新穎的頭孢菌素衍生物的制作方法

專利名稱：新穎的頭孢菌素衍生物的制作方法
專利說明 本發明涉及由式(Ⅰ)代表的頭孢菌素化合物及其鹽以及它們的生產方法
其中A表示CH或N;R’表示

代表的基團(其中B是單鍵或硫原子);R3是低級烷基、吡啶基、噻吩基或是式

(其中R4和R5代表氫原子或可被保護的羥基);R2代表

或-X-R6(其中X代表-CH2O-、CH2-S-、-CH＝CH-或-CH＝CH-S-);R6代表
(其中R7是氫或低級烷基)，
(其中n是1-5的整數;R8和R9 表示氫或低級烷基)，
其中R10是氫或低級烷基)，
(其中R11是氫、鹵(素)、羥基或低級烷氧基)，
(其中R12是氫或低級烷基)，或者是
(其中R13是氫或用作羧基的保護基團) 條件是下列情況除外即當下述情況綜合在一起時，A是CH，X是-CH2-S，R3是

，B是單鍵。
本發明化合物對廣泛范圍病原菌(革蘭氏陽性菌和陰性菌)具有廣譜的抗菌活性，特別對綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)顯示出優越的抗菌活性。
根據該領域的陳述可知，許多頭孢菌素化合物在3-和7-位有特定的取代基，例如，如EP197，409內所述。
因此，本發明提供了一類頭孢菌素化合物，其特征在于(a)3-位的取代基是雜環乙烯基、雜環硫代乙烯基或芳氧基甲基，7-位的取代基是被[(羧基)(芳基)甲氧基]亞氨基取代的乙酰氨基或者(b)在3-位的取代基是特定的雜環硫代甲基，在7-位的取代基是被[(羧基)(芳基硫代或低級烷基硫代或雜芳基)甲氧基]亞氨基所取代的乙酰氨基。這樣，本化合物的結構與現有技術中化合物的結構不同。
在本說明書中，式

代表的基團是例如，苯基、被一個或二個羥基取代的苯基、或是被一個或二個被保護的羥基所取代的苯基。在苯基的任何位置可存在羥基或被保護的羥基。被保護羥基的保護基團是，例如低級酰基、低級烷氧羰基、低級烷基甲硅烷氧基。
當被保護的羥基在相鄰位置處存在時，保護基團可一起成環。這類基團的典型基團是二甲基甲硅烷基二氧基、草酰基等。
本說明書中的術語“低級”表示有1-6個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。因此，“低級烷基”的例子是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丁基、叔丁基、異丙基等;“低級酰基”的例子是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、己酰基等;“低級烷氧基”的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、異丁氧基、叔丁氧基、異丙氧基等。
R11定義中“鹵素”的定義是，例如氟、氯、溴或碘。R13定義中“用作羧基的保護基團”例子是諸如三甲基甲硅烷基的三(低級)烷基甲硅烷基、二苯甲基、β-甲磺酰乙基、苯甲酰甲基、對-甲氧基芐基、叔丁基、對-硝基芐基等。
本發明式(Ⅰ)化合物的鹽是藥學上可接受的無毒性的酸加成鹽或堿加成鹽的無毒性的化合物鹽。作為用酸所成的鹽可提及諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等的無機酸鹽以及用有機酸成鹽如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等的有機酸鹽;進一步地說，作為用堿成的鹽是諸如鈉鹽、鉀鹽的堿金屬鹽，諸如鈣鹽、鎂鹽的堿土金屬鹽以及諸如銨鹽、三甲胺、三乙胺、環己胺、二環己胺、二乙醇胺、精氨酸、賴氨酸等的用有機堿生成有機堿及堿性氨基酸的鹽。
本發明的式(Ⅰ)化合物具有一個不對稱碳原子、一個亞氨醚型肟部份以及2-氨基噻唑基;這樣本發明化合物包括光學異構體、立體幾何異構體和互變異構體。當3-位的取代基包括乙烯基時，可存在諸如順式(Z)、反式(E)的立體幾何異構體。本發明包括所有這些R和S光學異構體、所有Z-式和E-式立體幾何異構體以及互變異構體(根據7-位取代基)，單獨的異構或者包括上述異構體混合起來的情況，本發明也包括所有這些Z-式和E-式立體幾何異構體(根據3-位取代基)以及包括這些單獨的異構體以及混合在一起的異構體的情況。
本發明化合物可通過種種方法來制備。典型的制備方法如下所示 方法1
方法3
(在上式中，A、R1、R2和R6的定義同前;R15代表用于氨基的保護基團;R14代表用作羧基的保護基團;R16代表鹵(素)原子、低級酰氧基或取代的硫氧基;R17代表苯基)。
作為R16定義中的鹵(素)原子，可提及的是例如氯原子、溴原子、碘原子等。作為低級酰氧基，可提及的是例如乙酰乙酸基、乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基等。作為取代的磺酰氧基，可提及的是例如低級烷基磺酰氧基、三氯磺酰氧基或未取代或被鹵素、低級烷基或硝基取代的苯基。
作為在R14定義中的用作羧基保護基團，可提及的是例如諸如三甲基甲硅烷基的三(低級)烷基甲硅烷基、二苯甲基、β-甲磺酰乙基、苯甲酰甲基、對-甲氧基芐基、叔丁基、對-硝基苯基(即，保護基團可在溫和條件下容易地除去)。
R15定義中用作氨基的保護基團是中溫和條件下容易除去的保護基團。這類保護基團的實際例子是諸如三甲基甲硅烷基的三(低級)烷基甲硅烷基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、甲氧基乙酰基、甲氧基丙酰基、芐氧羰基、對-硝基芐氧羰基(酰基型保護基團)、芐基、二苯甲基、三苯甲基(芳烷基型保護基團)等之類。
方法1 將式(Ⅱ)代表的7-氨基-3-取代甲基(或乙烯基)-3-頭孢-4-羧酸酯衍生物或其鹽與式(Ⅲ)代表的α-(噻唑基)-α-取代的亞氨基乙酸或其活性衍生物進行反應，如果需要再除去保護基團來制得本發明的化合物(Ⅰ)。
在冷卻時或室溫下于溶劑內使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物或它的活性衍生物進行一般的反應。對溶劑無特別的限制，只要不參與反應中即可，但作為常用的溶劑，可提及丙酮、二噁烷、乙醚、四氫呋喃、甲乙酮、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、水等。通過使這些溶劑適當地混合也可被采用。
用于反應中的化合物(Ⅲ)不僅是游離羧酸狀態而且也可為羧酸活性衍生物。這些合并的衍生物是活性酯(例如，苯并三唑酯)、混合酸酐、酰鹵化物、活性酰胺、酸酐、酰基疊氮等。當采用的化合物(Ⅲ)為游離酸狀態時，優選地是采用諸如N，N′-二環己基碳二亞胺、N，N′-二乙基碳二亞胺等的縮合劑。
進一步地說，根據采用的羧酸活性衍生物的種類，這類情況較為優選即在堿存在下使反應順利地進行。作為這種堿，可提及的是諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等的無機堿以及諸如三甲胺、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶等的有機堿。
從這樣得到的產物中的保護基團可容易地被除去，例如如果保護基團是三(低級烷基)甲硅烷基時使之與水反應或者如果保護基團是二苯甲基、對-甲氧基芐基、三苯甲基、叔丁酰基、甲酰基等時則用諸如甲酸、三氟乙酸、三氟乙酸-苯甲醚混合物、氫溴酸-乙酸混合物、鹽酸-二噁烷混合物等的酸進行反應。
進一步說，用含有諸如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水、碳酸銨或甲氨酸銨等的水質溶劑進行溶劑分解來除去用于羥基的保護基團(例如，低級酰基及其它易除去的基團)。
方法2 使式(Ⅳ)的頭孢菌素化合物或其鹽與式(Ⅴ)巰基化合物(或醇類化合物)或其鹽反應，如果需要再除去產物中的保護基團來制備本發明的式(Ⅰ)化合物。
該反應常在諸如水、磷酸緩沖液、有機溶劑(例如，二甲亞砜、二甲基甲酰胺、硝基苯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、醚、二噁烷、四氫呋喃等)的溶劑內或在親水有機溶劑和水的混合溶劑里進行。為了使反應順利進行，可加入一種堿或鹽類。作為這種堿，可提及的是諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等的無機堿以及諸如三烷胺等的有機堿。作為鹽，可提及的是諸如四烷基銨鹽的季銨鹽。在冰冷卻下或在室溫下可使反應很容易地進行。用上述方法1所述的相同方法可除去產物中的保護基團。
方法3 通過使式(Ⅶ)或(Ⅷ)的醛類化合物與式(Ⅵ)或(Ⅸ)或它的活性衍生物維悌希試劑反應可制得本發明的式(Ⅰa)化合物。用與維悌希反應試劑等當量的反應試劑的反應可提及的是Horner-Emmins反應、Peterson反應、Julia’s鏈烯烴合成反應。
對溶劑無特定的限制，只要它不參與反應即可，但通常采用的溶劑可提及的是二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。
所形成的C-C雙鏈可呈順式或反式，如果需要可能可以分別制取。例如，如果采用一種穩定的內鎓鹽的化合物用作維悌希反應試劑(Ⅲa)或如果將LiBr加入反應體系中，可以優選地得到反式化合物，如果在酸性條件下或堿性條件下除去硅原子可分別產生順式或反式。進一步地說，如果將適當的溶劑加至反應后所得的順一反混合物中則兩種形式中的一種也可以結晶分離出來。
較優選的是采用與化合物(Ⅷ)或(Ⅸ)等當量或過量的化合物(Ⅵ)或(Ⅶ)。根據反應中形成C-C雙鍵的反應類型而在冷卻下、室溫下或加熱下進行反應，但通常是在室溫或冷卻下進行反應。
本發明式(Ⅰ)化合物的制備方法不只限于上述方法，其它已知的制備方法也可用來制備本化合物。
先用起始物料的鹽按上述制備方法來制備式(Ⅰ)代表的本發明化合物的鹽。或者采用該領域中常規使用的形式鹽的反應使上述方法中制得的游離化合物成為(Ⅰ)代表的本發明化合物的鹽。
例如，加入2-乙基己酸堿金屬鹽的正丁醇溶液，然后加入諸如乙醚、乙酸乙酯等的具有不同溶解度的有機溶劑來生成堿金屬鹽;通過加入等當量或稍過量的諸如二環己胺、三乙胺、環己胺、二乙醇胺、精氨酸、賴氨酸等的有機堿或堿性氨基酸來形成有機堿鹽或堿性氨基酸鹽;通過加入氨水來生成銨鹽。
可用常規方法使本發明化合物(Ⅰ)或其鹽進行分離和純化，采用的是用有機溶劑萃取、結晶、柱色譜層析等來進行分離和純化。
本發明化合物對包括革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的廣范圍病原菌顯示出極高的抗菌活性。特別是它們對綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)顯示出極其優越的抗菌活性。
本發明化合物的抗菌活性如下表所示
用常規的方法并通過加入藥學領域采用的賦形劑、防腐劑、穩定劑等可以制備含有本發明化合物作為活性組份的各個配方。
本發明的化合物或其鹽作為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑等來口服或者作為靜脈注射劑、肌肉注射、栓劑等進行非胃腸道給藥。劑量視病人的病情、年齡、特別等而定，成人是200-4，000mg/天，這分成1-4份使用。
然后，在下實施例中將進一步闡述本發明的制備方法。
參比實施例1 (1) 在冰冷卻下將33.4克溴代乙酸叔丁酯逐漸加入80.0克15%甲基硫醇鈉的水溶液中，讓所得的混合物在室溫下反應過夜。反應完全后，用乙酸乙酯將反應混合物萃取4次，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥后蒸去乙酸乙酯得到26.8克粗制的(甲基硫代)乙酸叔丁酯。
核磁共振譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.50(9H，s)，2.20(3H，s)，3.10(2H，s)
將(1)中得到的15.2克(甲基硫代)乙酸叔丁酯溶于100毫升四氯化碳中，在冰冷卻下逐漸加入14.9克N-琥珀酰亞胺。在室溫下將混合物攪拌6小時。濾去不溶物質后，蒸發除去四氯化碳得到粗制的2-氯-2-(甲基硫代)乙酸叔丁酯20.3克。
核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.50(9H，s)，2.30(3H，s)，5.28(1H，s)
將15.3克N-羥基苯鄰二甲酰亞胺溶于90毫升二甲基甲酰胺后，在冰冷卻下向溶液內滴加入14.3毫升三乙胺。然后，滴加入在(2)中得到的20.3克2-氯-2-(甲基硫代)乙酸叔丁酯，接著在室溫下攪拌3個半小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯后所得的混合物用水洗滌。然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，蒸去溶劑得到32.4克粗制的2-(甲基硫代)-2-苯二甲酰亞氨氧基乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.51(9H，S)，2.35(3H，s)，5.65(1H，s)，7.5-8.0(4H，m) (4)
將(3)中得到的32.4克2-(甲基硫代)-2-苯二甲酰亞氨氧基乙酸叔丁酯溶于370毫升二氯甲烷中，在室溫下向溶液內滴加入9.5毫升單水合肼。攪拌2小時后，向反應混合物內加入300毫升10%氨水，然后用二氯甲烷萃取3次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，二氯甲烷層用無水硫酸鎂干燥。蒸去二氯甲烷得到15.9克粗制的2-氨氧基-2-(甲基硫代)乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，4.97(1H，s) (5)

將3.00克2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸溶于250毫升甲醇中，向所形成的溶液內滴加入3.00克(4)中得到的2-氨氧基-2-(甲基硫代)乙酸叔丁酯在100毫升甲醇中溶液。在室溫下攪拌1個半小時后，蒸去溶劑得到9.23克粗制的(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-｛[(叔丁氧基羰基甲基硫代)甲氧基]亞氨基｝乙酸。
紅外吸收光譜νKBr最大值3072，1740，1678，1598，1540，1152，702. 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.42(9H，s)，2.10(3H，s)，5.54(1H，s)，6.88(1H，s)，7.0-7.6(15H，m) 實施例1
將2.20克(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-｛[(叔丁氧基羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基｝乙酸溶于20毫升二氯甲烷后，在冰卻下向溶液內加入776mg五氯化磷。在冰冷卻下將混合物攪拌15分鐘以得到在二氯甲烷中的酰基氯化物的溶液。另一方面，將3.19克7-氨基-3-氯代甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯溶于20毫升二氯甲烷中并在-40℃下加入1.66毫升吡啶。在-40℃下將預先制備的酰基氯在二氯甲烷內的溶液加至所得的溶液中，攪拌10分鐘后水溫度上升到-20℃并向反應混合物內加入40毫升水和6毫升1NHCl水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取3次。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥后蒸去溶劑得到5.12克焦糖狀物。使該焦糖狀物經過硅膠柱色譜層析，柱用苯一乙酸乙酯洗脫得到1.37克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧芐酯。
核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.42(9H，s，t-Bu)，2.11，2.13(3H，v 單個s，SCH3)，3.2-3.8(2H，m，CH2在2-位的CH)，3.74(s，3H，OCH3)，4.44，4.55(2H，AB 類型，-CH2Cl)，5.1-5.3(1H，CHSCH3)，5.27(2H，s，

)，5.45(1H，d，在6-位的CH，5.68-5.78(1H，m，在7位的CH，6.74 (1H，s，

)，6.9-7.5(19H，m，

，Tr)，9.60，9.64(1H，d單個，CONH) (ⅱ)
將848mg5-巰基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽溶于10毫升水中以后，在室溫下向溶液內加入10毫升二氯甲烷、1.98克四正丁基硫酸氫銨以及從(ⅰ)中得到的2.28克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-叔丁氧羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對甲氧芐酯。室溫攪拌過夜后，二氯甲烷相用4毫升1NHCl溶液、6ml水和6ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥后蒸去溶劑得到3.65克焦糖狀物。該焦糖狀物經硅膠柱色譜層析，用氯仿-甲醇洗脫得到1.98克對-甲氧基芐基7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-叔丁氧羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸四正丁基銨鹽。
核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.4(9H，s，t-Bu)，2.11，2.13(3H，每個 SCH3)，3.2-3.8(2H，m，在2位的CH2) 3.74(s，3H，OCH3)，3.8-4.3(2H，AB 類型 -CH2S-)，5.1-5.3(1H，CHSCH3)，5.27(2H，s，

)，5.41(1H，d，在6-位的CH)，5.5-5.8(1H，m，CH在7-位的CH)，6.72(1H，s，

)，6.9-7.5(19H，m，

，Tr)，9.60，9.64(1H，d 每個 CONH) (ⅲ)
將(ⅱ)中所得的1.98克對-7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基-3-頭孢-4-羧酸甲氧基芐基酯四丁基銨鹽溶于10毫升二氯甲烷和1毫升苯甲醚中，在冰冷卻下滴加入5毫升三氟乙酸。然后在室溫下將混合物攪拌1小時。減壓蒸去三氟乙酸和二氯甲烷，向殘留物中加入乙醚以形成粉末。過濾所得的粉末再懸浮于6毫升水中。在冰冷卻下，將9毫升三氟乙酸加至懸浮液內。在室溫下攪拌1小時后，試壓蒸去三氟乙酸和水。向殘留物中加入乙醚酯以形成粉末。通過過濾得到550mg粉末。將粉末溶于稀釋的碳酸氫鈉水溶液后，向溶液內加入1NHCl溶液使pH調至3。使水溶液吸附于DIAION HP20上然后用水和甲醇一水洗脫，收集含有所需產物的部份。濃縮后，凍干濃縮物得到152mg 7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1778 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)2.17，2.19(3H，S 單個s SCH3)，3.56，3.76(2H，AB 類型，CH2在2-位的CH，3.74(s，3H，OCH3)，4.12，4.28(2H，AB 類型 -CH2S-)，5.17-5.22(1H，CHSCH3)，5.56(1H，d，在6-位的CH，6.77，6.79 (1H，單個s，

