專利名稱：吡啶基環丙烷碳酰胺殺真菌組合物及殺真菌方法
農作物例如大麥、水稻、西紅柿、小麥、豆類、各種花、葡萄和其它重要農作物的真菌病害，會造成農產品的產量和質量上的嚴重損失。因此，很需要有預防、控制或消除真菌生長的方法。噴灑商品殺真菌劑多是為了阻止重要農作物上真菌的產生和生長。同時，還需要有效的殺真菌劑，一旦發現真菌病害，通過病害后的有效噴灑，就可以殺死真菌和消除有害影響。
通式如下的新的有殺菌作用的吡啶基環丙烷碳酰胺及其殺菌可接受的有機和無機鹽，這些化合物作預防和治療殺菌劑都是高有效的殺菌劑，
式中Z為
，R選自環烷基(最好是環丙基)、氫、烷基、囟烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜烷基、鏈烯基、OR1、SR1和
，其中n是0-10(最好是0-2)，R1是C1-C4烷基;R2選自囟素如氯、氟和溴，(最好是氯)，C1-C3烷氧基如丙氧基、乙氧基和甲氧基(最好是甲氧基)，和C1-C3囟代烷氧基;R3選自氫和甲基;X是氧或硫，Y是氧或硫;或者Z是-SR9，其中R9選自囟代烷基(最好是C1-C3囟代烷基)，C1-C8烷基，芳基、取代芳基，和芳烷基，最好的芳基是苯基，最好的烷基是C1-C3烷基，最好的取代基是Cl、Br、F和硝基、烷羰基，最好是C1-C4烷羰基、
，其中R4和R5可以是烷基，烷羰基，烷氧羰基，芐基，吡啶基和取代了的吡啶基;當Z是-SR時，Y是氧。
術語“殺真菌劑”是指控制真菌生長的化合物。所說的“控制”包括預防、殺死和抑制真菌的生長。術語“治療”是指病害發生后施用殺菌劑，此殺菌劑控制宿主作物上的真菌病害并阻止真菌病害的發展。
本發明的新的殺真菌化合物是通式如下的吡啶基環丙烷碳酰胺化合物和它們的殺真菌可接受的有機和無機鹽，
式中Z為
R選自環烷基(最好是環丙基)，氫，烷基，囟代烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，雜烷基，鏈烯基，OR1，SR1和
，其中n是0-10，最好是0-2，R1是C1-C4烷基;R2選自囟素例如氯、氟和溴(最好是氯)，C1-C3烷氧基如丙氧基、乙氧基和甲氧基(最好是甲氧基)，和C1-C3囟代烷氧基，R3選自氫和甲基，X是氧或硫且Y是氧或硫;或者Z是-SR9;其中R9選自囟代烷基(最好是C1-C3囟代烷基)，C1-C8烷基，芳基，取代芳基，和芳烷基(其中的芳基最好是苯基，烷基最好是C1-C3烷基，取代基最好是Cl、Br、F和硝基)、烷羰基(最好是C1-C4烷羰基)，
，其中R4和R5可以是烷基，烷羰基，烷氧羰基，芐基，吡啶基和取代的吡啶基;當Z為-SR時Y是氧。這些化合物無論作預防還是治療殺真菌劑都是高率的。
Z是
的本發明化合物一般可通過多步反應過程制備。第一步包括在極性溶劑如二氯甲烷中，在合適的反應器如玻璃反應瓶中，2-甲氧基-5-氨基吡啶與環丙烷甲酰氯反應。要求反應器中含有酸清除劑如吡啶。此反應一般于室溫下進行，但也可于-30-80℃的溫度范圍內。反應于1-3小時內完成。所得的中間產物以常規方法回收，用堿性溶液如Na OH和水洗滌，用常規干燥劑如無水硫酸鎂干燥，丙酮洗并在己烷中重結晶。然后，在Na H或其它強堿存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中，所得的N-(2-甲氧基-5-吡啶基)環丙烷碳酰胺與合適的取代的酰氯反應。一種可供選擇的方法是，在酸消除劑如三乙胺存在下，N-(2-甲氧基-5-吡啶基)環丙烷碳酰胺與囟化三烷基硅烷(其中烷基是C1-C6烷基)反應使此酰胺甲硅烷化，接著，再與合適的取代的酰氯反應。此甲硅烷酰胺是新化合物并有如下通式，
