磁性藥物載體及其制造方法

專利名稱：磁性藥物載體及其制造方法
技術領域：
本發明涉及一種治療局部疑難性疾病，尤其是治療癌癥的磁性藥物載體及其制造方法。
對于癌癥的治療，目前主要有手術、放療、化療、中醫中藥和免疫治療幾種方法。由于癌癥是一種全身性疾病的局部表現，所以手術和放療有很大局限性、即使作了“超根治術”，也不能阻止腫瘤局部復發和遠處轉移，再次手術、放療效果很差，中醫中藥和免疫療法對防止遠處轉移和微小癌灶的治療比較理想，但對局部原發的大塊腫瘤就顯得軟弱無力。
化療是惡性腫瘤臨床治療的主要方法之一，近三十年來腫瘤化療有了較大的進展，并已構成一門獨立的學科，成為防治腫瘤不可缺少的有力措施之一，但是目前的化療有一個致命的弱點，即毒付作用太大，由于它采用全身性治療，缺乏對腫瘤的特異性，所以往往用藥幾周后，即出現嚴重的毒付作用，而被迫中斷治療。全身性給藥法對人體的損害甚至比腫瘤本身的損害更大。
把抗癌藥物結合到載體上再輸送到靶部位來治療腫瘤，是化療的一大進展，而實現這個目標的關鍵就是藥物載體的研制。近些年來，美國、日本已有人把阿霉素、6-巰基嘌呤用加熱固化法制成白蛋白微球載體，國內也有人把氟尿嘧啶制成多相質脂體載體，這些攜帶有抗癌藥的載體都可進入腫瘤細胞內，但是，上述載體的60%以上在體內要被網狀內皮系統所消除，而進入腫瘤部位的則很少。
若能把載體制成具有磁反應性能，給藥后，在導向磁場的控制下，把攜帶有抗癌藥物的載體特異性地局限在腫瘤部位，即可減少吞嚙細胞的清除。國外已有人為制造這種載體作了努力。1979年美國Widder〔Widder k et ol，J.Pharm Sci 68(1)79，1979.〕報道了一種磁性藥物載體的制造方法取人體血清白蛋白和牛血清白蛋白為高分子骨架材料，磁鐵礦粒子為磁性材料、及抗癌藥物鹽酸阿霉素，加水1毫升混懸并加到60毫升棉籽油中超聲勻化，再加到110℃～165℃的棉籽油中10分鐘冷至25℃，后用乙醚洗去棉籽油，凍于4℃貯存。這種方法有一高溫加熱固化過程，將使許多藥物的理化性質受到破壞，僅能攜帶阿霉素、5-FV等幾種藥物。Widder還報道了一種加入交聯劑進行固化的方法，即用加入0.2M，2，3-丁二酮或0.1M甲醛的乙醚來代替加熱固化，制0.04克的載體微球需要加入100毫升的乙醚，加入交聯劑固化后，還需加入100毫升乙醚除去多余的交聯劑，制造1克磁性藥物載體，僅乙醚用量就需9000毫升，制造成本太高，而且用丁二酮、甲醛的化學試劑量也大。重要的是現有技術所用的高分子骨架材料選取人體血清白蛋白和牛血清白蛋白為基質，價格昂貴，來源不易，采用現有技術制造的磁性藥物載體產量低，貯存時需要凍干，在低于4℃的條件下貯存時間不超過半年，而且新制的磁性藥物載體仍處于動物實驗階段，用于臨床的報到尚未見到。另外作為磁性藥物載體不可分割的部分，即使載體產生磁性性能的磁體，現有技術中尚未提出理想的制造方法，使治療效果受到影響。
勿庸諱言，人類需要的不僅是臨床應用，而且需要性能好、質量高、數量充足的產品，來滿足廣大患者的治療需要。
本發明的目的是提供一種能在常溫下長時間貯存、產量高、成本低的磁性藥物載體的制造方法。
本發明的進一步目的是提供一種高分子骨架材料來源廣、價格便宜的磁性藥物載體。
本發明的再一目的是提供一種磁反應靈敏度高的磁性藥物載體。
本發明還有一個目的是提供一種使磁性藥物載體產生磁性的磁體的制造方法。
本發明考慮磁性藥物載體的制造方法首先由高分子骨架材料、磁性材料、藥物、活性材料混合制成黑褐色膠液，然后將表面活性劑和上述黑褐色膠液加入分散劑內，攪拌下分散均勻，再驟然降溫至5℃以下。
