右旋美托咪啶經皮膚使用的方法及用具的制作方法

專利名稱：右旋美托咪啶經皮膚使用的方法及用具的制作方法
技術領域：
本發明總的涉及將右旋美托咪定(dexmedetomidine)用于鎮靜、降低血壓、止痛和/或抗焦慮的目的，更具體地說是涉及藥物通過皮膚使用的方法及其用具美托咪定(medetominding)或4(5)-[α-甲基2，2-二甲苯基)咪唑具有下式結構，
它是一種相當新的藥物，已知它是一個有效的具有選擇性的α-2受體的主動肌活性。它作為抗高血壓劑(歐洲專利公報第72615號)、獸用的鎮靜藥(歐洲專利公報第187471號)和抗焦慮藥(美國專利第4，783，477號)也同樣有效。如結構式(Ⅰ)所示的美托咪定包括光學異構體的混合物;已經闡明了其異構體的制備方法，右旋和左旋異構物的分離和純化。(見歐洲專利公報第300652號)。也已經了解右旋異構體“右旋美托咪定”是活性異構體，而1-異構體則遠遠地效力差了。
除了上面引用的文獻外，下列參考資料也涉及美托咪定、它的鹽以及它們的異構體組分的化學和藥學性質Karjalainen，Acta Chem Scand(1988)42537-545;E.
MacDonald et al，Eur J Pharmacol(1988)158119-127;E.
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和M.Scheinin et al，Br J Clin Pharmacol(1987)24433-451.
本發明特別是涉及美托咪定通過皮膚使用。許多系統已被開發出來并用來使藥物經皮膚傳送，已證明藥物通過皮膚傳送有許多優點。首先，這類給藥方式是使用藥物的舒適、方便和非侵襲性的方法。可以避免口服給藥中遇到的吸收和代射率的變化，同樣地也消除其它本身固有的不便，例如，胃腸道刺激等。經皮膚釋放藥物也使高度控制任何特定藥物的血藥濃度成為可能。揭示經皮傳送藥物的代表性專利包括美國專利3，598，122;3，598，123;3，731，683;3，797，494;3，854，480;3，923，939;3，926，188;3，964，482和4，717，568號。
上述文章或其它文章中沒有一篇申請人清楚地揭示了右旋美托咪定經皮膚傳送的用具。現有技術中也沒有右旋美托咪定皮膚滲透或治療使用的給藥速率數據。這樣，根據這些專利的申請人的最佳知識，還未知且完全來提出右旋美托咪定的經皮膚使用方法。
因此，本發明的第一個目的是提供右旋美托咪定經皮膚使用的方法和用具。
本發明的另一個目的是提供使病人鎮靜的方法，它包括在一段時間內以足以使病人鎮靜的使用率以及通過完整皮膚的預定區域給病人使用右旋美托咪定。
本發明的再一個目的是提供右旋美托咪定經皮膚使用的方法，它包括共同使用皮膚滲透增進劑。
本發明的進一步目的是提供使用右旋美托咪定的經皮膚系統，它包括襯墊層的疊層復合物、它的上部可隨選意地有一層固定粘附層、下部有一層原來含有藥物的接觸粘附層以及在兩層粘附層之間有多孔結構的中間層。
本發明的進一步目的和其它目的將如下所述，通過下面的內容對于該技術領域的人員可以明了并實施本發明。
本發明的一個方面是通過右旋美托咪定經皮膚使用，即，通過完整皮膚的預定區域上給病人使用藥物使病人鎮靜的方法，該方法的前提是右旋美托咪定可以視作通過皮膚使用以到達全身產生所需作用。在優選實例中，將皮膚滲透增進劑與藥物一起使用以便增加皮膚的滲透性且使更快地傳送。由于右旋美托咪定從體內的清除率相當高，故在鎮靜所需的持續時間內以連續使用較為優選。
應當注意當本發明針對把右旋美托咪定的作用作為鎮定作用，這里使用的“鎮定”趨于包括藥物的所在潛在用途，它是α-2受體主動肌活性派生出來的，例如，它可用作降血壓劑、止痛藥、抗焦慮藥等等。
