用的球形顆粒(比較例11)。本發明的球形種芯含有平均聚合度為60～375的微晶纖維素，其含量占全部球形重量的至少50%;而且這種球形種芯是藥用惰性的。這里所用的述語“藥用惰性”指的是種芯不含有藥用活性成份。種芯最好具有0.5～1.5ml/g的吸水能力;平均粒徑為100～1000μm，優選150～700μm，最佳200～700μm;長徑比至少為0.7，優選至少為0.8;敲擊(tapped)堆積密度至少為0.6g/ml;脆度不高于1%;而且在水中基本上不崩解。通過含有至少50%的微晶纖維素，種芯相對易制成球體，且所得種芯的強度很高，在水中基本上不崩解。具體地說，優先選擇至少含80%微晶體纖維素的種芯;從易配制成賦形劑的角度具體來看，種芯更優選的是含100%的微晶纖維素。如果微晶纖維素的含量低于種芯的50%，則很難形成球粒，且種芯的強度很低。如果吸水能力低于0.5ml/g，當水溶液或懸浮液噴涂到顆粒上時，則提高了顆粒聚集和顆粒粘著到機器器壁上的趨勢;但如果吸水能力高于1.5ml/g，由于提高了種芯中吸收的溶液或懸浮液的量，則粉末的產率便下降。如果種芯的長徑比低于0.7，則由種芯制得的球粒的長徑比便下降，因此球粒的缺點在于外觀差，而且控制活性成份溶解的速率也差。優選長徑比至少為0.8。種芯的平均粒徑依含活性成份的粉末的量、涂料量和所需球粒的粒徑的不同而變化。如果種芯粒徑低于約100μm，則涂覆操作變得很困難，使顆粒的聚集度提高;但如果高于1000μm，則待涂覆的活性成份的量受到限制。所以，種芯的粒徑優選150～700μm，最佳200～700μm。敲擊堆積密度必須至少為0.65g/ml。如果堆積密度較低，則在涂覆工藝中種芯的流動性很低，使之難以得到均勻的涂層，而且提高了顆粒的聚集度。球形種芯的脆度不應高于1%。如果高于1%，則產量變差。這種球形種芯基本上具有足夠的強度，使之在水中不崩解。所以，當體內給藥時，顆粒能得到保持，不會崩解，直至活性成份完全溶解為止，從而得到所需的溶解構想。此外，與含蔗糖的傳統種芯相比，可溶成份的量很低，所以不影響活性成份溶解，由此易控制溶解速率。用于本發明的微晶纖維素是一種由纖維質材料(如棉短絨，紙漿，再生纖維等等)的酸解或堿氧化或其組合得到的產品，或一種由機械處理(如研磨)上述化學處理過的產物得到產品。微晶纖維素應具有60～375的平均聚合度，優選60～300。這里所用的述語微晶纖維素指的是按X-射線衍射法測定，結晶度至少10%、最好至少40%的纖維素。最好，微晶纖維素的吸水能力為1.0～2.8ml/g，且在200目篩上具有80%的級分。較低平均聚合度提供了纖維素分子較差的纏結，從而使球形種芯的脆度較高，但高于375的平均聚合度得到了纖維狀特性，使球粒成型造成了困難。除了微晶纖維素之外，本發明的球形種芯可含有糖類，例如乳糖、蔗糖或D-山梨糖;淀粉，例如玉米淀粉或土豆淀粉;或無機物質，例如磷酸鈣或硅酸鋁，或其混合物。舉例來說，本發明的球形種芯可按照以下方法制備，但并不僅限于該方法將至少含有50%的微晶纖維素粉末在混合造粒機中與蒸餾水一起進行捏合。也可以使用羥丙基纖維素、淀粉糊、聚乙烯基吡咯烷酮等等的水溶液代替蒸餾水。接著，將經捏合的混合物轉移到旋轉型涂布機中，邊噴水邊造粒，然后干燥球粒，若需要的話，過篩，得到球形種芯。可按以下方法制備球粒。在離心式流化型涂布機上旋轉球形種芯并對其噴涂粘合劑水溶液，同時加入含活性成份的粉末和(若需要)賦形劑，以便用粉末涂覆球形種芯，形成基本顆粒。另外，在流化床涂布設備中流化球形種芯的同時，也可將溶解或懸浮了活性成份的粘合劑水溶液噴涂到種芯上，以便用含有活性成份的粉末涂覆球形種芯和形成基本顆粒。需要的話，將基本顆粒干燥。之后，在上面噴涂涂料水溶液或懸浮液并干燥涂覆的顆粒形成涂層，從而形成球粒。涂層旨在提供防濕、掩蓋住苦味、腸內溶解和緩釋等特性。另外，當球形種芯用含有活性成份的粉末涂覆時，也可以同時在上面噴涂涂料水溶液或懸浮液。待涂覆的粉末量取決于服用的活性成份的量、最終顆粒的尺寸，等等，其優選用量為球形種芯重量的5～300%或以上。在本發明中，盡管可以使用任何活性成份，但當使用水溶性活性成份時，本發明的優點變得更清楚，因為如果這樣的活性成份溶于粘合劑水溶液，則顆粒的表面發粘，且所得顆粒易凝結。