羥甲基—吲嗪啶和喹嗪啶的制作方法

專利名稱：羥甲基—吲嗪啶和喹嗪啶的制作方法
大量的吲嗪啶和吡咯嗪啶的羥基化衍生物在文獻中已作了報道。這些化合物多半是從天然源分離而得，這類化合物人們最熟悉的是Castanospermine。它也可被命名為〔1S-(1α，6β，7α，8β，8aβ)〕-八氫-1，6，7，8-吲嗪四醇。有一個碳原子取代基(即一個羥甲基取代基)的吡嗪啶已有報道(見Nash et al.，Tet.Letters，29(20)，2487(1988);Nash et al.，Tetrahedron，44，5959(1988)〕但類似取代基的吲嗪啶和喹嗪啶至今未見報道。
本發明是指帶有羥甲基取代基的羥基化了的吲嗪啶和喹嗪啶和這些化合物的酯。具體地說，本發明是指具有如下通式的化合物，或其可用于藥物的鹽。
式中n為1-2;R1和R2各自為H或OA4;A、A1、A2、A3和A4各自為氫、C1-18的烷酰基或
式中Y、Y′和Y″各自為氫、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基或鹵素原子。
在上面結構式中，波浪線表示第二個環可以結合到六元(哌啶)環上從而可能呈現兩種異構體之一。另外，當基團R1和R2代表OA4時，應該看出聯結在同一環上的碳原子上有第二個原子而這第二個原子是氫。進一步講，基團R1和R2相對于環狀結構而言可呈現二種可能的構型之一。
上面所述的C1-18烷酰基可為直鏈或支鏈，具體的例子有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、己酰基、辛酰基、癸酰基、十六酰基。上述的鹵素原子的具體化為氟、氯、溴或碘。上述的C1-4的烷基或烷氧基可以是含直到4個碳原子直鏈或支鏈的基團，具體例子有甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丁氧基。
上述的具有可用于藥物的酸加成鹽對于本發明的用途來說，等同于胺。作為說明，這些鹽可以具有無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等;也可帶有機羧酸如乙酸、丙酸、乙二醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、二羥基馬來酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基-苯甲酸、4-羥基苯甲酸、氨茴酸、肉桂酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扁桃酸等;還可具有機磺酸如甲磺酸和對-甲苯磺酸。這些鹽可以通過標準的方法由本發明的胺和適當的酸來制備。
在制備本發明的吲嗪啶化合物(其中R1和R2都可為氫或-OH)時，2，6-二脫氧-2，6-〔〔(苯甲氧基)羰基〕亞氨基〕-1，3，4，5-四個-O-(苯甲基)-D-甘油基-2-古羅-庚糖醇作為基本原料。下面的示意圖A表示用于轉化這個化合物成為羥基化的吲嗪啶的特定的系列反應。在結構式中，Bn是苯甲基而Z是芐氧基羰基或丁氧基羰基。
這樣，在原料化合物中的自由羥甲基被氧化成相應的醛(Ⅱ)。在二氯甲烷中的草酰氯和二甲亞砜(Swern氧化作用)可用于本反應。用1，8-二氮雜雙環(5，4，0)-十一碳-7-烯或1，4-二氮雜雙環(2，2，2)辛烷進行堿催化差向異構作用給出在C2上的差向異構醛混合物。然后該醛同(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯進行維悌希(Wittig)縮合反應將甲醛基延伸為有三個碳原子的丙烯酸的酯側鏈，得到化合物(Ⅲ)。用氫和Raney鎳催化還原丙烯酸酯得相應的丙酸酯(Ⅳ)。用甲酸水解該酯得相應的羧酸，該酸自動環化得相應的內酰胺(Ⅴ)。然后利用氫化物還原劑如氫化鋁在惰性溶劑如四氫呋喃中還原內酰胺得相應的環胺(Ⅵ)。按標準的加氫方法從化合物Ⅵ中除去保護性苯甲基得所需的多元醇產品(Ⅶ)。
除了在維悌希(Wittig)縮合反應中使用的反應物不同之外，上述整個方法可用于獲得相應的喹嗪啶。即醛(Ⅱ)同3-三苯基正膦亞基)丙酸甲酯反應得到與Ⅲ相應的化合物，不同之處在于酯側鏈含有4個碳原子是3-丁烯酸酯而不是丙烯酸酯。然后該丁烯酸酯進行與上述同樣的反應系列得與吲嗪啶Ⅶ相應的喹嗪啶。
為了得到使其中R1和R2都是-OH的化合物，將不飽和酯Ⅲ或相應的丁烯酸酯利用高錳酸鉀或四氧化鋨在雙鍵上順式羥基化，經選擇性加氫除去N-苯甲氧羰基后，得到相應Ⅳ的α，β-二羥基酯(或相應的β，γ-二羥基丁烯酸酯)。該酯然后按上面所述進行反應得相應Ⅶ或相應的喹嗪啶的六羥基化合物。