本發明的另一個方面，用作透皮使用右旋美托咪定是呈皮膚膏藥形式。皮膚膏藥是一種多層狀復合層，它包括上面的襯墊層及兩層分開的粘附層，下面一層接觸“粘附層在原有配方中含有藥物。較優選的是在兩層粘附層間，疊層狀混合物含有多孔中間層，例如非織造的織物等等。中間層對藥物及任何載體或包含于方案中的助溶劑通過多孔中間層是完全通透的，該中間層主要是起結構加固層的作用，但不是作為速率控制層。


圖1 描述本發明層疊合后的剖面圖。
圖2 描述如圖1所示的剖面層各層經過相互滲透的時間以后的剖面圖。
圖3 描述實施例2所示實驗的圖示結果。
申請者發現右旋美托咪定可以通過皮膚使用以達到藥物所需的全身作用而無口服或其它全身使用類型所通常產生的任何副作用或并發癥的結果而直接得到本發明。本發明的方法涉及給病人經皮膚使用右旋美托咪定以達到“鎮靜”的目的，即用于實際上的鎮靜劑，或用作抗高血壓劑、止痛藥、抗焦慮藥等。上述的這些各種指征是從右旋美托咪定產生腎上腺素能的刺激作用的事實中派生出來的。該方法涉及在完整的皮膚的預定區域上，在一段時間里給藥便能有效地產生鎮靜的使用率的右旋美托咪定。由于右旋美托咪定從體內的消除率相當高，故在所需獲得鎮靜的整個時間內持續使用藥物是優選的。為了達到輕度鎮靜所需的有效血藥濃度，較優選的給藥率在約0.10至約200 μg/小時，較優選的范圍是約15-75μg/小時通過約2.0-90cm2的皮膚面積，最好通過約10-30cm2的面積。通過許多因素，包括皮膚膏藥的大小、起始藥物的負載程度、所使用的皮膚滲透增進劑、用于輸送藥物的不同材料等等可以控制釋放入皮膚的藥物量。
在某些實例中應當產生快速、高血藥濃度的右旋美托咪定。除了本發明O級釋放方法外這也可通過經皮膚輔助地快速清除的第二種措施。該補充措施首先輸送大量右旋美托咪定以在體內達到有效的濃度，然后經0.5-2小時后指數衰退至零。這樣，純凈的效果是高的起始濃度，它逐漸下降至本發明零級釋放方法的穩定狀態。補充的方法較好地用在高通透性皮膚上，例如前額。這類系統對外科麻醉成尤為有用，其中將補充方法與零級方法相結合以提供足以使病人麻醉的右旋美托咪定的量，然后在手術后的一段時間內只通過零級方法產生鎮靜作用。
優選的經皮膚使用的右旋美托咪定的化學形式是游離堿，由于皮膚對藥物堿的形式的通透性比它的鹽大。但是，如果需要藥物的酸加成鹽也可被經過皮膚使用，條件是采用增溶載體以及較好地加入皮膚滲透增進劑。例如，這類酸加成鹽可用諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸以及諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等的有機酸成鹽。
如果使用的藥物呈堿或鹽的形式，雖然經皮膚使用藥物時不是主要的，可較好地和皮膚滲透增進劑一起給藥。可以使用現有技術已知的許多種類皮膚滲透增進劑。合適的增進劑實例包括二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、癸甲基亞砜(C10MSO)、聚乙二醇單月桂酸酯(PEGML)、甘油單月桂酸酯、乙醇、桉葉油素、卵磷脂、1-正十二烷基環氮雜庚-2-酮(Nelson Research & Development CO.，Irvine，CA得到的商標為Azone)和丙二醇單月桂酸酯(PGML)。