)，9.59，9.65(1H，單個d CONH) 參比實施例2 (1) 在冰冷卻下，將4.6毫升乙硫醇加至62毫升1N NaOH水溶液中，然后攪拌30分鐘。此外，在冰冷卻下向混合物內徐徐加入10.1毫升溴代乙酸叔丁酯，將所得的混合物在室溫下攪拌3小時。反應完成后，反應混合物用乙酸乙酯萃取4次，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥后，蒸去乙酸乙酯得到12.0克粗制的(乙基硫代)乙酸叔丁酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)3608，1732，1294，1132. 質譜EI176 核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.28(3H，t)，1.50(9H，s)，2.68(2H，q)，3.16(2H，s) (2) 將(1)中所得的11.9克(乙基硫代)乙酸叔丁酯溶于100毫升四氯化碳后，在冰冷卻下向溶液內徐徐加入10.4克N-氯代琥珀酰亞胺。在室溫下將混合物攪拌6小時。濾去不溶的物質后，蒸去四氯化碳得到15.4克粗制的2-氯-2-(基硫代)乙酸叔丁酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1746，1144. 質譜EI210 核磁共振光譜(在CDCl中) δ(ppm)1.35(3H，t)，1.50(9H，s)，2.80(2H，q)，5.32(1H，s) (3)
將11.1克N-羥基鄰苯二甲酰亞胺溶于70毫升二甲基甲酰胺內以后，在冰冷卻下向溶液內滴加入11.0毫升三乙胺。然后，將(2)所得的15.1克2-氯-2-(乙基硫代)乙酸叔丁酯滴加入混合物內，然后在室溫下攪拌3個半小時。將乙酸乙酯加入反應混合物后，所得的混合物用水洗滌，然后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥后蒸去溶劑得到19.6克粗制的2-(乙基硫代)-2-鄰苯二甲酰亞氨基氧基乙酸叔丁酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1740. 質譜FAB(正)338 核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.28(3H，t)，1.52(9H，s)，2.95(2H，q)，5.63(1H，s)，7.6-8.0(4H，m) (4)
將(3)中所得的19.5克2-(乙基硫代)-2-鄰苯二甲酰亞氨氧基乙酸叔丁酯溶于160毫升二氯甲烷內以后，向溶液內滴加入3.1毫升甲基肼。然后將溫度增至0℃。攪拌1小時后，過濾除去不溶物質。蒸去二氯甲烷得到12.7克粗制的產物。該粗制產物經過硅膠柱色譜層析并用己烷-乙酸乙酯洗脫得到9.34克2-氨氧基-2-(乙基硫代)乙酸叔丁酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)2992，1740，1154. 質譜FAB(正)208 核磁共振(在CDCl3中) δ(ppm)1.29(3H，t)，1.58(9H，s)，2.71(2H，d，q)，5.04(1H，s)，5.0(2H，brs) (5)
將18.5克2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸溶于200毫升甲醇內以后，向溶液內滴加入9.27克(4)中所得的2-氨氧基-2-(乙基硫代)乙酸叔丁酯。在室溫下攪拌1個半小時后，蒸去溶劑得到25.7克粗制的(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(叔丁氧羰基)(乙基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1746，1152，754. 質譜FAB(正)604 核磁共振光譜(在CD3OD中) δ(ppm)1.15(3H，t)，1.38(9H，s)，2.4-2.9(2H，m)，5.41(1H，s)，6.68(1H，s)，7.0-7.5(15H，m) 實施例2 (ⅰ)
將14.6克(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(叔丁氧基羰基)(乙基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸溶于20毫升二氯甲烷內以后，在-20℃下向溶液內加入5.12克五氯化磷。使混合物在-20℃下攪拌1小時得到酰基氯的二氯甲烷溶液。另一方方面，使9.81克7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧芐酯氫氯化物溶于20毫升二氯甲烷中并向溶液內加入6.0毫升(N，O-三甲基甲硅烷基)乙酰胺。攪拌20分鐘后，在-40℃下再向混合物內加入1.66毫升吡啶。在-60℃下向所得的溶液內加入預先制備的酰基氯的二氯甲烷溶液。攪拌10分鐘后，使溫度增至-20℃，向反應混合物內加入40毫升冰水和6毫升1NHCl水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取3次。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑得到39.4克焦糖狀物。使該焦糖狀物經硅膠柱色譜層析，用苯-乙酸乙酯洗脫得到15.8克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧基羰基)(乙基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1794. 質譜FAB(正)954 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.15，1.16(3H，t each，SCH2CH3)，1.41(9H，s，t-Bu)，2.68，2.71(2H，每個s SCH2CH3)，3.4-3.8(2H，m，CH2在2-位的CH，3.73(s，3H，OCH3)，4.44，4.54(2H，AB 類型，-CH2Cl)，5.16，5.23(2H，AB 類型

)，5.1-5.3(1H，m，CH 在6-位的CH，5.46(1H，m CHSCH2)，5.6-5.8(1H，m，CH at the在7-位的CH，6.71，6.72(1H，每個s，

)，6.8-7.5(19H，m，

，三苯甲基)8.84，(1H，s，TrNH)，9.59，9.62(1H，每個d CONH) (ⅱ)
將1.68克5-硫基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽溶于20毫升水中后，在室溫下向溶液內加入20毫升二氯甲烷，3.91克四正丁基硫酸氫銨和5.00克(1)中所得的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧羰基)(乙基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。在室溫下攪拌過夜后，有機相用4毫升1NHCl水溶液、6毫升水和6毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑得到焦糖狀物。該焦糖狀物經硅膠柱色譜層析，用氯仿-甲醇洗脫得到5.16克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-叔丁氧基羰基)(乙基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯四正丁基銨鹽。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1792. 質譜FAB(負)1093 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)0.92(12H，t，N(CH2CH2CH2CH3)4)，1.1-1.7(16H，m，N(CH2CH2CH2CH3)4)，1.15，1.16(3H，每個t，SCH2CH3)，1.41(9H，s，t-Bu)，3.1-3.3(8H，m，N(CH2CH2CH2CH3)4)，2.67，2.70(2H，各自為q SCH2CH3)，3.4-3.8(2H，m，CH2在2-位的CH，3.73(s，3H，OCH3)，4.44，4.54(2H，AB 類型，-CH2Cl)，5.1-5.3(3H，m，在6-位的CH)，

)，5.45 (1H，m CHSCH2)，5.6-5.8(1H，m，7位的CH)，6.73，6.75(1H，各自為s

)，6.8-7.5(19H，m，

，三苯甲基，8.82，(1H，s，TrNH)，9.59，9.62(1H，各自為d CONH) (ⅲ)
將(ⅱ)中所得的5.02克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧羰基)(乙基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯四-正丁基銨鹽溶于20毫升二氯甲烷和1.5毫升苯甲醚中，在冰冷卻下向溶液內滴加入20毫升三氟乙酸。然后在室溫下將混合物攪拌1小時。減壓蒸去三氟乙酸和二氯甲烷得到苯甲醚殘留物。再將殘留物懸浮于10毫升水中。在冰鄰卻下將20毫升三氟乙酸加至懸浮液內。在室溫下攪拌1小時后，減壓蒸去三氟乙酸和水。向殘留物中加入乙酸乙酯以形成粉末。通過過濾得到2.86克粉末。將粉末溶于稀的碳酸氫鈉水溶液中后，使水溶液吸附于DIAIONHP-20，然后用水及甲醇-水洗脫。收集含有所需產物的組份，濃縮后，涂干濃縮物得到570mg 7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(乙基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸三鈉鹽。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1776. 質譜FAB(正)743 核磁共振光譜(在D2O中) δ(ppm)1.24(3H，單個t SCH2CH3)，2.70，2.73(2H，單個q SCH2CH3)，3.47，3.79(2H，AB 類型，CH2在2-位的CH，3.92，4.25(2H，AB類型，-CH2Cl)，5.20，5.22(1H，單個s，CHSCH2)，5.64(1H，d，CH at在6-位的CH)，5.79，5.82(1H，單個d CH 在7-位的CH)，7.07，7.08(1H，單個s，

) 實施例3
(1)將2.05克氫氧化鈉溶于50毫升水中后，在冰冷卻下向溶液內加入5.65克硫代苯酚，在室溫下使混合物攪拌半小時。在冰冷卻下向反應混合物中加入10.0克溴代乙酸叔丁酯，并使所得的混合物在室溫下反應3小時。反應完成后，反應混合物用乙酸乙酯萃取3次，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯用硫酸鈉干燥后，蒸去乙酸乙酯得到12.8克粗制的(苯基硫代)乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(在CDCl中) δ(ppm)1.35(9H，s)，3.40(2H，s)，7.0-7.5(5H，m) (2)將14.1克(1)中所得的粗制的(苯基硫代)乙酸叔丁酯溶于70毫升四氯化碳中，在冰冷卻下向溶液內徐徐加入10.0克N-氯代琥珀酰亞胺。使混合物在室溫下攪拌過夜。濾去不溶物質后，蒸去四氯化碳得到17.6克粗制的2-氯-2-(苯基硫代)乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.47(9H，s)，5.28(1H，s)，7.1-7.8(5H，m) (3)將10.5克N-羥基鄰苯二甲酰亞胺溶于65毫升二甲基甲酰胺中后，在冰冷卻下向溶液內滴加入97毫升三乙胺。然后向混合物內滴加入(2)中所得的17.6克2-氯-2-(苯基硫代)乙酸叔丁酯，然后在室溫下攪拌4小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯后，所得的混合物用水接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑得到21.9克粗制的2-(苯基硫代)-2-鄰苯二甲酰亞氨氧基乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.38(9H，s)，5.97(1H，s)，7.1-8.0(9H，m) (4)將(3)中所得的21.9克粗制2-苯基硫代-2-鄰苯二甲酰亞氨氧基乙酸叔丁酯溶于200毫升二氯甲烷中以后，向溶液內滴加入5.6毫升單水合肼。攪拌2小時后。向混合物中加入150毫升10%氨水，然后用二氯甲烷萃取3次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，二氯甲烷相用無水硫酸鎂干燥。蒸去二氯甲烷得到10.7克粗制的產物。使粗制的產品經過硅膠柱色譜層析，用苯-乙酸乙酯洗脫得到3.44克2-氨氧基-2-(苯基硫代)乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(在CDOl3中) δ(ppm)1.41(9H，s)，5.32(1H，s)，5.4(2H，brs)，7.1-7.7(5H，m) (5)將(4)中所得的3.44克2-氨氧基-2-(苯基硫代)乙酸叔丁酯溶于250毫升甲醇中以后，向溶液內加入5.58克2-(2-三苯甲氨噻唑-4-基)-2-氧代乙酸。在室溫下攪拌1小時后，蒸去溶劑得到8.57克粗制的(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(叔丁氧基羰基)-(苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸。
質譜FAB(正)6.52 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.24(9H，s)，5.80(1H，s)，6.81(1H，s)，7.0-7.5(20H，m)，8.76(1H，s). (6)將3.00克粗制的(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(叔丁氧基羰基)(苯基硫代)-甲氧基]亞氨基]乙酸溶于15毫升二氯甲烷中，以后，在-20℃下向溶液內加入1.05克五氯化磷。在-20℃下將混合物攪拌1小時得到在二氯甲烷中的酰基氯。另一方面，將1.70克7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸-甲氧基芐酯氫氯化物懸浮于15毫升二氯甲烷，并將1.25毫升N，O-雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺加至混懸液內，在冰冷卻下攪拌10分鐘，在-70℃下進一步加入1.66毫升吡啶。在-70℃下向所得的溶液內加入預先制得的酰基氯在二氯甲烷中的溶液。攪拌10分鐘后，使溫度升至-20℃后，向反應混合物中加入水。混合物用二氯甲烷萃取。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑得到4.78克焦糖狀物。使該焦糖狀物經過硅膠柱色譜層析，用苯-乙酸乙酯洗脫得到2.03克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧羰基)(苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧芐酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1794. 質譜FAB(正)1002 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.25(9H，s，t-Bu)，3.4-3.8(2H，m，在2-位的CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，4.44，4.53(2H，AB類型，-CH2Cl)，5.1-5.3(1H，在6-位的CH)，5.17，5.23(2H，AB類型，

)，5.7-5.8(1H，在7-位的CH)，5.74，5.77(1H，單個的s

)，6.77 (1H，s，

)，6.90，7.25(4H，AB 類型，

)，7.1-7.7(20H，m，

，三苯甲基8.88，(1H，s，NHTr)，9.70，9.74(1H，單個d，CONH) (7)將696mg5-巰基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽溶于10毫升水中，在室溫下向溶液內加入10毫升二氯甲烷、1.62克四正丁基硫酸氫銨和(6)中所得的2.00克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧羰基)(苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧芐酯。在室溫下攪拌過夜后，分離出二氯甲烷相，水相用10毫升二氯甲烷萃取3次。收集有機層并用10毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑得到焦糖狀物。使該焦糖狀物經硅膠柱色譜層析，用氯仿一甲醇洗脫得到1.98克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧羰基)(苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對甲氧基芐酯四正丁基銨鹽。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1790 質譜FAB(負)1141 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)0.92(12H，t，N(CH2CH2CH2CH3)4)，1.1-1.7(16H，m，N(CH2CH2CH2CH3)4)，1.25(9H，s，t-Bu)，3.1-3.3(10H，m，在2-位的CH2)，N(CH2CH2CH2CH3)4)，3.72(s，3H，OCH3)，3.98，4.04(2H，AB 類型，-CH2S-)，5.1-5.3(1H，m，CH在6-位的CH)，5.27(2H，s，

)，5.6-5.8(1H，在7-位的CH)，5.73，5.76(1H，單個s，

)，6.77(1H，單個s

)，6.86，7.21(4H，AB 類型，

)， 7.1-7.6(20H，m，

三苯甲基，8.87(1H，s，NHTr)，9.66，9.70(1H，單個d CONH) (8)將2.56克(7)中所得的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧羰基)(苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧芐酯四正丁基銨鹽溶于8毫升二氯甲烷以及3毫升苯甲醚中以后，在冰冷卻下向溶液內滴加入10毫升三氟乙酸。然后使混合物在室溫下攪拌1小時。減壓蒸去三氟乙酸和二氯甲烷。將所得的殘留物懸浮于10毫升水中。在冰冷卻下將70毫升三氯乙酸加至懸浮液中。在室溫下攪拌1小時后，減壓蒸去三氟乙酸和水。向殘留物中加入乙醚而形成粉末。過濾得到1.71克粉末。使粉末溶于稀的碳酸氫鈉水溶液內后，向溶液內加入1NHCl水溶液使pH調至3。將水溶液吸附于DIAION HP20，然后用水和甲醇-水洗脫。收集含有所需產物的部份。濃縮后，凍干濃縮物得到140mg 7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羰基)(苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸。
紅外吸收光譜KBr最大值(cm-1)1778 質譜FAB(正)725 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)3.65(2H，AB 類型，在2-位的CH2)，4.07，4.24(2H，AB類型，-CH2S-)，5.18(1H，d，在6-位的CH)，5.7-5.9(1H，m，在7-位的CH)，5.81，5.84(1H， 單個s，

)，6.78，6.80(1H，單個s，

，7.2-7.6(5H，m，

)，9.67，9.71(1H，單個d，CONH) 實施例4 (1)
將26.0克兒茶酚溶于400毫升水中以后，在室溫下將15.2克硫基脲加至溶液內。在室溫下使溶將130克鐵氰化鉀和200克乙酸鈉在600毫升水的溶液再加至混合物內，在室溫下攪拌過夜后使反應混合物溶于1NHCl水溶液中并濾去不溶的物質。向該水溶液中加入200克乙酸鈉和400毫升水。攪拌混合物使鹽沉淀出來。過濾取出鹽，減壓干燥得到52.5克S-(3，4-二羥苯基)異硫脲乙酸鹽。
核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.83(3H，s)，6.7-7.9(3H，m)，8.3(6H，brs) (2)在室溫下將384毫升1NNaOH水溶液加至23.4克(1)中所得S-(3，4-二羥基苯基)異硫脲乙酸鹽內使其溶解后，使混合物攪拌30分鐘。向反應液中加入15.5毫升溴代乙酸叔丁酯。使混合物在室溫下反應3小時。反應完成后，反應混合物用乙酸乙酯萃取4次，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗。乙酸乙酯相用硫酸鈉干燥后，蒸去乙酸乙酯得到粗制的產物。使粗制的產物經過硅膠柱色譜層析，用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到17.7克(3，4-二羥苯基硫代)乙酸叔丁酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)3428，2992，1706，1602，1516，1374，1316，1276，1170，1134，760. 質譜EI256，200，155，57. 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.33(9H，s)，3.46(2H，s)，6.6-6.9(3H，m)，9.08(2H，brs) (3)將17.7克(3，4-二羥基苯基硫代)乙酸叔丁酯溶于70毫升二氯甲烷中以后，在冰冷卻下將11.4毫升吡啶、接著10.0毫升乙酰氯加至溶液內。攪拌20分鐘后，加入水，所得的混合物用二氯甲烷萃取二次。用硫酯鎂干燥后，蒸去溶劑得到粗制的產物。使產物經硅膠柱色譜層析，用己烷-乙酸乙酯洗脫得到19.7克(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)2992，1780，1734，1494，1208，1172，1014. 核磁共振光譜(在CDOl3中) δ(ppm)1.37(9H，s)，2.25(3H，s)，2.26(3H，s)，3.61(2H，s)，7.0-7.4(3H，m). (4)將(3)中所得的19，7克(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯溶于100毫升四氯化碳中，在冰冷卻下將9，3克N-氯代琥珀酰亞胺徐徐加入溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。濾去不溶的物質，蒸去四氯化碳得到25.4克粗制的2-氯-2-(3，4-乙酰氧苯基硫代)乙酸叔丁酯。
質譜EI374 核磁共振光譜(在CDOl3中) δ(ppm)1.47(9H，s)，2.29(6H，s)，5.41(1H，s)，7.1-7.6(3H，m). (5)將11.1克N-羥基鄰苯二甲酰亞胺溶于250毫升二甲基甲酰胺中以后，在冰冷卻下向溶液內滴加入9.5毫升三乙胺。然后，在-40℃下將(4)中所得的25.4克粗制的2-氯-2-(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯滴加至混合物內。將溫度逐漸升至室溫。向反應溶液中加入乙酸乙酯以后，所得的混合物用水洗滌然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑。將乙醚加至殘留物中，通過過濾除去沉淀出來的付產物。再蒸去濾液中的乙醚。在100毫升二氯甲烷中溶解72克殘留物。在冰冷卻下，向溶液<入吡啶(5.5毫升)及乙酰氯(4.8毫升)。攪拌20分鐘，將水加至混合物內。混合物用二氯甲烷萃取兩次。用硫酸鎂干燥后蒸去溶劑得到35.1克粗制產物。使粗制產物經硅膠柱色譜層析，用己烷-乙酸乙酯洗脫得到8.38克油狀產物。向油狀產物中加入乙醚以產生粉末。濾得粉末為3.27克2-(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)-2-[鄰苯二甲酰亞氨氧基)乙酸叔丁酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)3000，1780，1740，1500，1380，1000，700. 核磁共振光譜(在CDOl3中) δ(ppm)1.35(6H，s)，1.56(3H，s)，2.28(3H，s)，2.29(3H，s)，5.94(1H，s)，7.1-7.3(3H，m)，7.7-7.9(4H，m) (6)將(5)中所得的3.10克2-(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)-2-鄰苯二甲酰亞氨氧基)乙酸叔丁酯溶于50毫升二氯甲烷中，向溶液內滴加入0.33毫升甲基肼。在-60℃下攪拌30分鐘后，在0℃下再繼續攪拌1小時。將溫度回升至室溫并濾去不溶物質。蒸去溶劑得到2.64克粗制的2-氨氧基-2-(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯。
質譜FAB(正)372 核磁共振光譜(在CDOl3中) δ(ppm)1.42(9H，s)，2.28(6H，s)，5.31(1H，s)，5.7(2H，brs)，6.9-7.6(3H，m) (7)將(6)中所得的2.58克粗制的2-氨氧基-2-(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯溶于100毫升甲醇中以后，向溶液內加入2.38克2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸。在室溫下攪拌1小時后，蒸去溶劑。使殘留物經硅膠柱色譜層析，用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到2.28克(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(叔丁氧羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)2992，2948，1778，1740，1494，1374，1208，1170，1014，702. 質譜FAB(正)768 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.26(9H，s)，2.26(6H，s)，5.96(1H，s)，6.90(1H，s)，7.1-7.5(18H，m)，8.86(1H，s) (8)將2.75克(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(叔丁氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸溶于30毫升二氯甲烷中以后，在-20℃下將746mg五氯化磷加至溶液內。在-20℃下將混合物攪拌1小時得到酰基氯在二氯甲烷中的溶液。另一方面，將1.45克7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐氫氯化物酯懸浮于20毫升二氯甲烷中，在冰冷卻下將0.89毫升N，O一雙二甲基甲硅烷基乙酰胺加至懸浮液內。在冰冷卻下攪拌10分鐘后，在-60℃下再加入1.5毫升吡啶。在-60℃下向所得的溶液內加入預先制備的酰基氯在二氯甲烷中的溶液。攪拌10分鐘后，溫度升至-20℃，將水加至反應混合物中。水相用二氯甲烷萃取。有機相同飽和氯化鈉水溶液洗滌并用水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑得到4.84克粗制的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1780. 質譜FAB(正)1118 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.20(9H，s，t-Bu)，2.26(6H，s)，3.3-3.7(2H，m，在2-位的CH2)，3.67(s，3H，OCH3)，4.39，4.47(2H，AB 類型，-CH2Cl)，5.0-5.2(1H，d，在6-位的CH)，5.10，5.17(2H，AB 類型，

)，5.6-5.7(1H，m，在7-位的CH)，5.77，5.79(1H，s單個s

)，6.72(1H，s，

6.84，7.29(4H，AB 類型

)，7.1-7.5(18H，m，

，三苯甲基)，8.80，(1H，s，NHTr)，9.70，(1H，d，CONH) (9)將1.24克5-巰基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽溶于20毫升水中以后，在室溫下向溶液內加入20毫升二氯甲烷、2.88克四正丁基硫酸氫銨和(8)中得到的4.79克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。在室溫下攪拌，分離出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取兩次。收集有機層并用10毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑得到焦糖狀物使該焦糖經過硅膠柱色譜層析，用氯仿-甲醇洗脫得到2.06克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基亞胺基]乙酰氨基]-3[[(4-羧基-3-羥基5-異噻唑基)-硫代]甲基]3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯四正丁基銨鹽。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1780. 質譜FAB(負)1257，(正)1259. 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)0.92(12H，t，N(CH2CH2CH2CH3)4)，1.1-1.7(16H，m，N(CH2CH2CH2CH3)4)，1.25(9H，s，t-Bu)，3.1-3.3(8H，m，N(CH2CH2CH2CH3)4)，2.26(6H，s)，3.60(2H，AB 類型，在2-位的CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，3.98，4.04(2H，AB 類型，-CH2S-)，5.1-5.3(1H，m，在6-位的CH)，5.14，5.21(2H，AB類型n，