為了獲得本發明的喹嗪啶(其中R1是氫，R2是OA4)可從環狀氨基甲酸酯Ⅷ出發，示出在下面示意圖B。該圖具體地表示出了Ⅷ到單酯ⅩⅦ的轉變。
示意圖B
續示意圖B
具體地說，用堿水溶液如50%的氫氧化鈉處理環狀氨基甲酸酯Ⅷ，將其環打開得羥甲基化合物Ⅸ。然后將該醇與苯甲酰氯反應得N-苯甲酰基苯甲酰酯(Ⅹ)。用氫化物還原劑如氫化鋁還原N-苯甲酰基化合物得相應的芐基化合物，該化合經堿解后得N-芐基羥甲基化合物(Ⅺ)。該羥甲基化合物進行Swern氧化得甲醛基化物Ⅶ。該甲醛基化物Ⅶ通過受阻堿如1，8-二氮雜雙環(5，4，0)十一碳-7-烯或1，4-二氮雜雙環(2，2，2)辛烷處理也可被差向異構化。該醛同烯丙基氯化鎂反應得甲醇Ⅷ。這個反應得差向異構甲醇混合物，反應一直進行到異構體可按常規分離為止。然后該甲醇與酰氯反應得相應的酯，即如示意圖B所示的化合物ⅩⅣ-苯甲酰酯。先用甲硼烷再用過氧化氫處理不飽和苯甲酰酯得相應的伯醇(ⅩⅤ)。這一步也可得一些1，4-二醇(在示意圖C中的化合物ⅩⅧ)。然后這羥基醇和溶于甲醇中的環己烯在Pearlman催化劑作用下反應除去-芐基基團。將生成的化合物與甲磺酰氯反應以進行環化，得到喹嗪啶酯ⅩⅥ。利用鈀黑催倫加氫除去芐基保護基得四羥基酯ⅩⅦ。
按類似的方法，將甲醛基化物改以乙烯基氯化鎂與它反應得到側鏈比甲醇ⅩⅢ少一個碳原子的烯丙醇。該烯丙醇進行一系列如上所述的反應得到與喹嗪啶化合物ⅩⅦ(上述的)和ⅩⅪ(下面將述的)相應的吲嗪啶化合物。制備與ⅩⅦ相應的五羥基化合物示意在下面示意圖C中。
示意圖C
具體地說，上述獲得的1，4-二醇(ⅩⅧ)，在和溶于甲醇中的環己烯在Pearlman催化劑作用下反應除去N-芐基保護基團得哌啶(ⅩⅨ)。派啶與甲磺酰氯的反應促進成環得吲嗪啶(ⅩⅩ)。利用鉑黑對該化合物催化加氫除去芐基保護基團得到所要求的五羥基化合物(ⅩⅪ)。
為獲得本發明的酯，除了上述的制備方法外，還可用本發明多羥基化合物同適當的酰氯或酸酐反應來制備。終成的酯混合物可用色譜法分離得單個的單酯和二酮。
另外，可以利用本發明多羥基化合物保護其中兩個羥基作為醇縮酮并將形成的保護化合物與適當的酰氯或酸酐反應以酯化游離羥基。然后選擇性地除去保護基得到酯。具體地說，[5R-(5α，6β，7α，8β，8aβ〕八氫-6，7，8-三羥基-5-羥甲基吲嗪或[6R-(6α，7β，8α，9β，9aα)]九氫-7，8，9-三羥基-6-羥甲基喹嗪與2-甲氧基丙烯或2，2-二甲氧基丙烷反應得一個在更易反應的羥甲基基團中的羥基和相鄰環碳原子上的羥基之間縮合而成的環狀醇縮醇酮。該環狀醇縮酮與酰氯如丁酰氯或最好是苯甲酰氯反應得8-酯化吲嗪啶或9-酯化喹嗪啶。用酸如在乙醇中的Hcl或4-甲苯磺酸處理除去醇縮酮的保護基團得所要求的單酯。
另外，上面獲得的初始環狀醇縮酮與芐酯基氯反應同樣可得如上所述的(8-或9-)-芐氧基碳酸單酯。這些酯可進一步與酰氯如丁酰氯或苯甲酰氯反應得7-酯化吲嗪啶或8-酯化喹嗪啶。然后將生成的產品催化加氫除去芐氧基碳酸酯保護基并通過酸如4-苯甲磺酸處理除去醇縮酮保護基得單酯(即吲嗪啶7-單酯或喹嗪啶8-單酯)。
本發明化合物對治療糖尿病是有用的。更具體地說，當葡萄糖前體被攝入時，這些化合物可抑制在一些糖尿病中可觀察到的高血糖的發展。這樣，當糖類或者以葡萄糖被攝入或者在食物或飲料中以某一形式如麥芽糖、蔗糖或淀粉形式被攝入時，血清葡萄糖值升高到較高的濃度。對健康的受實驗者，這種高血糖狀態很快恢復到正常值，血液中的葡萄糖很快被機體代謝、儲存和/或利用。然而，對糖尿病患者，由于患者葡萄糖耐量下降和血清葡萄糖值異常地高，因而該值在延長期仍呈上升趨勢。在人體中可見的類似反應也可在其它動物如家畜、家禽、小動物和實驗室動物中觀察到。這類病也可稱為食后高血糖。治療這類病的一種方法是服用一些藥劑，這些藥劑可抑制復合糖轉化為葡萄糖，這樣就可防止過高的葡萄糖值的發展。在本發明中發現，高葡萄糖值是由于復合糖水解的結果，服用本發明化合物抑制了血液中初始葡萄糖的形成，因而有可能避免與血清葡萄糖值持續升高有關的問題。
上述的根據這個結果導出的機理雖然在下面仍然有效，但它不應當限制對這一機理準確詳盡的描述。催化復合糖水解的酶可將不可吸收的糖轉化為可吸收的糖。這類酶快速的作用，導致了糖尿病患者血液中葡萄糖急劇和不希望的升高。本發明的化合物是這些酶的有效的抑制劑，當與糖類食物一起服用時，它們可防止這類有害高血糖偏離正常值。然而人們希望這些水解酶的抑制作用應限于腸內存在的酶，這對于本發明化合物仍是合乎要求的。否則，對全身的葡萄糖水解酶或葡萄糖輸送的抑制作用，導致了利用細胞內糖類作為能源和由此引起的代謝問題的困難。
下面的實驗方法可以示明本發明化合物的活性。