可提到的粘合劑的例子有羥丙基纖維素(HPC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，甲基纖維素，淀粉糊，預明膠化淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮，阿拉伯樹膠，糖漿，縮甲基纖維素鈉，等等。當活性成份是水溶性時，活性成份的水溶液可用作粘合劑溶液。可提到的賦形劑的例子有乳糖，玉米淀粉(CS)，微晶纖維素(MCC)，蔗糖，D-山梨糖，預明膠化淀粉，部分預明膠化淀粉等等。對于涂布機來說，可以使用離心流化型涂布機，流化床涂布機，盤型涂布機等等。可提到的涂料水溶液的例子有HPMC、HPC、聚乙烯醇、聚乙二醇等等的水溶液。可提到的涂料水懸浮液的例子有乙基纖維素(EC)，丙烯酸聚合物，乙基纖維素鄰苯二甲酸羥丙基甲酯，纖維素鄰苯二甲酸乙酯，縮甲基纖維素，纖維素乙酸酯，羥丙基甲基纖維素琥珀酸乙酯，紫膠，硅氧烷聚合物等等。舉例來說，可使用的市售產品有TC-5(HPMC;ShinetsuKagaku)，EC-N-10F(EC;ShinetsuKagaku)，Aquacoat(EC水懸浮液;EMC，US)，Eudragit30D-55或Eudragit30D(丙烯酸聚合物的水懸浮液，Rohmpharma，WG)，等等。這些涂料既可單獨使用，也可以上述涂料中兩種或多種的混合物形式使用。涂料水溶液或懸浮液可含有控制溶解速率的水溶性物質，增塑劑，穩定劑，著色劑，化學物質等等。涂料的量取決于其目的用途和涂料性質，但一般為基本顆粒重量的2-30%。所得球粒也可選擇性地用粉末層和涂料層進一步涂覆。由此得到的球粒可按傳統工序填充到膠囊中，或者在與合適的賦形劑混合后壓制成片劑。以下用非限制性實施例進一步說明本發明。在這些實施例中，按以下方法評估微晶纖維素、球形種芯和球形顆粒。注意，在全部實施例中，使用結晶度至少為10%的微晶纖維素。晶體纖維素按工業和工程化學第42卷502頁(1950年)介紹的銅銨溶劑法測定平均聚合度。按JIS(日本工業標準)K5101介紹的測定吸油性的方法測定吸水能力(ml/g)，只是用蒸餾水代替油。終點是全部成塊后水開始從中分離的點。200目篩上級分(%)的測定方法是使用RO-Tap篩搖動器(Yanagimoto)，并使30克樣品通過75μm孔(200目)JIS篩進行過篩歷時30分鐘，之后測定殘余物質的量。球形種芯吸水能力(ml/g)的測定方法是將30ml水加到10克(以干含量計)球形種芯中，使混合物在室溫下放置1小時，濾出固體，用濾紙除去表面吸附的水，將固體稱重，并將水含量除以10。該試驗重復5次，從中取平均值。平均粒徑(μm)的測定方法是使用RO-Tap篩搖動器(Yanagimoto)，并使30克樣品通過JIS篩進行過篩，歷時10分鐘，累積50%(重量)的粒徑取作平均粒徑。長徑比的測定方法是對顆粒照像，對100個顆粒計算短軸長與長軸長之比，從中得到平均值。敲擊堆積密度(g/ml)的測定方法是將30克樣品裝入100100ml量筒內，并將它敲擊30次，并讀出內容物的體積。該試驗重復三次，得到其平均值。脆度(%)的測定方法是將10克樣品加到脆度測定儀(friabilator)中并以25rpm旋轉15分鐘，然后測定因磨擦造成的失重。該試驗重復3次，并取其平均值。球粒通過用所得球粒的總量除以所用物質的總量，得到產率(%)。聚集度(%)的測定方法是將球粒分散在紙上并觀察每1000個球粒所存在的聚集的顆粒塊。活性成份的溶解速率的測定方法是采用槳葉法(使用自動溶解試驗機DT-600(ToyamaSangyo，日本))。用模擬胃液〔JapanesePharmacopeia(JP)〕試驗2小時，然后用模擬于JP中的腸液進行試驗。試驗重復3次，取其平均值。實施例1首先，將1.5Kg表1所示的微晶纖維素(a)(結晶度65%)置于高速混合的造粒機(FS-10;FukaeKogyo，日本)中，倒入1.5kg蒸餾水，并捏合混合物5分鐘。之后，將1.0kg所得濕顆粒轉移到MarumeryzerQ-230(Fujipowder，日本產)中，其板以500rpm旋轉10分鐘以形成球粒。同時，以20g/min的速率加入200克蒸餾水。