)，5.6-5.7(1H，在7-位的CH)，5.81，5.83(1H，單個s

)，6.79(1H，s，

)，6.86，7.21(4H，AB 類型)，

)，7.1-7.5(18H，m，

，三苯甲基，8.86，(1H，s，NHTr)，9.72(1H，d，CONH)，13.8(1H，brs，CONH) (10)將(9)中所得的2.01克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯四正丁基銨鹽溶于10毫升二氯甲烷和1毫升苯甲醚中，在冰冷卻下向溶液內滴加入10毫升三氟乙酸。然后在室溫下使混合物攪拌1小時。減壓蒸去三氟乙酸和二氯甲烷。所得的殘留物懸浮于5毫升水中。在冰冷卻下，將10毫升之氟乙酸加至懸浮液中。在室溫下攪拌1小時后，減壓蒸去三氟乙酸。將乙醚加至殘留物中以產生粉末。通過過濾得到1.18克粉末。將250mg粉末懸浮于水中后，使混合物吸附于DIAION HP20上，然后用水-甲醇洗脫。收集含有所需產物的部分，濃縮后，凍干濃縮物得到65mg 7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基-2-[[(R，S)(羧基)-(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1776 質譜FAB(正)841 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)2.26(6H，s)，3.55，3.74(2H，AB類型，在2-位的CH2)，4.05，4.28(2H，AB 類型，-CH2S-)，5.19，5.20(1H，單個d，在6-位的CH)，5.7-5.9(1H，在7-位的CH)，5.92，5.94(1H，

)，6.82，6.84(1H，s單個s

)，7.1-7.5(3H，m，

)，9.74，9.77(1H，單個d，CONH) 實施例5
將實施例4(10)中所得的600毫克7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸懸浮于20毫升水中以后，在室溫下向懸浮液內加入飽和碳酸氫鈉水溶液使pH調至8。在室溫下攪拌2.5小時后，使水溶液吸附于DIAION HP20上，然后用水洗脫。收集含有所需產物的部份。濃縮后，凍干濃縮物得到150毫克7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(羧基)(3，4-二羥苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸三鈉。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1766 質譜FAB(正)779，(負)777. 核磁共振光譜(在D2O中) δ(ppm)3.34，3.72(2H，AB 類型，CH2at在2-位的CH)，3.86，4.43(2H，類型，-CH2S-)，5.12，5.14(1H，單個d，在6-位的CH)，5.69，5.73(1H，單個d，在7-位的CH)，5.80，5.81(1H，單個s

)，6.81，6.84(1H， 單個s

，7.2-7.6(3H，m，

) 實施例6
(1)將25.42克對-羥基硫代苯酚溶于100毫升二氯甲烷中以后，在冰冷卻下將20.2克三乙胺滴加至溶液內。然后，向混合物中加入39.2克溴代乙酸叔丁酯，接著在室溫下反應1小時。反應完成后，反應混合物用1N鹽酸洗滌三次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。有機相用硫酸鎂干燥后，蒸去二氯甲烷得到(4-羥苯基硫代)乙酸叔丁酯(定量)。
核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.40(9H，s)，3.45(2H，s)，6.8，7.4(4H，AB) (2)將(1)中所得的(4-羥苯基硫代)乙酸叔丁酯溶于二氯甲烷中以后，在冰冷卻下將25.6克吡啶和25.4克乙酰氯加至溶液內。在室溫下攪拌2小時后，反應混合物用水洗滌兩次，用1N鹽酸洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。用硫酸鎂干燥后，蒸去二氯甲烷得到粗產物。使粗產物經硅膠柱色譜層析，用二氯甲烷洗脫得到54.51克(4-乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.50(9H，s)，2.40(3H，s)，3.60(2H，s)，7.0，7.5(4H，AB) (3)將54克(2)中所得的(4-乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯溶于600毫升四氯化碳中，在冰冷卻下將32.0克N-氯代琥珀酰亞胺加至溶液中。在室溫下使混合物攪拌過夜。濾去不溶的物質后，蒸去四氯化碳得到粗制的2-氯-2-(4-乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯(定量)， 核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.60(9H，s)，2.30(3H，s)，5.40(1H，s)，7.25，7.65(4H，AB) 另一方面，將32.2克N-羥基鄰苯二甲酰亞胺溶于320毫升二甲基甲酰胺中，在冰冷卻下滴加20.2克三乙胺至溶液內。然后，在-40℃下將預先制得的2-氯-2-(4-乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯(全量)在二甲基甲酰胺(100毫升)中的溶液滴加入混合物內。將溫度逐漸升至室溫。再讓混合物在室溫下反應4小時，在30-35℃下減壓蒸去二甲基甲酰胺，殘留物用250毫升乙酸乙酯稀釋。稀釋液用水充分洗滌一次，然后用稀的碳酸鉀水溶液，最后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑得到粗制的產物。向粗制的產物中加入100毫升二乙醚。通過過濾除去沉淀的N-乙酰氧基鄰苯二甲酰亞胺。再濃縮母液，向殘留物中加入二乙醚。通過加入所需產品的標準晶種得到12.57克2-(4-乙酰氧基苯基硫代)-2-(鄰苯二甲酰亞氨氧基)乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(在CDCl3中) δ(ppm)1.27(9H，s)，6.08(1H，s)， 7.20，7.85(4H，AB) 質譜FAB(正)443 (4)將(3)中所得的11.53克2-(4-乙酰氧基苯基硫代)-2-(鄰苯二甲酰亞氨氧基)乙酸叔丁酯溶于200毫升二氯甲烷中，在-70℃下將1.20克甲基肼的二氯甲烷(15毫升)溶液滴加至該溶液內。將溫度逐漸升至室溫，濾去不溶的物質。蒸去溶劑得到粗制的2-氨氧基-2-(4-乙酰氧基苯基硫代)乙酸叔丁酯。將粗制的產物溶于200毫升甲醇中，向溶液內加入8.29克2-(2-三苯甲氨基噻唑4-基)-2-氧代乙酸。在室溫下攪拌1個半小時后，蒸去溶劑。使殘留物經硅膠柱色譜層析，用氯仿一甲醇洗脫得到10.52克(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(叔丁氧羰基)(4-乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸。
核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.22(9H，s)，2.25(3H，s)，6.80(1H，s)7.1-7.4(15H，m)，7.03，7.48(4H，AB). 質譜FAB(正)710 (5)將(4)中所得的5.18克(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2[[(叔丁氧羰基)(4-乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸溶于50毫升二氯甲烷中，在冰冷卻下向溶液內加入1.52克五氯化磷得到酰基氯在二氯甲烷中的溶液。另一方面，將2.96克7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對甲氧基芐酯氫氯化物懸浮于100毫升二氯甲烷中，將2.5毫升N，O-雙三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺加至懸浮液內。在室溫下使混合物攪拌至均勻以后，在-60℃下向溶液內加入3.46克吡啶。向內加入預先制備的酰基氯在二氯甲烷中的溶液。在-70℃-50℃下攪拌1小時，向混合物內加入1N鹽酸。有機相用1N鹽酸洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次后，有機相用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑得到8.8克粗制的7β[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧基羰基)(4-乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1794 質譜FAB(正)1060 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.25(9H，s，tBu)，2.25(3H，s，

)，3.51 3.69(2H，AB，CH2at the 2-position)，3.74(3H，s，OCH3)，4.45 and 4.51(2H，AB，在3-位的CH2)，5.20(1H，d，在6-位的CH)，5.17以及5.22(2H，AB，

)，5.77(1H，d，在6-位的CH)，5.8(1H，s，

)，6.8(1H，S，

)，6.9-7.6(23H，m，

，

，三苯甲基)，9.74和9.80(1H，單個d，CONH) (6)將2.54克5-巰基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽溶于100毫升水中以后，在室溫下將50毫升二氯甲烷、5.95克四正丁基硫酸氫銨和預先制得的8.8克 制的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑)-2[[(R，S)-(叔丁氧基羰基)(4-乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯加至溶液內，在室溫下攪拌過夜后，分離出二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取二次。收集有機層并用飽和和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑得到焦糖狀物。使該焦糖狀物經硅膠柱色譜層析，用氯仿-甲醇洗脫得到11.2克7β[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-叔丁氧基羰基)(4-乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯四正丁基銨鹽。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1792 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)1.3(9H，s，tBu)，2.25(3H，s，

)，3.48和3.74(2H，AB，在2-位的CH2)，3.71(3H，s，OCH3)，4.0 and 4.17(2H，AB，在3位的CH2)，5.17(1H，d，在6-位的CH-)，5.20(2H，s，

)，6.8-7.6(23H，m，

，

，三苯甲基)，8.9(1H，brs，NHTr)，9.68和d 9.77(1H，單個d CONH) (7)將(6)中所得的330mg 7β[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-叔丁氧基羰基)(4-乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯四正丁基銨鹽溶于5毫升二氯甲烷和0.3毫升苯甲醚中以后，在冰冷卻下向溶液內加入10毫升三氟乙酸。使混合物在室溫下攪拌1小時。減壓蒸去三氟乙酸和二氯甲烷。向殘留物中加入二乙醚以形成粉末。過濾取出固體并在冰冷卻下使之溶于8毫升三氟乙酸和4毫升水中。
在室溫下攪拌溶液1時后，減壓蒸去三氟乙酸和二氯甲烷。將二乙醚加至殘留物內以形成粉末。過濾得到187毫克粉末。使粉末懸浮于30毫升水中，向懸浮液內加入稀的碳酸氫鈉水溶液。將所得的均相溶液吸附于DIAION HP20，然后用水和水-甲醇洗脫，收集含有所需產物的組份，濃縮后，凍干濃縮物得到64mg 7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(4-乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸三鈉鹽。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1764 質譜FAB(正)849 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)2.22(3H，s，

)，和3.88(2H，AB，CH2在2位的CH2)，4.45和4.51(2H，AB，在3-位的CH2)，5.0(1H，d，在6-位的CH)，5.82(1H，單個s，

)，6.83和6.85(1H， 單個s，

)，7.2(2H，brs，NH2)，11.30 and 11.20(1H，單個s，CONH) 實施例7
將130mg 7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(4-乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸三鈉鹽溶于10毫升水中以后，向溶液內加入220mg碳酸氫鈉。使混合物在室溫下攪拌9.5小時。
將水溶液吸附于DIAION HP20上，然后用水洗脫。收集含有所需產物的組份。濃縮后，凍于濃縮物得到50mg 7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)]-2-[(R，S)-(羧基)(4-羥基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸三鈉鹽。
紅外吸收光譜νKBr最大值(cm-1)1770 質譜FAB(負)739 核磁共振光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm)3.28 and 3.57(2H，AB，在2-位的CH2)，5.00(1H，d，在6-位的CH)，5.40和5.46(1H，單個s

)，5.51和5.60(1H，在7-位的CH)，6.62和7.26(4H，AB，

和

，6.82和6.86(1H，s單個s

) 實施例8
(1)將3.7毫升(71.8毫摩爾)溴和0.1毫升(0.1毫摩爾)三溴化磷加至10克(57.6毫摩爾)3-吡啶基乙酸中，所得的混合物在80-90℃下攪拌1小時。在室溫下向混合物內加入150毫升二氯甲烷，再向內加入13.0克(62.4毫摩爾)五氯化磷。使混合物攪拌1小時。在-60-70℃下將溶液滴加至150毫升二氯甲烷、27毫升叔丁醇和23毫升吡啶的混合物內。使溫度回升至室溫以后，溶液依次用1N鹽酸水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。溶液用無水硫酸鎂干燥并蒸去溶劑。使所得的油狀物經硅膠柱色譜層析，用二氯甲烷-甲醇(10∶1)洗脫得到6.8克(43.6%)2-溴代-2-(3-吡啶基)乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)1.45(9H，s，tBu)，5.30(1H，s，-CHBrCO2)，7.20-7.50(1H，m，吡啶(β))，7.90(1H，m，吡啶(γ))，8.50-8.80(2H，m，吡啶(α)) 質譜FAB(正)272，274(M+1) (2)向15毫升乙腈中加入0.50克(1.8毫摩爾)2-溴代-2-(3-吡啶基)乙酸叔丁酯和0.37克(1.8毫摩)羥基鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽。加熱至70℃后，使混合物攪拌1小時。減壓蒸去溶劑，將40毫升水加至殘留物內，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，得到0.72克殘留物。使殘留物經硅膠柱色譜層析，用二氯甲烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脫得到0.28克(43%)2-(3-吡啶基)-2-鄰苯二甲酰亞氨氧基乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)1.45(9H，s，tBu)，5.76(1H，s，

.20-7.50(1H，m，吡啶(β))，7.77(4H，s，苯鄰二甲酰亞胺)，7.90-8.20(1H，m，吡啶 (γ))，8.50-8.80(2H，m，吡啶 (α)) 質譜FAB(正)355，(M+1) (3)將0.22克(0.62毫摩爾)2-(3-吡啶基)-2-鄰苯二甲酰亞氨基氧基乙酸叔丁酯加至5毫升二氯甲烷中以后，使混合物冷卻至-70℃-60℃向混合物中加入0.032毫升(0.60毫摩爾)甲基肼后，使溫度回升至0℃，然后再攪拌2小時。過濾除去沉淀出來的晶體。蒸去溶劑得到0.17克殘留物。使殘留物經硅膠柱色譜層析，用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫得到0.08克(57.1%)2-(3-吡啶基)-2-氨氧基乙酸叔丁酯。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)1.40(9H，s，tBu)，5.04(1H，s，-CH)，5.65(2H，br，NH2)，7.10-7.30(1H，m，吡啶 (β))，7.60-7.80(1H，m，吡啶 (γ))，8.40-8.70(2H，m，吡啶 (α)) 質譜FAB(正)225(M+1) (4)將0.30克(1.34毫摩爾)2-(3-吡啶基)-2-氨氧基乙酸叔丁酯和0.55克(1.33毫摩爾)2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸加至25毫升甲醇以后，使混合物攪拌3小時。過濾取出沉淀出來的結晶得到0.25克產物。再減壓蒸發濾液。向殘留物中加入乙醚后，過濾取出沉淀出來的晶體，用乙醚洗滌得到0.31克(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-[[(叔丁氧羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基]乙酸[總收率0.56克(68.3%)]。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)1.39(9H，s，tBu)，5.81(1H，s，

)，6.79(1H，s，在噻唑的5-位上the thiazol)，7.14-7.60(16H，m，吡啶 (β)，Tr)，7.91(1H，d，8Hz，吡啶 (γ))，8.57(1H，d，4Hz，吡啶 (α))，8.82(1H，s，吡啶(α)) 質譜FAB(正)621(M+1) (5)將1.0克(1.6毫摩爾)(Z)-2-(2-三苯甲氨基基噻唑-4-基)-[[(叔丁氧羰基)(3-吡啶基)-甲氧基]亞氨基]乙酸和0.37克(1.77毫摩基]亞氨基]乙酸和0.37克(1.77毫摩爾)五氯化磷加至2530分鐘。所得的溶液滴加至含有0.65克(1.6毫摩爾)7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧芐酯氫氯化物和1.3毫升吡啶在30毫升二氯甲烷中的溶液內。在-20℃下攪拌1小時后，使溶液冷卻至-40℃加入50毫升1N鹽酸后，使溫度回升至室溫。取出二氯甲烷層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑并使殘留物經硅膠柱色譜層析。柱用二氯甲烷-甲醇(10∶1)洗脫得到0.90克(57.7%)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)]-2-[[(R，S)-叔丁氧羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧芐酯。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)1.36，1.44(9H，單個s，tBu)，3.30-3.65(2H，m，在2-位的CH2)，3.82(3H，s，OMe)，4.40-4.60(2H，m，3-CH2Cl)，5.02(1H，OCH＜)，5.22-5.26(1H，m，在6-位的CH)，5.30(2H，s，

)，5.84-5.94(1H，m，在7-位的CH)，6.80，6.82(1H，每個S l，在噻唑的5-位上)，6.90(1H，d，8Hz，吡啶 (β))，7.30(19H，m，三苯甲基

)，7.85(1H，吡啶 (γ))，8.68(2H，m，吡啶 (α)) 質譜FAB(正)972(M+1) (6)在室溫下將0.18克(0.62毫摩爾)4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑三鉀鹽和0.42克(1.24毫摩爾)四正丁基硫酸氫銨加至5毫升二氯甲烷和5毫升水的混合物中以后，向混合物內加入0.50克(0.51毫摩爾)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧基羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。在室溫下攪拌5小時后，分離出二氯甲烷相，依次用水、1N鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥后。減壓蒸去溶劑，使殘留相經硅膠柱色譜層析，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脫得到0.30克(52.6%)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
核磁共振光譜(CMSO-d6-TMS) δ(ppm)1.40(9H，s，tBu)，3.30-3.65(2H，m，在2-位的CH)，3.75(3H，s，OMe)，5.06-5.20(1H，m，在6-位的CH)，5.14 (2H，s，CH2S)，5.18(2H，s，

)，5.58(1H，每個s，OCH)，5.60-5.72(1H，m，在7-位的CH6.66，6.70(1H，各自為s，在噻唑的5-位上)，6.90(1H，d，8Hz，吡啶(β))，7.20-7.40(18H，m，Trityl，

)，7.84(1H，m，吡啶(γ))，8.60(2H，m，吡啶(α))，8.90(1H，s，NH)，9.52，9.62(1H，每個d，CONH) 質譜FAB(正)1111(M+1) (7)在冰冷卻下將0.30克(0.30毫摩爾)(6)中所得的化合物、2毫升苯甲醚和8毫升三氟乙酸加入30毫升二氯甲烷中，使混合物攪拌1小時。在室溫下使混合物再攪拌1小時。減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入乙醚以形成粉末。濾得粉末為0.23克(82.1%)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-叔丁氧羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基-3[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸。
核磁共振光譜(CMSO-d6-TMS) δ(ppm)1.40(9H，s，tBu)，3.50-3.75(2H，m，在2-位的CH)，4.05-4.30(2H，m，-CH2S)，5.68(1H，s，OCH)，5.75-5.85(1H，m，在7位的CH)，6.80，6.84(1H， s each，在噻唑的5-位上)，7.35(16H，m，吡啶 (β)，三苯甲基，7.90(1H，吡啶 (γ))，8.50-8.70(2H，m，吡啶 (α))，9.60，9.68(1H，單個d，CONH) 質譜FAB(正)749(M+1) (8)將實施例6(7)所得的0.22克化合物加至25毫升三氟乙酸中以后，使混合物室溫下攪拌1小時＜反應混合物冷卻至5℃，向內加入6毫升水。在5℃下攪拌后，將溫度升至室溫，再接著攪拌2小時。減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入乙醚以形成粉末。向粉末內加入100毫升水，接著加入0.20克碳酸氫鈉。使混合物吸附于DIAION HP20上，接著用水-甲醇洗脫。收集含有所需產物的組份。濃縮后，凍干濃縮物得到90mg(52.9%)7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3-吡啶基甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸三鈉鹽。
核磁共振光譜(CMSO-d6-TMS) δ(ppm)3.36-3.80(2H，m，2-位)，4.24-4.32(2H，m，在3-位的CH2)，5.14-5.20(1H，m，6-位，5.76，5.78(1H，單個s，OCH)，5.80-5.8511H，m，7-位)，6.82，6.86(1H，單個s，在噻唑的5-位上)，7.50-7.65(1H，m，吡啶 (β))，8.00-8.10(1H，m，吡啶 (γ))，8.70(2H，d，27Hz，吡啶 (α))，9.62，9.70(1H，單個d，5Hz，CONH) 質譜FAB(正)693(M+1) 紅外吸收光譜(cm-1)1780(β-內酯) 實施例9
(1)將2.3克(2.37毫摩爾)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-叔丁氧基羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧酯0.40克(2.67毫摩爾)碘化鈉和10毫升丙酮加至150毫升四氯化碳中后，在室溫下使混合物攪拌1小時。向反應混合物中加入100毫升氯仿后，依次用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑得到2.25克(89.3%)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-叔丁氧羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基-乙酰氨基-3-碘甲基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)1.38，1.46(9H，單個s，tBu)，3.30-3.80(2H，m，2-位)，3.84(3H，s，OMe)，4.40-4.60(2H，m，在3-位的CH2)，5.00-5.06(1H，m，在6-位的CH3，5.20-5.30(1H，m，OCH-)，5.80-6.00(1H，m，7-位)，6.85，6.84(1H，單個s， 在噻唑的5-位上)，6.90(1H，d，8Hz，吡啶 3 (β))，7.10-7.60(19H，m，三苯甲基，