體外研究腸葡萄糖水解酶自大鼠的腸分離而得。雄性150g到250g的大鼠禁食過夜，CO2麻醉處死。移出整段小腸，用50到100ml冷鹽水沖洗，置于冰塊冷卻的玻皿中。取出粘膜層，以其5倍體積的0.5MNacl、0.5MKcl和5mMEDTA在PH7.0制成勻漿。此勻漿在20000個重力加速度下離心30分鐘，顆粒用懸浮液洗滌，并在新鮮鹽液中再離心3次。所得的顆粒最終以其5倍體積的0.9%Nacl勻漿，并在200個重力加速度下離心10分鐘。孵育混合物含有10ul的此種酶制備品加上3.3umole的蔗糖及試樣化合物，用0.1M順丁烯二酸鈉緩沖液配成100ul的終體積，PH5.9。所有測定均作二份或三份平行測定。其中一組測樣在加入酶后立即在90℃加熱2分鐘滅活。其他各組在37℃水浴中孵育30分鐘，然后加熱滅活。葡萄糖濃度用葡萄糖脫氫酶(Seragen Diagnostics，Indianapolis，IN)測定。每一試樣化合物濃度下所產生的葡萄糖與無藥物存在時產生的葡萄糖相比較。
當〔5R-(5α，6β，7α，8β，8aα)〕-八氫-6，7，8-三羥基-5-羥甲基吲嗪按照此程序檢驗時，它對于蔗糖酶的IC50約為2uM。
在實施本發明的方法時，將一份一種能夠抑制食后高血糖癥的此類化合物，視需要從適當的途徑投放給哺乳動物。就本發明而言，經口服給藥為較好。
這種化合物的有效量，也就是說，足以抑制食后高血糖癥的量，依賴于各種因素諸如所處理的動物的大小、類型和年齡，所用的特定化合物或其藥用鹽，給藥的頻率，條件苛刻程度以及給藥的時間等。一般來說，化合物口服的劑量可在0.5mpk到50mpk，以1.5mpk到15mpk為好。更確切地說，本類化合物在給人服用時每一單位劑量應含有100mg到1g的活性成分，藥物在進餐時服用，每日三次。
本發明的化合物也可用作抗病毒因子，特別是可用于對抗逆轉錄病毒如HIV。這種用途是基于此一事實即本發明的化合物是α-葡萄糖苷酶Ⅰ的抑制劑，因此能阻斷病毒套膜糖蛋白在糖蛋白過程中的第一步反應。沒有這第一步的生物合成，病毒就不能完整地起作用，它也就被抑制了。所以，已經確認α-葡萄糖苷酶Ⅰ的抑制劑也可以作為抗病毒因子特別是作為反轉病毒如HIV的抑制劑。〔Sunkara等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.148(1)，206-210(1987);Tyms等人Lancet，ii，1025-1026(1987).〕本類化合物作為α-葡萄糖苷酶Ⅰ的抑制劑的活性可由下列試驗方法得到說明。葡萄糖標記底物的制備[3H]葡萄糖標記的低聚糖(G3M9N)，作為葡萄糖苷酶Ⅰ的底物，其制備是用[3H]半乳糖在200ug/ml的澳洲栗精胺(castanospermine)存在條件下代謝地標記指數生長的BHK細胞。單層生長的BHK細胞用DMEM(＃430-1600)中的200ug/ml的澳洲栗精胺處理，補以10%的加熱天活的胎兒腓骨血清，2mM的L-谷氨酰胺和1X的PSN抗生素混合物。與澳洲栗精胺共同孵育3小時后加入〔1-3H〕半乳糖(10uci/毫升介質)標記糖蛋白，然后讓細胞再生長48小時至融合。在標記期之末，細胞用冷的PBS洗滌，并用淀帚擦取。細胞顆粒在100℃加熱10分鐘，并用鏈霉蛋白酶在50mMris中的溶液-其中含10mM Cacl2和1%鏈霉蛋白酶，PH7.5-在甲苯環境下徹底處理(通常72小時)以獲得糖肽。糖肽在Bio-gel P4柱上分離。由澳洲栗精胺產生的糖肽峰被收集，并用endo-H處理以釋放低聚糖。通過endo-H水解獲得的低聚糖被掛在預先用緩沖液A(50mMTris，PH7.5，含500mMNacl)洗過的ConA柱上，并用緩沖液B(5mM乙酸鈉緩沖液，PH5.5，含Cacl2、Mgcl2、Mncl2各2mM)進行平衡。然后用含100mM甲基甘露糖苷的緩沖液B洗脫。從ConA柱上洗脫的低聚糖進一步用校準過的BiogelP-4柱(1.5×200cm，(一)400目)純化和鑒定。具有GLc3Man9GlcNAc結構的純化低聚糖被用作此項研究的底物。
試驗化合物的制備化合物視情況溶解在水或DMSO中，在開始與放射活性的底物發生反應之前一般向酶中加入0.02到100ug/ml濃度的化合物。如果用DMSO來溶解化合物，那么在每一次實驗中都要作DMSO的對照。
α-葡萄糖苷酶Ⅰ活性的微量測定板鑒定ConA-瓊脂糖首先用緩沖液A，然后用緩沖液B洗滌，如上所述，并于使用前重新懸浮于緩沖液B中(凝膠緩沖液＜11)。酶的鑒定在一96個孔的微孔板上在100ul總體積中進行，該體積中含有5000CPM的[3H]G3M9N底物，100mM的磷酸鉀緩沖液，PH6.8，并含純化了的α-葡萄糖苷酶1。對于每次實驗，反應混合物在37℃下溫育一小時，加入25ul冰醋酸終止反應。向混合物加入緩沖液B中的刀豆球蛋白-瓊脂糖(1∶1)175ul，將微孔板在500重力加速度下旋轉5分鐘。移去150ul分量的上層清液并計數之。當上文方案A中的化合物Ⅶ按照此步驟檢驗時，它呈現出0.3uM的IC50。當上文方案B中的化合物ⅩⅦ按此步驟檢驗時，它呈現29uM的IC50。上文方案C中的化合物ⅩⅩ在此檢驗中呈現0.15uM的IC50。