與經皮膚使用右旋美托咪定配伍使用的最好皮膚滲透增進劑是由式[CH3(CH2)mCOO]nR表示的酯，其中m是8-16的整數，n是1或2，R是未取代的或是被1或2個羥基取代的低級烷基(C1-C3)。在較好的實例中，酯組分是低級烷基(C1-C3)月桂酸酯(即，m是10，n是1)，最好的例子是“PGML”。熟知該技術領域的人意識到市售物質“PGML”是丙二醇單月桂酸酯本身、丙二醇二月桂酸酯和丙二醇或月桂酸甲酯中一個或丙二醇和月桂酸甲酯兩者的混合物。因此，這里使用的“PGML”或“丙二醇單月桂酸酯”一詞包含純凈的化合物及市售的混合物。這里使用皮膚滲透增進劑的“有效”量表示該數量將提供增加所需的皮膚通透性，相應地增加滲透深度給藥速率以及藥物傳送量。
一般地說，在僅有皮膚滲透增進劑的右旋美托咪定配方中應典型地存在載體或帶著劑，既然右旋美托咪定堿是一種固體，則幾種助溶劑對經皮膚使用藥物是必要的。選擇皮膚滲透增進劑來達到該目的，可替換的是，除了皮膚滲透增進劑外還可有一種或多種助溶劑。也可存在其它的載體或帶著劑包括一般適合于藥物經皮膚給藥且無毒，與組合物中其他組分不相互作用力形成有害物。這里使用的合適載體和帶著劑例子包括水、礦物油、聚硅氧烷、液態糖、蠟、石油凍以及其它油和聚合物材料。
根據本發明方法的經皮膚使用右旋美托咪定的治療系統是如圖1和2所示的疊層狀組合物。用具(1)包括(a)作用用具上表面的襯墊層(10);(b)任意地有與襯墊層相鄰的固定粘附層(11)以及(c)限定于用具基部表面且在使用時接觸粘附于皮膚的接觸粘附層(12)。該復合物較好地含有(d)在固定層和接觸粘附層之間任選地有一層多孔中間層(13)，其中固定層典型地包括粘附的、非織造織物。成層后，將固定粘附層和接觸粘附層浸入中間層形成復合層(14)，該復合層的上部包括中間和固定粘附層(15)以及其下部部分(16)包括中間層和接觸粘附層。包裝時在使用前，用具較好地也包括釋放襯里(17)，它和所暴露的接觸表面上形成多層。
襯墊層作為用具的基本結構組成并給用具提供出柔韌性、合適的褶皺以及需要時提供密封性。襯墊層也可用作保護覆蓋物以防止藥物和/或載體通過用具的上表面傳遞而損失。襯墊層可賦予用具的在一定程度上的密封性，諸如所復蓋的皮膚面積上水合。襯墊層較好地由撓性較好地彈性材料構成的薄片或膜，這些材料基本上不能滲透右旋美托咪定。該層較好的厚度是“0.0005”至約“0.003”，任意地可被染色、被噴涂金屬或可配以暗淡色的保護層以便于書寫。該層能較好地采用使用具遵循皮膚的輪廓且在諸如關節或其它彎曲點處的皮膚區域處能舒適地貼上的材料，由于皮膚和用具的撓性或回復性的不同故通常用具從皮膚上解開的力要小些。用于襯墊層的彈性聚合物例子是諸如PEBAX聚合物的聚醚酰胺嵌段聚合物、諸如NUKRELL聚合物的聚乙烯甲基丙酸甲酯嵌段聚合物(EMA)、諸如PELLATHANE或ESTANE聚合物的聚氨基甲酸乙酯、聚硅氧烷彈性體、由硬或軟鏈段組成的聚酯嵌段聚合物(例如，HYTREL聚合物)、橡膠基底的聚異丁烯、苯乙烯以及丁二烯和苯乙烯及苯乙烯-異丙烯共聚物。撓性聚合物包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯(例如，聚酯對苯甲酸酯，“PET”)等，這些可供作成膜或成層。用作襯墊層的特定聚合物視摻入用具的材料而定，包括載體、助溶劑、滲透增進劑等。目前優選的撓性襯墊材料是適合于書寫的1 mil暗淡色保持層的聚酯膜，從Du Pont(Mylar)和ICI Americas Inc.(Melinex)中得到。另一個目前優選的材料是用聚乙烯成層的噴涂金屬的聚酯，從3M得到的＃1109。可替換的優選襯墊材料是透明聚酯(3M＃139)。