)，7.85(1H，m，吡啶(γ))，8.70(2H，m，吡啶(λ)) 質譜FAB(正)1063(m+1)
(2)在5℃下將0.75克(0.705毫摩爾)(1)中所得的化合物和0.11克(0.78毫摩爾)5-巰基-1，2，3-噻二唑三鈉鹽加至8毫升二甲基甲酰胺中以后，使混合物在5℃下攪拌30分鐘。向內加入50毫升乙酸乙酯后，混合物用1N鹽酸洗滌并用無水硫酸鎂干燥。此后，減壓蒸去溶劑。使殘留物經硅膠柱色譜層析，柱用二氯甲烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫得到0.12克(16.2%)7β-｛(乙)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基｝乙酰氨基｝-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)-硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸對甲氧基芐酯。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)1.40，1.45(9H，單個s，tBu)3.40-3.70(2H，m，2-位)，3.85(3H，s，OMe)，4.15(2H，s，在3-位的CH2)，5.00-5.20(1H，m，6-位)5.15(1H，s，OCH-)，5.80-5.95(1H，m，7-位)，6.80(1H，s，在噻唑的5-位)，6.95(1H，s，吡啶(β))，7.20-7.50(19H，m，三苯甲基

)，8.45(1H，s，在噻二唑的4-位上)，8.70(2H，m，吡啶(α)) 質譜FAB(正)1053(M+1) (3)在冰冷卻下將0.12克(0.11毫摩爾)(2)中所得的化合物、1毫升苯甲醚和3毫升三氟乙酸加至1毫升二氯甲烷內后，使混合物攪拌1小時。減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入乙醚，以形成粉末。濾得粉末為0.09克7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧羰基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基｝-3-[(1，，2，3-噻二唑-5-基硫代)甲基]-3-頭孢-4-羧酸。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm (38，1.40(9H，s，tBu)，3.40-3.80(2H，m，2-位，5.10-5.20(1H，m，6-位)，5.64(1H，s，OCH-)，5.70-5.80(1H，m，7-位)，6.80，(1H， 在噻唑的5-位上)，7.20，7.40(16H，m，三苯甲基，吡啶(β))，7.96，(1H，m.吡啶(γ))，8.60-8.70(2H，m，，吡啶(α))，8.88(1H，s，在噻二唑的4-位)，9.55，9.65(1H，單個d 5 Hz，CONH) 質譜FAB(正)932(M+1) (4)將(3)中所得的0.07克化合物加至7毫升三氟乙酸中，在室溫下使混合物攪拌1小時。使反應混合物冷卻至5℃，向內加入1.5毫升水。攪拌40分鐘后，在室溫下繼續再攪拌3小時。減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入乙醚以形成粉末。過濾取出粉末，向粉末內加入50毫升水接著加入碳酸氫鈉。將pH調至7天以后，使混合物吸附于DIAION HP20上，然后用水洗脫，接著用水甲醇洗脫。收集含有所需產物的組分，濃縮后凍于濃縮物得到9毫克(17.6%)7β-{(乙)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3-吡啶基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基｝-3-[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代)甲基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)3.40-4.80(2H，m，2-位)，4.20-4.30(2H，m，在3-位的CH2)，5.15-5.20(1H，m，6-位)，5.74，5.76(1H，單個s，)，5.70-5.85(1H，m，7-位)，6.80，6.84(1H，單個s，噻唑的5-位)，7.50-7.60(1H，m，吡啶 (β))，7.95-8.05(1H，m，吡啶 (β))，8.60-8.80(2H，m，吡啶 (α))， 8.88(1H，s，在噻二唑的4-位上)，9.65，9.72(1H，單個s 5Hz，CONH) 質譜FAB(正)679(M+1) 實施例10
(1)在5℃下將1.88克(2.22毫摩爾)(乙)-2(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-｛[1-二苯甲氧羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲基]氧代亞氨基｝乙酸和0.51克(2.45毫摩爾)五氯化磷加至35毫升二氯甲烷中以后，使混合物攪拌30分鐘。在低于-40℃的溫度下滴加入含有1.22克(2.22毫摩爾)7-氨基-3-[(E，Z)-2-(4-甲苯基磺酰氧基)乙烯基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯和18毫升(2.23毫摩爾)吡啶在30毫升二氯甲烷中的溶液內。在低于-20℃溫度下使溶液攪拌1小時。然后，使溶液冷卻至低于-40℃下并向內加入1N鹽酸。將溫度升至室溫并將二氯甲烷相分級萃取用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，二氯甲烷用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑得到3.2克殘留物。使殘留物經硅膠柱色譜層析，柱用二氯甲烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脫，得到1.63克(52.6%)7β-[(乙)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(4-甲苯基磺酰氧基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二苯甲基。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)2.12，2.24，2.30，2.30(6H，單個s，2 x OAc)，2.40，2.42(3H，單個s 甲苯磺酰基CH3)，3.06-3.24(2H，m，2-位)，4.86，4.95(1H，單個d，5Hz，6-位5.70-5.90(1H，m，7-位)，6.00，6.15(1H，單個d，O-CHCOO-)，6.80-7.50(45H，m，Tr，-CH＝CH-，噻唑的5-位，苯肼的CH，

，

)，7.70-7.80(2H，m，

)，8.22(1H，d，8Hz，CONH) 質譜分析FAB(正)1390(M+1) (2)在5℃下將(1)中所得的150克(1.08毫摩爾)化合物、0.29克(2.19毫摩爾)2-甲基-5-巰基-1，3，4-噻二唑和0.37毫升(2.17毫摩爾)二異丙基乙胺加至50毫升二甲基甲酰胺中，使混合物在室溫下攪拌3.5小時，然后在40℃下攪拌1小時。減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入100毫升乙酸乙酯。依次用水、0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后，有機相用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑得到1.37克殘留物。使殘留物經硅膠柱色譜層析，柱用二氯甲烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脫得到0.32克(22.0%)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫代乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯。
核磁共振光譜(CDCl3-TMS) δ(ppm)2.20-2.40(6H，m，OAc x 2)，2.76(3H，s，CH3)，3.20-3.60(2H，m，2-位)，4.90-5.00(1H，m，6-位)，5.80-6.00(1H，m，7-位)，6.00-6.14(1H，單個s，-CH-COO)，6.80-7.80(43H，m，三苯甲基，-CH＝CH-，在噻唑的5-位上，二苯甲基，

)，8.00-8.20(1H，m，CONH). 質譜分析FAB(正)1350(M+1) (3)將0.32克(0.24毫摩爾)(2)中所得的化合物加入至4毫升二氯甲烷中，再向內加入12毫升三氟乙酸和4毫升苯甲醚，然后在室溫下攪拌3小時，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入乙醚以形成粉末。濾得粉末用乙醚洗滌得到0.22克(91.3%)7β[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫代乙酰基]-3-頭孢-4-羧酸。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)2.22，2.26(6H，單個s，OAc x 2)，2.72(3H，s，CH3)，3.60-3.80(2H，m，2-位)，5.10-5.20(1H，m，6-位)，5.55，5.60(1H，單個s

)，5.60-5.85(1H，m，單個s 7-位)，6.70-7.40(21H，m，三苯甲基

，在噻唑的5-位上-CH＝CH-)，9.40-9.80(1H，m，CONH) 質譜FAB(正)1018 (4)將0.10克(3)中所得的化合物加至4毫升三氟乙酸和1毫升水的混合物中以后，使混合物在室溫下攪拌18小時。減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入乙醚以形成粉末。過濾取出粉末，將濾得的粉末加至70毫升水中。將碳酸氫鈉加至混合物中以溶解粉末。使溶液吸附于DIAION HP20上，然后用水及甲醇-水洗脫。收集含有所需產物的組分。濃縮后，凍干濃縮物得到33mg(43.4%)7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫代乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉鹽。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)2.24(6H，s，OAc x 2)，2.70(3H，s，CH3)，5.00-5.20(1H，m，6-位)，5.25(1H，s，O-CH-)，5.60-5.75(1H，m，7-位)，6.80-7.40(6H，m，

，在噻唑的5-位上-CH＝CH-) 質譜 FAB(正)776，798(負)，774，796 實施例11
將0.18克7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基｝-3-[(E，Z)-2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫代乙烯基-3-頭孢-4-羧酸加至10毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中后，使混合物在室溫下攪拌12小時，向反應混合物中加入100毫升水。使混合物吸附于DIAION HP20，然后用水洗脫接著用水-甲醇洗脫。收集含有所需產物的組份。濃縮后，凍干濃縮物得到24mg7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4)-二羥苯基)甲氧基]亞氨基｝乙酰氨基｝-3-[(E，Z)-2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫代乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉鹽。
核磁共振光譜(D2O-TMS) δ(ppm)2.74(3H，s，Me)，3.30-3.80(2H，m，2-位)，5.10(1H，s，6-位)，5.40(1H，s，OCH)，5.65-5.75(1H，m，7-位)，6.50-7.50(5H，m，

，-CH＝CH-) 質譜FAB(負)734(M-1) 紅外吸收光譜cm-11772(β-內酯) 實施例12
(1)在5℃下將25克(1.80毫摩爾7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(對-甲苯磺酰氧基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二苯基甲酯、0.40克(3.60毫摩爾)-4-巰基吡啶和0.62毫升(3.60毫摩爾)二異丙基乙胺加至80毫升二甲基甲酰胺中，在5℃下使混合物攪拌1小時，然后在室溫下攪拌2小時。減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入200毫升乙酸乙酯。用水接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，混合物用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑。使殘留物經硅膠柱色譜色析，柱用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫得到0.50克7β-[(Z)-2-(2-三苯氨基-4-噻唑基-2-[[(R，S)-(二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(4-吡啶基)硫代乙烯基]-3-頭孢-4-羰酸二苯甲酯。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)2.24，2.28(6H，單個s，OAc x 2)，3.16-3.40(2H，m，2-位)，5.10-5.25(1H，m，6-位)，5.74(1H，s，OCH)，5.66-5.86(1H，m，7-位)，6.70-7.70(45H，m，三苯甲基

-CH＝CH-，在噻唑的5-位上在二苯甲基的CH上)8.35-8.48(2H，m，吡啶(α))，8.92(1H，s，TrNH)，9.64，9.76(1H，單個的S，CONH) 質譜FAB(正)1329(M+1) (2)將0.50克(0.37毫摩爾)(1)中所得的化合物、4毫升苯甲醚和12毫升三氟乙酸加至4毫升二氯甲烷后，將混合物攪拌4小時。減壓蒸去溶劑，向殘留物加入乙醚以形成粉末。過濾取出粉末得到0.38克粗制的7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(4-吡啶基硫化)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)2.26(6H，s，OAc x 2)，3.60-3.80(2H，m，2-位)，5.15-5.30(1H，m，6-位)，5.50-5.65(1H，m，OCH)，5.80-5.88(1H，m，7-位)，6.00-6.95(3H，m，-CH＝CH-，在噻唑的5-位上7.05-7.50(18H，m，三苯甲基，

7.60-7.80(2H，m，吡啶 (β))，8.58(2H，d，5Hz，吡啶 (α))，9.60，9.70(1H，單個d，CONH) 質譜FAB(正)996(M+1) (3)將0.38克(2)中所得的化合物加至10毫升80%乙酸中，在40℃下將混合物攪拌7小時，然后在室溫下攪拌3天。減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入乙醚以形成粉末過濾取出粉末得到0.34克粗制的7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(4-吡啶基硫代)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸 核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)2.30(6H，s，OAc x 2)，3.60-3.80(2H，m，2-位)，5.20-5.30(1H，m，6-位)，5.50-5.65(1H，m，OCH)，5.80-5.90(1H，m，7-位)，6.70-7.00(3H，m，噻唑上的氫，-CH＝CH-)，7.00-7.50(3H，m，

)，7.60-7.80(2H，m， 吡啶 H(β))，8.50-8.65(2H，m，吡啶(α))，9.58，9.74(1H，單個d 5Hz，CONH) 質譜FAB(正)755(M+1) 紅外吸收光譜(cm-1)1762(β-內酯) 實施例13
將0.20克7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(4-吡啶基硫代)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸加至30毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中以后，將0.10克碳酸氫鈉加至溶液內。在室溫下將混合物攪拌4小時。向反應混合物中加入30毫升水。使混合物吸附于DIAION HP20上，然后用水接著用水-甲醇洗脫。收集含有所需產物的組份，濃縮后，凍干濃縮物得到90毫克(50.8%)7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(羧基)(3，4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(4-吡啶基硫化)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)3.40-3.80(2H，m，2-位)，5.04，5.08(1H，單個d，5Hz，6-位)，5.20，5.26(1H，單個s，OCH)，5.30，5.70(1H，m，7-位)，6.30-7.00(5H，m，

，-CH＝CH-)，7.20(2H，s，OH x 2)，7.28-7.40(2H，m，吡啶 (β))，8.30-8.45(2H，m，吡啶 (α))，9.00(2H，br，NH2)，10.70(1H，br，CONH) 質譜FAB(正)692，761，714 紅外吸收光譜cm-11766(β-內酯) 實施例14
(1)在5℃下向60毫升二甲基甲酰胺中加入2.5克(1.80毫摩爾)7-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(對苯甲磺酰氧基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧基二苯甲酯，0.42克(3.55毫摩爾)5-巰基-1，2，3-噻二唑和0.62毫升(3.60毫摩爾)二異丙基乙基胺。將混合物在室溫下攪拌3小時后，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入150毫升乙酸乙酯。依次用水、0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌后，混合物用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑。使殘留物經過硅膠柱色譜層析，柱用二氯甲烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脫得到2.20克(91.7%)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代乙烯基]]-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)2.24，2.28(6H，單個S，OAc x 2)，3.40-3.80(2H，m，2-位)，5.12-5.24(1H，m，6-6-位)，5.68-5.84(1H，m，7-位)，5.85，5.88(1H，單個s，

)，6.80-7.70(45H，m，三苯甲基

-CH＝CH-，在噻唑的5-位上二苯甲基)，8.90(1H，s，TrNH)，8.98，9.00(1H，單個s，噻二唑的4-位，9.65，9.72(1H，單個d4Hz，CONH) 質譜FAB(正)1336 (2)將(1)中所得的2.2克(1.65毫摩爾)化合物、20毫升苯甲醚和80毫升三氟乙酸加至20毫升二氯甲烷中以后，讓混合物攪拌5小時。減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入乙醚以形成粉末。過濾取出粉末得到1.30克粗制的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代乙烯基]]-3-頭孢-4-羧酸。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)2.22，2.26(6H，單個的S，OAc x 2)，3.40-3.80(2H，m，2-位)，5.13，5.17(1H，單個 d 5Hz，6-位)，5.56(1H，s，OCH)，5.65-5.74(1H，m，7-位)，6.70-7.10(3H，m，-CH＝CH-，在噻唑的5-位上，7.30(18H，m，三苯甲基

)，8.92(1H，s，TrNH)，9.00(1H，s，在噻唑的5-位上，9.50，9.65(1H，單個的d CONH) 質譜FAB(正)1004 (3)將(2)中所得的化合物1.3克(1.29毫摩爾)加至60毫升80%乙酸中以后，在40℃下將混合物攪拌8小時，然后在室溫下攪拌36天。減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入乙醚以形成粉末。濾出粉末得到0.97克粗制的7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(1，2，3-噻唑-5-基)硫代乙烯基]]-3-頭孢-4-羧酸。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)2.24，2.26(6H，單個S，OAc x 2)，3.56-4.00(2H，m，2-位)，5.18，5.21(1H，單個d，5Hz，6-位)，5.60(1H，s，

)，5.78-5.85(1H，m，7-位)，6.77，6.82(1H，s each，噻唑的5-位)，6.96-7.20(2H，m，-CH＝CH-)，7.20-7.50(3H，m，

)，9.00(1H，單個的s，在噻唑的5-位上9.56，9.71(1H，單個d，5Hz，CONH) 質譜FAB(正)762(M+1) 紅外吸收光譜cm-11776(β-內酯) 實施例15
將0.20克(0.26毫摩爾)7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代乙烯]-3-頭孢-4-羧酸加至30毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中以后，將0.10克碳酸氫鈉加至溶液內，然后在室溫下攪拌4小時。向反應混合物內加入30毫升水。讓混合物吸附于DIAION HP20上，然后用水，接著用水-甲醇洗脫。收集含有所需產物的部分。減壓濃縮后，凍干濃縮物得到7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代乙烯基]]-3-頭孢-4-羧酸二鈉(143mg)(收率79.4%)。
核磁共振光譜(DMSO-d6-TMS) δ(ppm)3.40-3.70(2H，m，2-位)，5.00-5.10(1H，m，6-位)，5.08-5.12(1H，m，

)5.65-5.80(1H，m，7-位)，6.30～7.00(5H，m，

-CH＝CH-)，8.86(1H，s，噻二唑的4-位 質譜FAB(正)700(1Na鹽) 紅外吸收光譜(KBr)(cm-1)1762(β-內酯) 實施例16
(1)將2-(3-噻吩基)-2-溴代乙酸二苯甲酯(200mg)溶于二甲基甲酰胺(22毫升)中，在冰冷卻下向內加入N-羥基鄰苯二甲酰亞氯酸鉀(104mg)，然后使所得的混合物攪拌1.5小時。將水加至反應溶液中，溶液用乙酸乙酯(×3)萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑得到油狀物。使這樣得到的油狀物經過硅膠柱色譜層析，用苯洗脫得到2-(3-噻吩基)-2-鄰苯二甲酰亞氨氧基乙酸二苯甲酯(240mg)。
NMR光譜(CDCl3) δ(ppm);6.08(1H，s)，6.92(1H，s)，7.04-7.38(12H，m)，7.48(1H，t)，7.62-7.74(1H，m) 質譜FAB(正)470(M+H) (2)使2-(3-噻吩基)-2-鄰苯二甲酰亞氨氧基乙酸二苯甲基酯(210mg)溶于二氯甲烷(4ml)中。冷至-60℃后，向混合物中加入甲基肼(0.023毫升)使溫度升至0℃并攪拌1小時。過濾反應混合物，蒸發溶劑得到2-(3-噻吩基)-2-氨氧基乙酸二苯甲酯的似焦糖狀物。
NMR 光譜(CDCl3) δ(ppm);5.38(1H，s)，5.50-6.05(2H，brs)，6.95(1H，s)，7.03-7.46(13H，m) 質譜FAB(正)340(M+H) (3)將2-(3-噻吩基)-2-氨氧乙酸二苯甲酯(140mg)溶于甲醇(14毫升)中并加入2-(2-三苯甲氨噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(171mg)。混合物在室溫下攪拌1小時后，并在冰冷卻下再攪拌30分鐘得到一種晶體，這樣所得的晶體過濾得到(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[(二苯甲氧基羰基)(3-噻吩基)甲基)氧代亞氨基乙酸(210mg)。
NMR光譜(DMSO-d6-) δ(ppm);2.98-3.70(1H，brs)，5.90(1H，s)，6.84(2H，s)，6.86-7.62(28H，m)，8.82(1H，s) 質譜FAB(正)736(M+H) (4)在冰冷卻下將(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[(二苯甲氧基羰基)(3-噻吩基)甲基]氧代亞氨基乙酸(1.90克，2.58毫摩爾)和五氧化二磷(0.564克，2.7毫摩爾)加至二氯甲烷(11毫升)，然后使所得的混合物攪拌30分鐘。這樣將所得的溶液在-60℃下加至7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-羧酸-4-甲氧基芐酯(1.046克，2.58毫摩爾)和吡啶(1.04毫升，12.9毫摩爾)在-40℃的二氯甲烷(30毫升)中的溶液內。讓反應溶液在-20℃下放置40分鐘，使反應溶液冷卻至-40℃，向內加入1N鹽酸(12.9毫升)。并向反應溶液內加入水，溶液用二氯甲烷(×3)萃取，有機層用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑得到焦糖狀物(3.50克)。使焦糖狀物經硅膠柱色譜層析，用己烷-乙酸乙酯洗脫得到7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(二苯甲氧基羰基)(3-噻吩基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基]-3-頭孢-4-羧酸-4-甲氧芐酯(2.62克)。
NMR光譜(CDCl3) δ(ppm); 3.21，3.46(2H，