F-10細胞中葡萄糖苷酶Ⅰ的抑制將F-10細胞中G3(G3M9N2-Asn)的積聚作為α-葡萄糖聚酶Ⅰ抑制的量度。在各不同濃度的抑制劑存在下(通常0.1到30ug/ml)鏈霉蛋白酶消化產生的(如同在BHK細胞中一樣)放射性標記的F-10細胞的糖肽在BiogelPD-6上作色譜。與空體積(其中對照組的放射活性已被洗脫)相比較的G3峰相對百分計數被作為某一特定化合物抑制作用強度的量度。
本發明的各化合物可用于處理一系列已知是由致病病毒導致的疾病或狀態，包括由于鼠白血病病毒、貓白血病病毒、巨細胞病毒(CMV)雞腫瘤病毒、人免疫缺損病毒(HIV)、HTLV-1、和HTLV-II。在這個領域內經驗豐富的人都十分了解需要抗逆轉錄病毒的治療時的情形。申請者把本發明的化合物在人體上治療HIV感染的這種用途看作是最重要的。此處所用的“患者”一詞意味著哺乳動物，諸如靈長類，包括人、綿羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠。
本發明的化合物的服用量可以在很寬的范圍內變化，依據的條件有所采用的特定劑量單位、療程的長短、受療患者的性別與年齡、待治的失調狀態的性質與程度、所選用的特定母體化合物或其酯類衍生物等等。另外，該衍生物還可與已知可用于治療逆轉錄病毒類疾病的其他因子(如AZT)和已知可用于治療逆轉錄病毒引起的疾病和狀況的并發癥與癥狀的因子，合并使用。本發明中某一化合物的抗逆轉錄病毒的給藥有效量一般在15mg/kg到500mg/kg的范圍內。一個單位劑量可含25mg到500mg的母體化合物或其酯類衍生物，并可在每日內服用一次或多次。所用的化合物可以與一藥物載體共同服用，使用適當的劑量單位形式，可以口服也可經腸胃外給藥。
為實施本發明的方法，活性組分最好并入一份組合物中，它包括藥物載體和從大約5到大約90百分重量的本發明的某一化合物或其制藥上可接受的形式的鹽。術語“藥物載體”指的是已知的藥物賦形劑，它用于將有藥物活性的化合物調配成動物內服的形式，并且在用藥的條件下是基本無毒和非敏化的。這種組合物可用已知的技術制成片劑、膠囊、酏劑、糖漿、乳劑、散劑、及可潤濕并可起泡的粉末，并可在所需的特定形式的組合物的制備中含有已知可用的適當類型的賦形劑。適當的藥物載體以及配制技術可在標準文間中找到，如Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania。
下述實施例在此是說明本發明的。然而，不應把它們認作在任何方面對本發明有所限制。
實施例1將在二氯甲烷(16ml)中的草酰氯(2.0ml，22mmol)溶液冷卻至-78℃，向其中滴加由二甲亞砜(3.0ml，40mmol)和二氯甲烷(8ml)組成的溶液，將形成的混合物攪拌15分鐘。將溶解在20ml二氯甲烷中的2，6-二脫氧-2，6-[[苯甲氧基)-羰基〕亞氨基〕-1，3，4，5-四個-O-(苯甲基)-D-甘油基-L-古羅糖-庚糖醇(8.2g，11.94mmol)滴加到上述混合物中，再攪拌15分鐘。然后加入三乙胺(8ml)，混合物被溫熱至0℃。用1N鹽酸(50ml)、飽和碳酸氫鈉(2×20ml)和鹽水(50ml)洗滌該混合物。經硫酸鎂干燥后，有機相在真空下蒸發得淺黃色油狀醛(7.7g，94%);紅外(凈相)1700cm(c＝0)。
1H NMR(CDCl3)δ3.2-4.7(m，15H)，5.00(s，2，COOCH2Ph)，7.2(m，25，aryl)，9.60(s，l，-CHO).
粗醛(Ⅱ)沒有進一步純化就用到下一步Wittig穩合反應中。
將(三苯基正膦基亞基)乙酸甲酯(2.7g，8.1mmol)加入到由上面的醛(Ⅱ)(3.7g，5.4mmol)和二甲氧基乙烷(30ml)組成的溶液中，在室溫和氮氣氣氛下將混合物攪拌3天。用乙酸乙酯(50ml)稀釋反應混合物并將其過濾。濾液用0.1N鹽酸溶液(50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌。在用硫酸鎂干燥后，蒸發有機相得糖槳狀殘余物并用閃式色譜法(硅膠，乙酸乙酯與己烷比為1∶3)純化得無色油狀α，β-不飽和酯(Ⅲ)。紅外(凈相)1712cm(C＝0)，1H核磁共振(CDcl3)δ3.3-4.9(m，18H)，5.1(s，2H，-COOCH2Ph)，5.90(d，1H，J＝16Hz，＝CH-CO2CH3)，7.00(dd，1H，-CH＝CH-CO2CH3)，7.2(m，25H，aryl).MS(CI-CH4)742(MH+).