式中R2，R3和X的含義如前所述，R6，R7和R8是C1-C6烷基，最好是C1-C4烷基，特別是甲基。此甲硅烷酰胺用于制備本發明的新殺真菌劑。也可用經甲硅烷化的合適的取代的2-甲氧基-5-吡啶碳酰胺，再用環丙烷碳酰氯處理得到所要求的產物。
Z是-SR9的本發明的化合物一般可以通過兩步反應制備。第一步包括在惰性溶劑如二氯甲烷中在適當的反應器中，2-甲氧基-5-氨基吡啶與環丙烷碳酰氯反應。要求反應器中含有酸消除劑如吡啶。此反應一般于室溫下進行，但也可于-30-80℃的溫度范圍內。反應于1-3小時內完成。反應產物以常規方法回收，用堿性溶液如Na OH和水洗滌，用常規干燥劑如無水硫酸鎂干燥并在己烷中重結晶。所得的N-(2-甲氧基-5-吡啶基)-環丙烷碳酰胺，再在惰性溶劑中在叔胺如吡啶或三乙胺;或無機堿如Na H存在下與合適的取代的硫基氯反應。由至少1摩爾量的路易斯酸與碳酰胺反應，可以方便地制備各種吡啶基環丙烷碳酰胺的鹽。反應最好在適于碳酰胺的溶劑中進行。用常規技術從反應混合物中回收制得的鹽。
本發明的吡啶基碳酰胺是堿。吡啶環上未質子化的氮原子可以用無機酸或有機酸質子化。有代表性的無機酸是鹽酸，硝酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸和磷酸。有代表性的有機酸是乙酸，三氟乙酸，苯甲酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸，萘磺酸，苯膦酸和有機磷酸。這些鹽也是殺真菌劑。
實例1N-(2-甲氧基-5-吡啶基)-環丙烷碳酰胺的制備在反應瓶中于200ml二氯甲烷中將12.4克5-氨基-2-甲氧基吡啶(0.10摩爾)與10毫升吡啶混合。于2分鐘內將9.1毫升環丙烷碳酰氯(0.10摩爾)加入到此反應混合物中。反應放熱，溫度升至34℃。于室溫下，放置反應混合物1小時，然后，用200毫升5%氫氧化鈉和100毫升水先后洗滌反應混合物。分出有機層，無水硫酸鎂干燥。析出結晶，過濾，用300毫升丙酮洗滌，真空蒸發濾液得到固體，在己烷中將其研磨，干燥后得產物16.7克。經IR和NMR鑒定為所要化合物，熔點為130-131℃。
實例2N-(2-甲氧基-5-吡啶基)-雙-(環丙烷碳酰)-亞胺的制備在反應器中將0.6克氫化鈉與50毫升四氫呋喃混合。在攪拌下，將3.6克(0.02摩爾)實例1的產物混合到四氫呋喃/氫化鈉混合物中。繼續攪拌15分鐘后，加入1.82毫升環丙烷碳酰氯。反應放熱，溫度升至30℃。繼續攪拌1小時后，用200毫升己烷稀釋反應混合物并用水洗三次，每次150毫升，無水硫酸鎂干燥，在旋轉蒸發器中蒸發，所得固體先后用戊烷和己烷∶乙醚(3∶10)洗滌，用硅酸鎂載體過濾，蒸發，得到0.4克固體，熔點為107-114℃，經NMR鑒定為題目混合物。此化合物即是化合物Ⅰ。
實例3草氨酸O-乙基-N-(2-甲氧基-5-吡啶基-環丙烷碳酰基)酯的制備在一個500毫升燒瓶中，在氮氣保護下將19.2克(0.1摩爾)實例1的化合物和200毫升苯混合并急冷至5℃。在一個加液漏斗中在5℃下將13克(0.12摩爾)氯三甲基硅烷與在25毫升苯中的12.3克(0.12摩爾)三乙胺混合并冷至5℃。于0.5小時內，將加液漏斗中的混合物加到500毫升燒瓶中的混合物中，反應混合物在5-10℃再反應0.5小時。將此反應混合物溫熱至環境溫度并攪拌2小時，過濾。用苯洗滌濾餅兩次，每次100毫升，在旋轉蒸發器上干燥。產物可以蒸餾出，沸點為118.0-120.0℃/0.5mmHg。產物為透明的粘性液體，一經放置則固化。經鑒定此產物為N-(2-甲氧基-5-吡啶基)-環丙烷碳酰基-N-三甲基硅烷酰胺。