)，3.84(3H，s，CH3)，4.44，4.50(2H，each of q，-CH2Cl)，4.89，4.94(1H，單個d，在6-位CH)，5.22，5.24(2H，單個 ss，CO2-CH2)，5.84，5.86(1H，單個的dd，CH at 7-位)，6.14，6.18(1H，單個的s，N-O-CH)，6.75(1H，s，-CO2-CHφ2)，6.82-7.04(3H，br)，7.06-7.54(31H，br)，8.10，8.31(1H，單個的d，CONH) 質譜FAB(正)1086(M+H) (5)使四丁基硫酸氫銨(375mg)和3-羥基-5-巰基異噻唑基-4-羧酸三鉀鹽(161mg)溶于水(5毫升)和二氯甲烷(5毫升)中，向所得到的混合物內在室溫下加入7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑)-2-[[(R，S)-(二苯甲氧基羰基)(3-噻吩基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸酯(500mg)和碘化鉀(7.6mg)，然后使所得的混合物攪拌23小時。分離出混合物的有機層和水層，有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑得到7β-(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-二苯甲基-氧代羰基)(3-噻吩基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸(4-甲氧基芐酯)四丁基銨鹽(800mg)的粗制晶體。
(6)將7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-二苯甲氧基羰基)(3-噻吩基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸(4-甲氧基)芐酯(500mg)溶于二氯甲烷(5毫升)和苯甲醚(2毫升)中，在冰冷卻下將三氟乙酸(8毫升)加至所得的混合物內，然后使所得的混合物攪拌1小時45分鐘。減壓蒸去三氟乙酸得到殘留物，這樣所得的殘留物用乙醚研磨，然后濾得粉末。將粉末在冰冷卻下加至三氟乙酸(16毫升)中，向內滴加入水(4毫升)，攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌90分鐘。減壓蒸去三氟乙酸和溶劑。向所得的殘留物內加入乙醚進行研磨。過濾殘留物得到粉末(129mg)向該粉末內加入水(100毫升)和碳酸氫鈉使其溶解，使溶液吸附于DIAION HP-20上，然后用水-甲醇洗脫。收集含有所需化合物的組分濃縮，然后凍干得到7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧酸酯)(3-噻吩基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧酸酯-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸三鈉(142mg)。
IR光譜KBr ν(cm-1);3456，1770，1682，1618，1506，1388，1362，1206，700 最大值 NMR光譜(D2O) δ(ppm); 3.45(2H，dd，-CH2S-)，3.78-4.36(2H，m，

)，5.07(1H，d，6-位的CH)，5.63(1H，s，-CH-)，5.67，5.71(1H，單個的d，在7-位的CH)，7.03(1H，s，

)，7.19(1H，d，

)，7.41(1H，dd

)，7.52(1H，d，

). 實施例17 (1)
將2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氧代乙酸(1.49克)溶于甲醇(60毫升)中，向該溶液內滴加入(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-氨氧基乙酸二苯甲酯(2.45克)在甲醇(25毫升)中的溶液。在室溫下使混合物攪拌3小時，蒸去溶劑得到(Z)-2-(5-叔丁氧羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[[(二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酸(3.84克)。
NMP 光譜(DMSO-d6) δ(ppm);1.50(9H，s，t-Bu)，2.30(6H，s，CH3COX2)，6.18(1H，s，OCHCOO)，6.87(1H，s，COOCHφ2)，7.1-7.5(13H，m，Ar-H). 質譜FAB(正)705(M+1)+
將對-7β-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對甲氧芐酯氫氯化物懸浮于二氯甲烷(22毫升)中。在約10℃下向該混合物內加入N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.33毫升)。溶液澄清后，使溶液冷至-60℃以下。將吡啶(2.62毫升)和上述(1)中所得的(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[[(二苯基甲氧羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基乙酸(3.80克)溶于二氯甲烷(38毫升)中的溶液并在冰冷卻至低于-20℃下及加入五氯化磷(1.12克)并攪拌1小時所得的溶液在-20℃下加至前述溶液內。在-20℃下使該反應溶液攪拌2小時，然后倒入磷酸二氫鉀的飽和溶液和冰的混合物內。分離出有機層，水層用二氯甲烷萃取二次。合并的有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，使殘留物應用硅膠柱色譜層析，濃縮40-20%正己烷-氯仿洗脫液得到7β[(Z)-2-(5-叔丁氧羰基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[[(R，S)-(二苯甲氧基羰基)(，3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯(3.15克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 1.50(9H，s，t-Bu)，2，28(6H，s，CH3COX2)，3.3-3.7(2H，m，在2-位的-SCH2-)，3.74，3.76(3H，單個的s，-OCH3)，4.48(2H，m，-CH2Cl)，5.18(1H，m，在6-位的-CH-)，5.20(2H，br，s，COOCH2-)，5.90(1H，m，在7-位的-CH-)，6.16(1H，s，OCHCOO)，6.8-7.0(3H，m，COOCHφ2，

，7.1-7.5(15H，m，Ar-H)，9.80，9.86(1H，單個d，-CONH-) 質譜FAB(負)m/z1053(M-1)
使5-巰基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽(0.32克)溶于水(7毫升)中，向該溶液中加入二氯甲烷(7毫升)和四正丁基硫酸氫銨(0.77克)。再向所得的溶液內加入實施例2所得的7β[[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[[(R，S)-(二苯甲氧基羰基)(，3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯(1.0克)并在室溫下攪拌過夜。后應溶液用二氯甲烷萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑。殘留物經硅膠柱色譜層析，濃縮2-5%甲醇-氯仿洗脫液得到7β[[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[[(R，S)-(二苯甲氧基羰基)(，3，4-二乙酰氧基二苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧酸-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯四正丁基銨鹽(0.88克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 1.50(9H，s，t-Bu)，2.26，2.28(單個3H，s，CH3COX2)，3.3-3.7(2H，m，在2-位的-SCH2-)，3.72，3.73(3H，單個的s，-OCH3)，4.15(2H，br dd，-CH2S-)，5.1-5.3(3H，m，-CH- at 6-position，COOCH2-)，5.88(1H，m，在7-位的-CH-)，6.06(1H，s，OCHCOO)，6.86(1H，br s，COOCHφ2)，6.87(2H，dd，

)，7.1-7.5(15H，m，Ar-H)，9.78，9.86(1H，單個d，-CONH-) 質譜FAB(負)m/z1195(M-1)
將上述(3)中所得的7β[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[[(R，S)-(二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯四正丁基銨(0.85克)溶于二氯甲烷(1.7毫升)和苯甲醚(0.5毫升)中。在冰冷卻下向該混合物內加入三氟乙酸(8.5毫升)。減壓蒸去溶劑。殘留物用乙醚研磨得到7β[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[[(R，S)-(羧基)(，3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸鹽(0.60克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 2.16(6H，s，CH3COX2)，3.3-3.8(2H，m，在2-位的-SCH2-)，4.06，4.24(單個1H，m，-CH2S-)，5.11，5.15(1H，單個d，在6-位的-CH-)，5.67(1H，s，-CHCOO)，5.82(1H，m，在7-位的-CH-)，6.4-6.6(3H，m，Ar-H)，9.55，9.67(1H，單個d，-CONH-) 質譜FAB(負)m/z808(M-1)- IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1774 實施例18 (1)
將2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基-2-氧代乙酸(3.0克)溶于甲醇(30毫升)中。向該溶液內滴加入2-氨氧基-2-(甲基硫代)乙酸叔丁酯(2.12克)在甲醇(20毫升)中的溶液。使所得的混合物在室溫下攪拌1小時，然后蒸去溶劑得到(Z)-2-(5-叔丁氧羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[[(叔丁氧羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸(2.42克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 1.44(9H，s，t-Bu)，1.51(9H，s，t-Bu)，2.15(3H，s，SCH3)，5.80(1H，s，OCHCOO)，12.60(1H，br s，-NHCO) 質譜FAB(正)m/z499(M+1)+ (2)
將7β-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧芐酯氫氯化物(2.12克)懸浮于二氯甲烷(21毫升)中，并在約10℃下加入N，O雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.30毫升)。溶液澄清后，使溶液冷卻至-60℃以下。向該溶液內加入一種溶液，(它是通過將吡啶(2.62毫升)和實施例5中所得的(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[[(叔丁氧基羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸(2.35克)溶于二氯甲烷(23毫克)中并在冰卻至低于-20℃溫度下攪拌1小時加入五氯化磷(1.09克)而制得的)再在-20℃攪拌1小時然后將它倒入磷酸二氫鉀飽和溶液和冰的混合物內。分離出有機層，水層用二氯甲烷萃取。合并的有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物經硅膠柱色譜層析，濃縮氯仿洗脫液得到7β[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[[(R，S)(叔丁氧基羰基)(甲氧基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯(3.20克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 1.44(9H，s，t-Bu)，1.52(9H，s，t-Bu)，2.20(3H，s，-SCH3)，3.52，3.73(2H，單個的d，在2-位的-SCH3-)，3.75(3H，s，-OCH3)，4.46，4.54(2H，單個的寬d，-CH2S-)，5.1-5.3(3H，m，在6-位的-CH-，COOCH2-)，5.72(1H，s，OCHCOO)，5.93(1H，m，在7-位的-CH-)，6.92(2H，d，

)，7.35(2H，d，

)，9.75(1H，d，-CONH-). 質譜FAB(負)m/z797(M-1)-
將5-巰基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽(1.36克)溶于水(30毫升)中，向內加入二氯甲烷(30毫升)和四正丁基硫酸氫銨(3.16克)。向該溶液內加入實施例6中所得的7β[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧基羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯(3.1克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液，在室溫下使混合物攪拌過夜，反應混合物用二氯甲烷萃取，有機層用水10%枸櫞酸溶液(×2)和飽和鹽水(×1)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑。使殘留物經硅膠柱色譜，用5%丙酮-氯仿-3%甲醇-氯仿洗脫;洗脫液經濃縮得到7β[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧基羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯(1.40克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 1.43(9H，s，t-Bu)，1.56(9H，s，t-Bu)，2.19(3H，s，-SCH3)，3.55，3.77(2H，單個br d，在2-位的-SCH3-)，3.76(3H，s，-OCH3)，4.04，4.15(2H，單個br d，-CH2S-)，5.20(1H，m，在6-位的-CH-)，5.22(2H，br s，COOCH2-)，5.71(1H，s，OCHCOO)，5.91(1H，m，在7-位的-CH-上)，6.88(2H，d，

)，7.32(2H，d，

，9.73(1H，d，-CONH-). 質譜FAB(正)m/z940(M+1)+ (4)
將上面(3)中所得的7β[(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[[(R，S)-叔丁氧基羰基)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯(1.30克)溶于二氯甲烷(3毫升)和苯甲醚(0.6毫升)中。在冰冷卻對攪拌下向該溶液內加入三氟乙酸(13毫升)并在室溫下反應1小時。減壓蒸發溶劑，殘留物經研磨得到7β[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[[(R，S)-(羧酸)(甲基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸酯(0.85克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 2.18(3H，s，-SCH3)，3.53，3.75(2H，單個的寬d，在2-位的-SCH3-)，4.08，4.27(2H，，-CH2S-)，5.20(1H，m，在6-位的CH)，5.68(1H，s，OCHCOO)，5.85(1H，m，在7-位的CH)，9.63，9.66(1H，each of d，-CONH-). 質譜FAB(正)m/z664(M+1)+ IR光譜;νKBr最大值(cm-1)1780 實施例19
將7β氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對甲氧基苯酯氫氯化物(2.06克)懸浮于二氯甲烷(20毫升)中，在約10℃下加入N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.26毫升)。溶液澄清后，使溶液冷卻至-60℃以下，向該溶液中加入一種溶液，它是通過將吡啶(2.47毫升)和(Z)-2-(1-叔丁氧基碳基乙烯氧基氨基)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-乙酸(2.95克)溶于二氯甲烷(30毫升)中，在冷至低于-20℃下加入五氯化磷并攪拌1小時后加入至上述溶液，在-20℃下將反應溶液攪拌1小時，然后倒入飽和磷酸二氫鉀溶液和冰的混合物內而制得。分離出有機層，用二氯甲烷(2×)洗滌水層。合并的有機層用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，使殘留物經硅膠柱色譜層析，用0.5%丙酮-氯仿洗脫，洗脫液經濃縮得到7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基乙烯氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯(3.55克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 1.45(9H，s，t-Bu)，3.48，3.69(2H，單個d，在2-位的CH)，3.74(3H，s，-OCH3)，4.44，4.53(2H，單個d，-CH2Cl)，5，1-5.3(4H，m，在6-位的-CH-，乙烯基-H，COOCH2-)，5.32(1H，s，乙烯基-H)，5.70(1H，dd，在7-位的-CH-)，6.90(2H，d，

)，6.91(1H，s，

)，7.1-7.3(17H，m，Ar-H，

)，8.92(1H，s，-NHCφ3)，9.79(1H，d，-CONH-) 質譜FAB(正)m/z906(M+1)
(2)將5-巰基-4-羧基-3-羥基異噻唑三鉀鹽(1.32克)溶于水(30毫升)中并加入二氯甲烷(30毫升)和四正丁基硫酸氫銨(3.07克)。向該溶液加入上面(1)中所得的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基乙烯氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯在二氯甲烷(20毫升)中的溶液，在室溫下攪拌過夜。反應溶液用二氯甲烷萃取，有機層用水、10%枸櫞酸(×2)和飽和鹽水(1×)洗滌并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發溶劑。使殘留物經硅膠柱色譜層析，用氯仿-10%丙酮-氯仿洗脫，洗脫液經濃縮得到7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基乙烯氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-｛(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代甲基)-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯(2.10克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 1.44(9H，s，t-Bu)，3.51，3.74(2H，單個d，在2-位的-SCH2-)，3.72(3H，s，-OCH3)，4.04，4.15(2H，ea單個d，-CH2Cl)，5.1-5.2(4H，m，在6-位的-CH-，乙烯-H，COOCH2-)，5.32(1H，s，乙烯-H)，5.69(1H，dd，在7-位的-CH-)，6.84(2H，d，

)，6.93(1H，s，

)，7.1-7.3(7H，m，Ar-H，

)，8.91(1H，s，-NHCφ3)，9.77(1H，d，-CONH-) 質譜FAB(正)m/z1047(M+1) (3)
將上面(2)中所得的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基乙烯氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯溶于二氯甲烷(3毫升)和苯甲醚(1毫升)中，在冰冷卻及攪拌下加入三氟乙酸(10毫升)使混合物在室溫下反應1小時。減壓蒸去溶劑，殘留物用乙醚研磨。這樣所得的粉末溶于碳酸氫鈉水溶液中，使之吸附于Diaion HP-20上，然后用水和甲醇洗脫。收集含有所需化合物的組分，濃縮并凍干得到7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-羧酸鹽乙烯氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[(4-羧酸鹽-3-羥基-5-異噻唑基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸三鈉鹽(0.39克)。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 3.50，3.68(2H，單個d，在2-位的-SCH-)，3.95，4.38(2H，單個d，-CH2S-)，4.88，5.17(2H，單個s，乙烯基-H)，5.03(1H，d，在6-位的-CH-)，5.62(1H，br-d，在7-位的-CH-)，6.90(1H，s，

)，10.50(1H，br-s，-CONH-) 質譜FAB(正)m/z629(M+1)+ 紅外光譜;νKBr最大值(cm-1)1770 實施例20 (1)
在氬氣氛下將(Z 2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(二苯基甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酸(1.70克，201毫摩爾)溶于二氯甲烷(15毫升)中，在-25℃下加入五氯化磷(0.42克2.02毫摩爾)。在-20N-15℃下使混合物攪拌2小時得到酰基氯的二氯甲烷溶液。同時，在氬氣氛下將7-氨基-3-(1，3-二硫戊環-2-基)-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸鹽(0.84克，2.01毫摩爾)溶于二氯甲烷(15毫升)中，在低于70℃溫度下加入N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.0毫升，4.09毫摩爾)。直至溶液呈均相后，攪拌溶液并冷卻至-65℃，然后在相同的溫度下加入吡啶(0.9毫升，11.13毫摩爾)。向該溶液內加入上述所得的酰基氯溶液。在-40--35℃下使溶液攪拌2小時，加入飽和的磷酸二氫鉀溶液(100ml)并進行攪拌。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發溶劑得到焦糖狀物(2.17克)。使之經硅膠柱色譜層析，用氯仿-甲醇-甲酸(體積比90∶10∶2)洗脫得到7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(1，3-二硫戊環-2-基)-3-頭孢-4-羧酸(1.371克)。
紅外光譜;νKBr最大值(cm-1)1774 NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 2.29(6H，s，-OAc)，3.34-3.72(6H，m，在2-位的-CH2-，-S(CH2)23-)，5.09-5.17(1H，dX2，在6-位的-CH-)，5.58-5.72(1H，ddX2，在7-位的-CH-)，5.87(1H，s，

)，6.00，6.02(1H，單個 s，

)，6.76，6.79(1H，單個s s

)，6.83，6.86(1H，單個 s，-CHPh2)，7.17-7.42(28H，m，-CHPh2Tr-，

)，8.88，8.93(1H，單個s，TrNH-)，9.55-9.73(1H，dX2，-CONH-) 質譜FAB(正)1132(M+H)+ (2)
將上面(1)中所得的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(二苯基甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(1，3-二硫戊環-2-基)-3-頭孢-4-羧酸(1.33克，1.17毫摩爾)溶于二氯甲烷(25毫升)中。向該溶液加入苯甲醚(5毫升)，在冰冷卻下加入三氟乙酸(50毫升)，然后使混合物在室溫下攪拌90分鐘。減壓蒸去揮發組分得到殘留物，向內加入二乙醚和正己烷進行研磨，然后過濾混合物。讓濾液溶于冰冷卻的三氟乙酸(50毫升)中，在低于-15℃下向該溶液內滴加入水(25毫升)并在室溫下攪拌90分鐘。蒸發溶劑得到殘留物，向內加入二乙醚和正己烷進行研磨得到粗制的產物(736mg)。讓粗制的產物(186毫升)懸浮于水中，加入碳酸氫鈉直至溶液成為一相，讓產物吸附于Diaion HP-20上，然后用水和甲醇洗脫。收集含有所需化合物的部分并凍干得到7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧酸鹽)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基-3-(1，3-二硫戊環-2-基)-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽(74mg)(二鈉鹽)。
IR光譜ν(cm-1)1772 NMR光譜(D2O) δ(ppm)2.37(6H，s，-OAC)，3.36-3.57(6H，m，在2-位的CH，-S(CH2)2S-)，5.05-5.10(1H，m，在6-位的-CH-)，5.57(1H，s，

)，5.66-5.69(1H，m，在7-位的CH)，5.86，5.89(1H，單個 s，

)，6.94-7.05(4H，m，

，
質譜FAB(正)724(M+H)+ 實施例21
將7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(1，3-二硫戊環-2-基)-3-頭孢-4-羧酸(550mg)溶于碳酸氫鈉的飽和溶液(30毫升)。讓溶液攪拌45分鐘，吸附于Diaion HP-20上并用水和甲醇洗脫。濃縮含有所需化合物的部分，凍干得到7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧酸鹽)(3，4-羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(1，3-二硫戊環-2-基-3-頭孢-4-羧酸鈉(190mg)(二鈉鹽)。
紅外光譜;νKBr最大值(cm-1)1772 NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm)3.30-3.67(6H，m，在2-位的-CH2-，-S(CH2)2S-)，4.99-5.10(1H，m，在6-位的CH)，5.41，5.43(1H，單個 s，