實施例2將30ml含1g Raney鎳的乙醇加入到在二氯甲烷(3ml)中的化合物(Ⅲ)(1.85g，2.5mmol)的溶液中。將上述混合物在氫氣壓力為1.7倍大氣壓下，在Parr加氫器中加氫5小時。反應混合物用硅藻土過濾，將濾液蒸發干燥得油狀殘余物，將殘余物重新溶解在乙酸乙酯(30ml)中并用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×40ml)和鹽水(40ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機相并蒸發得到一種油狀物，將其溶解到含10滴97%的甲酸的乙醇中。將醇溶液在回流下加熱6小時，然后用甲苯(40ml)稀釋，濃縮混合物得糖槳狀殘余物。將殘余物溶解在乙酸乙酯(40ml)用飽和碳酸氛鈉水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌有機溶液，最后用硫酸鎂干燥。從有機相蒸發溶劑得油狀內酰胺(1.40g，97%)。紅外(凈相)1686cm(CO-N＜)。
1H核磁共振(CHcl3)δ1.9-2.6(m，4H)，3.4-4.0(m，6H)，4.3-4.7(m，9H)，7.1-7.4(m，20H，aryl).MS(CI-CH4)578(MH+)，456(MH+-PhCH2-O-CH3).
實施例3在0℃下將由化合物(Ⅴ)(1.4g，2.4mmol)和四氫呋喃(20ml)組成的溶液滴加到由氫化鋁(7mmol)和四氫呋喃(30ml)攪均的淤槳中。加畢后，將混合物在室溫下攪拌1小時。將蒸餾水(5ml)和2N的氫氧化鈉水溶液(20ml)依次加到反應混合物中。混勻后，發生相分離。水層用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。有機相用飽和碳酸氫鈉(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，最后用硫酸鎂干燥。從有機萃取相蒸發溶劑得油狀殘余物化合物(Ⅵ)(1.30g，95%)。
紅外(凈相)在1650-1700cm不吸收。
1H核磁共振(CDcl3)δ1.6-2.2(m，4H)，3.1-4.2(m，9H)，4.4-4.8(m，8H)，7.2-7.4(m，20H，aryl).MS(CI-CH4)564(MH+)，456(MH+-PhCH2OH)，442(MH+-PhCH2OCH3).
實施例4-〔5R-(5α，6β，7α，8β，8aβ)〕八氫-6，7，8-三羥基-5-羥甲基吲嗪將10%Pt/C(250mg)加入到由化合物Ⅵ(1.30g，2.3mmol)和冰醋酸(10ml)組成的溶液中，在2.7個大氣壓和50℃下，在Parr設備中將混合物加氫18小時。用硅藻土過濾混合物并用30ml二甲苯稀釋。從濾液中蒸出溶劑得玻璃狀殘余物，將其再溶解到甲醇(5ml)中，加入乙醚直到溶液略呈混濁。在4℃下進行冷卻，〔5R-(5α，6β，7α，8β，8aβ)〕八氫-6，7，8-三羥基-5-羥甲基吲嗪(Ⅶ)以白色固體狀從混合物中沉淀出來并收集之(0.35g，75%)，用分解法測得熔點為218-222℃。
紅外3600-3200cm(OH)。
H核磁共振(D2O)δ1.6-2.0(m，4H)，2.35-2.85(m，2H)，3.2-3.35(m，2H)，3.40(t，1H)，3.60(t，1H)，3.8-3.9(m，3H).MS(CI-CH4)204(MH+)，186(MH+-H2O)，172(MH+-CH3OH).
該化合物結構式如下
實施例5如果重復實施例1中第二段所述的方法并用3-(三苯基正膦基亞基)丙酸甲酯代替(二苯基正膦基亞基)乙酸甲醌，可得相應的β，γ-丁烯酸酯。然后將該產物按照實施例2，3和4中所述的方法進一步反應，得7，8，9-三羥基-6-羥甲基喹嗪啶，其結構式如下
實施例6向在乙酸(40ml)中的2，6-(羰亞氨基)-2，6-二脫氧-3，4，5，7-四個-O-(苯甲基)-D-甘油基-D-艾杜(ido)-庚糖醇(分子內)2，1-酯(Ⅷ)(9.00g;15.5mmols)的懸浮液中加入50%的NOH(6.3ml)和水(6ml)。然后在回流下將懸浮液加熱16小時。冷卻到室溫后，在減壓下除去溶劑。加水(10ml)到殘余物中并用乙醚(2×70ml)萃取混合物。合并后的有機溶液用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發溶劑。借助在真空下存放，2，6-二脫氧基-2，6-亞氨基-1，3，4，5-四個-O-(苯甲基)-D-甘油基-L-古羅-庚糖醇(Ⅸ)(8.2g，96.1%)以白色固體結晶出來，其熔點為76-78℃;質譜(CI-CH4)554(MH+)，446(MH+-PhCH2OH);
紅外(KBr)不吸收1720-1770cm;
1H核磁共振(CDcl3)δ2.8(dt，1H)，3.3-3.4(m，1H)，3.4-3.6(m，2H)，3.6-3.8(m，4H)，3.8-3.9(dd，1H)，4.4-4.5(m，3H)，4.7(s，2H)，4.8-4.9(m，3H)，7.2-7.4(m，20H).
實施例7在0℃和干燥氮氣氛下，向由式Ⅸ醇(5.80g;10.5mmols)、三乙胺(7.3ml;52.4mmols)和二氯甲烷(25ml)組成的溶液中滴加苯甲酰氯(3.9ml;33.5mmols)。將反應混合物溫熱到室溫并攪拌16小時。加入蒸餾水(5ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)并充分混合。然后分層，用二氯甲烷(50ml)萃取水相。合并后的有機溶液經硫酸鈉干燥并蒸發溶劑。得到的粗殘余物經閃蒸色譜(硅膠;乙酸乙酯與己烷之比為1∶3)純化得淺黃色油狀〔2R-(2α，3α，4β，5α，6β)〕-1-苯甲酰基-3，4，5-三(苯甲氧基)-6-〔(苯甲氧)甲基〕-2-哌啶甲醇苯甲酸酯(Ⅹ)(7.57g;94.8%)。
質譜(FAB in MNBA)，762.3(MH+)，654.2(MH+-phCH2OH);
紅外(凈相)1720cm(O＝C-0)，1647(O＝C-N)1H核磁共振(CDcl3)δ3.7-4.9(m，17H)，7.1-7.4(m，27H)，7.5(t，1H)，7.95(d，2H).