另一方面，本發明考慮選用阿拉伯膠、水解明膠為高分子骨架材料，以改變現有技術中長期使用人體血清白蛋白和牛血清白蛋白這一取材困難，不宜推廣、應用的磁性藥物載體的技術構成。
再一方面，本發明考慮選含金屬物質為基質，摻雜Ⅱ族Ⅳ族元素，在高溫下燒結制成磁性材料，以提高磁性藥物載體的磁反應靈敏度。
還有一方面，本發明將磁性微小粒子制成半流動性膠體-使磁性藥物載體產生磁性性能的磁體，埋設在病塊(腫瘤)靶部位，使磁性藥物載體能被迅速而牢固地吸附在腫瘤內部和外圍。
實施本發明的方法，其驟然降溫溫度控制在3℃以下，可使磁性藥物載體微球成型最為理想，黑褐色膠液與分散劑的比例約為1∶4～6(重量比)，分散劑過少使黑褐色膠液分散受到影響，過多將造成浪費。表面活性劑為分散劑的2～4%(重量比)。制作黑褐色膠液時，其中所加活性材料的重量為總重量的1～3%。
本發明選用的高分子骨架材料，阿拉伯膠和水解明膠，對人體無毒，給綿羊靜脈注射300mg/kg，觀察15個月未見毒付作用，人體肌肉注射1000mg未見明顯毒付作用。這兩種高分子化合物，具有一定的通透性，可以包括多種藥物，在人體組織內能被逐漸溶解或消化吸收，同時將包裹的藥物逐漸放出。采用上述兩種高分子化合物制成的磁性藥物載體可分為速釋型和緩釋型兩種在體外模擬試驗中速釋型的可在12小時內把包裹的藥物釋放出94%以上，緩釋型的則在7天內把包裹的藥物釋放出90%以上以上兩種高分子化合物可以單獨使用，也可以按一定比例混合使用但要根據藥物的性質來選定。在具體應用時，還要嚴格凈化、消毒去除熱源及測試藥物溶出曲線等。
本發明的磁性材料可選鐵的氧化物為基質，加入1～3.5%的Ⅱ族或Ⅳ族元素，在高溫下燒結制成，其粒子直徑平均約為20nmm，磁反應靈敏度高，體外在4000高斯的磁場引導下動作距離達37cm。毒性很小，小鼠靜脈注射250mg/kg)半年未見明顯毒付作用，綿羊靜脈注射250mg/kg，18個月未見明顯毒付作用。理化性能穩定，在300℃處理24小時以及在環氧乙烷、甲醛中消毒48小時，及紫外線照射12小時，其性能不發生改變，對磁性材料基質的要求是具有非常良好的磁反應和靈敏度，即使用量超標也不會對人體產生明顯的毒付作用。一般來說，整個療程全部所用的含鐵量不超過貧血病人的常規補鐵總量除去部分被人體吸收利用的鐵外，其余的鐵磁性粒子能通過皮膚、腸道、膽汁、尿、汗、乳汁等安全地排出體外。鐵磁性粒子的直徑要求30nmm以下，約為紅血球直徑的三百分之一左右，可以作為本發明磁性材料的含金屬物質有純鐵粉，羰基鐵、磁鐵礦、鐵酸鹽膠體、鐵鋁合金、鐵鎳合金、γ-Fe2O3、FeO、F3O4、BaFe12O19、CO-MhP等。
藥物的選擇，首先要徹底搞清藥物的分子結構和理化特征，并且要注意不能與磁性材料和高分子骨架材料發生任何化學反應。適用于本發明的藥物非常廣泛，它包括抗癌藥物以及其他非抗癌藥物臨床上常用的藥物的一大部分都可以制成該發明的載體。本發明目前采用的抗癌藥物有氟尿嘧啶、阿霉素、絲裂霉素、博來霉素、放線菌素、柔紅霉素、環磷酰胺、長春新鹼、喜樹鹼、6-巰基嘌呤抗瘤新芥、氧氮芥、噻替派、甲氨蝶呤、肝素、亞胺159、順鉑等，其他非抗癌藥物如利福平、異煙肼、鏈霉素、乙胺乙醇、胺苯硫脲、以及抗菌素、放射性同位素、中草藥，抗結核藥等。
本發明的載體含藥量最多可達35%，微球直徑為1～25μm，A級直徑3μm以下，可用于血管內給藥，B級在3μm以上，可用于腫瘤局部給藥，該載體在體外4000高斯的磁場作用下，導引距離達25cm。