)，5.65-5.67(1H，m， 在7-位的CH)，5.83，5.86(1H，單個s，

)，6.87-7.04(4H，m，

，

) 質譜FAB(正)684(M+H) 實施例22 (1)
將5-巰基-1，2，3-噻二唑鈉鹽(2.45克)懸浮于甲醇(20毫升)中，滴加入7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸甲氧基芐酯(5.60克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液。混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，濾去不溶物質，蒸發溶劑得到粗制的物料(6.38克)。讓粗制的物料經硅膠柱色譜層析，用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到7-氨基-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯(4.90克)。
紅外光譜;νKBr最大值(cm-1)1776 質譜FAB(正)451 NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 3.52，3.71(2H，AB 類型，在2-位的CH2-)，3.73(3H，s，OCH3)，4.13，4.19(2H，AB 類型，

)，4.79(1H，d，在6-位的-CH)，5.00(1H，d，在7-位的-CH)，5.08(2H，s，

)，6.88，7.29(4H，AB 類型，

)，8.83(1H，s，

)
將(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(叔丁氧羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸(2.00克)溶于二氯甲烷(30毫升)中，在-20℃下加入五氯化磷(540mg)。使混合物在-20℃下攪拌1小時得到酰基氯的二氯甲烷溶液。同時，將上面(1)中所得的7-氨基-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯溶于二氯甲烷(30毫升)中，在-70℃下加入吡啶(1.06毫升)。向所得的溶液在-70℃下加入所述的酰基氯的二氯甲烷溶液。讓混合物攪拌10分鐘，并溫熱至-20℃加入過量乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑得到焦糖狀物(3.08克)。讓焦糖狀物經硅膠柱色譜層析，用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯1.92克。
紅外光譜;νKBr最大值(cm-1)1780 質譜FAB(正)1200 NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 1.26(9H，s，t-Bu)，3.4-3.8(2H，m，在2-位的CH)，3.72(3H，s，OCH3)，4.1-4.3(2H，m，

)，5.09(2H，s，

)，5.18，5.20(1H，單個d，在6-位的CH)，5.68(1H，q，在7-位的CH)，5.82，5.84(1H，單個s，

)，6.80(1H，s，

)，6.87，7.22(4H，AB 類型，

)，7.1-7.6(18H，m，

，Tr)，8.81，8.83(1H，單個s，

)，8.88，8.89(1H，單個s，NHTr)，9.75(1H，d，CONH)
將上面(2)中所得的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(叔丁氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧芐酯(1.92克)溶于二氯甲烷(10毫升)和苯甲醚(1毫升)中，在冰冷卻下滴加入三氟乙酸(10毫升)，讓混合物在室溫下攪拌1小時。減壓蒸去三氟乙酸和二氯甲烷得到了殘留物，使之懸浮于水(10毫升)中，在冰冷卻下加入三氟乙酸(20毫升)。室溫下攪拌1小時后，減壓蒸去三氟乙酸和水得到了殘留物。向殘留物中加入乙醚進行研磨，過濾殘留物得到粉末(1.18克)。讓粉末(250mg)懸浮于水中，吸附于Diaion HP-20上，用水-甲醇洗脫。收集含有所需化合物的部分，濃縮并凍干得到7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸(540mg)。
紅外光譜;νKBr最大值(cm-1)1776 質譜FAB(正)782 NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 2.26(6H，s，OAc)，3.4-3.8(2H，m，在2-位的CH)，4.1-4.4(2H，m，-CH2S-)，5.19，5.21(1H，單個 d，在6-位的CH)，5.7-5.9(1H，m，在7-位的CH)，5.90，5.92 (1H，單個s，

)，6.81，6.82(1H，單個s，

)，7.1-7.5(3H，m，

)，9.88，9.87(1H，單個s，

) 實施例23
將實施例22所得的950mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸懸浮于30毫升水中，在室溫下向內加入飽和碳酸氫鈉以使pH為8。在室溫下攪拌2.5小時后，讓水溶液吸附于Diaion HP-20上，用水-甲醇洗脫。收集含有所需產物的部分，濃縮后凍干得到419mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(羧基3，4-二羥苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸二鈉鹽。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1768 質譜FAB(正)742 NMR光譜(在D2O中) δ(ppm) 3.31，3.66(2H，AB 類型 在2-位的-CH2)，3.92，4.39(2H，AB 類型，-CH2S-)，5.11，5.12(1H，單個d，在6-位的CH)，5.67，5.70(1H，單個d，在7-位的CH)，5.82，5.84(1H，單個s，

)，6.83，6.85(1H，單個s，

)，6.9-7.1(3H，m，

)，8.69(S，1H，

). 實施例24
在8毫升二氯甲烷中溶解920mg(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[(叔丁氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酸，在-20℃下加入250mg五氯化磷。使反應溶液在-20℃下攪拌1小時可得到酰基氯的二氯甲烷溶液。同時，在10毫升二氯甲烷中懸浮464mg7-氨基-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯，在-60℃下加入0.4毫升吡啶。在-60℃下向所得的溶液內加入前面的酰基氯-二氯甲烷溶液。攪拌10分鐘后，使溫度升至-20℃，加入5毫升1N鹽酸，水層用二氯甲烷萃取，有機層用飽和鹽水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑得到粗制的產物，使之經柱色譜層析，用乙酸乙酯-氯仿洗脫得到7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(叔丁氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1780 紅外質譜FAB(正)1213 NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm) 1.24(9H，s，t-Bu)，2.24(6H，s，OAc)，2.64(3H，s，

)，3.50，3.74(2H，AB 類型，在2-位的CH)，3.74(s，3H，OCH3)，4.10，4.57(2H，AB 類型，在3-位的-CH2S)，5.10-5.19(3H，m，在6-位的CH和在芐基位的CH)，5.60-5.68(1H，m，在7-位的CH)，5.78，5.79(1H，單個s，CHS-)，6.78，(1H，s，

)，6.88，7.20-7.48(22H，Tr，

)，8.86(1H，s，NHTr)，9.70(1H，d，CONH). (2)
將468mg(1)中所得的7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(叔丁氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯溶于2毫升二氯甲烷和0.4毫升苯甲醚中，在冰冷卻下滴加入6毫升三氟乙酸后在室溫下攪拌1小時。減壓蒸壓三氟乙酸和二氯甲烷所得的殘留物通過加入乙醚形成粉末并過濾。通過加入5毫升三氟乙酸和2.5毫升水使該粉末溶解并在室溫下攪拌2小時，減壓蒸去三氟乙酸和水。殘留物通過加入乙醚而成粉末并過濾得到297mg粉末。使該粉末溶于稀的碳酸氫鈉水溶液中以后，使水溶液吸附于Diaion HP-20上，用水;接著用10%甲醇洗脫。收集含有所需產物的組分，濃縮并凍干得到80mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1770 質譜FAB(正)840(2Na鹽) NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm) 2.24(6H，s，OAc)，2.65(3H，s，

)，3.52，3.70(2H，AB 類型，在2-位的CH2)，3.70(s，3H，OCH3)，4.10，4.57(2H，AB 類型，在3-位的-CH2S)，5.13-5.16(1H，m，在6-位的CH)， 5.70-5.80(1H，m，在7-位的CH n)，5.92，5.94(1H，單個s，CHS-)，6.82(1H，s，

)，7.10-7.30(1H，m)，7.42-4.50(1H，m)，7.52-7.60(1H，m)，9.75(1H，d，CONH). 實施例25
將實施例24所得的76mg化合物溶于1毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中并攪拌1.5小時。使反應溶液吸附在Diaion HP-20上，用水洗脫，收集含有所需產物的組分。濃縮收集的組份并凍干得到22mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(羧基)(3，4-二羥苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸二鈉鹽。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1766 質譜FAB(正)756(2Na鹽) 核磁光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm) 2.85(3H，s，

)，3.30，3.55(2H，AB 類型，在2-位的CH2)，4.27，4.60(2H，AB 類型，在3-位的-CH2S)，4.94-5.00(1H，m，在6-位的CH)，5.42-5.48(1H，m，在7-位的CH)，5.56(1H，s，CHS-)，6.50-6.70(1H，m)，6.82(1H，s，

)，7.36-7.44(1H，m)，7.46-4.56(1H，m)，9.75(1H，d，CONH). 實施例26 (1)
向1.21克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(叔丁氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯中加入40毫升四氯化碳和16毫升丙酮，然后溶解。向內加入178mg碘化鈉并在室溫下攪拌1小時。反應溶液用冷的5%硫代硫酸鈉水溶液洗滌兩次，然后用飽和鹽水溶液溶滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓蒸去去溶劑。
通過加入30毫升丙酮使殘留物溶解，在冰冷卻下向殘留物中加入252mg1-(2-二甲氨基乙基)-5-巰基四唑鈉的丙酮溶液(8毫升)并在0-4℃下攪拌2小時。向反應溶液中加入乙酸乙酯，反復用水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑得到粗制產物，使之經柱色譜色層析，用乙酸乙酯洗脫得到7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(叔丁氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[1-(2-二甲氨基乙基)-5-四唑基]硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1784 質譜FAB(正)1255 NMR光譜(在CDCl3中) δ(ppm) 1.34，1.40(9H，單個s，t-Bu)，2.23，2.29(12H，單個s，NCH3和OAc)，2.7-2.85(4H，m，CH2CH2，NCH3)，3.6(2H，AB，在2-位的CH2)，3.77(3H，S，OCH3)，4.17-4.4(2H，m，在3-位的-CHS-)，4.94(1H，d，在6-位的CH)，5.11-5.34(2H，AB 類型，

)，5.74，5.77(1H，單個dd，在7-位的CH)，5.97，6.0(1H，單個s，-OCH，COO+Bu)，6.82(1H，s，

)，6.8-7.6(22H，m，Tr，

)，8.02，8.09(1H，單個d，CONH). (2)
在2毫升二氯甲烷中溶解467mg(1)中所得的化合物并加入50毫升80%乙酸溶液，在37℃下攪拌3小時。減壓蒸去溶劑，通過加入醚使殘留物形成粉末并過濾。通過加入2毫升二氯甲烷0.5毫升苯甲醚和5毫升三氟乙酸使該粉末溶解，在室溫下攪拌1小時。減壓蒸去溶劑，通過加入乙醚使殘留物成為粉末，過濾，然后減壓干燥得到264mg粗制產物。
使210mg粗制產物懸浮于50ml水中，通過加入1N鹽酸使之溶解。使該溶液吸附于Diaion HP-20上并用水洗脫，然后用依次增加比例的甲醇洗脫，收集含有所需產物的組份，濃縮后凍干得到120mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[1-(2-二甲氨基乙基)-5-四唑基]硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1772 質譜FAB(正)837 NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm) 2.26(6H，s，OAc)，2.57，2.6(6H，單個s，NCH3)，3.14-3.94(6H，m，-CH2CH2NCH2和在2-位的CH2)，4.29-4.6(2H，m，在3-位的-CH2S)，5.14(1H，d，在6-位的-CH-)，5.77，5.89(1H，單個dd，在7-位的CH)，5.94，5.97(1H，單個s，-OCHCOOH)，6.89(1H，s，

)，7.2-7.46(3H，m，

)，10.71，10.69(1H，單個d，CONH). 實施例27
使實施例26中的所得的100ml化合物懸浮于10毫升水中，向內加入5毫升飽和碳酸氫鈉水溶液并溶解，攪拌2小時20分鐘。通過加入1N鹽酸使反應溶液酸化(pH＝2)，吸附于Diaion HP-20上，用水洗脫，然后用依次增加比例的甲醇洗脫。收集含有所需產物的部分，濃縮后凍干得到53mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二羥苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[1-(2-二甲氨基乙基)-5-四唑基]硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1772 質譜FAB(正)753 NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm) 2.57，2.6(6H，單個S，NCH3)，3.1-4.1(6H，m，CH2CH2N和在2-位的CH2)，4.28-4.68(2H，m，在3-位的CH2S)，5.13，5.14(1H，單個d，在6-位的CH)，5.62，5.65(1H，單個s，-OCHCOOH)，5.77，5.91(1H，單個dd，在7-位的CH)，6.70，6.71(1H，單個s，

)，6.6-7.0(3H，m，

)，10.6(1H，d，CONH). 實施例28 (1)
在12毫升二甲基甲酰胺中溶解2.0克(3.46毫摩爾)7β-苯基乙酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯和0.95克(3.62毫摩爾)三苯基膦，在室溫下使反應進行1小時。減壓濃縮反應溶液，用異丙醚而形成粉末。濾得粉末，通過加入5毫升二氯甲烷使粉末溶解，向內加入0.39克(3.46毫摩爾)5-甲酰基噻唑，再加入5毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫下攪拌24小時。分離出二氯甲烷層，水層用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑得到3.4克焦糖狀物。
使焦糖狀物經硅膠上的柱色譜層析，用氯仿洗脫得到1.45克7β-苯基乙酰氨基-3-[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
NMR光譜(在CDCl3-CD3OD中) 3.20-3.56(2H，m，

)， 3.68-3.84(5H，m，-COCH2-+-OMe)，5.00，5.08(1H，單個d，在6-位的CH)，5.10，5.24(2H，單個s，COOCH2-)，5.76，5.83(1H，單個dd，在7-位的CH)，
8.67,8.69(1H，單個s，

). 質譜FAB(正)548(M+H)+. (2)
在20毫升二氯甲烷中溶解1.37克(6.58毫摩爾)五氯化磷和1.77毫升(21.9毫摩爾)吡啶，在-30℃下向內加入1.20克(2.19毫摩爾)7β-苯基乙酰氨基-3-[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯及7毫升二氯甲烷。在冰冷卻下攪拌3小時后，在-50℃下加入20毫升甲醇。冰冷卻下反應1小時后，在冰冷卻下將反應溶液加至45毫升飽和鹽水溶液和45毫升二氯甲烷中并攪拌1小時。分離出反應溶液，水層用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑得到1.51克焦糖狀物。使該焦糖經硅膠上的柱色譜層析，用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到430mg7β-氨基-3-[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
NMR光譜(在CDCl3) 2.05(2H，brs，-NH2)，3.26-3.66(2H，m，

)，3.80，3.82(3H，單個s，-OCH3)， 4.76，4.82(1H，單個d，在6-位的-CH-)，5.01，5.08(1H，單個d，在7-位的-CH-)，5.27，5.28(2H，單個s，COOCH2-)，6.32，6.63(單個d，