任意地固定層粘附于襯墊層和接觸層。固定層在器械中最好的實例是配有滲透增進劑，由于增進劑將相反地促進襯墊層和接觸層分開。固定層必須與右旋美托咪定和所用的載體劑其可相容的。優選的是右旋美托咪定在固定層中的溶解性差，特別是藥物不能從接觸層中分配而入固定層內。因此，選擇固定層的特定粘附劑一部分按照接觸層的組合物和選擇的襯墊材料以及在一部分按照接觸層和固定層之間相應的分配系數而定。用作固定層的合適粘附劑包括聚硅氧烷、聚異丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、可塑的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、低分子量聚醚酰胺嵌段聚合物(例如，PEBAX)、諸如聚異丁烯、聚苯乙烯-異丙烯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚及其它們的混合物的粘性橡膠。目前優選的固定粘合劑是聚異丁烯-丙烯酸酯和聚硅氧烷，最好是聚異丁烯。固定層的厚度一般是約10至約75μm，較好的約50μm(約2密耳)。它常比接觸粘合層薄，這有助于使分配入固定層的藥物量減至最小。
接觸粘附劑適合于長期皮膚接觸的對壓力敏感的粘附劑。它也必須與右旋美托咪定和載體及所用的帶著劑的物理化學性質有相容性。進一步地說，藥物必須稍溶于粘附劑，以便使藥物不能分配入固定層(離開皮膚)，但是藥物能分配入皮膚。該材料對右旋美托咪定也應有高度的擴散性。接觸層的厚度常為約10-約100μm，較好地約為75μm。合適的粘附劑包括聚硅氧烷、聚異丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、可塑的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、低分子量聚醚酰胺嵌段聚合物(例如，PEBAX)、諸如聚異丁烯、聚苯乙烯-異丙烯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物及其混合物的粘性橡膠。目前優選的接觸粘附劑是丙烯酸酯、硅氧烷和聚氨基甲酸酯。
中間層是一層薄的撓性吸附層，它可以起固定層和接觸層的作用。防止扭曲、防止所裝配好的用具脫層及冷流動。包括中間層是較優選的但不是必不可少。中間層僅包括于只含有一層固定層的用具中。在用具制備中，固定粘附劑和接觸粘附劑移動中間層內，并在其中相遇。中間層應當對用具中的所有組分都能完全滲透，這樣它就不能作為速率控制的膜。該層較好地從諸如聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、人造絲或棉花的非織造物制得，最好用100%未非織造的聚酯織物制得。可替換地使用紡織過的織物維，但不是優選的。中間層通常約“0.09”至約“0.010”厚度。
在本申請前的保護釋放的襯里是隨意使用的，它僅起保持用具的作用。典型地說，保護釋放的襯里是對藥物、載體和粘附劑是不滲透的材料，它可以很容易地從接觸粘附劑上剝離。保護釋放的襯里典型地用硅氧烷或碳氟化合物進行處理。目前優選的是覆蓋硅氧烷的聚酯。
一般地說，本發明用具用現有技術的標準方法通過溶劑蒸發膜澆鑄、薄膜成層及模沖切而制備。目前本發明優選的實例是通過如下制備兩種乙酸乙烯酯-丙烯酸酯多聚物在乙酸乙酯、甲苯(或替換地用異丙醇)和乙醇中的溶液通過將每份(重量)聚合物/溶劑溶液放入合適的容器中，使之混合均勻而流暢以形成接觸層溶液而制得。如果需要，可將水乳劑作基質的丙烯酸酯粘合劑代替溶劑作基礎的溶液。將所需量的右旋美托咪定加入并混合完全。此時隨意地加入增進劑(例如，PGML)。接著，稱重聚合物和己烷放入合適的容器中來制得聚異丁烯和聚丁烯聚合物在己烷中的溶液，混合直至均勻而且流暢以形成固定層澆鑄溶液。然后將固定粘附劑溶液通過，例如擠出沖墊、包覆切割或刀片-滾筒包覆技術施加在保護釋放襯里的保護釋放處理過的一側。通過干燥烘箱使包覆物經過來除去己烷溶劑。然后，在均勻的滾動壓力下使襯墊層在干燥的固定粘附劑上成層。然后撕去保護釋放襯里，在均勻的滾動壓力下將非織造織物在上面成層，并將所得的層狀物繞在輥筒上。