實施例8在0℃下，將由化合物(Ⅹ)(7.50g;9.48mmols)和四氫呋喃(10ml)組成的溶液滴加到由AlH(41.3mmols)和四氫呋喃(50ml)組成的懸浮液中。反應(混合物)在回流下加熱18小時。冷卻到0℃，加入水和四氫呋喃混合物(10ml;2∶1)，再加入50%的NaOH溶液(80ml)。用乙醚(3×50ml)萃取終成的混合物，合并后的有機溶液用硫酸鎂干燥、過濾、蒸發得一油狀物。該油狀物經閃蒸色譜(硅膠;乙酸乙酯與己烷之比為1∶4)純化得清澄、無色油狀〔2R-(2α，3α，4β，5α，6β)〕-3，4，5-三(苯甲氧基)-6-〔(苯甲氧基)甲基〕-1-(苯甲基)-2-哌啶甲醇(Ⅺ)(5.91g;91.8%)。
紅外(凈相)1650-1720cm不吸收;
質譜(CI-CH4)644(MH)，536(MH+-phCH2OH);
1H核磁共振(CDcl3)δ3.1(m，2H)，3.5-4.0(m，7H)，4.2(d，1H)，4.4(d，2H)，4.6(m，2H)，4.7(s，2H)，4.9(m，3H)，7.1-7.5(m，25H).
實施例9將由草酰氯(1.9ml;21.4mmols)和二氯甲烷(30ml)組成的溶液冷卻至-78℃，向其中滴加由二甲亞砜(3.1ml;42.9mmols)和二氯甲烷(6ml)組成的溶液。將此混合物攪拌5分鐘，然后用不少于15分鐘的時間加入由化合物(Ⅺ)(4.6g;7.14mmols)和二氯甲烷(15ml)組成的溶液，再攪拌混合物10分鐘，加入由三乙胺(10.9ml;78.6mmols)和二氯甲烷(5ml)組成的溶液，反應(混合物)被溫熱到室溫。加入水(15ml)發生分層。用二氯甲烷(30ml)萃取水溶液，合并后的有機溶液用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發溶劑。終成的油狀物經閃式色譜法(硅膠;乙酸乙酯與己烷之比為1∶4)純化得淺黃色油狀〔2R-(-2α，3α，4β，5α，6β)〕-3，4，5-三(苯甲氧基)-6-〔(苯甲氧基)甲基〕-1-(苯甲基)-2-哌啶甲醛(Ⅻ)(4.44g;96.9%)。
紅外(凈相)1702cm(C＝0);
質譜(CI-CH4)642(MH+)，612(MH+-H2CO);
1H nmr(CDCl3)δ3.2-4.2(m，7H)，4.4(s，2H)，4.5-5.0(m，8H)，7.1-7.4(m，25H)，9.9(s，1H).
實施例10將由式Ⅻ的醛(4.00g;6.23mmols)和二乙醚(25ml)組成的溶液冷卻至-78℃，向其中滴加2M的烯丙基氯化鎂(7.8ml;15.6mmols)溶液。反應在-10℃維持16小時。溫熱到0℃后，加入水(2ml)和3N鹽酸(30ml)。相分離后，水層用二氯甲烷(2×30ml)萃取。合并后的有機溶液用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發溶劑。形成的油狀物經閃式色譜法(硅膠，乙酸乙酯與己烷之比為1∶4)純化得淺黃色油狀3，4，5-三(苯甲氧基)-6-(苯甲氧基)甲基)-1-(苯甲基)-α-(2-丙烯基)-2-哌啶甲醇(ⅩⅢ)(3.0g;70.4%)。在該化合物中，在哌啶環上取代的立體化學(結構)與原料中的相同。
紅外(凈相)在1650-1710cm不吸收;
MS(FAB-MNBA)684(NH+)，612(MH+-C4H7OH);
1H核磁共振(CDcl3)δ2.0(m，1H)，2.6(m，1H)，2.8(dd，1H)，3.2(m，1H)3.5-4.0(m，6H)，4.3(d，1H)，4.4(s，2H)，4.5-5.0(m，8H)，5.6-5.8(m，1H)，7.1-7.4(m，25H).
實施例11將由化合物(ⅩⅢ)(3.00g;4.40mmols)、三乙胺(2.4ml;17.6mmols)和二氯甲烷(1.6ml;13.2mmols)組成的溶液冷卻至0℃，向其中加入苯甲酰氯(1.6ml;13.2mmols)。反應在室溫下進行16小時，然后加入水(5ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)。相分離發生后，用二氯甲烷(30ml)萃取水相。合并后的有機相經硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發溶劑。粗油狀物經閃式色譜法(硅膠;乙酸乙酯與己烷之比為1∶4)純化后得清澄、無色油狀3，4，5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-1-(苯甲基)-α-(2-丙烯基)-2-哌啶甲醇苯甲酸酯(ⅩⅣ)(1.92g;56%)并回收化合物ⅩⅢ(0.60g;0.88mmols)。
紅外(凈相)1719cm(C＝0);
質譜(FAB-MNBA)788(MH+)680(MH+-phCH2OH);
1H核磁共振(CDcl3)δ2.4(m，1H)，2.9(dt，1H)，3.5-4.0(m，8H)，4.1(d，1H)，4.4(s，2H)，4.5-4.9(m，9H)，5.4-5.6(m，1H)，7.1-7.4(m，27H)，7.5(m，1H)，8.1(m，2H).