，12Hz)，6.83，6.91，7.21，7.39(4H，單個d，

)，6.98，7.38(單個d，

，16Hz)，7.72，7.80(1H，單個s，

)，8.69，8.71(1H，單個s，

). 質譜FAB(正)430(M+H)+ (3)
在冰冷卻下在1毫升二氯甲烷中溶解199mg(0.235毫摩爾)(Z)-2-(三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[二苯甲氧基羰基(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基乙酸酯和51.4mg(0.247毫摩爾)五氯化磷，使溶液反應30分鐘。在-60℃下將該溶液加入101mg(0.235毫摩爾)7β-氨基-3-[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯和0.095毫升(1.17毫摩爾)吡啶溶于3毫升二氯甲烷的溶液內，反應1小時，同時將溫度增高至-30℃。然后，在-30℃下加入1.18毫升1N鹽酸。反應溶液的水層用二氯甲烷萃取三次，有機層用飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑得到330mg焦糖狀物。使該焦糖狀物經硅膠柱色譜層析，用氯仿-乙酸乙酸洗脫得到220mg7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(二苯甲氧羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
NMR光譜(在CDCl3中) 1.63(1H，brs)，2.16-2.30(6H，m)，2.96-3.60(2H，m)，3.76-3.80(3H，m)，4.93，4.98，5.03，5.10(1H，單個d)，5.08，5.25(2H，單個s)，5.72-5.95(1H，m)，5.98-6.63(2H，m)，6.74-7.51(35H，m)，7.69，7.70，7.80，7.82(1H，單個s)，7.98，8.05，8.11，8.27(1H，單個d)，8.46，8.56，8.66，8.67(1H，單個s). 質譜FAB(正)1257(M+H)+ (4)
將870mg(0.69毫摩爾)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(二苯甲氧基羰基)[3，4-二酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯溶于9毫升二氯甲烷和4毫升苯甲醚中，在冰冷卻下向內加入16毫升三氟乙酸，使溶液反應90分鐘。減壓蒸去所得的殘留物用乙醚-己烷(1∶1)制成粉末。在冰冷卻下使過濾所得的粉末再溶于三氟乙酸中，然后向內加入11毫升水，在室溫下反應3小時。減壓蒸去三氟乙酸和水所得的殘留物通過加入乙醚而形成粉末，過濾得到404mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸-三氟乙酸酯的粗制產物。
NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm) 2.18-2.30(6H，m)，3.23-4.30(4H，brm)，5.18，5.22，5.24，5.27(1H，each d)，5.60(1H，s)，5.75-5.86(1H，m)，6.28-6.84(2H，m)，7.14-7.50(4H，m)，7.86-7.93(1H，m)，9.00(1H，s)，9.54-9.77(1H，m)，13.0-13.8(2H，br). 質譜FAB(正)728(M+) IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1780 實施例29
將實施例28所得的200mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸-三氟乙酸鹽在室溫下溶于20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中，使反應溶液反應4小時。使反應溶液吸附于Diaion HP-20上，用水-甲醇洗脫，收集含有所需產物的部分，濃縮后凍干得到139mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(羧酸鹽)(3，4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉鹽。
NMR光譜(在D2O中) δ(ppm) 3.01-3.68(2H，m)， 5.07，5.10，5.20，5.22(1H，單個d)， 5.32-5.42(1H，m)，5.68-5.78(1H;m)， 6.25-7.15(6H，m)，7.78-7.88(1H，m)， 8.76-8.86(1H，m). 質譜FAB(正)689(M+H)+ IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1764 這樣所得的7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(羧酸基)(3，4-二羥苯基)甲氨基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[(E，Z)-2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉可有4種如下的異構體的混合物。
使產物經高效液相色譜(YMC-PACKA-320 OD S4.6×150mm)，用50mMKM2PO4/CH3CN(9∶1)水溶液洗脫得到A、B、C和D(保留時間依次是約10.5分鐘、12分鐘、13.5分鐘和16.5分鐘)。使每個分離出來的組份濃縮，向內加入過量的碳酸氫鈉，用Diaion HP-20脫鹽并凍干以后，從500mg4種異構體混合的產物中可得到100mp異構體A-35mg異構體B、109mg異構體C和45.7mg異構體D。
異構體A(DMSO-D6) (ppm);3.14，3，47(2H，單個d)，5.18-5.21(2H，m)，5.75(1H，dd)，6.48，6.60(2H，單個d)，6.64(1H，d)，6.78-6.86(4H，m)，7.23(2H，s)，7.82(1H，s)，8.98(1H，s) 異構體B;3.55，3.64(2H，單個d)，5.32(1H，s)，5.71(1H，s)，6.71-6.91(4H，m)，6.99，7.35(2H，單個d)，7.86(1H，s)，8.91(1H，s) 異構體C;3.20，3.45(2H，單個d)，5.18(1H，d)，5.28(1H，s)，5.69(1H，dd)，6.44，6.67(2H，單個d)，6.63-6.88(5H，m)，7.25(2H，s)，7.84(1H，s)，8.98(1H，s) 異構體D;3.64，3.83(2H，單個d)，5.17(1H，d)5.36(1H，s)，5.72(1H，d)，6.73-6.93(4H，m)，7.17，7.33(2H，單個d)，7.92(1H，s)，8.96(1H，s) 實施例30 (1)
在20毫升二甲基甲酰胺中溶解3.0克(6.16毫摩爾)7β-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧芐酯和1.70克(6.48毫摩爾)三苯基肼，向內加入0.97克(6.47毫摩爾)碘化鈉，在室溫下攪拌二小時。減壓下濃縮并干燥反應溶液，向內加入10毫升二氯甲烷。向該溶液中加入767mg(6.78毫摩爾)3-甲酰基異噻唑和10毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫下攪拌5.5小時。分離出二氯甲烷層水層用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層，用飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑得到6.8克焦糖狀物，使該焦糖狀物經硅膠柱色譜層析，用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到2.48克7β-苯基乙酰氨基-3-(2-(異噻唑-3-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm) 3.36-3.68(2H，m)，3.76(3H，s)，5.08(2H，s)，5.24(1H，d)，5.72(1H，dd)，6.70-6.90(3H，m)，7.06-7.38(6H，m)，7.40-7.68(5H，m)，8.73(1H，d)，9.04(1H，d). 質譜FAB(正)548(M+H)+ (2)
在13毫升二氯甲烷中溶解913mg五氯化磷和1.18毫升吡啶。在-30℃下向內加入800mg(1.46毫摩爾)7β-苯基乙酰氨基-3-[2-(異噻唑-3-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。在冰冷卻下攪拌3小時后，在-30℃下將反應溶液加至13毫升甲醇中。在室溫下攪拌1小時后，在冰冷卻下將該反應溶液加至30毫升飽和鹽水溶液和30毫升二氯甲烷并攪拌1小時。分離反應溶液，水層再用20ml二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑得到1.15克焦糖狀物。使該焦糖狀物經硅膠柱色譜層析，用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到600mg7β-氨基-3-[2-異噻唑3-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm) 2.25-2.55(2H，br s)，3.53(2H，dd)，3.75(3H，s)，4.83(1H，d)，4.98(2H，s)，5.09(1H，d)，6.58(4H，dd)，6.88(1H，d)，7.24(1H，d)，7.31(1H，d)，9.01(1H，d). 質譜FAB(正)430(M+H)+ (3)
在冰冷卻下，向3.5毫升二氯甲烷中加入788mg(0.931毫摩爾)(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-(二苯基甲氧基羰基(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基乙酸酯和204mg(0.980毫摩爾)五氯化磷，并攪拌30分鐘，在-60℃下向該溶液中加入400mg(0.931毫摩爾)7β-氨基-3-[2-異噻唑-3-乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯和0.376毫升吡啶溶于12毫升二氯甲烷的溶液。使反應溶液的溫度增至-30℃保持1小時，使反應溶液冷卻至-40℃并向溶液內加入4.66毫升1N鹽酸。反應溶液的水層用二氯甲烷萃取三次，有機層用飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶液得到1.0克焦糖狀物。使焦糖狀物經硅膠柱色譜層析，用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到0.76克7β[(Z)-2(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2[[(R，S)-(二苯基甲氧基羰基)(3，4二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(2-(異噻唑-3-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
NMR 光譜(在CDCl3中) δ(ppm);2.24(6H，br)，3.17，3.35(2H，單個dd)，3.76(3H，s)，4.99，5.03(1H，each d)，5.11，5.13(1H，單個s)，5.85，5.87(1H，單個dd)，6.60，6.62(2H，單個s)，6.74，6.78(1H，單個s)，6.80-7.80(35H，m)，7.88，8.05(1H，each d)，7.21(1H，d)，7.44(1H，d)，7.54(1H，d). 質譜FAB(正)1256(M)+ (4)
使400mg7β[(Z)-2(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2[[(R，S)-(二苯基甲氧基羰基)(3，4二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-異噻唑-3-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯溶于4毫升二氯甲烷和2毫升苯甲醚中，在冰冷卻下向內加入8毫升三氟乙酸，使反應溶液反應90分鐘。蒸去二氯甲烷和三氟乙酸所得的殘留物通過用乙醚而形成粉末。濾得粉末再在冰冷卻下加入24毫升三氟乙酸，然后向內加入6毫升水，使反應試劑反應30分鐘，并在室溫下再反應2小時。減壓蒸去三氟乙酸和水所得的殘留物通過加入乙醚而形成粉末并過濾得到190mg7β[(Z)-2(2-氨基-4-噻唑基)-2[[(R，S)-(羧基)(3，4二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(2-(異噻唑-3-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸。三氟乙酸鹽。
NMR 光譜(在DMSOd6中) δ(ppm);2.16-2.34(6H，m)，3.52-3.84(2H，m)，3.90-4.10(2H，br)，5.23，5.25(1H，each d)，5.61(1H，s)，5.81，5.84(1H，單個dd)，6.63，6.65(1H，單個s)，6.79(1H，d)，6.83(1H，d)，7.02-7.76(11H，m)，9.04(1H，d)，9.55，9.73(1H，單個d). 質譜FAB(正)729(M+H)+ IR 光譜 νKBr最大值(cm-1)1766 實施例31
使實施例30所得的50mg7β[(Z)-2(2-氨基-4-噻唑基)-2[[(R，S)-(羧基)(3，4二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(異噻唑-3-基)乙烯基-3-頭孢-4-羧酸。三氟乙酸鹽在室溫下溶于飽和碳酸氫鈉水溶液中，使反應溶液反應5小時。使反應溶液吸附于Diaion HP-20上并用水-甲醇洗脫，收集含有所需產物的部分，濃縮并凍干得到20mg7β[(Z)-2(2-氨基-4-噻唑基)-2[[(R，S)-(羧酸鹽)(3，4二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-異噻唑-3-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
NMR 光譜(在D2O中) δ(ppm); 3.00-3.68(2H，m)，5.13，5.15(1H，單個d)，5.39，5.40(1H，單個s)，5.67，5.72(1H，單個d)，6.48-7.16(4H，m)，7.24-7.60(2H，m)，8.77(1H，d)，8.85(1H，d). IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1758 實施例32 (1)
在氬氣氛下使5.00克(10.1毫摩爾)7-叔丁氧羰基氨基-3-羥甲基-3-頭孢-4-羧酸二苯酯、7.93克(30.2毫摩爾)三苯基膦和7.28克(60.2毫摩爾)對一甲氧基苯酚溶于25毫升四氫呋喃中，使反應溶液冷卻至-40℃～-35℃并滴加入4.76毫升(30.2毫摩爾)偶氮二羧酸二乙酯，然后在室溫下攪拌6小時，將該溶液加至300毫升冰冷的IN鹽酸和300毫升乙酸乙酯混懸液由并攪拌，然后分離，乙酸乙酯層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。在通過蒸去溶劑所得的糖狀物內加入苯，濾去不溶的物質，將蒸去苯濾液的殘留物溶于二乙醚中。該醚溶液用20%碳酸鉀水溶液洗滌直至除去未反應的對-甲氧基苯酚為止，進一步再用飽和磷酸二氫鉀水溶液、水和飽和鹽水洗滌。醚層用無水硫酸鎂干燥。然后蒸去醚得到2.80克焦糖狀物。使焦糖經硅膠柱色譜層板，用苯-丙酮(Ⅴ∶Ⅴ＝100∶1)洗脫，然后用醚-己烷形成粉末得到1.29克7-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯。
IR光譜 νKBr最大值1790 NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm); 1.39(9H，s，t-Bu)3.63(2H，s，-(在2-位的-SCH-)，3.68(3H，s，-OCH3)，4.66(2H，s，-(在3-位的-CHSon)，5.11(1H，在6-位的-CH-)，5.55(1H，dd，在7-位的CH，6.74(4H，AB 類型，

)，6.94(1H，s，CHPh2)，7.26-7.44(10H，m，-CHPh2)，8.03(1H，d，-NH-). 質譜FAB(正)603(M+H)+ (2)
使1.20克(1.99毫摩爾)從(1)所得的7-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯溶于10毫升二氯甲烷中，向內加入2.2毫升苯甲醚，在冰冷卻下再加入7.7毫升三氟乙酸，使反應溶液在室溫下攪拌45分鐘。減壓蒸去揮發組分，殘留物通過加入二乙醚而形成粉末得到654mg7-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸·三氟乙酸鹽。
IR光譜 νKBr最大值1790 (cm-1)1808 NMR光譜(在D2O中) δ(ppm); 3.54(2H，AB 類型，在2-位的-SCH-)，3.80(3H，s，-OCH3)，4.68-4.96(3H，m，在3-位的-CH-，在6-位的CH)，5.00(1H，d，在7-位的CH)，6.97(4H，brs

). (3)
在氬氣氛下在10毫升二氯甲烷中溶解1.235克(1.46毫摩爾)(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(2苯基甲氧基羰基)(3.4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酸酯，在-25℃下下向內加入0.304克(1.46毫摩爾)五氯化磷。通過在-20～-15℃下使反應混合物攪拌1小時而得到酰基氯的二氯甲烷溶液。同時，在氬氣氛下將654mg11.46毫摩爾)(2)中所得的7-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸·三氟乙酸鹽溶于10ml二氯甲烷中，在低于10℃的溫度下向內加入0.72ml(2.94毫摩爾)N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，使溶液攪拌直至形成均相的溶液，然后冷卻至-65℃，加入0.71ml(8.78毫摩爾)吡啶，在同樣溫度下加入前面制得的酰基氯溶液。使該溶液在-40～35℃下攪拌2小時，然后加入50毫升冰冷的飽和磷酸二氫鉀水溶液。有機層再用飽和磷酸二氫鉀水溶液、水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑得到1.74克焦糖狀物。使該焦糖狀物經硅膠柱色譜層析，用氯仿-甲醇(Ⅴ∶Ⅴ＝90∶10)洗脫得到1.075克7-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2[[(R，S)-(二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-甲氫基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1774 NMR光譜(在DMSO-d6中) δ(ppm); 2.26(6H，s，-OAc)，3.28-3.41(2H，m，在2-位的SCH n)，3.67(3H，s，-OCH3)，4.78-4.87(3H，m，-在3-位的-CHS，在6-位的CH)，5.47-5.57(1H，m，在7-位的-CH-)， 質譜FAB(正)1162(M-H)- (4) 5.84，5.85(1H，單個

)，6.72-6.94(6H，m，-CHPh2，

，)，7.14-7.44(28H，m，-CHPh2，Tr-，

8.64，8.90(1H，單個s，TrNH-)，9.46，9.60(1H，單個d，-CONH-).
使(3)中所得的1.00克(0.859毫摩爾)7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸鹽溶于15毫升二氯甲烷中，向內加入0.94毫升苯甲醚，在冰冷卻下再加入3.3毫升三氟乙酸，使反應溶液在室溫下攪拌1小時。減壓蒸去揮發組分，殘留物通過加入二乙醚形成粉末，過濾。然后使過濾物溶于15毫升冰冷三氟乙酸中，在低于15℃溫度下向該溶液滴加入5毫升水，在室溫下使溶液攪拌3小時。通過蒸去溶劑所得的殘留物通過加入二乙醚而制成粉末得至627mg粗制的產物。使該粗制產物溶于5%碳酸氫鈉水溶液中，然后吸附于Diaion HP-20上，用水接著用甲醇溶液洗脫。使含有所需產物的部份濃縮并凍干得到171mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧酸鹽)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1768 NMR光譜(在D2O中) δ(ppm); 2.27，2.28，2.31，2.32(6H，單個 -OAc)，3.23-3.48(2H，m，在2-位的CH2)，3.82(3H，s，-OCH3)，4.71-5.06(3H，m，在3-位的CHS，在6-位的-CH-，5.57，5.57(1H，單個

， 5.67-5.73(1H，單個d在7-位的-CH-)，
實施例33
使實施例32所得的100mg(0.125毫摩爾)7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧酸鹽)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二鈉溶于飽和碳酸氫鈉水溶液內，使溶液攪拌1小時并吸附在Diaion HP-20上，溶液用水洗脫，然后用甲醇溶液洗脫，濃縮含有所需產物的部分并凍干得到77mg 7β[(Z)-2-(2-(氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧酸鹽)(3，4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
IR光譜 ν (cm-1) NMR光譜(在DO中) δ(ppm)3.22-3.52(2H，m，在2-位的CH2)，3.81(3H，s，-OCH3)，4.70-5.02(3H，m，在3-位的-CHO-，在6-位的CH，5.41(1H，s，

)，5.60-5.71(1H，單個d，在7-位的CH)6.82-7.02(8H，m，

，

) 質譜FAB(正)716(M+H) 實施例34 (1)
除了用6.78克(60.5毫摩爾)對-氟苯酚代替對-甲氧基苯酚外，采用實施例32(1)所述的相同方法可制得1.68克7-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二苯基甲酯。
NMR光譜(在DMSO-α) δ(ppm); 1.41(9H，s，-tBu) 3.65(2H，類型，在2-位的CH2) 4.65(2H，s，在3-位的-CH2) 5.13(1H，d，CH 在6-位的CH) 5.57(1H，dd，在7-位的CH) 6.68-7.09(4H，m，

) 6.92(1H，s，-CHPh2) 7.24-7.44(10H，m，-CHPh2) 8.04(1H，d，-NH-) 質譜(正)591(M+H)+ (2)
除了用1.60克(2.71毫摩爾)7-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯代替7-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯外，采用實施例32(2)中所述的相同方法可得到944mg7-氨基-3-(4-氟苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸鹽。
NMR光譜(D2O) δ(ppm) 3.55(2H，AB 類型，在2-位的-CH-) 4.73-4.94(3H，m，在3-位的-CH2，在6-位的CH) 5.01(1H，d，在7-位的CH) 6.96-7.13(4H，m，

) 質譜(正)325(M+H)+ (3) methy1)-3-cephem-4-carboxylic acid was obtained. NMR spetrum(DMSO-α6) δ(ppm);2.27(6H，s，-OAc) 3.28-3.44(2H，s，在2-位的CH2) 4.87-4.97(3H，m，在3-位的-CH2，在6-位的CH) 除了用1.820克(2，15毫摩爾)7-氨基-3-(4-氟苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸鹽代替7-氨基-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸鹽外，用實施例32(3)所述的相同方法可得到1.823克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(二苯基甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-氟苯氧甲基)-3-頭孢-4-羧酸 NMR光譜(在DMSO-d6) δ(ppm); 5.46-5.56(1H，m，在7-位的-CH-n) 5.83，5.34(1H，單個的s，

) 6.63-7.09(6H，m，-CHPh2

，

) 7.16-7.40(28H，m，-CHPh2，Tr-，

) 8.63，8.89(1H，單個的s TrNH-) 9.46，9.59(1H，單個的s -CONH-) 質譜FAB(負)1150(M-H)-
除了用500mg(0.434毫摩爾)7β[(Z)2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[(R，S)-(二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-氟苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸代替7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)2-[(R，S)-(二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸外，用實施例32(4)所述的相同方法可得到101mg7β-[(Z)-2(2-氨基-4-噻唑基)-2[[(R，S)-(羧酸鹽)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-氟苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸鹽。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1766 NMR光譜(在D2O); δ(ppm);2.26，2.30，2.31，2.34(3H，單個s，-OAc) 3.23-3.48(2H，m，在2-位的-SCH-) 4.55-5.05(3H，m，在3-位的-CH2O，在6-位的CH) 5.57(1H，s，

) 5.66-5.73(1H，單個d，在7-位的CH) 6.84-7.13(8H，m，

，

，

) 質譜FAB(負)742(M-H) (5)
除了用74mg(0.094毫摩爾)7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧酸鹽)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-氟苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二鈉來代替7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧酸鹽)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-甲氧基苯氧基甲基)-3-頭孢-4-羧酸二鈉以外，采用實施例33所述的相同方法可得到32mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧酸鹽)(3，4-二羥基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(4-氟苯氧基甲基)-3-頭孢4-羧酸二鈉。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1768 NMR光譜(在D2O) δ(ppm);3.24-3.55(2H，m，在2-位的-SCH-) 4.55-5.02(3H，m，在3-位的-CH2-，在6-位的CH) 5.38(1H，s，

) 5.65-5.70(1H，單個d，在7-位的CH2) 6.77-7.12(8H，m，

，

) 質譜FAB(正)704(M+H) 實施例35 (1)
使1.41克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑其)-2-[[(R，S)-(二苯基甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基]-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧芐酯溶于40毫升氯化碳和16毫升丙酮的混合溶劑中，向該混合物內加入213克碘化鈉，使該混合物在室溫下攪拌1小時。
反應溶液用40毫升5%硫代硫酸鈉水溶液洗脫，然后用50毫升鹽水溶液洗脫，此后用硫酸鎂干燥。
蒸去溶劑，向所得的殘留物中加入20毫升丙酮使之溶解，加入240mg3-羥基異噻唑。然后在冰冷卻下加入261mg碳酸鉀，在相同溫度下使反應試劑攪拌4小時。反應完成后，減壓蒸去溶劑，使所得的固體物質經硅膠柱色譜層析，用苯-乙酸乙酯(體積比3∶1)洗脫得到226mg7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基]-3-(異噻唑-3-基)氧基甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
NMR光譜(COCl3) δ(ppm);2.26和2.28(單個s，3H，

) 3.28-3.50(寬，2H，

) 3.80(S，3H，

) 4.60(s，2H，

) 4.85-4.96(d x 2，1H，6-位) 5.10 and 5.16(s x 2，1H，

) 5.24(s，2H，

) 5.6-5.9(m，1H，在7-位的-)
，-CONH-和

) 8.40(d，1H，

) 質譜FAB(正)1261(M+1) IR光譜 νKBr最大值(cm-1) 1784，1696，1520 (2)
使216mg7β-[(Z)-2-(三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基亞氨基]乙酰氧基]-3-(異噻唑-3-基)氧代甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯溶于8毫升二氯甲烷中，加入24毫升80%乙酸，然后在35℃下攪拌3小時。
反應完全后，減壓蒸去溶劑，向所得的殘留物內加入25毫升乙醚，然后加入50毫升正己烷并攪拌10分鐘。
通過過濾收集萃取的沉淀物，在減壓下用五氯化二磷干燥得到140mg7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-二苯基甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基]-3-(異噻唑-3-基)氧代甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
NMR光譜(COCl3) δ(ppm); 2.24(s，6H，

) 3.30-3.65(寬ad，2H，

) 3.78(s，3H，

) 4.84-5.9(m，7H，

，6-位，


，7-位) 6.5-7.8(m，23H，


，

和

) 8.40(d，1H，

) 質譜FAB(正)1019(M+1) IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1780，1692，1618，1522 (3)
將135mg7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(二苯基甲氧羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)-甲氧基亞氨基]乙酰氨基]-3-(異噻唑-3-基)氧基甲基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯溶于8毫升二氯甲烷和1毫升苯甲醚中，在冰冷卻下向該溶液內滴加入2.5毫升三氟乙酸，然后在同樣溫度下攪拌25分鐘。
反應完成后，使混合物冷卻至-50℃，將10毫升醚接著將40毫升正己烷加入，在-20℃～-70℃下攪拌15分鐘。
過濾收集所得的沉淀物，減壓下用五氧化二磷減壓干燥得到104mg7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基]-3-(異噻唑-3-基)氧基甲基-3-頭孢-4-羧酸。
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1778，1684，1644 實施例36
向83mg7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基]-3-(異噻唑-3-基)氧基甲基-3-頭孢-4-羧酸加入30ml水和24克碳酸氫鈉，使混合物在室溫下攪拌4.5小時。
反應完成后，使溶液經過在Diaion HP-20上的柱色譜層析，用20%甲醇水溶液洗脫，合并含有所需產物的部分，濃縮并凍干得到43mg 7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-羧基)(3，4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基]-3-(異噻唑-3-基)-氧代甲基-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
NMR光譜(在DMSO-d6) δ(ppm); 3.4-3.8(寬 2H，

) 4.94-5.68(m，5H，

，在6-位的

，在7-位的 6.54-6.90(m，5H，

，

，

) 7.12(s，2H，

) 8.84(d，1H，

) IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1764，1670，1606，1534 實施例37 (1)
在35毫升二甲基甲酰胺中溶解5.0克(10.3毫摩爾)7β-苯基乙酰氨基-3-氟甲基-3-頭孢-4-羧酸-4-甲氧基芐酯和2.84克(10.8毫摩爾)三苯基膦，在室溫下再加入1.62克(10.8毫摩爾)碘化鈉，并攪拌2小時。過濾反應溶液，蒸去溶劑，然后向殘留物中加入異丙醚以形成粉末。在濾得的9.84克粉末中取出7.31克粉末溶于73毫升二氯甲烷中并在冰冷卻下加入30.5毫升1N氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌15分鐘后，分離出二氯甲烷層，水層再用37毫升二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層，在冰冷卻下加入0.97克(7.63毫摩爾)5-甲酰基-4-甲基噻唑的20毫升二氯甲烷溶液，使之在室溫下反應15小時。反應溶液用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑得到6.3克焦糖狀物。使之經硅膠柱色譜層析，用氯仿洗脫得到4.23克7β-苯基-乙酰氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯。
NMR光譜(COCl3) δ(ppm); 2.40，2.47(3H，單個s，