之后，將球粒于40℃放置1天，干燥，經16目篩過篩(孔1mm)，得到球形種芯(A)。由此得到的球形種芯(A)的性質示于表2。實施例2重復實施例1的同樣工序，只是使用表1所示的微晶纖維素(b)，和加入少量的蒸餾水，從而得到球形種芯(B)。由此得到的球形種芯(B)的性質示于表2。實施例3重復實施例1的同樣工序，只是使用表1所示的微晶纖維素(b)，和加入增量的蒸餾水，從而得到球形種芯(C)。由此得到的球形種芯(C)的性質示于表2。比較例1重復實施例1的同樣工序，只是使用表1所示的微晶纖維素(d)，和加入增量的蒸餾水，從而得到球形種芯(D)。由此得到的球形種芯(D)的性質示于表2。比較例2重復實施例1的同樣工序，只是使用表1所示的微晶纖維素(e)，和加入減量的蒸餾水，從而得到球形種芯(E)。由此得到的球形種芯(E)的性質示于表2。實施例4將400克實施例1得到的球形種芯放入一個離心流化型涂布機(CF-360;FreundSangyo，日本)中，同時以160rmp的轉速，于40℃，將200mlHPC(低粘度型)水溶液(3%w/v)噴涂在種芯上，之后以30克/分鐘的速率加入以下粉末組合物。接著，將氣溫提高到80℃，并將顆粒干燥30分鐘。然后，將干顆粒用篩孔為100μm的篩子過篩，以除去細顆粒，由此得到基本顆粒。粉末組合物茶堿(WakoPureChemicals)240克蔗糖(KyoshoSeitc)180克玉米淀粉(NichiDenKagaku)180克之后，將這種基本顆粒置于CF-360設備中，在200rpm轉速和80℃氣溫下，以40ml/分鐘的速率噴涂以下水懸浮液，以形成緩釋涂層。水懸浮液組成Aquacoat(EC水懸浮液;30%w/v;FMC，us)400克Myvacet9-40(乙酰化單甘油酯，KoyoShokai)30克涂布之后，在干燥機中干燥(80℃)顆粒1小時，得到球粒。所得球粒的聚集度(%)和產率(%)示于表3。實施例5重復實施例4的同樣工序，只是使用實施例2制得的球形種芯(B)，從而得到球粒。所得球粒的聚集度(%)和產率示于表3。實施例6重復實施例4的同樣工序，只是使用實施例3制得的球形種芯(C)，從而得到球粒。所得球粒的聚集度(%)和產率示于表3。比較例3重復實施例4的同樣工序，只是使用比較例2制得的球形種芯(D)，從而得到球粒。所得球粒的聚集度(%)和產率示于表3。比較例4重復實施例4的同樣工序，只是使用比較例2制得的球形種芯(E)，從而得到球粒。所得球粒的聚集度(%)和產率示于表3。實施例7重復實施例1的同樣工序，只是使用表4中的配方(g)，并加入少量的水，從而得到球形種芯(G)。所得球形種芯(G)的性質示于表5。實施例8重復實施例1的同樣工序，只是使用表4中的配方(h)，并加入少量的水，從而得到球形種芯(H)。所得球形種芯(H)的性質示于表5。實施例9重復實施例1的同樣工序，只是使用表4中的配方(i)，并加入少量的水，從而得到球形種芯(I)。所得球形種芯(I)的性質示于表5。比較例5重復實施例9的同樣工序，只是使用表4中的配方(j)，并加入少量的水，從而得到球形種芯(J)。所得球形種芯(J)的性質示于表5。比較例6用Nonpareil-101(商標;日本FreundSangyo出售)(42-32目)作為球形種芯(K)。其性質示于表5。比較例7用Nonpereil-103(商標;日本FreundSangyo出售)(42-32目)作為球形種芯(L)。其性質示于表5。實施例10-12重復實施例4的同樣工序，只是分別使用表5所示的球形種芯(G)，(H)和(I)，從而得到球粒。所得球粒的聚集度和產率示表6。比較例8-11重復實施例4的同樣工序，只是分別使用表5所示的球形種芯(J)，(K)和(L)，從而得到球粒。所得球粒的聚集度和產率示表6。實施例13首先，將300克表2所示的球形種芯(A)置于流化床涂布機(UNIGLATT，ohkawaraKakoki)中，在入口氣溫60℃下流化球形種芯的同時，以10ml/分鐘的速率往上面噴涂600mlL→抗壞血酸(WakoPureChemieals)的水溶液(20%w/v)，以便用L-抗壞血酸涂布球形種芯。將涂了L-抗壞血酸的顆粒流化5分鐘至干，得到基本顆粒。