實施例12將由化合物ⅩⅣ)(1.80g;2.29mmols)和四氫呋喃(25ml)組成的溶液在0℃下冷卻，向其中加入1.0M由甲硼烷-二甲硫配合物和四氫呋喃(1.5ml)組成的溶液。反應被溫熱到室溫并進行20小時。冷卻到0℃后，加入3NNaOH溶液(15ml)和30W%過氧化氫(0.5ml)，懸浮液在回流下加熱1小時。冷卻到室溫后，將懸浮液與水(10ml)混合并用乙醚(2×40ml)萃取。合并后的有機溶液用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥并過濾。減壓下蒸發溶劑，粗殘余油狀物經閃式色譜法(硅膠;乙酸乙酯與己烷之比為1∶2)純化得清澄、無色油狀伯醇、1-(3，4，5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-1-(苯甲基)-2-哌啶)-1，4-丁烯二醇-1-苯甲酸酯(ⅩⅤ)(1.05g;56.9%)和黃色油狀1，4-二醇、1-(3，4，5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-1-(苯甲基)-2-哌啶基)-1，4-丁烯二醇(ⅩⅧ)(0.41g;24.9%)。化合物(ⅩⅤ)紅外(凈相)1720cm(C＝0);
質譜(FAB-MNBA)806(MH+)，788(MH+-H2O);
1H核磁共振(CDcl3)
δ1.5-1.9(m，2H)，2.8(t，1H)，3.4(t，2H)，3.5(m，1H)，3.7-4.2(m，7H)，4.3-4.4(m，1H)，4.4(s，2H)，4.5-4.9(m，7H)，5.4-5.5(m，1H)，7.0-7.4(m，27H)，7.5(m，1H)，8.1(m，2H).
實施例13向由化合物(ⅩⅤ)(0.60g;0.74mmols)、環己烯(5ml)和甲醇(30ml)組成的溶液中，在氮氣保護下加入Pearlman催化劑(0.2g)。在室溫下攪拌懸浮液18小時，然后用硅藻土過濾催化劑并用甲醇(20ml)洗滌。合并后的有機層在減壓下蒸發得粗油狀物，經閃式色譜(硅膠，乙酸乙酯與己烷之比為1∶1)純化得清澄無色油狀粗N-脫芐基醇(0.34g)并回收化合物(ⅩⅤ)(010g;16%的回收率)。N-脫芐基醇(0.34g)溶解在吡啶(20ml)中并冷卻卻到-10℃，然后加入甲基磺酰氯(0.04ml)，連續反應96小時。在減壓下蒸發溶劑并將飽和碳酸氫鈉水溶液加到殘余物中。用乙醚(2×60ml)萃取后，用硫酸鎂干燥合并后的有機溶液，在減壓下蒸發溶劑。粗產品經閃式色譜(硅膠;乙酸乙酯與己烷之比為1∶1)純化得無色油狀物八氫-7，8，9-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2H-喹嗪-1-醇苯甲酸酯(0.16g;50%)紅外(來自CDcl3的膜)1718cm(C＝0)質譜(CI-CH4)698(NH+)576(MH+-phCO2H);
1H核磁共振(CDcl3)δ1.2(m，1H)，1.6-1.9(m，2H)，2.2(d，1H)，2.8(t，1H)，3.3-3.4(m，2H)，3.5-3.7(m，3H)，3.8(m，1H)，4.1(t，1H)，4.3(d，1H)，4.4-4.7(m，7H)，4.9(d，1H)，5.5(s，1H)，7.0-7.4(m，22H)，7.5(m，1H)，8.1(m，2H).
實施例14在壓力為3.7個大氣壓和鉑黑存在下，將在冰醋酸(15ml)中的化合(ⅩⅥ)(0.16g;0.24mmols)溶液加氫68小時。混合物用硅藻土過濾并用冰醋酸(10ml)洗滌硅藻土濾餅。在減壓下蒸發合并后的酸溶液。將殘余物再溶解到二甲苯中并在減壓下蒸發得帶紅色的殘余物，將其溶解到甲醇中并用脫色用活性炭(Norit)(0.1g)處理，殘余物結晶得白色存濕性固體〔/S-(1α，2β，3α，4β，9α，9aβ)〕-八氫-4-(羥甲基)-2H-喹嗪-1，2，3，9-四醇苯甲酸酯(ⅩⅦ)(0.07g;85%)。
紅外(膜)1714cm(c＝0)質譜(CI-CH4)338(MH+)，216(MH+-phCO2H);
1H核磁共振(CD3OD)δ1.3(m，1H)，1.7-2.0(m，2H)，2.2(dt，1H)，2.8(m，1H)，3.3-4.0(m，8H)，5.5(m，1H)，7.8(m，2H)，7.9(m，1H)，8.2(m，2H).
實施例15在上述合成化合物(ⅩⅤ)時，將得到的化合物(ⅩⅧ)(0.4g;0.57mmols)和環己烯及甲醇(20ml)形成溶液，向其中加入Pearlman催化劑(0.05g)，此懸浮液在氮氣氛下攪拌20小時。催化劑靠用硅藻土過濾并用甲醇(50ml)洗滌。在減壓下蒸發甲醇溶液，終成的油狀物經閃式色譜(硅膠;乙酸乙酯與己烷之比為1∶1)純化得淺黃色的油1-(3，4，5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-哌啶)-1，4-丁二醇(ⅩⅨ)(0.26g;75%)。
紅外(CDcl3形成的膜)3412cm(-OH);
質譜(CI-CH4)612(MH+)，522(MH+-phCH2.+H.);
1H核磁共振(CDcl3)δ1.1-1.5(m，4H)，2.8-3.1(m，2H)，3.3-3.9(m，6H)，4.0-4.3(m，2H)，4.3-4.9(m，8H)，7.1-7.4(m，20H).