在一個100毫升的園底燒瓶中，將2.64克(0.01摩爾)上面制得的硅烷酰胺與24毫升二氯甲烷和1.25毫升(0.011摩爾)草酸氯乙酯混合，并攪拌0.5小時完成反應。經代卡利特過濾此反應混合物，濾餅在旋轉蒸發器上洗提，用25毫升己烷洗滌，過濾，真空干燥。收到2.39克(81%產率)固體，熔點69-71℃。經IR，NMR和質譜鑒定產物為題目化合物。此化合物為化合物3。
實例4N-三氯甲基硫-N-(2-甲氧基-5-吡啶)-環丙烷碳酰胺的制備在300毫升單頸園底燒瓶中攪拌下，將3.8克(0.020摩爾)實例1化合物溶解在25毫升四氫呋喃中。在氮氣保護并攪拌下加入0.60克氫化鈉。反應放熱并放出氣體。將反應混合物冷至-60℃并于10秒鐘內加入2.2毫升(0.020摩爾)全氯甲基硫醇。反應完成后用150毫升二氯甲烷稀釋反應混合物，用水洗三次，每次150毫升，無水硫酸鎂干燥，真空蒸發得油狀物，將此油狀物溶解于己烷，過濾，蒸發，得到3.7克油狀物，經NMR鑒定為題目化合物。此化合物為本發明的化合物1。
本發明的代表性化合物及其性質示于表1中。
表Ⅰ(續)
實例5摩爾當量防護噴灑劑的評價方法大麥白粉病(BPM)于試驗前7天將諾思拉普金桑巴(NarthrupKingSunbar)401大麥種籽種于沙底土中(12粒/2英寸盆)。試驗化合物用50/50丙酮/水溶液稀釋得到0.004摩爾以下的濃度系列。用霧化噴霧器噴12毫升試驗溶液于下麥苗上。
24小時后，將試驗植物放到一個裝有循環風扇的接種箱中。將有禾白粉菌(Erysiphegramins)產孢病灶的大麥苗放在風扇前以放出并散布這些孢子。兩分鐘后關掉風扇并密閉接種箱5分鐘以便孢子沉降。然后，把接種后的植物放到自動地下灌溉的溫室種植臺上。
記錄接種后七天的結果，接受害區，與未處理植物對比病害控制的百分率降低表示。90%病害控制(CO90)的化合物濃度由劑量/稀釋度曲線求出。
葉銹病(LR)試驗前12天將七粒安在(AnZa)小麥種在2英寸小盆的沙底土中。受試化合物以50/50的丙酮/水溶液稀釋為0.004摩爾以下的濃度系列。用霧化噴霧器把12毫升試驗溶液噴到小麥苗上。
由從染有夏孢子(Ureida)小皰的小麥葉所得的經真空吸附得到的孢子以105個孢子/毫升懸浮于無離子水加0.5% Tween 20制備隱匿柄銹菌(Puccinia recondita)夏孢子懸浮液。植物接種24小時后，噴這種孢子懸浮液至流下，其葉晾干后，再噴懸浮液至流下，然后，把植物放到暗霧室中。48小時后，將其移到地下灌溉的溫室地段上。
記錄接種后十天的結果，按病害區中，與未處理植物比較控制病害的百分率降低表示。90%病害控制(EC90)的化合物濃度由劑量/稀釋度曲線求出。
葡萄孢屬芽枯病(BB)兩片白玫瑰花瓣放到墊有濕濾紙的培養皿中。受試化合物用50/50的丙酮/水溶液稀釋以得到0.004摩爾以下的濃度系列。噴半毫升試驗溶液于花瓣上，并放干。
由生長在埃利奧特氏(Elliot)V-8瓊脂上的兩周的灰葡萄孢(Botrytiscineria)培養物所得5mm孢塞與10ml無菌蒸餾水加0.5%葡萄汁制備接種物。每個花瓣上放一滴20ul的該接種物懸浮液。放著接種過的花瓣的培養皿存放于保持飽和濕度的封閉塑料盆中。記錄接種后四天的結果，以與丙酮/水對照組比較壞死區的百分率降低表示。90%病毒控制(EC90)的化合物濃度由劑量/稀釋度曲線求出。