然后將藥物/接觸粘附劑溶液涂覆在保護釋放的襯里上，并將層經過干燥烘箱以除去溶劑。在均勻的滾動壓力下將干燥的接觸層在襯墊/固定層/織物層上的織物表面上成層，讓固定和接觸粘附劑流入中間織物層。最后，將薄層模沖切成每個用具檢查并熱封入袋內。
實施例下面所列的實施例用來進一步指導熟知該技術領域人員實施，但在任何方面不限制本發明。
實施例1(制備)
如下來制備本發明的例舉用具將乙酸乙烯酯-丙烯酸酯多聚物(18.84%Gelva 737 75.35%(Gelve 788)與丙二醇單月桂酸酯(PGML 4.96%，從Gattefosse得到)和右旋美托咪定(0.84%，游離堿，從Farmos得到)相合并，并在不銹鋼振蕩研磨機中混合24小時直至均勻而且流暢。
將所得的溶液澆鑄在3密耳硅氧烷化的聚酯保護釋放的襯里(Poly Slike HP Smith)上。精確地用Gardner手動涂覆刀片澆鑄10密耳(干燥前厚度)厚度的溶液。在65℃下的干燥烘箱內干燥20分鐘使澆鑄膜干燥以除去溶劑。
將兩種丁烯/聚異丁烯(4.50% Vistanex L-100 PIB和22.50%Vistanex LM-MS-SC PIB，HExxon得到)與一種聚丁烯粘合劑(9.00%Indopol H1900PB，從Amoco中得到)和己烷(64%)混合。將合并物混合60小時直至均勻。
所得的溶液澆鑄在3密耳的硅氧烷化的聚酯保護釋放襯里上(Polysilke，HP Smith)。用Gardner手動涂覆刀澆鑄5密耳厚的溶液，在65℃的干燥烘箱中干燥20分鐘使澆鑄薄膜的溶劑除去。
然后在干燥的固定粘附劑層上形成襯墊層，除去保護釋放的襯里，并施加中間織物層(Reemay 2250)。用手動壓力滾筒施加足夠的壓力使固定粘附劑和接觸粘附劑在結構層中形成分界面以形成最終的多層片。然后將疊層片用圓角刀切成20cm2矩形，貼上標簽并封入金屬箔襯袋的內。
實施例2(體外流通量測定)從燒傷診所中得到植皮用皮膚/表皮(對皮膚移植排斥)。將樣品收集在冰箱或冷凍保藏(貯存在液氮中)。所有的樣品凍至-20℃直至使用。將樣品在60℃水中加熱2分鐘后從皮膚上人工地移出表皮。將表皮漂浮在水表面，然后收集表皮并放在兩片醋酸纖維薄膜之間形成疊片。馬上使用這樣的皮膚制品或冰凍后留作以后使用。
用下列配方制備試驗膏藥。
A硅氧烷接觸粘附劑Dow Corning 2920;
右旋美托咪定堿1.8-2.2%(無水負載范圍＝0.5-3.0%);
PGML8%;
非織造聚酯Reemay 2250固定層聚異丁烯混合物襯墊0.5密耳透明聚酯(3M＃139)B丙烯酸接觸粘附劑Monsanto Gelva 737 & 788 i混合物;
右旋美托咪定1.8-2.2%PGML8%非織造聚酯Reemay 2250固定層聚異丁烯襯墊0.5密耳聚酯(3M＃139)C丙烯酸接觸粘附劑Gelva 737/788 混合物右旋美托咪定1.8-2.2%非織造聚酯層Reemay 2250固定層聚異丁烯襯墊0.5密耳透明聚酯(3M＃139)D硅氧烷接觸粘附劑Dow Corning 2920;
右旋美托咪定堿1.8-2.2%PGML8%無中間層固定層聚異丁烯混合物襯墊0.5密耳聚酯(3M＃139)E丙烯酸接觸粘附劑Gelva 737/788 混合物右旋美托咪定堿1.8-2.2%PGML12%無中間層固定層聚異丁烯混合物襯墊0.5密耳聚酯(3M＃139)用Arch沖床將表皮制品沖出皮膚圓片，使之漂浮在水上，在纖維素乙酸酯膜上吸干水分同時檢查漏洞。將如前所述制得膏藥并割成相同尺寸，并和皮膚制品一起做成疊層片(每個配方用三個疊片層)。然后將每個疊層片放在Frane型擴散池的手工取樣的擴散池孔上(皮膚平放)，用夾子放好。該擴散池的收集器體積是7.5毫升。擴散面積是0.689cm，用在培養箱溫度32℃下加熱。收集器的液體是含0.1%慶大霉素的磷酸鹽緩沖的等滲透水、pH5.0，樣品體積是1.0毫升，在0.5、1.0、1.5、2.0、4.5、17.0、21.0和26.5小時時取出樣品。用HPLC測定右旋美托咪定濃度。