另外，需要提出的是，在選用高分子骨架材料時，還可選用以下幾種乙基纖維素、甲基纖維素、聚乳酸、聚丙烯葡萄糖、硅酮淀粉、PVA、PVP、PEG、CAP、CMC等。
本發明的磁性藥物載體相當于“藥物導彈”，也恰似了一個“藥物倉庫”，從這個能定位于腫瘤靶部位的“倉庫”內，可長時間緩慢地釋放對腫瘤細胞殺傷力很強的藥物，并且能很有效地保持腫瘤局部的高濃度和維持全身藥物的低濃度，這種恰當好處的藥物分布狀態，與腫瘤是一種全身性疾病的局部表現正好吻合。它既可有效地殺滅原發大癌灶(類似手術或放療的作用)，而且能防止微小癌灶的遠處轉移(類似全身低濃度的化療作用)，而對人體幾乎沒有任何毒付作用，從而使人體寶貴的免疫功能不受損傷。
注入到腫瘤靶部位的磁性藥物載體微球，在引導磁場的作用下，迅速吸附在靶區周圍，有的滲透到血管內，有的滯留在血管外，這樣從微球中釋放的藥物，可以高濃度地滲透到腫瘤細胞中其中有一部分微球嵌入腫瘤細胞的連接之間，從而增加了腫瘤細胞的吞嚙作用，迅速把癌細胞殺死，這對于一部分藥物不能穿透細胞膜而由此產生抗藥性問題也順便解決了。
從近幾年報道的資料表明，人的機體本身也具有消滅癌細胞的功能，在人體免疫功能不受損傷時尤為明顯。但人體所能消滅癌細胞的數量一般不超過一百萬個，若再加上中醫中藥的輔助，則可能消除一千萬個。利用本發明的磁性藥物載體，把局部大塊的原發癌灶消除之后，那么對于全身轉移的微小癌灶，可通過載體在全身分布的低濃度藥物及中醫中藥和機體本身的抗癌功能來徹底消除，就可實現全部消滅癌細胞而達到根治腫瘤的目的。
本發明制造的磁性抗癌藥載體，尤其適應于頭頸部腫瘤和生殖器腫瘤，占全部腫瘤的25%，這些部位的腫瘤一般不宜手術，放療敏感度差且付作用大，如果采取手術治療，不但毀容，而且會長期喪失功能。對肝癌、肺癌、骨癌、胃癌、食道癌、直腸癌在一些儀器(如B超、纖維內窺鏡等)的配合下也是本載體的適應癥當然對體表面腫瘤效果更好。原則上講，本發明制造的載體對一切癌癥均可治療，它是集手術、放療、化療三者效果于一體的新技術。
本發明制造的磁性抗癌藥載體，經兩年的動物實驗證明，不但安全可靠，而且療效達88%以上。
經臨床一年的予試驗，更進一步證明了本發明的磁性藥物載體的優越性，本載體對正常細胞的殺傷力很弱，而對惡性腫瘤細胞的殺傷力很強，即有非常良好的選擇性，對全身幾乎沒有任何明顯的毒付作用。除給藥后1～3小時病人有低熱感覺外，其他沒有任何不適感。在用藥的整個期間，病人的白細胞、血小板始終處于正常值范圍，且無惡心、嘔吐、皮疹、脫發、骨髓抑制、頭痛頭暈、便血、尿血等，和正常人幾乎一樣。
實施例取氧化鐵1000克，加入Ⅱ族元素15克，在700℃高溫下燒結8小時，粉碎、凈化成粒子直徑在20nm左右的微粒。取阿拉伯膠500克、水解明膠2700克，加入活性材料160克濕法合成為無菌、無熱源、半透明狀的膠液，取環磷酰胺550克平陽霉素50克、氟尿嘧啶400克。將上述原料與2%的活性材料混合制成黑褐色膠液。然后取分散劑液體石臘15000克，加入表面活性劑司盤150克，逐漸加溫至30℃～60℃，加入黑褐色膠液，攪拌下將其分散均勻，(轉速700轉/分)。然后在5分鐘內聚然降溫至3℃以下，加固化劑甲醛和異二醇50毫升，50分鐘后，去除分散劑和多余的固化劑，即得直徑約8um以下的磁性藥物載體。