這些結果如表11所示，以ppm值表示大約的EC90。
表Ⅱ化合物No.BPMLRBB1＞750＞750302＞750＞750703200600304750750305750＞750806--307--2508--309--2010--4011--8012--8013--750142002007015--3016--25017--75018--2019--8020--3021--3022--2023--7024--3025--20
實例6治療性噴灑劑的評價方法葉銹病(LR)試驗前12天種植七粒安在(An Za)小麥種于2英寸小盆的沙底中。用從染有夏孢子(Uredia)小孢的小麥葉上真空吸得的孢子以105孢子/毫升懸浮于無離子水加0.5% Tween-20中制備隱匿柄銹菌(Puccinia recondita)夏孢子的懸浮液。植物通過噴此孢子懸浮液至下流而接種，放至葉干后再噴至下流，然后，把植物放到霧室中。48小時后，把植物移至地下灌溉的溫室地段上。
受試化合物用50/50的丙酮/水溶液稀釋至0.075%以下的濃度系列。接種50小時后，把植物放到旋轉的轉臺上，通過自動噴嘴噴試驗溶液至將近下流。(接種時間由植物放入霧室祘起)。
記錄接種后10天的結果，以病害區與未處理植物對比的病害的百分率降低表示。
表3化合物號LR1100210031004100510014100
本發明的化合物對于葡萄孢屬芽枯病(Botrytisbudblight)是特別有效的，與用于葡萄孢屬芽枯病的預防和治療噴霧的標準商品化合物相比，用于預防性葉子噴霧和治療性葉子噴霧都是特別有效的。
本發明化合物特別有效的真菌如下禾白粉菌(Erysiphegraminis);禾柄銹菌(Pucciniagraminis)和稻瘟病菌(Piriculariaoryzae)。
本發明的化合物作殺真菌劑是很有用的，特別是作預防或治療殺真菌劑，可以不同濃度和各種方法使用。一般，這些化合物和這些化合物的制劑可以直接施用于作物葉上，生長著作物的土壤上或灌溉水中。實際上，這些化合物以殺真菌有效量與其它助劑和載體混合配制成殺真菌組合物，這些助劑和載體是促進農用活性組分分散常用的那些助劑和載體，這是因為一種毒素的劑型和使用方式可能影響某一應用中各種物質的活性。這些活性殺菌化合物可以配制成可濕性粉劑，乳油，粉劑，溶液或其它已知劑型，這取決于施用方式。預防或治療真菌的最適宜劑型是可濕性粉劑和乳油。這些制劑可以含小至約0.1%(重量)大至95%(重量)或更多的活性組分。殺真菌有效量取決于要處理的種子或植物的性質，施用率可以在每英畝約0.1至約10磅。
可濕性粉劑是易分散于水中或其它分散劑中的精細粉碎的顆粒。可濕性粉劑或者以干粉或者以水或其它液體的分散劑施用于土壤或植物。可濕性粉劑的典型載體包括硅藻土，高嶺土，硅石和其它易浸濕的有機或無機稀釋劑。制成的可濕性粉劑通常含約5%至約95%活性組分，為了促進浸濕和分散也常含有少量濕潤劑、分散劑或乳化劑。
干的可流動的或可用水分散的顆粒劑是通過抖動造粒或流化床團聚成可濕性粉劑。干流動粉最終以分散于水或其它液體中的形式施用于土壤或植物。這些顆粒干時是無粉的并可自由流動，當用水稀釋時就形成均勻的分散體。干可流動顆粒劑的典型載體包括硅藻土，高嶺土，硅石和其它易浸濕的有機或無機稀釋劑。干流動粉通常含有約5%到約95%的活性組分并常含有少量潤濕劑，分散劑或乳化劑以促進浸濕和分散。