) 2.84-3.48(2H，m，

) 3.65(2H，s，-COCH2-)，3.78(3H，s，-OCH3)， 5.00，5.04(2H，單個s，-COOCH2-)， 5.11，5.36(1H，單個d，在6-位的CH， 5.67，5.87(1H，單個dd，在7-位的-CH)， 5.83，6.43(單個d，

)， 質譜FAB(正)562(M+H)+ (2)
在70毫升二氯甲烷中使4.76克(22.9毫摩爾)五氯化磷和6.16毫升吡啶溶解，在-30℃下加入4.28克(7.62毫摩爾)7β-苯基乙酰氨-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯的21毫升二氯甲烷溶液。在冰冷卻下攪拌3小時后，在-50℃下將混合物加至70毫升甲醇中。在冰冷卻下使反應進行1小時，然后在冰冷卻下將反應溶液加至200毫升飽和鹽水溶液和200毫升二氯甲烷中，攪拌1小時。分離出二氯甲烷層，水層再用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑得到7.0克焦糖狀物，使之經硅膠柱色譜層析用氯仿洗脫得到626mg7β-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯。
NMR光譜(COCl3) δ(ppm);1.67(2H，brs，-NH2)，2.42，2.49(3H，單個s，

)，3.22-3.67(2H，m，

)，3.80(3H，s，-OCH3)，4.80-5.36(4H，m，在6-位的CH+CH+-COOCH2-在7-位)，6.31，6.58(單個d，

)，6.75-6.91，7.13-7.38(4H，m，

)和(

)，8.50，8.58(1H，單個s，

) 質譜FAB(正)444(M+H)+ (3)
在冰冷卻下在5.8毫升二氯甲烷中溶解1.167克(1.38毫摩爾)(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[二苯基甲氧基羰基(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基乙酸和302mg(1.45毫摩爾)五氯化磷，使反應進行30分鐘。在-55℃下將該溶液加至610mg(1.38毫摩爾)7β-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)，乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯和0.558毫升(6.9毫摩爾)吡啶在18毫升二氯甲烷中的溶液內，然后使反應溫度升至-30℃保持90分鐘使之反應。向反應溶液中加入水并用二氯甲烷(x3)萃取。合并二氯甲烷層，用飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑得到2.3克焦糖狀物。使之經硅膠柱色譜層析，用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到729mg7β[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[(R，S)-二苯基甲氧基羰基)-(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯。
NMR光譜(COCl3) δ(ppm);2.20，2.24，2.26，2.29(6H，單個s，-OCO-CH3)，2.41，2.42，2.51，2.53(3H，單個s，

)，2.88-3.50(2H，m，

)，3.78，3.80(3H，單個s，-OCH3)，4.92，4.99，5.03，5.07(1H，單個d，在6-位的-CH-)，5.10，5.13(2H，單個s，-COOCH2-)，5.75-5.93(1H，m，在7-位的CH)，6.01，6.10(1H，單個s，-CH-CO2-)，6.25，6.31，6.54，6.56(單個d，

)，6.75-7.45(35H，m，



)和(

)，7.97，8.11(1H，單個d，-CONH-)，8.39，8.50(1H，單個s，

) 質譜FAB(正)1271(M+) (4)
使709mg(0.558毫摩爾)7β[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(二苯基甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯溶于7毫升二氯甲烷和2.8毫升苯甲醚中，然后在冰冷卻下加入11.2毫升三氟乙酸，并反應90分鐘。減壓蒸去二氯甲烷和三氟乙酸，所得的殘留物用乙醚-己烷(1∶1)形成粉末。使濾得的該粉末在冰冷卻下再溶于40毫升三氟乙酸，然后加入10毫升水并在室溫下反應2.5小時。減壓蒸去三氟乙酸和水向所得的殘留物內加入乙醚以形成粉末，過濾收集得到298mg7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸酯 NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm);2.20-2.44(9H，m，-OCO-CH3，

)，3.22-3.54(2H，m，

)，5.20-5.32(1H，m，在6-位的CH)，5.62(1H，s，

)，5.78-5.90(1H，m，在7-位的CH)， 6.36，6.40，6.73，6.74(each d，

)，6.80，6.85(1H，單個s，

)，7.16-7.50(3H，m，

)and(

)，8.94，8.95(1H，單個s，

)，9.58-9.82(1H，m -CONH-) 質譜FAB(正)743 (M+H)+ IR光譜 ν (cm-1)1776 (5)
使229.3mg7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸鹽在室溫下溶于23毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中，使反應進行4小時20分鐘。使反應溶液吸附于Diaion HP-20上并用水-甲醇洗脫，收集含有所需份產物的組分，濃縮后凍干得到155mg7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(R，S)-(羧酸鹽)(3，4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
NMR光譜(D2O) δ(ppm); 2.42，2.44，2.48(3H，單個s，

)，3.02-3.60(2H，m，

)，5.36-5.50(2H，m，CH+在6-位的CH)，5.70-5.82(1H，m，在7-位的-CH-，
IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1764 實施例38 (1)
在35毫升二甲基甲酰胺中溶解5.0克(10.3毫摩爾)7β-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸-4-甲氧基芐酯和2.84克(10.8毫摩爾)三苯基膦，在室溫下再加入1.62克(10.8毫摩爾)碘化鈉并攪拌2小時。過濾收集反應溶液，蒸去溶劑，殘留物用異丙醚形成粉末。從濾得的9.68克粉末中取出4.64克粉末溶于44毫升二氯甲烷中，在冰冷卻下加入16毫升1N氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌15分鐘。分離出二氯甲烷層。水層用5毫升二氯甲烷(x2)萃取。合并二氯甲烷層，在冰冷卻下加入486mg(4.34毫摩爾)2-甲基-5-甲酰基-四唑的5毫升二氯甲烷溶液，反應15小時。反應溶液用20ml水(x2)洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑得到3.98克焦糖狀物使之經硅膠柱色譜層析，用氯仿-乙酸乙酯洗脫得到3.28克7β-苯基乙酰氨基-3-[2-(2-甲基-5-四唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯的組合物。
在-30℃下反應30分鐘。向反應試劑中加入400毫升乙酸乙酯，用20毫升水(x1)和20毫升飽和鹽水溶液(x1)洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑得到1.89克焦糖狀物。使之溶于氯仿中并經硅膠柱色譜層析用氯仿-乙酸乙酯(4∶1)洗脫得到103克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基-2-[[(R，S)-(二苯甲氧基碳基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]-亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(2-甲基-5-四唑]乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 2.23，2.24，2.25，2.26(6H，單個s，-OCOCH3)，3.3-3.7(2H，m，

)，3.72，3.73(3H，單個s，-OCH3)，4.26(3H，s，

)，5.0-5.2(2H，m，-COOCH2φ)，5.13，5.17(1H，單個d，在6-位的-CH-)，5.68，5，76(1H，單個dd，在7-位的-CH-)，5.86(1H，d，

)，5.57，5.61，5.76，6.79(2H，單個d，

)，6.8-7.5(34H，m，




)，8.91(1H，s，φ3CNH-)，9.63，9.76(1H，單個d，-CONH-) 質譜FAB(正)1256(M+H)+ IR光譜 νKBr最大值(cm-1) (4)
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm); 3.5-3.7(4H，m，

，-COCH2-)，3.74(3H，S，-OCH3)，4.29，4.31(3H，單個s，

)4.96，5.16(1H，單個d，在6-位的CH)，5.05，5.11(2H，AB 類型，-COOCH2-)，5.44，5.76(1H，單個dd，在7-位的CH)，6.33，6.44，6.85，7.15(2H，單個d，

)，6.11，6.83，6.90，7.28(4H，單個d，

)，7.2-7.7(5H，m，
質譜FAB(正)547 (M+H)+ IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1784 (2)
在50毫升二氯甲烷中溶解3.67克(17.6毫摩爾)五氯化磷和4.7毫升(59毫摩爾)吡啶，在-30℃下加入3.21克(5.87毫摩爾)7β-苯基乙酰氨基-3-[2-(2-甲基-5-四唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯。在冰冷卻下攪拌4小時，在-40℃下將混合物加入50毫升甲醇中。在冰冷卻下攪拌1小時后，將反應溶液加至100毫升飽和鹽水溶液和100毫升二氯甲烷中并攪拌1小時。分離出二氯甲烷層，水層再用50毫升二氯甲烷(x2)萃取。合并二氯甲烷層，用50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液(x1)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑得到4.8克焦糖狀物。使之溶于二氯甲烷中并經硅膠柱色譜層析，用乙酸乙酯洗脫得到0.63克7β-氨基-3-[2-(2-甲基-5-四唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm);2.32(2H，寬-NH2) 3.52，3.65(2H，AB 類型，

) 3.75(3H，s，-OCH3)，4.30(3H，s，

)， 4.84(1H，d， 5.01，5.08(2H，AB 類型，-COOCH2-)， 5.06(1H，d，在7-位的CH2 6.57，6.77(2H，單個d，

) 6.89，7.26(4H，AB類型，

) 質譜FAB(正)429 (M+H)+ IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1778 (3)
在15毫升二氯甲烷中使1.17克(1.38毫摩爾)(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基乙酸溶解，在-5℃下加入287mg(1.38毫摩爾)五氯化磷，反應30分鐘。將該溶液加至590mg(1.38毫摩爾)7β-氨基-3-[2-(2-甲基-5-四唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯，在-70℃下加入0.56毫升(6.9毫摩爾)吡啶在15毫升二氯甲烷內，然后 使990mg(0.789毫摩爾)7β[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(2-甲基-5-四唑基]乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸4-甲氧基芐酯溶于10毫升二氯甲烷和0.7毫升苯甲醚中，然后在冰冷卻下加入7毫升三氟乙酸并在室溫下反應1小時。減壓蒸去二氯甲烷和三氟乙酸，使所得的殘留物再溶于10毫升三氟乙酸和7毫升水中，在室溫下反應2小時。蒸去三氟乙酸和水，向所得的殘留物內加入乙酸乙酯制成粉末并過濾得到603mg7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(2-甲基-5-四唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸鹽。
NMR光譜(DMSO-d6)
質譜FAB(正)728 (M+H) IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1774
將406mg7β[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(2-甲基-5-四唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸酯在室溫下溶于100毫升飽和碳酸氫鈉中，使之在室溫下反應3小時。使反應溶液吸附于Diaion HP-20上，用水-甲醇洗脫，收集含有所需產物的組分得到177mg7β[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧酸酯)(3，4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(2-甲基-5-四唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
NMR光譜(D2O) δ(ppm); 3.34(2H，s，φCH2CO) 3.4-3.75(2H，m，在2-位的CH) 3.77(3H，s，-OCH3) 5.00(2H，-COOCH2-) 5.20(1H，d，在6-位的-CH-) 5.78(1H，dd，在7-位的CH) 6.69，6.91(單個1H，單個d，

) 質譜FAB(正)688(M+H)+ IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1770 實施例39 (1)
使160毫升二氯甲烷和70毫升IN氫氧化鈉水溶液進行混合，在攪拌下向混合物中加入15克[(7β-苯基乙酰氨基-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯)-3-基]甲基三苯基碘化膦。攪拌15分鐘后分離出有機層并用無水硫酸鎂干燥。從溶液中蒸去干燥劑并向溶液中加入200克4-甲酰基-1，2，3-噻二唑的二氯甲烷溶液，在室溫下反應4小時。減壓濃縮反應溶液，然后經過硅膠柱色譜層析用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脫。收集含有所需產物的部分，濃縮，用正戊烷形成粉末得到7.40克7β-苯基乙酰氨基-3-[2-(Z)-(1，2，3-噻唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
NMR光譜(DMSO-d6) δ(ppm);3.34(2H，s，φCH2CO) 3.4-3.75(2H，m，在2-位的SCH) 3.77(3H，s，-OCH3) 5.00(2H，-COOCH2-) 5.20(1H，d，在6-位的CH 5.78(1H，dd，在7-位的CH 6.69，6.91(單個1H，單個d，

) 6.9，7.3(單個2H，單個d，

) 9.05(1H，s，

) 9.20(1H，d，CONH)
(2) 質譜FAB(正)549(M+H)+ IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1772 在15毫升二氯甲烷中溶解1.25克五氯化磷和1.58克吡啶。在-30℃下加入1.10克7β-苯基乙酰氨基-3-[2-(Z)-(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯，同時加入5毫升二氯乙烷。在冰冷卻下攪拌4小時后，向混合物內在-30℃下加入15毫升甲醇。使混合物在4℃下攪拌30分鐘，然后加入30毫升飽和鹽水溶液并攪拌14小時。分離出反應溶液，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑得到粗制產物。使之經硅膠柱色譜層析，用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脫得到503mg 7β-氨基-3-[2-(Z)-(1，2，3-噻二唑-4-基)-乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對甲氧基芐酯。
NMR光譜(COCl3) δ(ppm); 1.88(2H，bs，NH2) 3.23，3.62(單個d，1H，d，

) 3.92(3H，s，

) 4.79(1H，d，在6-位的CH) 5.02(1H，d，在7-位的CH) 5.10-5.14(2H，dd，

) 6.73，6.90(單個d，1H，d，

) 質譜FAB(正)431(M+H)+ IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1778
〉 在-20℃向4毫升二氯甲烷中加入931毫克(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[二苯基甲氧基羰基-(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基乙酸和229mg五氯化磷，使混合物攪拌30分鐘。在-70℃下將該溶液加至474mg 7β-氨基-3-[2-(Z)-(1，2，3噻二唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯和522毫克吡啶在10ml二氯甲烷中的溶液內。使反應溶液溫熱至-30℃，并再冷卻至-70℃，加入3毫升IN鹽酸。分離反應溶液，有機層用IN鹽酸、飽和鹽水溶液洗滌然后用無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，使所得的殘留物經硅膠柱色譜層析，用二氯甲烷-乙酸乙酯＝9∶1洗脫得到719mg 7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基-2-[[(R，S)-(二苯甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯)甲氧基]-亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(Z)-(1，2，3噻二唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯。
NMR光譜(DMSO-d) δ(ppm); 2.25，2.51(單個3H，單個s，

) 3.2-3.6(2H，m

) 3.74(3H，s，

) 5.00，5.01(2H，單個s，

) 5.20，5.25(1H，單個d，在6-位的CH) 5.69，5.77(1H，單個dd，在7-位的-CH-) 5.89，5.87(1H，單個s，

) 6.6-7.0，(36H，m，

) 7.1-7.5 8.97，8.99(1H，單個s，

) 9.65，9.77(1H，單個d，CONH) 質譜FAB(正)1285(M+H)+
(a)使1.70克7β-[(Z)-2-(2-三苯甲氨基-4-噻唑基)-2-[(R，S)-二苯基甲氧基羰基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(Z)-(1，2，3-二噻唑基-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸對-甲氧基芐酯溶于3毫升二氯甲烷和1.2毫升苯甲醚中，然后在冰冷卻下加入5毫升三氟乙酸，反應30分鐘。減壓蒸去三氟乙酸，所得的殘留物用乙醚形成粉末。將濾得的粉末在冰冷卻下加至9毫升三氟乙酸中，然后加入5毫升水并在室溫下反應45分鐘。減壓蒸去三氟乙酸和水，向所得的殘留物中加入乙醚以形成粉末得到930mg粗制的7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-(羧基)(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基)亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(Z)(1，2，3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸三氟乙酸鹽 (b)使從(a)中所得的900mg粉末懸浮于100毫升水中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液使pH為8，在室溫下反應4小時，然后使反應溶液吸附于Diaion HP-20上，用水-甲醇洗脫。收集含有所需的部分，濃縮后凍干得到158mg 7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(R，S)-羧酸鹽)(3，4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(Z)-(1，2，3-噻二唑-4-基)-乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸二鈉。
NMR光譜(D2O) δ(ppm); 3.97，4.00，4.43，4.46(2H，AB 類型，

) 5.17，5.18(1H，單個d，在6-位的CH) 5.40，5.41(1H，單個d，

) 5.70，5.74(1H，單個dd，在7-位的CH) 6.6-7.1(6H，m，

) 8.77，8.78(1H，單個s，

) 質譜FAB(正)690(2tolium鹽+H)+ IR光譜 νKBr最大值(cm-1)1768
權利要求
1、一種化合物，其特征在于它是下式(Ⅰ)化合物或它的鹽
其中A表示CH或NR1是
代表的基團(其中B是單鍵或硫原子)；R3是低級烷基、吡啶基、噻吩基或是式
(其中R4和R5代表氫原子或可被保護的羥基)；R2代表
或-X-R6(其中X代表-CH2O-、-CH2-S-、-CH=CH-或-CH=CH-S-)；R6代表
(其中R7是氫或低級烷基)
(其中n是1～5的整數；R8和R9表示氫或低級烷基)
(其中R10是氫或低級烷基)
(其中R11是氫、鹵(素)、羥基或低級烷氧基)，
(其中R12是氫或低級烷基)，或者是
(其中R13是氫或用作羧基的保護基團)
2、根據權利要求1所述的化合物或其鹽，其特征在于其中B是單鍵，R3是吡啶基、噻吩基或是式為
的基團(其中R4和R5的定義與權利要求1的相同)
3、根據權利要求1所述的化合物或其鹽，其特征在于其中R1是由
4、根據權利要求1所述的化合物，其特征在于它是7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(羧基)(乙基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[[(4-羧酸-3-羥基-5-異噻唑基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸和其鹽。
5、根據權利要求1所述的化合物，其特征在于它是7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(羧基)(3，4-二羥芐基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基-3-[[(4-羧酸-3-羥基-5-異噻唑基]硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸和它的鹽。
6、根據權利要求1所述的化合物，其特征在于它是7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(羧基)(3，4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸和它的鹽。
7、根據權利要求1所述的化合物，其特征在于它是7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(1-羧基乙烯基)氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3[(4-羧基-3-羥基-5-異噻唑基)硫代甲基]-3-頭孢-4-羧酸和它的鹽。
8、根據權利要求1所述的化合物，其特征在于它是7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(羧基)(3，4-二羥苯基硫代)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-(1，2，3-噻二唑-5-基)硫代甲基-3-頭孢-4-羧酸和它的鹽。
9、根據權利要求1所述的化合物，其特征在于它是7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(羧基)(3，4-二羥苯基)甲氧基]亞氨基]乙酰氨基]-3-[2-(5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢-4-羧酸和它的鹽。
10、一種制備下式化合物或它的鹽的方法
其特征在于它包括使下式化合物
與下式化合物反應
(其中A、R1和R2的定義與權利要求1的相同，R14是羧基的保護基團，R15是氨基的保護基團)如果需要再除去保護基團
11、一種制備下式化合物或其鹽的方法
其特征在于它包括使下式化合物
與式H-S(或O)-R6，的化合物反應，其中A、R1、R2、R6和X的定義與權利要求1相同;R14是羧基的保護基團;R15是氨基的保護基團;R16代表鹵素原子、低級酰氧基或取代的磺酰氧基。
12、一種制備下式化合物的方法
其特征在于它包括(a)使下式化合物
與式OHC-R6的化合物反應或者
(b)使式為[R17]P-CH-R6的維悌希試劑與下式化合物反應
其中A、R1和R6的定義與權利要求1中的相同R14代表羧基的保護基團;R15代表氨基的保護基團，R17代表苯基;如果需要可除去任何保護基團。
全文摘要
本發明涉及下式代表的化合物該化合物表現出高的抗菌活性。
文檔編號A61P31/04GK1050717SQ9010849
公開日1991年4月17日 申請日期1990年9月26日 優先權日1989年9月26日
發明者原竜一郎, 長野憲昭, 阿南秀基, 小出德雄, 中居英一, 橫田正樹, 千田徹, 佐藤正人, 浜口克彥, 前田哲哉 申請人:山之內制藥株式會社