實施例16將化合物(ⅩⅨ)(0.22g，0.36mmols)和吡啶(15ml)組成的溶液冷卻至-10℃，向其中加入甲磺酰氯(0.03ml，0.39mmols)。過6天后，在減壓下蒸發混合物。用水(5ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)處理終成的油，然后用乙醚(3×30ml)進行萃取。合并后的有機溶液用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發溶劑。用乙酸處理終成的油得白色晶體(1S-(1α，6β，7α，8β，9α，9aβ)〕-八氫-7，8，9-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2H-喹嗪-1-醇(ⅩⅩ)(0.13g，60.8%)溶點103-105℃。
紅外(KBr)不吸收1650-1770cm質譜(CI-CH4)594(MH+)，486(MH+-phCH2OH)，1H核磁共振(CDcl3)δ1.2(m，1H)，1.4-1.6(m，3H)，1.8-2.0(m，2H)，2.6-2.8(t，1H)，3.0-3.1(d，1H)，3.2-3.3(m，1H)，3.5-3.9(m，4H)，4.2-5.0(m，9H)，7.1-7.4(m，20H).
實施例17在3.3個大氣壓的氫氣壓力和鉑黑催化劑下，將由化合物(ⅩⅩ)(0.12g，0.20mmols)和冰醋酸(10ml)組成的溶液進行加氫反應。72小時后，催化劑過濾于硅藻土墊層上并用冰醛酸(10ml)洗滌。減壓下蒸發合并后的酸溶液得帶紅色油狀物。將其溶解到二甲苯(30ml)并再一次在減壓下蒸發。終成的殘渣溶解在甲醇(30ml)中并用活性碳(0.08g)處理10分鐘。過濾混合物，濾餅用甲醇(15ml)洗滌。在減壓下濃縮甲醇溶液并加入由干燥氯化氫與甲醇(20ml)組成的溶液。借助加入乙醚結晶出白色固體的(1S-(1α，2β，3α，4β，9α，9aβ)〕-八氫-4-(羥甲基)-2H-喹嗪-1，2，3，9-四醇的氯化氫鹽(ⅩⅪ)(0.007g，14.9%)，熔點152-4℃(發生分解)。
紅外(KBr)3100-3600cm(br);
質譜(CI-CH4)234(MH+)，216(MH+-H2O)，202(MH+-CH3OH);
1H核磁共振(CD3OD)δ1.6-2.2(m，4H)，3.1(m，1H)，3.4(dd，1H)，3.5(dd，1H)，3.7-3.8(m，2H)，3.9(m，1H)，4.0-4.2(m，2H)，4.25(t，1H)，4.5(m，1H).
權利要求
1.一種制備下式化合物或其可用于藥物鹽的方法，
式中n是1或2；R1和R2各自為氫或OA4；A、A1、A2、A3和A4各自為氫、C1～18烷酰基或
式中Y、Y′、Y″各自為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素，該方法選自(a)或(b)；(a)下式的丙酰胺與一種氫化物還原劑反應隨后加氫反應除去苯甲基保護基團，得到該化合物，其中A、A1、A2、A3和A4是氫，且視情進一步用適當的氯酸或酐處理得相應的酯。
式中Bn是苯甲基，R3是氫或OA4和m是1或2。b)下式的醇與甲磺酰氯反應形成第二個環，隨后加氫除去苯甲基保護基團得到該化合物，其中A、A1、A2、A3和A4都為氫，且視情進一步用適當的氯酸或酐處理得相應的酯。
其中Bn是苯甲基及p為1或2。
2.按權利要求1所述的制備下式化合物的方法，
式中n是1或2;R1和R2各自為H或OH;其特征在于下式的內酰胺與氫化物還原劑反應隨后加氫除去苯甲基保護基團，
式中Bn是苯甲基;R3是H或OA4及m是1或2。
3.按權利要求1所述的制備下式化合物的方法，
式中n是1或2，其特征在于下式的醇與甲磺酰氯反應形成第二個環，隨后加氫除去苯甲基保護基團，
式中Bn是苯甲基，p是1或2。
4.按權利要求1所述的制備(5R-(5α，6β，7α，8β，8aα)〕八氫-6，7，8-三羥基-5-羥甲基吲嗪的方法，其特征在于下式的內酰胺同堿金屬氫化物反應隨后在鉑黑催化劑上進行加氫作用。
5.按照權利要求1所述的制備(1S-(1α，2β，3α，4β，9α，9αβ)〕八氫-4-(羥基-甲基)-2H-喹嗪-1，2，3，9-四醇的方法，其特征在于用1-(3，4，5-三(苯甲氧基)-6-((苯甲氧基)甲基)-2-哌啶基)-1，4-丁二醇與甲磺酰氯反應隨后在鉑黑催化劑上進行加氫反應。
全文摘要
本發明描述了一組多元羥基化的吲嗪啶和喹嗪啶及它們的酯。這些化合物的制備是從2，6-二脫氧-2，6-亞氨基-1，3，4，5-四個-O-(苯甲基)-D-甘油基-L-古羅糖-庚糖醇或相應的N-取代基的化合物出發的。這些化合物對治療糖尿病是有效的且可作為α-葡萄糖苷酶I的抑制劑。
文檔編號A61P31/12GK1055362SQ91101950
公開日1991年10月16日 申請日期1991年3月29日 優先權日1990年3月30日
發明者保爾·S·劉, 莫恩迪爾·S·金, 羅蘭德·S·羅吉斯, 巴里·L·恩尼哈特 申請人:默里爾多藥物公司