之后，以10ml/分鐘的速率噴涂150ml10%(w/v)的TC-5水溶液(HPMC，ShinetsuKagaku)作為防濕涂層，并流化20分鐘至干。然后，顆粒用篩孔為100μm的篩子過篩，以除去細粉末并得到顆粒。所得球粒的聚集度和產率示于表7。比較例11重復實施例13的同樣工序，只是使用表5所示的球形種芯(K)，從而得到球粒。其聚集度和產率示于表7。實施例14首先，將400克表5所示的球形種芯(G)置于離心硫化型涂布機(CF-36;FleundSangyo，日本)中，在氣溫40℃和轉速160rpm的條件下，以70ml/分鐘噴涂70ml6%(w/v)聚乙烯基吡咯烷酮(K-30;BASF)的水溶液的同時，以8克/分鐘的速率加入以下粉末組合物，以使種芯涂上該粉末。之后，將氣溫升高到60℃，并將粉涂過的顆粒干燥20分鐘。接著，所得顆粒用篩孔為100μm的篩子過篩以除去細粉，得到基本顆粒。粉末組合物馬來酸D-氯苯基胺脂(WakoPureChemicals)50克玉米淀粉30克之后，將基本顆粒置于流化床型涂布機(UNIGLATT;OhkawaraKakoki)中。在入口氣溫為60℃下流化基本顆粒的同時，將水懸浮液以20ml/分鐘的速率噴到顆粒上以涂布顆粒。水懸浮液組成EudragitL-30D-35(LohmPharma，WG)(30%w/v)200克滑石(WakoPureChemicals)10克檸檬酸三乙酯(WakoPureChemicals)6克蒸餾水184克在涂布操作之后，將顆粒于40℃干燥16小時，以得到腸用球粒。該腸用球粒的聚集度和產率示于表8。比較例12重復實施例14的同樣工序，只是使用表5所示的球形種芯(K)，從而得到球粒。所得球粒的聚集度和產率示于表8。注意，活性成分由實施例4和實施例11球粒溶解的速率的比較情況示于圖1。表7<tablesid="table1"num="001"><tablealign="center">聚集度(％)產率(％)實施例13比較例111.17.999.394.4</table></tables>表8<tablesid="table2"num="002"><tablealign="center">聚集度(％)產率(％)實施例14比較例121.47.299.095.5</table></tables>在制備球粒的方法中(即用含活性成份的粉末涂布種芯、種芯上噴涂涂料水溶液或懸浮液和將涂布的顆粒干燥成球料)，由于使用了高吸水能力和脆度低的球形種芯(按本發明所定義)，得到了工業上有價值的球粒，其中聚集度降到采用傳統種芯(如Nonpareil)的顆粒的1/10，而產率與采用傳統的種芯的顆粒相比提高5%。此外，由于本發明顆粒中的球形種芯難以在腸或胃環境中溶解，所以活性成份能在長時間內以恒定速率溶解(如圖1所示)。再有，本發明的球形種芯在水中基本上不崩解且具有很高的強度，所以在體內給藥時，球粒幾乎不受腸蠕動的影響而崩解，從而提供了所需的溶解構想情況。權利要求1.藥用惰性的球形種芯，它包括平均聚合度為60-375的微晶纖維素，所述微晶纖維素的含量占全部球形種芯重量的至少50%，其中球形種芯的平均粒徑為100-1000μm，敲擊堆積密度至少為0.65g/ml，長徑比至少為0.7，吸水能力為0.5-1.5ml/g，脆度不高于1%。2.包含按照權利要求1所述的球形種芯、種芯上涂布了含活性成份的粉末層、粉末層上涂布了涂料外層的球粒。3.一種制備球形顆粒的方法，包括以下步驟用含活性成份的粉末涂布球形種芯，使用粘合劑水溶液，噴上涂料水溶液或懸浮液，和干燥所得涂覆的顆粒。全文摘要公開了藥用惰性的球形種芯，它包含平均聚合度為60-375的微晶纖維素，該纖維素的含量占全部種芯重量的至少50％，所述球形種芯的平均粒徑為100-1000μm，敲擊堆積密度至少為0.65g/ml，長寬比至少為0.7，吸水能力為0.5-1.5ml/g，脆度不高于1％。還公開了包含用含活性成份的粉末層涂布的種芯和粉末層上涂布了涂料外層的球形顆粒，以及一種制備球形顆粒的方法。文檔編號A61K9/16GK1055875SQ9110241公開日1991年11月6日申請日期1991年4月17日優先權日1990年4月18日發明者田悅雄申請人:旭化成工業株式會社