圖3表示透過皮膚樣品的每個制品的右旋美托咪定累積量(μg/cm)(黑點正方形＝A，全黑菱形＝B，空白和正方形＝C，空白的菱形-D，全黑正方形＝E)。計算得的流通量如表Ⅰ所示。
表 Ⅰ平均流量制劑 流量 滯后時間(μg/cm2/hr) (小時)A 3.9 1.0B 3.5 1.7C 4.4 0.9D 3.4 1.1E 4.6 1.9
上述結果表示本發明的用具在體外能通過人體皮膚釋放治療有效量的右旋美托咪定。
權利要求
1.一種用于使病人鎮靜的方法，其特征在于該方法包括在一段時間里用足以對鎮靜有效的使用比率通過完整皮膚的預定區域給所述的病人經過皮膚使用右旋美托咪啶。
2.一種經過皮膚使用右旋美托咪定堿的方法，其特征在于該方法包括將右旋美迪托咪定源與完整皮膚的所述預定區域接觸，在至少的1小時的一段時間內保持使所述的藥源與所述皮膚區域相接觸，同時以約0.1-200μg/小時的速率向皮膚內傳送右旋美托咪定堿。
3.一種通過完整皮膚預定區域經皮膚使用右旋美托咪定的系統，其特征在于它包括(a)限定于用具上表面的襯墊層;(b)對壓力敏感的、藥學上可接受的接觸粘附劑層，它具有與所述的預定的完整皮膚區域基本相等的面積，包括可對右旋美托咪定能滲透的材料，它被限定于用具的基底表面上，當使用用具時它接觸并粘附在皮膚上，在所述的用具平衡后其中的右旋美托咪定通過所述的接觸粘附劑層分散。
4.根據權利要求3所述的系統，其特征在于它進一步包括(c)在接觸粘附層和襯墊層之間放入固定粘附層，并在其中成多層片。
5.根據權利要求4所述的系統，其特征在于它進一步包括(d)在所述的固定粘附層和接觸粘附層之間有多孔的中間層，它對右旋美托咪定是可滲透的。
6.根據權利要求5所述的系統，其特征在于其中所述的多孔中間層包括非織造的織物。
7.根據權利要求4所述的系統，其特征在于其中所述的接觸粘附層進一步包括一種皮膚滲透增進劑。
8.根據權利要求7所述的系統，其特征在于其中的皮膚滲透增進劑包括式[CH3(CH2)mCOO]nR的酯，其中m是8-16的整數，n是1或2，R是未取代的或被1個或2個羥基取代的低級烷基(C1-C3)。
9.根據權利要求8所述的系統，其特征在于其中所述的皮膚滲透增進劑包括丙二醇單月桂酸酯或是與丙二酸二月桂酸酯相混合的丙二醇單月桂酸酯。
10.根據權利要求3所述的系統，其特征在于其中所述的接觸粘附面積在約2.0至約90cm2，該體系適合以約0.10至約200 μg/小時的使用速率釋放右旋美托咪定。
11.根據權利要求4所述的系統，其特征在于其中所述的固定粘附劑包括聚異丁烯。
12.根據權利要求3或11所述的系統，其特征在于其中所述的接觸粘附層包括丙烯酸酯。
13.根據權利要求3、7、11或12所述的系統，其特征在于其中右旋美托咪定呈堿形式。
全文摘要
本發明闡述了經皮膚使用右旋美托咪啶。該方法涉及在皮膚預定區域上在一段時間內使用右旋美托咪啶以達到鎮靜所需的水平而使病人鎮靜，本發明也提供了經皮膚使用藥物的治療系統。該治療系統呈皮膚膏藥形式，它是由襯墊層、可選擇地有固定粘附層、接觸粘附層及一層或多層附加層所組成的疊層狀混合物。
文檔編號A61K9/70GK1049450SQ90107099
公開日1991年2月27日 申請日期1990年8月17日 優先權日1989年8月18日
發明者肯奈斯J·考萊, 唐納德R·威爾森, 該瑞W·克里瑞, 里斯托·萊明托斯塔, 亨利·杰龍耐 申請人:天鵝探究有限公司