乳油是均勻的液體組合物，在水或其它分散劑中是可分散的，并且可僅僅由活性化合物和液體或固體乳化劑組成，也可以含有液體載體，例如二甲苯，重芳香石腦油，異佛爾酮和其它非揮發性有機溶劑。用于殺真菌時這些乳油被分散于水或其它液體載體中并且通常噴灑于要處理的地域。主要活性組分的重量百分比可以根據該組合物施用方式而變，一般，殺菌組合物中活性組分的重量約為0.1%-95%。
用于農用制劑的典型潤濕劑、分散劑或乳化劑包括例如烷基和烷芳基的磺酸酯(和硫酸酯)以及它們的鈉鹽，多羥基醇和其它類型的表面活性劑，其中許多是市場上可買到的。當使用表面活性劑時，殺真菌組合物中通常含0.1%-15%(重量)。
粉劑是活性組分與精細粉碎的固體如滑石、粘土、面粉和其它有機和無機固體的非流動摻合物。這些固體作為活性組分的分散劑和載體。粉劑對于許多應用來說都是有用的制劑。
糊劑是精細粉碎的固體有毒物在液體載體例如水或油中的均勻懸浮物，用于特別的目的。這些制劑通常含有約5%至約95%(重量)的活性組分，也可以含少量潤濕劑，分散劑或乳化劑以促進分散。施用時，糊劑通常要稀釋并噴灑于要處理的地方。
典型制劑的例子油劑組分重量%化合物11油溶劑-重芳香石腦油99總量100乳油化合物250煤油45乳化劑(長鏈乙氧化多醚與5長鏈磺酸酯的混合物)總量100乳油化合物390煤油5乳化劑(長鏈乙氧化多醚與5長鏈磺酸酯的混合物)總量100
粉劑組分重量%重量%重量%化合物40.550.090.0美國活性白土粉末93.544.04.0(Attapulgite)木素磺酸鈉5.05.05.0磺基丁二酸二辛酯鈉1.01.01.0總量100100100殺真菌用的其它有用的制劑包括活性組分以所需濃度完全溶解于分散劑中所形成的簡單溶液。這種分散劑例如是丙酮，烷基化萘，二甲苯和其它有機溶劑。壓力噴霧劑-典型的氣霧劑，作為低沸點分散劑(載體)汽化的結果活性組分被細細地分散。這樣的分散劑如可用氟里昂。
本發明的組合物以常規方法施用于植物。應用動力噴粉器、臂式噴霧器、手動噴霧器和噴粉器可以將粉劑和液體組合物施用于植物上。這些組合物也可以從飛機上布撒或噴灑，因低劑量就是有效的。
權利要求
1.一種殺真菌組合物，其中含有0.1-95%(重量)作為活性成分的通式如下的化合物或其殺真菌可接受的無機鹽或有機鹽以及惰性稀釋劑載體，
式中Z是-CR，R選自環烷基、氫、烷基、鹵代烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜烷基、鏈烯基，OR1，SR1和
，其中n是0-10，R1是C1-C4烷基；R2選自鹵素，C1-C3烷氧基和C1-C3鹵代烷氧基；R3選自氫和甲基，X是氧，Y是氧；或者Z是-SR9，其中R9選自鹵代烷基，C1-C8烷基，芳基，取代的芳基和芳烷基(其中烷基是C1-C3烷基，取代基是Cl、Br、F和硝基)，烷羰基，
其中R4和R5可以是烷基，烷羰基，烷氧羰基，芐基，吡啶基和取代的吡啶基。
2.一種控制真菌的方法，該方法包括施用殺真菌有效量的權利要求1的組合物于要控制真菌的區域。
全文摘要
通式如下的新的用于殺菌的吡啶基環丙烷碳酰胺和它們的殺菌可接受的有機和無機鹽，式中Z是
文檔編號A61K31/44GK1047671SQ9010429
公開日1990年12月12日 申請日期1987年4月29日 優先權日1986年5月2日
發明者唐·羅伯特·貝克, 凱瑟·哈維·布朗內爾, 查爾斯·克瑟里安 申請人:施托福化學公司