典型病例患者姚巧云，女，66歲，市民，住洛陽市丁家街4號院。1990年2月自感上腭不適，但不痛疼，到四月份感覺進食受阻，4月16日到洛陽市第四人民醫院(原洛專醫院)口腔科檢查時，腫塊已有2.5×3cm大，中等硬度，不活動。經穿刺細胞學檢查，確診為唾液腺粘液之低度惡性腫瘤，病理檢驗號3693，醫生建議手術治療。
由于患者年齡較大，又有長期高血壓170/105mmHg和冠心病，加上手術后不但毀容，而且喪失口腔功能，所以病人拒絕治療。6月2日經人介紹到洛陽醫專請求用本發明的磁性抗癌藥進行治療，此時腫瘤已有3.5×3.7cm大。經用本藥局注一次后，第三天腫瘤細胞開始崩解死亡，腫瘤表皮逐漸脫落。到第七天時，腫瘤已明顯萎縮，經治療6次后，腫瘤已完全消失。每次用藥0.5毫升至2毫升，一周一次，六周后病檢癌細胞陰性，病檢號90-170。整個用藥期間白血球始終在5800以上，全身未發現任何毒付作用。病人血壓穩定，心功能正常，臉部對稱無任何變形，說話、飲食全部正常。
對于磁性藥物載體，有些人會擔心磁性材料對人體的毒性作用，其實這種顧慮是沒有必要的。因為磁性載體屬緩釋長效藥物，每7～10天才用藥一次，每次磁性材料的含量僅幾毫克到幾十毫克一個療程一般不超過0.7克，并且主要聚集在腫瘤局部，全身其它部位分布的則很少，所以對整個機體并不造成明顯的毒付作用。鐵磁性粒子除機體吸收的之外，絕大部分隨死亡裂解的癌細胞一塊脫落排出，只有少量在局部形成纖維化或鈣化，這對于癌癥病人來說影響是不大的。1975年美國Tarner等人用大劑量的含鐵磁性物質的硅酮微球局部注射，體外用強磁場選擇性地阻塞腫瘤的供血動脈，使腫瘤缺血壞死，已應用于人體多年尚未發現毒性，這與本發明的實踐結果是一致的。
在臨床上如能選用北京賽福醫療設備公司制造的多孔針頭注射本發明的磁性抗癌藥，效果會更好。
對于磁性藥物載體的臨床應用還有一個需要解決的問題，就是使磁性藥物載體產生磁性性能的磁體的制造方法和如何埋設在腫瘤靶部位的具體方法。本發明提供的方法可作為臨床醫生們作參考對于體表腫瘤或淺部腫瘤，只需用1～4個4000～8000高斯的稀土永磁片作引導磁場即可。比較困難的是深部腫瘤如何加上引導磁場，這里有一個磁場梯度問題比較難以解決。本發明介紹一種方法來解決這個難題先把永磁性微小粒子制成半流動性膠體(即磁體)，在B超或X線機的監控下經表皮二次定位后，用多孔細穿刺針把永磁性粒子膠體(磁體)注射到腫瘤1～2部位，根據腫瘤的大小和形狀，人工種植的磁體可大可小，可多可少，既可永久性種植，也可在一段時間后取出。這種人工種植的磁體無論對于血管內給藥或局部給藥均能起到優良的導向作用，機體給藥后很短時間載體就會被牢固地吸附在腫瘤內部和外圍。從載體內釋放出的抗癌藥迅速以極高的濃度準確地消滅癌細胞。
動物實驗及臨床觀察證明，僅僅磁場本身就具有確切地抑癌作用，它可以使腫瘤病人的生物電位趨于正常，從而使腫瘤縮小和明顯改善自覺癥狀。1980年美國zhong hua yuan也證實了永磁場對人體的治療作用。對于癌癥病人來說，局部種植的永磁場對全身沒有任何明顯的毒付作用。磁粒子相互吸引，不會擴散到人的其它部位。隨著癌細胞的死亡裂解局部微量的磁粒子膠體會逐漸纖維化、鈣化或成為無炎癥性異物被正常組織所包裹，如在消化道會自動排出體外。
本發明與現有技術相比其優點是(1)所用原材料來源廣、價格便宜，使產品成本大大降低;(2)制造方法采用單凝集凍縮法，生產溫度低，對藥物的理化性能影響小，產品性能穩定;(3)產品不僅可以攜帶多種油溶性、水溶性或固體抗癌藥物，也可以攜帶抗菌素、抗結核藥、中草藥、放射性同位素等藥物;(4)磁反應靈敏度高，在引導磁場的作用下，載體能迅速地到達和局限在腫瘤靶部位，大大減少吞嚙細胞的清除;(5)每次可以制造數千克到數萬克，產量極高可滿足廣大臨床腫瘤病人的需要;(6)可在室溫下存放，貯存期達2～3年，由此可見，本發明制造的磁性抗癌藥物載體具有廣泛的臨床應用價值和推廣實用價值。
值得指出的是本發明制造的磁性藥物載體可以局部給藥，也可以全身給藥，既可以肌肉注射，也可以靜注，還可以口服，原則上適用于一切給藥途徑。
本發明的磁性藥物載體，不僅可以治療各種癌癥，而且對其他局部表現的疑難性疾病都可以給予理想的治療。如結核、骨髓炎關節病、骨質增生、慢性肝病、毒瘡、癬、男女性病、長期避孕等本發明的載體因含有鐵磁性粒子，所以對放射治療，加溫治療有相當的增感作用。如配合得當，會明顯提高放療、熱療、冷凍、光療的治療效果。如果采用本發明的載體運載放射性同位素59Fe、131I、32P等可使其發出的放射線物質對腫瘤進行較長時間的照射成為現實，從而收到意想不到的治療效果，并且由此而開創一個新的領域-放射線磁性治療。
利用本發明的磁性藥物載體，輔助以中醫中藥激發機體本身的抗癌功能，對于根治癌癥是很有希望的。
權利要求
1.一種治療局部疑難性疾病，尤其是治療癌癥的磁性藥物載體的制造方法，其特征是由高分子骨架材料、磁性材料、藥物、活性材料混合制成黑褐色膠液。將表面活性劑和黑褐色膠液加入到分散劑內，攪拌下分散均勻后，驟然降溫至5℃以下。
2.如權利要求1所述的方法，其特征是驟然降溫溫度控制在3℃以下。
3.如權利要求1所述的方法，其特征是黑褐色膠液與分散劑的比例為1∶4～6(重量比)。
4.如權利要求1所述的方法，其特征是表面活性劑為分散劑的2～4%(重量比)。
5.如權利要求1所述的方法，其特征是黑褐色膠液內所含活性材料的重量為總重量的1～3%。
6.如權利要求1所述的方法，其特征是所述的藥物可以是多種油溶性、水溶性或固體抗癌藥物。
7.如權利要求1所述的方法，其特征是所述的藥物可以是抗菌素、放射性同位素、中草藥、抗結核藥等非抗癌藥物。
8.一種治療局部疑難性疾病，尤其是治療癌癥的磁性藥物載體，其特征是高分子骨架材料選用阿拉伯膠、水解明膠。
9.如權利要求8所述的載體，其特征是所述的阿拉伯膠、水解明膠可以分別單獨使用。
10.如權利要求8所述的載體，其特征是所述的阿拉伯膠、水解明膠按一定比例混合使用。
11.一種治療局部疑難性疾病，尤其是治療癌癥的磁性藥物載體，其特征是磁性材料選用含金屬物質，摻雜Ⅱ族或Ⅳ族元素，在高溫下燒結而成。
12.如權利要求11所述的載體，其特征是所述的含金屬物質為鐵的氧化物。
13.如權利要求11、12所述的載體，其特征是Ⅱ族或Ⅳ族元素為含金屬物質的1～3.5%。
14.一種使磁性藥物載體產生磁性的磁體的制造方法，其特征是將永磁性微小粒子制成半流動性膠體，埋設在病塊(腫瘤)靶部位，使磁性藥物載體被牢固地吸附在病塊(腫瘤)的內部和外圍。
全文摘要
本發明涉及的是治療局部疑難性疾病。尤其是治療癌癥的磁性藥物載體及其制造方法。根據本發明得到的載體在人工磁體的作用下，特異性地吸附在病塊(腫瘤)靶部位，長期緩釋藥物，達到治療癌癥和局部疑難性疾病的目的，并且產量高、成本低，可在常溫下貯存2～3年，具有廣泛的臨床應用價值和實用推廣價值。
文檔編號A61K47/30GK1050504SQ9010838
公開日1991年4月10日 申請日期1990年10月17日 優先權日1990年10月17日
發明者王平康, 袁青祿, 劉岐山, 楊相乾, 張晨旭, 權會峰, 介玉琢, 趙玲, 張譚沐 申請人:洛陽醫學專科學校